Viral Hepatit 2005 Dergisi-1 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

Transkript

Cilt: 10
Tedaviye Cevaps›z Kronik B Hepatitinde Tedavi
Say›: 1
Necati ÖRMEC‹
Hepatit C Virüsü ‹nfeksiyonunda
β2-Mikroglobulin Düzeyleri
Fulminan Karaci¤er Yetmezli¤inde Etyopatogenez
Tamer fiANLIDA⁄, Sinem AKÇALI, ‹smail TOSUN,
Beril ÖZBAKKALO⁄LU
Fügen ÇOKÇA
Kronik Hepatit C’li Hastalarda IFN-α2b ile
‹ndüksiyon ve Ribavirin Kombinasyon Tedavisi
Yunus GÜRBÜZ, Nihal P‹fiK‹N, Ediz TÜTÜNCÜ
Rüçhan TÜRKYILMAZ
Kronik Hepatit B ‹nfeksiyonunda
Farkl› Antiviral Tedavilerin Karfl›laflt›r›lmas›
Orhan YILDIZ, Bilgehan AYGEN, Tahir PATIRO⁄LU,
Selma GÖKAHMETO⁄LU
Anti-HCV Pozitif Hemodiyaliz Hastalar› ve
Renal Transplant Al›c›lar›nda “Restriction
Fragment Length Polymorphism (RFLP)” ile
HCV Genotiplendirmesi
Yasemin COfiKUN, Murat SAYAN, Safiye HELVACI,
Kamil D‹LEK, Reflit MISTIK
Hybrid Capture Yöntemi ile HBV-DNA’s›
5 pg/mL’nin Alt›nda, HBsAg’si Pozitif
Hastalardaki Total HDV Antikorlar›n›n Aranmas›
Tuncer ÖZEK‹NC‹, Nezahat AKPOLAT, Selahattin ATMACA,
Saffet ELÇ‹, Mahmut METE
Y›l: 2005
Kronik Viral Hepatitli Hastalarda
Akut Faz Proteinlerinin Durumu ve
Sa¤l›kl› Kontrollerle Karfl›laflt›r›lmas›
Kemalettin ÖZDEN, Mehmet PARLAK, Ayten KADANALI
Hatay Bölgesindeki Kan Donörlerinde
HBV, HCV, HIV ve VDRL Seropozitifli¤i
Sabahattin OCAK, Nizami DURAN, Lütfü SAVAfi,
Yusuf ÖNLEN, M. Ali D‹BEK
Hastane Personellerinin
Hepatit B Hakk›nda Bilgi Düzeyleri ve
HBV Serolojik Markerlerinin Araflt›r›lmas›
Senem AKGÜL, Turan GÜNDÜZ, Hakan BORAND,
Bingül ‹SP‹R, Ayfle AVCI ÖTNÜ
Lise Ö¤rencilerinin Viral Hepatit Konusundaki
Bilgi Düzeyini Belirlemek Amac›yla Yap›lan
Anketin Sonuçlar›
Mustafa Kemal ÇELEN, Celal AYAZ, Mehmet Faruk GEY‹K,
Salih HOfiO⁄LU, Hamit ACEMO⁄LU, Mehmet ULU⁄
Akut Hepatit B’ye Ba¤l› Asit Geliflen ‹ki Olgu
Esragül AKINCI, Evrim GÜLDEREN, Mustafa Ayd›n ÇEV‹K,
Ayfle ERBAY, Selim S›rr› EREN, Hürrem BODUR
V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹
Cilt: 10
Say›: 1
Y›l: 2005
‹Ç‹NDEK‹LER
Necati ÖRMEC‹....................................................................................................................................................................................5-10
Fügen ÇOKÇA....................................................................................................................................................................................11-14
Kronik Hepatit C’li Hastalarda IFN-α2b ile ‹ndüksiyon ve
Ribavirin Kombinasyon Tedavisi
Yunus GÜRBÜZ, Nihal P‹fiK‹N, Ediz TÜTÜNCÜ, Rüçhan TÜRKYILMAZ ......................................................................................15-18
Kronik Hepatit B ‹nfeksiyonunda Farkl› Antiviral Tedavilerin Karfl›laflt›r›lmas›
Orhan YILDIZ, Bilgehan AYGEN, Tahir PATIRO⁄LU, Selma GÖKAHMETO⁄LU .........................................................................19-27
Anti-HCV Pozitif Hemodiyaliz Hastalar› ve Renal Transplant Al›c›lar›nda
“Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP)” ile HCV Genotiplendirmesi
Yasemin COfiKUN, Murat SAYAN, Safiye HELVACI, Kamil D‹LEK, Reflit MISTIK .........................................................................28-33
Hybrid Capture Yöntemi ile HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin Alt›nda,
HBsAg’si Pozitif Hastalardaki Total HDV Antikorlar›n›n Aranmas›
Tuncer ÖZEK‹NC‹, Nezahat AKPOLAT, Selahattin ATMACA, Saffet ELÇ‹, Mahmut METE .........................................................34-36
Hepatit C Virüsü ‹nfeksiyonunda β2-Mikroglobulin Düzeyleri
Tamer fiANLIDA⁄, Sinem AKÇALI, ‹smail TOSUN, Beril ÖZBAKKALO⁄LU................................................................................37-40
Kronik Viral Hepatitli Hastalarda Akut Faz Proteinlerinin Durumu ve
Sa¤l›kl› Kontrollerle Karfl›laflt›r›lmas›
Kemalettin ÖZDEN, Mehmet PARLAK, Ayten KADANALI .............................................................................................................41-48
Hatay Bölgesindeki Kan Donörlerinde HBV, HCV, HIV ve VDRL Seropozitifli¤i
Sabahattin OCAK, Nizami DURAN, Lütfü SAVAfi, Yusuf ÖNLEN, M. Ali D‹BEK ..........................................................................49-53
Hastane Personellerinin Hepatit B Hakk›nda Bilgi Düzeyleri ve
HBV Serolojik Markerlerinin Araflt›r›lmas›
Senem AKGÜL, Turan GÜNDÜZ, Hakan BORAND, Bingül ‹SP‹R, Ayfle AVCI ÖTNÜ...................................................................54-57
Bilgi Düzeyini Belirlemek Amac›yla Yap›lan Anketin Sonuçlar›
Mustafa Kemal ÇELEN, Celal AYAZ, Mehmet Faruk GEY‹K,
Salih HOfiO⁄LU, Hamit ACEMO⁄LU, Mehmet ULU⁄....................................................................................................................58-61
Esragül AKINCI, Evrim GÜLDEREN, Mustafa Ayd›n ÇEV‹K,
Ayfle ERBAY, Selim S›rr› EREN, Hürrem BODUR ...........................................................................................................................62-64
Yaz›flma Adresi
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi
‹bn-i Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji
ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
ANKARA
Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i
Baflkan
Hesap Numaras›
Türkiye ‹fl Bankas›
Samanpazar› fiubesi/ANKARA
VHSD - 785627
Emin TEKEL‹
Tasar›m, Dizgi ve Bask›
‹kinci Baflkan
Fehmi TABAK
Genel Sekreter
‹smail BALIK
Muhasip Üye
Hürrem BODUR
B‹L‹MSEL TIP YAYINEV‹
Bükrefl Sokak No: 3/20 Kavakl›dere - ANKARA
Tel: 0 312 426 47 47 • 0 312 466 23 11
Faks: 0 312 426 93 93
e-mail: [email protected]
Genel Koordinatör:
Ecz. ‹brahim ÇEV‹K
Üyeler
Neriman BALABAN
Nefle SALTO⁄LU
Necati ÖRMEC‹
Viral Hepatit Dergisi’nde yay›nlanan yaz›lar, resim,
flekil ve tablolar editör ve yay›n kurulunun izni olmadan k›smen veya tamamen ço¤alt›lamaz. Bilimsel
amaçlarla kaynak gösterilmek flart› ile özetleme ve
al›nt› yap›labilir.
Viral Hepatit Dergisi Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i taraf›ndan yay›nlanmakta ve
üyelerine ücretsiz olarak da¤›t›lmaktad›r.
Bu derginin bas›m› ve da¤›t›m›ndaki katk›lar›ndan dolay›
Roche Müstahzarlar› A.fi.’ye teflekkür ederiz.
