AntiTNF ajanların aksiyel spondiloartropatide etkinlikleri

AntiTNF ajanların aksiyel
spondiloartropatide etkinlikleri
Dr. Mehmet Akif Öztürk
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Romatoloji Bilim Dalı
Aksiyel Spondiloartropati
• ASteki inflamatuvar radyografik bulgulardan çok önce
– AS terimi, hastalığın geç dönemini yansıtır
• Preradyografik evrede de bazen yüksek hastalık
aktivitesi
– Bu dönemde de tedavi gerekebilmekte
• Aksiyel SpA: hastalığın preradyografik evresi dahil
tüm spektrumunu tanımlar
– hastalığın tanımlanmasında AS kavramı yerine kullanılabilir
Aksiyel SpA sınıflandırması için ASAS sınıflandırma kriterleri
Non-radyografik aksiyel
spondiloartropati
• AS ve nr-axSpA hastalarında hastalık yükü ve
klinik bulgular benzer
• Radyografik hasar olmasa da tedavi ihtiyacı var
Amaç
• Henüz nsaii dirençli olmamış hastalarda erken antiTNF etkinliğini araştıran çalışma yok
• AMAÇ
– Nsaii naif veya suboptimal nsaii alan aktif aksiyel SpA
hastalarında INF+naproksen vs naproksen etkinliklerinin
karşılaştırılması
– INF as First Line Therapy in Patients with Early Active Axial
Spondyloarthritis Trial
Hastalar ve yöntem
• Randomize, paralel-gruplu, çok merkezli, çift
kör plasebo kontrollü çalışma
• Hastalar ASAS aksiyel SpA kriterlerine uygun
– hem AS hem de nr-axSpA hastaları
• Hastalar 18-48 yaşında, semptom süreleri ≤3
yıl, ve orta-şiddetli derecede aktif
– VASta bel ağrısı ≥40 mm, BASDAI skoru ≥4
• Hepsinde Sİ eklem MRG’de aktif inflamasyon
Tedavi
• Günlük 1000 mg naproksen
– ek olarak 2:1 oranında 0, 2, 6, 12, 18 ve 24.
haftalarda 5 mg/kg INF veya plasebo
• 106 hasta INF ve naproksen
• 52 hasta ise plasebo ve naproksen
• 28. hafta sonunda ASAS parsiyel remisyona
ulaşan hastalar, INFAST-2 çalışmasına dahil
edilmiş
Değerlendirme ölçütleri
• Birincil değerlendirme ölçütü
– 28. haftadaki ASAS parsiyel remisyon kriterlerine
ulaşan hasta yüzdesi
• ASAS bileşenlerinin dördünde de 100 mm’lik skalada ≤20
mm
• 28. haftadan önce çalışmadan çıkan hastalar parsiyel
remisyona ulaşmadı kabul edilmiş
• Diğer değerlendirme ölçütleri
– Klinik bulgu ve belirtiler
– inflamatuvar belirteçler
– hasta-temelli ölçütler
Bulgular
Hasta özellikleri
• Bazal demografik özellikler benzer
–
–
–
–
•
•
•
•
yaş, cinsiyet, ırk, VKİ, hastalık süresi
hastalık aktivitesi
HLA B27
radyografik bulgular
SpA bulguları benzer
Ortalama tanı süresi <1 yıl
Çoğunda hastalık aktivitesi yüksek veya çok yüksek
Yaklaşık %60 hastada röntgende modifiye NY kriterleri
Bulgular
Etkinlik
• 2. haftada INF grubunda plasebo grubuna göre anlamlı