Cilt: 10
Say›: 1
Y›l: 2005
Editör:
Emin TEKEL‹
Yay›n Kurulu:
Neriman BALABAN
‹smail BALIK
Hürrem BODUR
Necati ÖRMEC‹
Nefle SALTO⁄LU
Fehmi TABAK
Yay›n Sekreteryas›:
Hürrem BODUR
Arzu ALTINYOLLAR
Yaz› ‹nceleme Kurulu
Hakan ABACIO⁄LU
Canan A⁄ALAR
Ulus AKARCA
Ayhan AKBULUT
Hasan Salih Zeki AKSU
Filiz AKfi‹T
Firdevs AKTAfi
Mustafa ALTIND‹fi
Celal AYAZ
Bilgehan AYGEN
Selim BADUR
Sait BA⁄CI
Neriman BALABAN
‹smail BALIK
Yücel BATUR
‹brahim BAYDAR
Bülent BAYSAL
Ahmet BEKTAfi
Fatih BEfiIfiIK
Ali Reflit BEYLER
Alt›nay B‹LG‹Ç
Hürrem BODUR
Vedat BULUT
A. Tevfik CENG‹Z
Mehmet C‹NDORUK
Y›lmaz ÇAKALO⁄LU
Nedim ÇAKIR
Mustafa Ayd›n ÇEV‹K
Hasan ÇOLAK
Halil DE⁄ERTEK‹N
Ali DEM‹R
fiükrü DUMLU
Abdülkadir DÖKMEC‹
‹lyas DÖKMETAfi
‹smail Hakk› DÜNDAR
Haluk ERAKSOY
Selda ERENSOY
Ekin ERTEM
Can Polat EY‹GÜN
Mustafa GÜLfiEN
Murat GÜNAYDIN
Ali GÖREN
Levent GÖRENEK
Salih HOfiO⁄LU
Abdurrahman KADAYIFÇI
Ayhan Gazi KALAYCI
Ali KAYA
Sabahattin KAYMAKO⁄LU
Hüseyin KILIÇ
S›rr› KILIÇ
Fatih KÖKSAL
‹ftihar KÖKSAL
Halil KURT
Semra KUfiT‹MUR
Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU
Latife MAMIKO⁄LU
Faruk MEM‹K
Ali MERT
Reflit MISTIK
Özcan NAZLICAN
Nihat OKÇU
M. Derya ONUK
Metin OTKUN
Atilla ÖKTEN
Necati ÖRMEC‹
Hatice ÖZENC‹
Yusuf ÖZBAL
Serdar ÖZER
Hasan ÖZKAN
Recep ÖZTÜRK
Halit ÖZSÜT
Alaattin PAHSA
Murat PALABIYIKO⁄LU
Mehmet PARLAK
Ömer POYRAZ
Nefle SALTO⁄LU
Macit U. SANDIKÇI
Adnan SEYREK
Fatma SIRMATEL
Ayfle S‹VREL ARISOY
Bülent S‹VR‹
Mehmet SOKMAEN
Nedim SULTAN
Mustafa SÜNBÜL
Halis fi‹MfiEK
Fehmi TABAK
Yeflim TAfiOVA
Mehmet TAfiYARAN
Emin TEKEL‹
Okan TÖRE
Nurdan TÖZÜN
Hüseyin TURGUT
Necla TÜLEK
Emel TÜRK ARIBAfi
Salih TÜRKO⁄LU
Rüçhan TÜRKYILMAZ
Fatma ULUTAN
Sercan ULUSOY
Gaye USLUER
fiemsettin USTAÇELEB‹
Ahmet UYGUN
Özden UZUNAL‹MO⁄LU
Selahattin ÜNAL
Ata Nevzat YALÇIN
M. Hadi YAfiA
O. fiadi YENEN
Necati YEN‹CE
Taner YILDIRMAK
Arif YILMAZ
Ayfle YÜCE
Haluk VAHABO⁄LU
Ayfle W‹LLKE TOPÇU
V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹ YAZIM KURALLARI
1. “Viral Hepatit” dergisi, Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i
(VHSD)’nin süreli bilimsel yay›n› olarak dört ayda bir yay›nlanmaktad›r. Bu derginin amac›, viral hepatitler konusunda yap›lan klinik ve deneysel araflt›rmalar, ilginç olgu
bildirimleri, derlemeler türünden yaz›lar ile okuyucular
aras›nda bilgi al›flveriflini sa¤lamak; özellikle VHSD’nin
kurulufl amac› olan konularda ülkemizin bilimsel geliflimine katk›da bulunmakt›r. Dergide bas›lan çal›flmalarla ilgili görüfller ve bunlara yay›n sahibinin verdi¤i cevaplara
“Editöre Mektup” bölümünde yer verilir.
Kaynak bir dergi ise;
2. Derginin yay›n dili Türkçe’dir. Yaz›lar›n Türk Dil Kurumu’nun Türkçe sözlü¤üne ve yeni yaz›m k›lavuzuna uygun olmas› gerekir. Ancak deneysel çal›flmalar, klinik çal›flmalar ve olgu sunumlar› için ‹ngilizce bafll›k, ‹ngilizce
özet ve ‹ngilizce anahtar kelimelerin bulunmas› zorunludur. K›saltmalar uluslararas› kabul edilen flekilde olmal›,
ilk kullan›ld›klar› yerde aç›k olarak yaz›lmal› ve parantez
içinde k›salt›lm›fl flekli gösterilmeli ve metin içinde daha
sonra k›saltmalar› kullan›lmal›d›r.
Öne¤in; Kuo G, Choo QL, After HJ, et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A,
non-B hepatitis. Science 1989; 244: 362-4.
3. Gönderilen yaz›lar önce yay›n yürütme kurulu ve editör
taraf›ndan de¤erlendirilir. Yay›n yürütme kurulu ve editörden onay alan yaz›lar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç yay›n inceleme kurulu üyesi taraf›ndan de¤erlendirildikten sonra, en az iki olumlu görüfl almak kayd› ile yay›nlanmaya hak kazan›r. Yaz›lar gelifl tarihi göz önüne al›narak yay›n kurulunun belirledi¤i s›raya göre yay›nlan›r.
Yay›n kurulu yay›n koflullar›na uymayan bilimsel yaz›lar›
yay›nlamamak, gerekti¤inde düzeltmek üzere yazar›na
geri vermek, yazar›n iznini alarak k›saltmak yetkisine sahiptir.
4. Yaz›lar A4 ka¤›d›na yaz›c› ile; solda 3, sa¤da 2 cm boflluk
kalacak flekilde çift aral›kl› ve 12 punto ile imla ve yaz›m
hatalar› olmayacak flekilde bilgisayarda yaz›lm›fl halde
bilgisayar disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir.
5. Antibiyotik ve antivirallerin isimleri dil bütünlü¤ünü sa¤lamak aç›s›ndan okundu¤u gibi yaz›lmal› ve cümle bafl›nda de¤ilse ilk harfi küçük harfle yaz›lmal›d›r. Örne¤in; ribavirin, interferon-alfa 2b, streptomisin gibi.
6. Araflt›rma ve olgu sunumu fleklindeki makaleler mutlaka
afla¤›da belirtilen düzene uygun olmal›d›r;
1. Sayfa: Bafll›k (Türkçe), Yazarlar, Kurum, Yaz›flma Adresi,
2. Sayfa: Özet (Türkçe), Anahtar Kelimeler, ‹ngilizce Bafll›k, ‹ngilizce Özet, ‹ngilizce Anahtar Kelimeler,
3. ve sonraki sayfalar s›ras› ile Girifl, Materyal ve Metod,
Bulgular, Tart›flma ve Kaynaklar bölümleri olacak flekilde
yaz›lmal›d›r
7. Derleme türü makalelerde Türkçe ve ‹ngilizce Özete gerek yoktur. Kaynak say›s› mümkünse 40’›n üzerinde olmamal›d›r
8. Tablo, fiekil ve Resimler (numaralar› ve alt yaz›lar› ile birlikte) gönderilecek olan üç örnekten yaln›zca birinde yaz› içinde yer almas› istenen flekilde haz›rlanmal› (eklenmeli, yap›flt›r›lmal› vs.), di¤er iki örnekte numara, bafll›k
veya alt yaz›lar› ile birlikte her biri bir A4 ka¤›d›na haz›rlanarak yaz›ya eklenmelidir. Son iki örnekte yaz› dan›flma
kurulu üyelerine isim sakl› olarak gönderilece¤i için, yazar isimleri ve çal›flman›n yap›ld›¤› yer ile ilgili bilgiler
bulunmamal›d›r.
9. Kaynak numaralar› metinde parantez içinde ve cümle sonunda belirtilmeli, metin sonunda eserin içindeki geçifl
s›ras›na göre numaraland›r›lmal›d›r. Kaynaklar›n yaz›l›m›
afla¤›daki örneklere uygun olmal›d›r.
Yazar(lar)›n soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i, 6 ve daha az say›daki yazarlar için yazarlar›n tamam›, 6’n›n üzerinde yazar›
bulunan makaleler için ilk 3 yazar belirtilmeli Türkçe kaynaklar için “ve ark.” Yabanc› kaynaklar için “et al.” ‹baresi kullan›lmal›d›r. Makalenin bafll›¤›, derginin ‹ndex Medicus’a göre uygun k›salt›lm›fl ismi Y›l; Cilt: ilk ve son sayfa numaralar›.
Kaynak bir kitap ise;
Yazar(lar)›n soyad› ve ad›n›n bafl harf(ler)i. Kitab›n ad›. Kaç›nc› bask› oldu¤u. Bas›mevi, Bas›m y›l›.
Örne¤in; Sykes G. Disinfection and Application. 2nd ed. London: FN Spon Co, 1967.
Kaynak kitaptan bir bölüm ise;
Bölüm yazar(lar)›n›n soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i. Bölüm bafll›¤›. In: Editör(ler)in soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i (ed) veya (eds). Kitab›n ad›. Kaç›nc› bask› oldu¤u. Bas›m yeri:
Yay›nevi, Bask› y›l›: Bölümün ilk ve son sayfa numaras›.
Örne¤in; Yenen Ofi. Hepatit C virusu molekül özellikleri ve serolojik tan›. K›l›çturgay K (ed). Viral Hepatit 94. 1. Bask›.
‹stanbul: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 1994: 133-7.
10. Olgu sunumlar›n›n girifl ve tart›flma k›s›mlar› k›sa ve öz
olmal›, kaynak say›s› s›n›rl› olmal›d›r.
11. Editöre mektup bölümü, dergide daha önce yay›nlanm›fl
yaz›lara elefltiri getirmek, katk› sa¤lamak ya da orjinal bir
çal›flma olarak haz›rlanmam›fl ve haz›rlanamayacak bilgilerin iletilmesi amac›yla oluflturuldu¤undan k›sa-öz olmal›, özet içermemeli, kaynaklar› s›n›rl› olmal›d›r.
12. Yaz›lar, yaz›n›n daha önce bir dergide yay›nlanmam›fl veya yay›nlanmak üzere gönderilmemifl oldu¤unu bildiren,
makaledeki isim s›ras›na uygun biçimde yazarlar taraf›ndan imzalanm›fl bir üst yaz› ile gönderilmelidir.
13. Daha önce sunulmufl bildiriler yer ve tarih belirtmek koflulu ile yay›nlanabilir. Bu durum ilk sayfa alt›nda belirtilmelidir.
14. Yay›nlanan yaz›lar›n hukuki sorumlulu¤u yazarlara aittir.
Yazarlara telif ücreti ödenmez.
15. Gönderilen yaz›lar, disket ve resimler yaz› kabul edilsin
veya edilmesin hiçbir flekilde iade edilmez.
16. Yaz›lar afla¤›daki adrese YUKARIDAK‹ KURALLARA UYGUN fiEK‹LDE 3.5” disket ile birlikte ve mutlaka üç nüsha olarak gönderilmelidir.
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi,
‹bn-i Sina Hastanesi, Klinik Bakteriyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›,
ANKARA
Necati ÖRMEC‹1
1
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, ANKARA
Kronik hepatit B, serumda HBsAg mevcudiyeti, hepatit B virüsü (HBV)-DNA pozitifli¤i ve karaci¤erde
kronik nekroinflamasyonun varl›¤› ile karakterli
bir hastal›kt›r. HBeAg’nin mevcut olup olmay›fl›na
göre iki tipte kronik hepatit B meydana gelir.
HBeAg pozitif kronik aktif hepatit, tipik, prototiptir. Kronik HBV infeksiyonunun erken döneminde
meydana gelir. Avrupa’da ve Kuzey Amerika’da,
genotip A ile hakimdir. Israrl› alanin aminotransferaz (ALT) yüksekli¤i ve hepatit B viremi seviyeleri
ile karakterizedir. E¤er HBeAg pozitif kronik aktif
hepatit tedavisiz b›rak›l›rsa, %10-12 oran›nda (%224 aras›nda de¤iflebilir) HBeAg spontan olarak
kaybolur, ALT normale döner ve karaci¤erde inflamasyon yat›fl›r. Buna karfl›l›k hastalar›n %88-90’›nda ciddi karaci¤er nekroinflamasyonu birkaç y›l
devam ederek karaci¤er sirozu ve siroz olanlar›n
%23’ünde hepatoselüler karsinoma ile sonuçlan›r.
Akdeniz bölgesi ve Asya’da hakim tip olan HBeAg
negatif kronik aktif hepatitlerde, HBV-DNA seviyeleri k›smen düflük olup, 104-108 kopya/mL aras›nda de¤iflir. Hem HBV-DNA hem de ALT seviyeleri dalgalanmalar gösterir. Buna karfl›l›k spontan remisyon çok nadirdir. Prognozu daha kötü
olup, s›kl›kla karaci¤er sirozuna ve hepatoselüler
karsinomaya yol açar (1). Bu nedenlerle hem
HBeAg pozitif hem de HBeAg negatif kronik aktif
B hepatitli hastalarda tedavi gereklidir. Bugün
kronik hepatit B infeksiyonunun tedavisi için
onay alm›fl üç ilaç tedavisi mevcuttur. Bunlar
onay s›ras›na göre;
1. ‹nterferon-alfa (IFN-α),
2. Lamivudin,
3. Adefovir dipivoksildir.
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 5-10
Wong’un yapt›¤› meta-analizde, HBeAg pozitif
kronik aktif hepatitli 837 hastada, üç-alt› ayl›k
IFN-α tedavisini takiben kal›c› viral cevap oran›
plaseboya göre %20 daha fazla; HBsAg kayb› ise
%6 daha fazla oranda olmaktad›r (2). Craxi’nin
yapt›¤› HBeAg pozitif kronik aktif hepatitli 1299
kiflilik bir meta-analizde IFN tedavisine cevap olarak ALT normalizasyon oran› %25, HBV-DNA negatifli¤i %23, HBsAg negatifli¤i oran› bir y›lda %6
bulunmufltur. Olgular›n %10-15’inde bir y›lda reaktivasyon geliflmektedir. Tedaviye cevap al›nan
grupta hepatoselüler kanser geliflme riski %2.9
iken, kontrol grubunda bu oran %8.7 bulunmufltur (3). Meta-analiz sonuçlar›na göre IFN tedavisi
hastal›¤›n seyri esnas›nda dekompansasyon geliflmesi ve karaci¤er kanseri geliflimi üzerinde etkili bulunmam›flt›r. Buna benzer sonuçlar birçok
çal›flmada ortaya konulmufltur (4-8). HBeAg negatif kronik aktif hepatitli olgularda IFN-α tedavisi
ile elde edilen cevap HBeAg pozitif kronik aktif
hepatitli olgulardakine benzer ancak tedavi kesildikten sonra nüks oran› yüksektir (9). Kako ve arkadafllar›, HBeAg negatif kronik aktif hepatitli
hastalar›n HBeAg pozitif olanlara oranla daha iyi
cevap verdi¤ini ileri sürmekte ise de bunu destekleyen çal›flma yoktur (10). Brunetto ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda 115 HBeAg negatif kronik hepatit B infeksiyonlu hastan›n günde 9 MU, haftada üç gün, IFN-α2a ile tedavisine %19 kal›c› cevap
al›n›rken, tedavi edilmeyen grupta kal›c› cevap
oran› %0 idi. Buna karfl›l›k tedavi edilen grupta
nüks oran› %85.7 iken, kontrol grubunda %19.4
bulunmufltur (10). Prekor mutant HBV seviyesi
total vireminin %20’sinin üzerine ç›karsa IFN tedavisine cevap oran› azalmaktad›r (11). IFN teda-
5
Örmeci N.