oranda daha fazla hastada parsiyel remisyon
• Her iki grupta parsiyel remisyona giren hasta oranında
2. haftadan itibaren 28. haftaya kadar tedrici artış
– Gruplar arasında 2. haftadan itibaren görülen anlamlı fark
diğer vizitlerde de var
• 28. hafta sonundaki ASAS parsiyel remisyona ulaşan
hasta oranları
– INF grubunda 65/105 hastada (%61.9)
– plasebo grubunda 18/51 (%35.3) , p=0.002
Bulgular
İkincil değerlendirme ölçütlerinde etkinlik
• Farklı ikincil değerlendirme ölçütlerinde IFN
plaseboya göre üstün
– ASAS40, ASDAS majör düzelme, ASDAS-klinik anlamlı
düzelme
– ASDAS inaktif hastalık oranı
• INF ve plasebo gruplarında %51.4 vs %19.6 (p<0.001)
– Hekimin global değerlendirmesi, hastanın global
değerlendirmesi, toplam sırt ağrısı, gece ağrısı, SF-36,
EuroQoL, Bath AS metroloji indeksi, CRP, ESH, hassas
eklem sayısı, şiş eklem sayısı, BASDAI’de %50’den fazla
düzelme, BASDAI<3
Yan etki
• diğer klinik çalışmalardan daha fazla değil
• En sık nazofarenjit, karın ağrısı, baş ağrısı,
dispepsi
• Ölüm yok
• Ciddi yanı etki INF grubunda 5 (%4.8), plasebo
grubunda 3 (%5.8) hastada
– IFN grubunda bir hastada göğüs ağrısı ve dispne, bir
hastada karaciğer enzim yüksekliği, bir hastada meme
kanseri, bir hastada pnömoni ve tüberküloz
• INF grubunda 4 (%3.8) ve plasebo grubunda 1
(%1.9) hasta yan etki nedeniyle çalışmayı bırakmış
Yan etki
Sonuç
• Erken, nsaii naif ve/veya nsaii dirençli olmayan
aksiyel SpA hastalarında anti-TNF ajanların
denendiği ilk çalışma
• tek başına naproksen ile 1/3 hastada klinik
remisyon
• tedaviye INF eklemek bu oranı yaklaşık 2x ↑
• birçok başka cevap değerlendirme ölçütünde de
INF’ın olumlu ve anlamlı katkıları
• Sadece naproksen grubunta yüksek remisyon
– hastalık süresinin kısa olmasına bağlı?
Amaç
• Remisyona ulaşmış SpA hastalarında remisyon
idamesi?
• Anti-TNF’ler ile remisyona ulaşılabilir ve ilaç
kullanıldığı sürece remisyon sürdürülebilir ise
de ilaç kesildikten sonra birçok hastada nüks
• AMAÇ
– erken aksiyel SpA’de biyolojiksiz remisyonun
mümkün olup olamayacağı, biyolojiksiz remisyona
nsaii tedavisinin katkısının olup olmayacağı
Hastalar ve yöntem
• 6 aylık randomize açık çalışma
• INFAST-1 çalışmasında 28. haftada parsiyel remisyona
ulaşan hastalar
• INF kesilmiş, hastalar 52. haftaya kadar naproksen veya
tedavisiz olacak şekilde 1:1 randomize edilmiş
– 41 hasta naproksen
• daha önce kullandıkları dozda (1000 mg/gün veya tolere
edemediler ise 500 mg/gün) devam
– 41 hasta plasebo
• Hastalıkta alevlenme olan hastalar çalışma dışı
– 1-3 hafta ara ile 2 ardışık vizitte BASDAI ≥3 cm