visi ile kal›c› biyokimyasal cevap oluflmas›, siroz
yoklu¤u ve genç yafl iyi prognozla ilgili ba¤›ms›z
faktörlerdir (12,13). HBeAg negatif kronik aktif hepatitli olgularda ileri yafl, viral replikasyonun devam›, hepatik ekzaserbasyonlar›n mevcut oluflu,
siroz mevcudiyeti kötü prognostik iflaretlerdir
(14). Bat› ülkelerinin aksine kronik aktif hepatitli
olgularda IFN tedavisine kal›c› yan›t oran› uzak
do¤u ülkelerinde düflüktür (15,16). IFN tedavisine
cevap al›namayan olgularda;
a. Yeniden ayn› dozda IFN tedavisi,
b. Yeniden yüksek dozda IFN tedavisi,
c. PEG-IFN ile tedavi,
d. Lamivudin ile tedavi,
e. Adefovir dipivoksil ile tedavi,
f. Kombinasyon tedavileri,
• Kortikosteroid + IFN,
• IFN + nükleosid analo¤u
Nükleosid + nükleotid analo¤u, gündeme gelebilir.
Menesis ve arkadafllar›n›n yapt›¤› retrospektif bir
araflt›rmada 3 MU, haftada üç gün, alt› ay süreyle
IFN-α2b ile yeniden tedavi vermenin, bafllang›ç tedavisinden ba¤›ms›z olarak %18.1 oran›nda ekstra
kal›c› cevap meydana getirdi¤i bildirilmifltir (17).
Buna karfl›l›k Janssen ve arkadafllar› daha önce alt› ayl›k IFN tedavisine cevap vermeyen 18 hastada
günde 1.5 ila 5 MU lenfoblastoid IFN’nin dört ay
süreyle verilmesinin düflük oranda kal›c› cevab›
artt›rd›¤›n› bildirmifltir (18). Tedavinin bafllang›c›nda ve tedavi s›ras›nda HBeAg titrasyonlar›n›n
izlenmesi tedaviye cevab›n önceden belirlenmesi
yönünden faydal› olabilir. Tedavinin sekizinci haftas›nda HBeAg titrasyonu, bafllang›ç HBeAg titrasyonunun %40’› veya daha az azalma gösterirse cevaps›zl›k olaca¤› anlam›na gelir. E¤er HBeAg azalmas› %50 veya daha fazla olursa kuvvetli olas›l›kla tedaviye cevab›n al›naca¤›n› ifade eder (19).
Hangi olgularda IFN tedavisinin uzat›lmas›n›n yararl› olaca¤› konusunda yap›lan bir çal›flmada, 16
haftal›k IFN tedavisi sonunda serum HBV-DNA seviyelerinin 10 pg/mL’den daha düflük olmas›n›n
tedaviye cevab› belirleyen ba¤›ms›z bir faktör oldu¤u belirlenmifltir (20). Carreno ve arkadafllar›
IFN-α2a ile tedavi edilen ve tedaviye cevap al›namayan 27 hastada 9 MU IFN-α2a, haftada üç kez
alt› ay daha verilerek kal›c› cevab› araflt›rm›fllard›r. HBeAg pozitif kronik aktif hepatitli hastalarda
tedavinin uzat›lmas›n›n %33.3 oran›nda HBVDNA’y› ve HBeAg’yi negatiflefltirdi¤ini, %18.5 oran›nda biyokimyasal remisyon gelifltirdi¤ini, buna
karfl›l›k kontrol grubunda bu oranlar›n s›ras›yla
%10 ve %3.3 oldu¤unu bildirmifllerdir (21).
6
Lampertiko ve arkadafllar›, HBeAg negatif kronik
aktif hepatitli 101 hastay› 24 ay süreyle, günde 6
MU IFN-α2a, haftada üç gün verilerek tedavi etmifl ve kal›c› cevap oran›n› %30 bulmufltur.
HBsAg negatifli¤i %15’tir. Tedaviye cevab› belirleyen faktörler hastalar›n genç yaflta olmalar› ve tedavi öncesi anti-HBc IgM seviyesidir (22).
Ayn› araflt›r›c›, 42 hastada 24 ayl›k tedaviyi randomize etmifl; 6 MU, haftada üç gün tedavi alan
grupta (n= 21) kal›c› cevab› %38 bulurken, kontrol grubunda (n= 21) kal›c› cevab› %10 olarak bulmufltur (23).
Özen ve arkadafllar›, alt› ayl›k IFN tedavisine cevap vermeyen 24 çocuk hastaya 10 mega ünite/m2
IFN-α2a; haftada üç gün, alt› ay süreyle vererek kal›c› cevap oran›n› %33’ten %45.8’e ç›karm›flt›r (24).
Gürakan ve arkadafllar›, 30 çocuk hastada IFN’nin
düflük (5 MU/m2) dozlar› ile yüksek dozlar›n› (10
MU/m2) karfl›laflt›ran randomize bir çal›flmada, yüksek dozda yap›lan tedavi ile kal›c› cevab›n daha yüksek oldu¤unu (%60’a karfl›l›k %33) bildirmifltir (25).
Asya pasifik bölgesinde HBeAg pozitif kronik aktif hepatitli 196 hastada yap›lan randomize çal›flmada PEG-IFN 180 mg haftada bir gün yap›lan tedavi ile kal›c› cevap %28 iken, konvansiyonel IFN
cevab› %12 bulunmufltur (26). PEG-IFN iyi tolere
edilmifl olup, cevab› belirleyen faktörler aras›nda
HBeAg seviyesi, viral genotip ve HBV-DNA seviyeleri bildirilmifltir. HBV-DNA seviyeleri 200
pg/mL’den yüksek olan, ALT seviyeleri normal
olan ve hayat›n erken döneminde hastal›¤› kazanan kiflilerde IFN tedavisine cevap azalmaktad›r.
Böyle hastalarda alternatif tedaviler düflünülmelidir. Daha önce IFN tedavisine cevaps›z bulunan
238 hasta randomize edilmifltir. Elliiki hafta süreyle lamivudin 100 mg/gün tedavi alan hasta
grubunda plaseboya oranla anlaml› histolojik düzelme (%52’ye karfl›l›k %25) sa¤lanm›flt›r. HBeAg
kayb› yönünden lamivudin plaseboya üstün
(%33’e karfl›l›k %13) bulunmufltur. HBeAg serokonversiyonu yönünden plasebo ya da kombine tedavi grubunda anlaml› farkl›l›k bulunmam›flt›r (27).
IFN tedavisinin en önemli avantaj› kal›c› cevap
oranlar›n›n nükleosid veya nükleotid analoglar›na
oranla daha yüksek oranda olmas›d›r. Buna karfl›l›k ilac›n ciddi yan etkileri, %35 olguda doz azalt›lmas› mecburiyeti, %5 olguda ilac›n kesilme zorunlulu¤u, sirozlu ve immün deprese hastalarda kullan›lamay›fl›, pahal› oluflu önemli dezavantajlar›d›r.
IFN tedavisine cevap al›namayan olgularda lamivudin tedavisi, seçeneklerden birisidir. Yap›lan
çok say›da araflt›rma sonucunda yeterli deneyim
elde edilmifltir. Lamivudin ile 52 haftal›k tedavi
sonunda HBeAg pozitif hastalar›n HBV-DNA seviyelerinde yaklafl›k 3-4 log azalma ve %17-32 oran›nda HBeAg negatifleflmesi meydana gelir. Tam
HBeAg serokonversiyonu ise %16-18 oran›nda
meydana gelir. Multivaryasyon analizlerine göre
tedavi öncesi ALT seviyelerinin yüksekli¤i ve hepatik aktivite indeksinin yüksek oluflu HBeAg kayb›n›n ba¤›ms›z prediktörleridir. Lamivudin tedavisi ile ALT normalleflmesi %41-72 iken, kontrol
grubunda %7-24; karaci¤er histolojisinde düzelme %49-81 iken, kontrol grubunda %23-25 oran›ndad›r. Alt› ayl›k tedavi sonunda HBV-DNA negatifli¤i oran› ise %29 olarak bildirilmifltir (28,29).
HBeAg negatif kronik aktif hepatitli olgularda 6-12
ayl›k lamivudin tedavisi ile olgular›n yaklafl›k
2/3’ünde biyokimyasal, virolojik ve histolojik düzelme meydana gelir (30). Ancak bu fayda geçicidir. Lamivudin infeksiyonu veya viremiyi eradike
etmez ve tedavi kesilir kesilmez hastal›k nükseder (28). Asyal› hastalarda bir y›ll›k tedavi sonunda tam cevap oran› %15’tir (31). Uzun süreli lamivudin cevab›n› etkileyen parametreler aras›nda
HBV’nin genotipi (genotip B), yafl› 36’dan küçük
olan kifliler ve sekiz ayl›k ek lamivudin tedavisi
görmek say›labilir (32). Lamivudin tedavisinin
IFN’ye üstün oldu¤u yönler bafll›ca emniyetli ve
kolay tolere edilen bir ilaç olmas›, dekompanse
sirozlu ve immünsüprese olgularda da kullan›labilir olmas›, oral al›n›yor olmas› ve ucuz olmas›d›r. Ancak en büyük dezavantaj› y›llar ilerledikçe
YMDD mutasyonu sonucu ilaca karfl› direnç geliflmesinin %76’lara ulaflmas›d›r. Çocuklarda bir y›ll›k tedavi sonunda YMDD mutasyonu %65’tir
(33). Direnç geliflmesi tedavinin yaklafl›k sekizinci ay›ndan itibaren ortaya ç›kmaya bafllar (29).
Lamivudin tedavisinden önce hastan›n IFN ya da
baflka bir nükleosid analo¤u kullan›p kullanmamas› lamivudin tedavisinin sonuçlar›n› etkilemez.
Bu nedenle IFN’ye cevaps›z olgularda lamivudin
kullan›labilir. Lamivudin ile yap›lan 6-12 ayl›k tedavi sonunda elde edilen tam cevap oran› %7196, virolojik cevap %65-90, biyokimyasal cevap
ise %60-96 oran›ndad›r (34,35). Lamivudin tedavisini takiben 1., 2., 3. y›llardaki en az iki puanl›k histolojik aktivite indeksindeki düzelme oranlar› s›ras›yla %57, %60 ve %56 olarak bildirilmifltir (36). Tedavi sonu cevap oranlar›na bak›ld›¤› zaman HBeAg
negatif kronik hepatitli olgularda elde edilen cevap
oranlar› HBeAg pozitif olgulara oranla (%79’a karfl›l›k %28.5) daha yüksektir. Lamivudin kronik hepatitli hastalar›n ortalama %60’›nda histopatolojik
aktivite indeksinde en az iki puan düzelme sa¤lar.
Lamivudin tedavisi bir y›ldan fazla uzad›kça teda-
vi sonu baflar› oran› düflmeye bafllar ve ilaca karfl›
direnç geliflimi nedeniyle üçüncü y›lda ortalama
cevap oran› %31’dir. Bu nedenle uzun süreli lamivudin tedavisi, hafif veya orta derecede kronik aktif hepatiti bulunan prognozu iyi olgularda YMDD
mutasyonu riski nedeniyle verilmemelidir. ‹lerleyici, prognozu kötü olgularda uzun süreli tedavi endikasyonu düflünülebilir. Lamivudin tedavisinin ne
zaman kesilece¤i ile iliflkili olarak yap›lan çal›flmalarda, ALT normalizasyonu HBV-DNA ve HBeAg negatifli¤i sa¤land›ktan en az üç-alt› ay daha tedaviye
devam edilmesi tedavinin kesilmesinden sonraki
nüks riskini minimale indirmektedir (37). IFN tedavisi lamivudine direnç geliflen hastalar›n yaln›zca
%10’unda etkili olmaktad›r.
Adefovir dipivoksil adefovirin prodrug’›d›r. Adefovir ise adenozin monofosfat (AMP)’›n fosfonat
nükleotid analo¤udur. Reseptöre dayal› mekanizmalarla hücre içerisine transporte edildikten
sonra adefovir difosfonat formuna fosforile edilir.
Hepadnavirüs, retrovirüs ve herpes virüslerinde
DNA polimeraz› önemli oranda kompetitif olarak
inhibe ederek DNA’n›n zincirini sonland›r›r ve viral replikasyona engel olur. Yar›lanma ömrü yaklafl›k befl-yedi saattir. Yirmidört saat içerisinde
yaklafl›k %90’› böbrekler yoluyla at›l›r (38).
HBeAg pozitif kronik aktif hepatitli 515 hastada
yap›lan randomize çal›flmada adefovir 10
mg/gün, 30 mg/gün ve plasebo grubu 48 haftal›k
tedavi için karfl›laflt›r›ld›. Tedavi sonu histopatolojik düzelme oran› s›ras›yla %53, %59 ve %25 olarak bildirilmifl olup, plasebo grubuna oranla anlaml› fark (p< 0.001) bulunmufltur. HBV-DNA’n›n
negatifleflmesi yönünden yap›lan karfl›laflt›rmada
ise oranlar s›ras›yla %21, %39 ve %0 olarak bildirilmifl olup, plasebo grubuna göre anlaml› fark
(p< 0.001) bulunmufltur. HBeAg serokonversiyonu yönünden oranlar s›ras›yla %12, %14 ve %6
olarak bildirilmifl olup, istatistiksel aç›dan anlaml› fark (p< 0.001) bulunmufltur. ALT normalizasyonu yönünden oranlar ise s›ras›yla %48, %55 ve
%16 olup, istatistiksel aç›dan anlaml› fark (p<
0.001) bulunmufltur (39). Adefovire karfl› elde edilen kal›c› cevab› etkileyen parametrelerin bafll›calar› tedavi öncesi ALT seviyeleri, HBV-DNA seviyeleri ve hepatik aktivite indeksidir. Tedavi öncesi ALT seviyesi düflük, hepatik aktivite indeksi düflük, HBV-DNA seviyesi yüksek olan hastalarda tedaviye cevap oranlar› düflük olmaktad›r (40).
HBeAg negatif kronik aktif hepatitli hastalarda
spontan remisyon nadir olup, s›kl›kla progresif
seyreder. Siroz ve hepatoselüler karsinoma HBeAg
pozitif kronik hepatitli hastalara göre daha fazla-
7
Örmeci N.
d›r. Karaci¤er biyopsisinde hastalar›n yaklafl›k
%40’›nda siroz bulunur. IFN’ye kal›c› biyokimyasal cevap hepatoselüler karsinom ve ölüm oranlar›nda azalma ile iliflkilidir.
HBeAg negatif kronik aktif hepatitli 185 hastada
48 haftal›k adefovir tedavisi plasebo ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Tedavi sonu histopatolojik düzelme yönünden yap›lan karfl›laflt›rmada adefovir grubunda %64 düzelme görülürken, plasebo grubunda
%33 olmufltur. HBV-DNA negatifli¤i yönünden
%51’e karfl›l›k %0, ALT normalizasyonu yönünden
%72’ye karfl›l›k %29 oran›nda bulunmufltur. Her
üç parametrede bulunan de¤erler istatistiksel
aç›dan anlaml› bulunmufltur (41).
Adefovir sadece naiv kronik B hepatitli hastalarda
de¤il ayn› zamanda lamivudine direnç geliflen mutant hastalarda, pre ve posttransplantl› hastalarda, fibrozan kolestatik hepatitli hastalarda da virolojik, biyokimyasal ve klinik parametrelerde düzelme sa¤lamaktad›r (42-46). Adefovir ile tedaviye
bafllad›ktan itibaren ilk dört hafta içerisinde serum HBV-DNA düzeylerinde h›zl› bir düflüfl olmakta daha sonra 48. haftaya kadar tedrici bir azalma
meydana gelmektedir. Adefovire karfl› direnç geliflimi oldukça düflük olup birinci y›lda %0, ikinci y›lda %2 olarak bulunmufltur (47-49). Adefovir tedavisi s›ras›nda geliflen nefrotoksisite doz k›s›tlay›c›
en önemli faktördür. Transplantasyon s›ras› bekleyen kronik hepatitli hastalardan adefovir kullananlar›n %31’inde nefrotoksisite geliflti¤i bildirilmifltir
(40). Bu durum tedavide göz önünde bulundurulmal›d›r ve hastalar›n dikkatli takibi gerekmektedir.