Değerlendirme ölçütleri
• Birincil değerlendirme ölçütü
– 52. hafta sonuna kadar parsiyel remisyonda kalan
hasta yüzdesi
• İkincil değerlendirme ölçütleri
– nüks olan hasta yüzdesi
– Diğer hastalık aktivitesi, inflamasyon, fonksiyonel
durum değerlendirme ölçütleri
• ASDAS, BASDAI, ESH, CRP, BASFI, BASMI, EuroQoL 5D
Sağlık anketi
Bulgular
Hasta özellikleri
• Gruplar demografik özellikler açısından benzer
– yaş, cinsiyet, ırk, VKİ
• Gruplar hastalık özellikleri açısından benzer
– hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, hastanın
global değerlendirmesi, hekimin global
değerlendirmesi, bel ağrısının şiddeti, göğüs
ekspansiyonu, BASDAI, BASMI, BASFI, CRP, ESH
Bulgular
Etkinlik
• 52. hafta sonunda parsiyel remisyon oranları
benzer
– Naproksen grubu 19 (%47.5), tedavisiz grup 16
hasta (%40.0)
• 6 ayda remisyonda hasta oranında kademeli ↓
• Median parsiyel remisyon süresi anlamlı
olarak farklı değil
– naproksen grubu 23 hafta, tedavisiz grup 12.6
hafta
Bulgular
İkincil değerlendirme ölçütlerinde etkinlik
• Hastalık nüks kriterlerini karşılayan hasta sayısı az
– naproksen grubu 1 (%2.5), tedavisiz grup 3 (%7.5),
p=0.62)
– hastaların çoğu (%85-95) tüm vizitlerde düşük hastalık
aktivitesinde (BASDAI<3).
• İkincil değerlendirme ölçütleri her iki grupta da
genel olarak düşük, gruplar arasında fark yok
– BASMI, BASFI, ESH, CRP, EuroQoL 5D, BASDAI, ASDAS
• 52. haftada remisyonda kalma açısından tek güçlü
ilişki hastalık süresi (yıl olarak)
– Lojistik regresyon analizi
Yan etki
• tedavisiz kolda 17 hastada (%41.5), naproksen
kolunda ise 11 hastada (%26.8) YE
– Rinit, diskopati, nazofarenjit, solunum yolu
enfeksiyonu
• Tek ciddi advers olay karsinoma in situ
– daha önce INF-naproksen, sonradan tedavisiz
grupta
• ölen hasta yok
Sonuç
• 28 haftalık tedavi ile parsiyel remisyona giren
aksiyel SpA’de remisyon 52 hf’ya kadar
sürebilir
– İdamede naproksen kullanan ve kullanmayanlarda
%47.5 ve %40 oranında
• Hastalık alevlenmesi az sayıda hastada
• Kısa hastalık süresi uzamış remisyon açısından
avantaj
– aksiyel SpAde de, RA’teki gibi bir fırsat penceresi?
Amaç
• ASAS aksiyel SpA kriterlerinin karşılandığı nraxSpA hastalarında antiTNF etkinliğini
araştıran geniş faz III çalışma yok
• AMAÇ
– Nsaii dirençli nr-axSpA hastalarında ADA etkinliği
ve güvenilirliğinin test edilmesi
Hastalar
• ≥18 yaş, aksiyel SpA kriterlerini karşılayan
modifiye NY kriterlerini karşılamayan hastalar
• VAS ≥4 (0–10 cm VAS); BASDAI ≥4
• Nsaii’ye dirençli veya kullanamayan
• Biyolojik naif
– nsaid, prednizon (≤10 mg/gün), MTX (≤25 mg/hf)