Tek bafl›na IFN veya tek bafl›na lamivudin tedavileri kronik aktif B hepatiti tedavisinde olgular›n ancak %10-40’›nda olumlu cevap gösterirken %60-90
olguda cevaps›zl›k mevcuttur. Bu nedenle böyle olgularda immün moderatör bir ilaç olan IFN ile antiviral etkili nükleosid veya nükleotid ilaçlar›n kombinasyonunun mant›ken daha etkili olabilece¤i düflünülerek kombine tedaviler denenmifltir (50,51).
IFN tedavisine direnç geliflen 29 hastada lamivudin ile kombine tedavi uygulanm›fl, ancak hastalar›n 19’unda tedavi kesilir kesilmez nüks ortaya
ç›km›flt›r. HBeAg serokonversiyonu ancak bir
hastada gerçekleflmifltir (52). Yap›lan çal›flmalarda, IFN + lamivudin kombinasyon tedavisinin tek
bafl›na lamivudin tedavisine üstünlü¤ü yoktur
(53-55). IFN tedavisine cevap al›namayan olgularda önce 20 hafta lamivudin verildikten sonra dört
hafta süreyle lamivudin + IFN-α2b kombine verilip daha sonra da alt› ay süreyle IFN’nin tek bafl›na verilmesinin kal›c› cevap oran›n› artt›rd›¤› bil-
8
dirilirken, di¤er bir çal›flmada arada anlaml› fark
olmad›¤› gösterilmifltir (56,57). Daha önce IFN’ye
cevap al›namayan HBeAg negatif viremik hastalarda, IFN + ribavirin kombinasyonu kal›c› cevap
oran›n› artt›rmaktad›r (58,59). Barbaro ve arkadafllar›n›n yapt›¤› multisentrik bir çal›flmada, lamivudin + IFN-α kombinasyon tedavisinin tek bafl›na lamivudin tedavisine oranla HBV-DNA negatifli¤i ve ALT normalizasyonu yönünden daha fazla cevap meydana getirdi¤i bildirilmifltir (60). Ancak
uzun süreli sonuçlar bildirilmedi¤i için sonucun
ihtiyatla karfl›lanmas› gerekir. Daha önce IFN tedavisine cevaps›z befl olguda IFN + famsiklovir kombinasyonu yap›lm›fl HBV-DNA süpresyonunda etkili oldu¤u bildirilmifltir (61). Lamivudin direnci geliflen hastalarda tedaviye adefovir eklenmesi veya
tek bafl›na adefovir ile tedavi edilmesi biyokimyasal, virolojik ve histolojik düzelme sa¤lar (62).
Bütün bu çal›flmalar göz önüne al›nd›¤›nda, IFN’ye
cevaps›z olgularda hangi tedavinin uygulanaca¤›na karar vermeden önce hastalar›n yafl›, B virüs
genotipi, tedavi öncesi ALT, HBeAg, HBV-DNA seviyeleri, karaci¤er biyopsisindeki hepatik aktivite
indeksi, siroz bulunup bulunmamas› ve kar-zarar
iliflkisi göz önüne al›nmal› ve hastaya en uygun
olan optimal tedavi uygulanmal›d›r.
KAYNAKLAR
1.
Hadziyannis SJ. Treatment options for chronic
hepatitis B not responding to interferon. J Hepatol 2003; 38: 853-5.
2.
Wong DK, Cheung AM, O’Rourke K, et al. Effect
of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.
Ann Intern Med 1993; 119: 312-23.
3.
Craxi A, Di Bona D, Camma C. Interferon-alpha
for HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol
2003; 39 (Suppl 1): 99-105.
4.
Lin SM, Sheen IS, Chien RN, et al. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients
with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1999; 29: 971-5.
5.
Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Longterm follow-up of HBeAg-positive patients treated
with interferon alpha for chronic hepatitis B. N
Engl J Med 1996; 334: 1422-7.
6.
Lau DT, Everhart J, Kleiner DE, et al. Long-term
follow-up patients with chronic hepatitis B treated with interferon alpha. Gastroenterology
1997; 113: 1660-7.
7.
Tine F, Liberati A, Craxi A, et al. Interferon treatment in patients with chronic hepatitis B: A meta-analysis of the published literature. J Hepatol
1993; 18: 154-62.
8.
Di Bisceglie AM, Fong TL, Fried MW, et al. A
randomised, controlled trial of recombinant alpha-interferon therapy for chronic hepatitis B.
Am J Gastroenterol 1993; 88: 1887-92.
22. Lampertico P, Del Ninno E, Vigano M, et al.
Long-term suppression of hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B by 24-month interferon therapy. Hepatology 2003; 37: 756-63.
9.
Oliveri F, Santantonio T, Bellati G, et al. Long term
response to therapy of chronic anti-HBe-positive hepatitis B is poor independent of type and schedule of
interferon. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1366-72.
23. Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A, et al. A
randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon alpha 2b in patients with chronic
hepatitis B who had hepatitis B virus DNA without hepatitis B e antigen in serum. Hepatology
1997; 26: 1621-5.
10. Kako M, Kanai K, Aikawa T, et al. Response to
interferon alpha2a in patients with e antigen-negative chronic hepatitis B. J Clin Gastroenterol
1997; 25: 440-5.
11. Brunetto MR, Giarin M, Saracco G, et al. Hepatitis B virus unable to secrete e antigen and response to interferon in chronic hepatitis B. Gastroenterology 1993; 105: 845-50.
12. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ.
The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative
chronic hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: 306-13.
13. Di Marco V, Lo Iacono O, Camma C, et al. The
long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology 1993; 30: 257-64.
24. Ozen H, Kocak N, Yuce A, Gurakan F. Retreatment with higher dose interferon alpha in children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 694-7.
25. Gurakan F, Kocak N, Ozen H, Yuce A. Comparison of standard and high dosage recombinant interferon alpha 2b for treatment of children with
chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J
2000; 19: 52-6.
26. Cooksley WG. Treatment with interferons (including pegylated interferons) in patients with hepatitis B. Semin Liver Dis 2004; 24 (Suppl 1): 45-53.
14. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome
of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alphainterferon treated and untreated patients: A longterm cohort study. J Hepatol 2002; 36: 263-70.
27. Schiff ER, Dienstag JL, Karayalcin S, et al. Lamivudine and 24 weeks of lamivudine/interferon
combination therapy for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B in interferon nonresponders. J Hepatol 2003; 38: 818-26.
15. Lok AS, Chung HT, Liu VW, Ma OC. Long-term follow-up of chronic hepatitis B patients treated with interferon alpha. Gastroenterology 1993; 105: 1833-8.
28. Wright LT. Clinical trial results and treatment resistance with lamivudine in hepatitis B. Semin Liver Dis 2004; 24 (Suppl 1): 31-6.
16. Yuen MF, Hui CK, Cheng CC, Wu CH, Lai YP, Lai
CL. Long-term follow-up of interferon alpha treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B
infection: The effect on hepatitis B e antigen seroconversion and the development of cirrhosis-related complications. Hepatology 2001; 34: 139-45.
29. Lau DT, Khokhar MF, Doo E, et al. Long-term
therapy of chronic hepatitis B with lamivudine. Hepatol 2000; 32: 828-34.
17. Manesis EK, Hadziyannis JS. Interferon alpha
treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenteroloyg 2001; 121: 101-9.
31. Liaw FY. Results of lamivudine trials in Asia. J
Hepatol 2003; 39: 111-5.
18. Janssen HL, Schalm SW, Berk L, de Man RA, Heijtink RA. Repeated courses of alpha-interferon
for treatment of chronic hepatitis type B. J Hepatol 1993; 17 (Suppl 3): 47-51.
19. Heijtink RA, Janssen HL, Hop WC, Osterhaus
AD, Schalm SW. Interferon-alpha therapy in chronic hepatitis B: Early monitoring of hepatitis B e
antigen may help to decive whether to stop or to
prolong therapy. J Viral Hepat 2000; 7: 382-6.