SSZ (≤3 g/gün), HQN (≤400 mg/gün) veya AZA
(≤150 mg/gün) kullanımı serbest
Çalışma dizaynı
• Çok merkezli, çift kör randomize plasebo
kontrollü çalışma
• 12 hf süre ile hastalar 1:1 randomize çift kör
– 2, 4, 8 ve 12. haftalarda etkinlik ve güvenlik
değerlendirmesi
• Ek olarak 144 hfya kadar uzatılmış açık ADA
gözlemi
Değerlendirme ölçütleri
• Birincil değerlendirme ölçütü
– 12. haftada ASAS40 yanıtına ulaşan hasta oranı
• İkincil değerlendirme ölçütleri
– 12. haftada
ASAS20, ASAS parsiyel remisyon, ASAS5/6,
BASDAI, BASDAI50, ASDAS, ASDAS klinik olarak
anlamlı düzelme, ASDAS majör düzelme, ASDAS
inaktif hastalık, Maastricht AS entezit skoru, Bath
AS Metroloji indeksi, SF-36, HAQ-S 24, SPARCC, Sİ
eklem ve omurga MRG skorları
ASAS40 yanıtı
• Aşağıdaki bileşenlerin en az 3’ünde bazale
göre en az %40 ve en az 2 birim (0–10)
düzelme olması, hiçbir bileşende kötüleşme
olmaması
– Hastanın hastalık aktivitesini global
değerlendirmesi
– Ağrı (toplam sırt ağrısı)
– Fonksiyon (BASFI)
– İnflamasyon/sabah tutukluğu
• BASDAI’nin 5 ve 6. bileşenleri
Bulgular
Hasta özellikleri
• Hasta özellikleri benzer
– Hastaların %55’i kadın
– Semptom süresi 10 yıl, tanı süresi 3 yıl
– En sık bulgu inflamatuvar bel ağrısı, HLA B27 ve
nsaid’lere iyi cevap
• Yüksek hastalık aktivitesi
– BASDAI ve ASDAS
• MRGde sakroiliiti olan ve olmayan hastalar
arasında da belirgin fark yok
– HLA B27 ve aile öyküsü MRG (-) olanlarda daha fazla
Bulgular
Etkinlik
• 12. hafta sonunda ADA grubunda daha fazla oranda ASAS40
yanıtı
– (33/91, %36 vs 14/94, %15; p<0.001).
• Semptom süresi <5 yıl, yaş <40 yıl, bazal CRP yüksek ise
daha iyi ADA yanıtı
– HLA-B27 ile yanıt arasında ilişki yok
– Cinsiyet, ırk, kilo, eş zamanlı nsaid veya DMARD kullanımı, IBH,
üveit varlığı ADA’a cevap üzerine etkisiz
• MRGde sakroiliit varlığı ile ASAS40 yanıtı arasında ilişki yok
– Sİ eklemde inflamasyon ↑ → tedavi etkinliği ↑?
• Bazal Sİ MRG SPARCC skoru ≥2 ise sayısal olarak daha fazla cevap
• Bazal SPARCC skoru arttıkça klinik cevap artabilir
• Bazalde yüksek CRP veya Sİ MRGde inflamasyon varsa daha iyi cevap
Bulgular
İkincil değerlendirme ölçütlerinde etkinlik
• Farklı ikincil değerlendirme ölçütlerinde ADA
plaseboya göre üstün
– ASAS, ASDAS, BASDAI
– hastalık remisyonu
• ASDAS inaktif hastalık
– Kompozit indeksler
• BASDAI, ASDAS
– İnflamasyonun objektif ölçümleri
• CRP, MRG skoru
– Fiziksel fonksiyon ve hayat kalitesi skorları
• HAQ-S, SF36
Yan etki
Ciddi yan etki
Plasebo: bulantı, kusma, titreme, ateş
ADA: meme displazisi, düşük, akut hepatit (INHya bağlı?)