20. Janssen HL, Gerken G, Carreno V, et al. Interferon alpha for chronic hepatitis B infection: Increased efficacy of prolonged treatment. Hepatology
1999; 30: 238-43.
21. Carreno V, Marcellin P, Hadziyannis S, et al.
Retreatment of chronic hepatitis B e antigen-positive patients with recombinant interferon alpha2a. Hepatology 1999; 29: 277-82.
30. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the
United States. N Engl J Med 1999; 341: 1256-63.
32. Chien RN, Yeh CT, Tsai SL, Chu CM, Liaw YF.
Determinants for sustained HBeAg response to lamivudine therapy. Hepatology 2003; 38: 1267-73.
33. Hartman C, Berkowitz D, Shouval D, et al. Lamivudine treatment for chronic hepatitis B infection
in children unresponsive to interferon. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 224-9.
34. Rizzetto M, Marzano A, Lagget M. Treatment of
hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B
with lamivudine. J Hepatol 2003; 39: 168-71.
35. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV, Dimou E,
Laras A, Papaioannou C. Efficacy of long-term
lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2000; 32: 847-51.
36. Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histological outcome during long-term lamivudine
therapy. Gastroenterology 2003; 124: 105-17.
9
Örmeci N.
37. Ito K, Tanaka Y, Orito E, et al. Predicting relapse after cessation of lamivudine monotherapy for
chronic hepatitis B virus infection. Clin Infect Dis
2004; 38: 490-5.
38. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis VG. Treatment of
HBeAg negative chronic hepatitis B with new drugs
(adefovir and others). J Hepatol 2003; 39: 172-6.
39. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir
dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med
2003; 348: 808-16.
40. Dusheiko G. Adefovir dipivoxil for the treatment of
HBeAg-positive chronic hepatitis B: A review of the
major clinical studies. J Hepatol 2003; 39: 116-23.
41. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ,
et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N
Engl J Med 2003; 348: 800-7.
42. Perrillo R, Schiff E, Yoshida E, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant
hepatitis B mutants. Hepatology 2000; 32: 129-34.
43. Marugan BR, Gomez CL, Serrano LP. Use of
adefovir in the treatment of the chronic hepatitis
B virus infection with resistance to lamivudine.
Transplantation Proceedings 2003; 35: 1841-3.
52. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Combination alpha-interferon and lamivudine therapy
for alpha-interferon-resistant chronic hepatitis B
infection: Results of a pilot study. J Hepatol
1998; 28: 923-9.
53. Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: A randomised trial. Gut 2000; 46: 562-8.
54. Tatulli I, Francavilla R, Rizzo GL, et al. Lamivudine and alpha-interferon in combination long
term for precore mutant chronic hepatitis B. J
Hepatol 2001; 35: 805-10.
55. Farrell G. Hepatitis B e antigen seroconversion:
Effects of lamivudine alone or in combination with
interferon alpha. J Med Virol 2000; 61: 374-9.
56. Serfaty L, Thabut D, Zoulim F, et al. Sequential
treatment with lamivudine and interferon monotherapies in patients with chronic hepatitis B not
responding to interferon alone: Results of a pilot
study. Hepatology 2001; 34: 573-7.
57. Hasan F, al-Khaldi J, Asker H, et al. Treatment of
chronic hepatitis B with the sequential administration of interferon and lamivudine. Hepatogastroenterology 2003; 20: 2040-2.
44. Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, et al. Adefovir
dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre-and post-liver transplantation patients. Hepatology 2003; 38: 1419-27.
58. Cotonat T, Quiroga JA, Lopez-Alcorocho JM, et
al. Pilot study of combination therapy with ribavirin and interferon alpha for the retreatment of
chronic hepatitis B e antibody-positive patients.
Hepatology 2000; 31: 502-6.
45. Walsh KM, Woodall T, Lamy P, Wight DG, Bloor
S, Alexander GJ. Successful treatment with adefovir dipivoxil in a patient with fibrosing cholestatic hepatitis and lamivudine resistant hepatitis B
virus. Gut 2001; 49: 436-40.
59. Carreno V, Rico MA, Pardo M, Quiroga JA. Extended follow-up of anti-HBe-positive patients with
chronic hepatitis B retreated with ribavirin and interferon-alpha. Antiviral Res 2001; 52: 147-52.
46. Qaqish RB, Mattes KA, Ritchie DJ. Adefovir dipivoxil: A new antiviral agent for the treatment of hepatitis B virus infection. Clin Ther 2003; 25: 3084-99.
47. Yang H, Westland CE, Delaney WE 4th, et al. Resistance surveillance in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil for up to 60
weeks. Hepatology 2002; 36: 464-73.
48. Dando MT, Plosker LG. Adefovir dipivoxil a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs 2003;
63: 2215-34.
49. Westland CE, Yang H, Delaney WE 4th, et al. Week 48 resistance surveillance in two phase 3 clinical studies of adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. Hepatology 2003; 38: 96-103.
50. Schalm SW. Combination therapy for chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 39: 146-50.
51. van Nunen AB, Janssen HL, Wolters LM, Niesters
HG, de Man RA, Schalm SW. Is combination therapy with lamivudine and interferon-alpha superior to monotherapy with either drug? Antiviral
Res 2001; 52: 139-46.
10
60. Barbaro G, Zechini F, Pellicelli AM, et al. Longterm efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An
Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol
2001; 35: 406-11.
61. Marques AR, Lau DT, McKenzie R, Straus SE, Hoofnagle JH. Combination therapy with famciclovir
and interferon-alpha for the treatment of chronic
hepatitis B. J Infect Dis 1998; 178: 1483-7.
62. Peters MG, Hann Hw H, Martin P, et al. Adefovir
dipivoxi alone or in combination with lamivudine
in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2004; 126: 91-101.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Necati ÖRMEC‹
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dal›
ANKARA
Fügen ÇOKÇA1
1
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA
Fulminan karaci¤er yetmezli¤i (FKY), daha önce
bilinen bir karaci¤er hastal›¤› olmayan kiflide, ani
olarak ortaya ç›kan a¤›r karaci¤er hasar› ve hepatik ensefalopati olarak tan›mlan›r. Hastal›k çoklu
organ yetmezli¤ine neden olur ve mortalitesi yüksektir. Karaci¤er transplantasyonu yap›lmayan
FKY’li hastalar›n yar›dan fazlas› kaybedilir.
FKY’de prognozun kötü olmas›; karaci¤er hasar›n›n ciddiyeti, karaci¤er hücrelerinin kendini yenileyememesi ve proinflamatuvar sitokin sal›n›m›na ba¤l› olarak geliflen çoklu organ yetmezli¤i ile
iliflkilidir (1).
“King’s College Hospital”da 1993-1994 y›llar›nda takip edilen 342 akut karaci¤er yetmezli¤i vakas›nda
saptanan nedenler Tablo 1’de verilmifltir (2).
Kuzey Amerika ve Avrupa’da akut karaci¤er yetmezli¤i vakalar›n›n %50 kadar›n› akut viral hepatitler oluflturur. Ancak vakalar›n önemli bir k›sm›nda, klinik tablo viral hepatitle uyumlu olmas›na karfl›n spesifik bir ajan saptanamam›flt›r. Yeni
tarif edilen GB virüsünün fulminan viral hepatit
etyolojisindeki yeri bilinmemektedir. Hepatit E
daha çok gebelerde fulminan hepatit nedeni olarak görülmektedir. Ülkemizden, Yurtayd›n ve arkadafllar›n›n Türkiye’de alt› merkezden toplanan
verilerde; 135 fulminan hepatit vakas›nda; viral
hepatit %39.3, ilaca ba¤l› %20.7, kriptojenik
%19.3, Wilson hastal›¤› %6.7, amanita phalloides
%5.2, gebelik %3, di¤er nedenler %5.2 olarak bildirilmifltir (3).
Tablo 1. Akut karaci¤er yetmezli¤inde etyoloji.