Sonuç
• Hastalık aktivitesi daha önceki çalışmalardaki kadar
yüksek
• 12 haftalık ADA tedavisi ile klinik olarak olumlu yanıt
– Hem ASAS40, hem de birçok başka parametre ile
• hastalık süresi, genç yaş, yüksek CRP tedaviye olumlu
etkili
– AS çalışmalarında da benzer sonuç
• Erken tanı önemli
• MRGde sakroiliitis varlığı fazla etkili değil
– İnflamasyonun objektif kanıtları (yüksek CRP veya Sİ
MRGde aktif inflamasyon) daha iyi cevabı öngörebilir
Amaç
• Aynı çalışma içinde AS ve nr-axSpA
hastalarındaki antiTNF etkinliği daha önce
kıyaslanmamış
• AMAÇ:
– Semptom süresi < 5 yıl AS hastaları ile nr-axSpA
hastalarında ETA etkinliğini karşılaştırmak
Hastalar
• Tüm vücut MRG ile omurga ve/veya Sİ
eklemde aktif inflamasyonu olan erken
(semptom süresi < 5 yıl) aksiyel SpA’de daha
önce yapılan ETA (n=40) vs SSZ (n=36)
çalışması hastaları
• Bu çalışmanın ETA grubundaki 20 AS hastası ve
20 nr-axSpA hastası
Song, Ann Rheum Dis 2011
Değerlendirme ölçütleri
• ASAS40, ASAS parsiyel remisyon, BASDAI50,
ASDAS inaktif hastalık, ASDAS klinik olarak anlamlı
değişiklik ve ASDAS majör düzelme
• BASDAI
• BASFI
• Hasta ve hekimin hastalığı global değerlendirmesi
• CRP
• 0, 24 ve 48. haftalarda MRG
Bulgular
Hasta özellikleri
• Hastalık süresi, ortalama MRG skoru ve HLA-B27 AS grubunda
anlamlı olmayarak yüksek, CRP nr-axSpA grubunda yüksek
Bulgular
• Yanıt oranları (BASDAI, ASDAS, CRP, MRG skoru, BASFI) benzer
• BASDAI50, ASAS parsiyel remisyon, ASDAS klinik anlamlı
düzelme parametrelerinde nr-axSpA grubu daha iyi
- istatistiksel anlamlı değil
Sonuç
• Semptom süresi, CRP, MRG değerleri benzer olan AS ve
nr-axSpA hastalarında ETA tedavisine cevap benzer
– Hem AS hem de nr-axSpA’de kısa semptom süresi, yüksek
CRP ve pozitif MRG bulguları antiTNF etkinliği açısından
prediktör
• Mevcut çalışma bir posthoc analiz
– Ancak her iki gruptaki hasta sayısı ve bazal data benzer
• Radyografik sakroiliitin varlığı tedaviye cevabı
etkilememekte
– CRP ve MRG skorları benzer oldukça , AS ve nr-axSpA
hastalarının antiTNF cevabı benzer
AMAÇ
• AMAÇ
– CZP’ün aksiyel spondiloartropatide etkinliğini test
etmek
• Hem AS hem de nr-axSpA hastalarında
karşılaştırmalı olarak TNF inhibisyonun
etkinliğini değerlendiren ilk randomize plasebo
kontrollü çalışma
Hastalar
• ≥18 yaş, kronik bel ağrısı ≥3 ay
• ASAS aksiyel SpA kriterlerini karşılayan 325 hasta
– En az %50 hasta ek olarak hariç mNY kriterlerini de karşılamakta
• 1:1:1 plasebo, CZP 200 mg 2 hfda bir, veya CZP 400 mg 4 hfda bir
– Önce 0, 2 ve 4. hflarda CZP 400 mg yükleme
– Plasebo kolunda ASAS20 yanıtına ulaşamayanlar 16. hfda tedavi
kollarına alınmış
• Nsaii dirençli aktif hastalar
– BASDAI≥4, spinal ağrı ≥4 (VAS)
– Yüksek CRP ve/veya MRGde sakroiliit
• Daha önce antiTNF aldı ise en az 3 ay öncesinden kesilmiş olmalı
– Etkisizlik hariç nedenlerle
– Nsaii, SLZ ve mtx alınabilir
Dışlama kriterleri
• Kronik veya reküren enfeksiyon, son 6 ayda ciddi
veya hayatı tehdit eden enfeksiyon, aktif tbc, tbc
için yüksek risk, hepatit B/C, HIV
• Daha önce CZP kullanımı
• >2 başka biyolojik kullanımı
• >1 antiTNF kullanımı
• Daha önce antiTNF’ye direnç
• Bambu kamışı görünümü gelişmiş ileri evre hasta
Değerlendirme ölçütleri
• Birincil değerlendirme ölçütü
– 12. haftada ASAS20 yanıtı
• İkincil değerlendirme ölçütleri
– 24. haftada ASAS20, bazale göre BASFI, BASDAI,
BASMI’de 12 ve 24. haftalardaki değişiklik
– ASAS40, ASAS5/6, ASAS parsiyel remisyon,
BASDAI50, ASDAS majör düzelme, ASDAS inaktif
hastalık
ASAS20 yanıtı
• Aşağıdaki bileşenlerin en az 3’ünde bazale
göre en az %20 ve en az 1 birim (0–10)
düzelme olması, hiçbir bileşende en az %20
kötüleşme olmaması
– Hastanın hastalık aktivitesini global
değerlendirmesi
– Ağrı (toplam sırt ağrısı)
– Fonksiyon (BASFI)
– İnflamasyon/sabah tutukluğu
• BASDAI’nin 5 ve 6. bileşenleri
Bulgular
Hasta özellikleri
• 178 patients (%54.8) mNY kriterlerine uygun (AS)
• nr-axSpA grubu 147 hasta
– 80’i MRG kriterini, 67’si klinik kriterleri karşılamakta
• Bazal BASDAI 6.4
• Grupların demografik ve hastalık özellikleri genelde
benzer
– Daha önce anti-TNF tedavisi plasebo grubunda daha fazla
– AS grubunda erkek oranı fazla, nr-axSpA’lerde benzer
– nr-axSpA’ler daha genç, CRP daha düşük ve hastalık süresi
daha kısa
– nr-axSpA’lerde BASFI ve BASMI daha iyi
• Daha az fonksiyonel kısıtlanma
Bulgular
Etkinlik - AxSpA grubu
• 12. hfda CZP gruplarında plaseboya göre anlamlı daha
fazla oranda hastada ASAS20 yanıtı
– CZP 200 mg (%57.7), CZP 400 mg (%63.6), plasebo (%38.3)
– Fark 1. hfda başlayıp 24 hf boyunca devam etmiş
• 12. hfda CZP gruplarında daha fazla hastada ASAS40,
ASAS5/6, ASAS parsiyel remisyon cevapları
– Farklar 24. hfda devam etmiş veya artmış
• 12 ve 24. hflarda CZP gruplarında BASFI, BASDAI,
BASMI, ASDAS, BASDAI50, ASDAS majör iyileşme,
ASDAS inaktif hastalık yanıtları daha iyi
Bulgular
Etkinlik - AS ve nr-axSpA grupları
• 12. hfda ASAS20 yanıtları hem AS hem de nr-axSpA alt
gruplarında CZP hastalarında plaseboya göre daha iyi
–
–
–
–
AS: CZP 200 mg %56.9, CZP 400 mg %64.3, plasebo %36.8%
nr-axSpA: CZP 200 mg%58.7, CZP 400 mg %62.7, plasebo %40.0
Lojistik regresyon analizi ile AS ve nr-axSpA gruplarında fark yok
24. hfda da benzer bulgular
• Diğer değerlendirme ölçütlerinde de CZP hastalarında hem
AS hem nr-axSpA gruplarında plaseboya göre daha iyi
sonuçlar
– ASAS40 yanıtı, bazale göre ASDAS ve BASDAI’de değişme, BASFI
ve BASMI
Yan etki
Sonuç
• Hastalık yükü AS ve nr-axSpA’lerde benzer
• TNF inhibisyonu her iki grupta da etkili
• Birincil tedavi hedefi (ASAS20) her iki grupta
da sağlanmış
– Etkinlik 1. haftada başlamış, 24 hf süresince
devam etmiş
• Diğer değerlendirme ölçütlerinde de CZP her
iki grupta da başarılı