• Aşırı doz
Asetaminofen
Ekstazi
• Viral hepatitler
Hepatit A virüsü
Hepatit B virüsü
Non A, B, C, D, E (kriptojenik)
• Diğer nedenler
Wilson hastalığı
Gebelikte yağlı karaciğer
Lenfoma/malign infiltrasyon
Sepsis
Budd-Chiari
İskemik hepatit
Çeşitli diğer nedenler
• İdiyosenkratik ilaç reaksiyonu
Lamotrijin
Siproteron
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar
Klorokin
Rifampisin/izoniazid
Halotan
Flukloksasilin
11
Çokça F.
FULM‹NAN KARAC‹⁄ER YETMEZL‹⁄‹NDE
V‹RAL ETYOLOJ‹
FKY’nin en s›k nedeni viral hepatitlerdir. Geliflmifl
ülkelerde hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonu tek
bafl›na veya di¤er virüslerle koinfeksiyon fleklinde
FKY’ye neden olabilir. Bununla birlikte en yüksek
fatal hepatit insidans›, sporadik akut ne A ne B hepatitlerinde bildirilmifltir. Hepatit C virüsü (HCV)
ve hepatit E virüsü (HEV) infeksiyonlar›nda FKY
geliflimi daha nadirdir. HBV tafl›y›c›lar›nda, viral
replikasyonun reaktivasyonu da fulminan hepatite neden olabilir. Bu durum, onkoloji hastalar›nda
veya transplant hastalar›nda immünsüpresif tedavinin kesilmesini takiben görülebilir. Hepatit virüsü d›fl›ndaki virüslerden; herpes simpleks virüs,
adenovirüs, Epstein-Barr virüs (EBV), sitomegalovirüs (CMV) ve varisella da özellikle immünsüpresif konakta fulminan hepatite yol açabilir (1,4).
Hepatit virüslerinin ço¤u sitopatik etki göstermez. Bu virüslerin neden oldu¤u hepatik hasar,
infekte hepatosit yüzeyinde MHC arac›l›¤›yla
eksprese olan viral antijenlere yönelik immün yan›t›n sonucudur. ‹nfeksiyon s›ras›nda hem karaci¤er hücrelerinden virüsün temizlenmesi hem de
karaci¤er hasar›, bir veya daha çok viral proteine
karfl› geliflen immün yan›t›n bir sonucudur (1,5).
HBV’nin neden oldu¤u FKY’de HBV’nin prekor
bölgesinde mutasyon insidans› yüksektir. Prekor
bölgesinde kor proteini (HBcAg) için promoter
elemanlar yer al›r. Prekor ve core promoter bölgesindeki mutasyonlar›n fulminan hepatit geliflimindeki önemi tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte prekor 1896 ve 1862 nükleotid mutasyonlar› ile core promoter 1762, 1764, 1768,
1770 nükleotid mutasyonlar›n›n fulminan hepatitle iliflkisini bildiren çok say›da çal›flma vard›r (610). Replikasyon yetene¤i artm›fl ve/veya HBeAg
ekspresyonu defektli viral varyantlar, baz› fulminan hepatit vakalar›n›n patogenezinde rol oynayabilir ancak di¤er viral ve konak faktörlerini de
dikkate almak gerekir (11).
KONA⁄IN CEVABI
Sitotoksik T-Lenfosit Cevab›
Akut hepatit ve fulminan hepatitte, infekte hepatositlerin MHC-1 arac›l›kl› CD8+ sitotoksik T-lenfositleri taraf›ndan direkt olarak ortadan kald›r›lmas›, viral klerensin en önemli belirleyicisidir.
Kronik infekte hastalarda sitotoksik T-lenfosit cevab› nispeten zay›f ve s›n›rl›d›r. Akut veya fulminan B hepatitinde spesifik sitotoksik T-lenfosit
12
cevab› gözlenmekle birlikte, genellikle tek bafl›na
masif karaci¤er nekrozuna yol açacak yeterlilikte
de¤ildir. Antijene spesifik sitotoksik T-lenfositler,
direkt sitosidal etkinin yan› s›ra, infekte hepatositleri haraplamak üzere di¤er inflamatuvar hücreleri
de harekete geçiren bir dizi immün yan›t› da bafllat›r. Dahas›, antijene spesifik T-lenfositlerinin aktif
olarak salg›lad›¤› interferon-gama (IFN-γ), makrofajlardan tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve interlökin (IL)-1 gibi proinflamatuvar sitokinlerin
sal›n›m›na yol açar. Bu durum da fulminan hepatit patogenezine katk›da bulunabilir (1,5).
Makrofaj Aktivasyonu
Viral FKY için belirleyici olan masif karaci¤er harabiyetinde, anahtar rolü makrofaj aktivasyonu
oynar. Viral FKY’nin klasik bulgusu, aktive Kupffer
hücrelerinin say›ca artmas› ve makrofaj infiltrasyonudur. Aktive makrofajlar, sitokin sal›n›m›, reaktif oksijen üretimi, lizozomal protein sal›n›m› gibi
çeflitli mekanizmalarla doku hasar›na neden olur.
Makrofajlardan sal›nan sitokinler, inflamasyonun
sistemik etkilerinden sorumlu di¤er inflamatuvar
hücreleri (özellikle nötrofiller) harekete geçirir.
Ayr›ca aktive makrofajlar, doku faktörü (FVII için
ko-reseptör) ve fg12 gibi immün koagülanlar üretir ve bunlar›n her ikisi de hepatik mikrosirkülasyonu bozarak fibrinoid nekroza neden olur (1).
Sitokinlerin Etkisi
Viral FKY’de IL-1, TNF-α ve IL-6’n›n sistemik olarak artt›¤› saptan›r. Bu proinflamatuvar sitokinlerin kayna¤›, karaci¤erdeki Kupffer hücreleridir. Veriler, TNF-α ve IFN-γ gibi sitokinlerin lokal
olarak üretilmesinin, karaci¤er nekrozu için gerekli oldu¤unu düflündürmektedir. Sitokinlerin
lokal olarak sal›n›m›n›n; hücre yenilenmesinin
engellenmesi, hepatosit apopitozu, lökositlerin
infiltrasyonu ve aktivasyonu, vasküler adezyon
moleküllerinin uyar›lmas› gibi baflka etkileri de
vard›r (1).
Karaci¤er Hücre Apopitozu
Fulminan hepatit, histopatolojik olarak karaci¤er
dokusunun masif nekroinflamasyonudur. Karaci¤er hasar›na neden olan mekanizma halen tam
olarak aç›klanabilmifl de¤ildir. Virüsle infekte
hücrelere karfl› oluflan konak immün yan›t›yla ortaya ç›kan hepatosit apopitozunun, karaci¤er
nekrozunda önemli rolü oldu¤u düflünülmektedir.
Apopitozda, sistein proteaz olarak bilinen kaspazlar kritik önem tafl›r. Bu kaspazlar›n aktivasyonu programl› hücre ölümünün terminal aflama-
s›n› yönlendirir (kromatin yo¤unlaflmas›, DNA
fragmantasyonu, nükleer membran›n parçalanmas›, fosfatidilserinin eksternalizasyonu, apopitotik cisimlerin oluflumu gibi). HBV infeksiyonu
seyri s›ras›nda, virüs spesifik sitotoksik T-lenfositleri, infekte hepatositler üzerinde MHC taraf›ndan önceden belirlenmifl olan HBV antijenlerini
tan›r. Bunu takiben, infekte hepatositte apopitozla sonuçlanan süreç bafllar. FKY’de apopitozun
gerçek rolü ve altta yatan mekanizma hala tam
olarak bilinmemekle birlikte, Fas ve TNF-α’n›n
önemli rolü oldu¤u düflünülmektedir.
Fas ve Fas-L FKY geliflirken, birçok hepatosit üzerinde kuvvetle eksprese olur. Hepatosit apopitozunun indüklenmesinde, TNF-α da kritik öneme
sahiptir. FKY nedeniyle ölen kiflilerde TNF-α ve reseptörü (TNFR-1) düzeylerinde önemli art›fl oldu¤u bildirilmifltir. TNF-α ve TNFR-1’in ekspresyon
düzeyi, apopitotik hepatosit say›s›yla yak›ndan
iliflkili bulunmufltur. FKY’de, Fas ve apopitozun
önemli rolü oldu¤una dair deliller bulunmakla
birlikte, Fas’›n rolünün belirsiz oldu¤una dair örnekler de vard›r (1).
Koagülasyon Yolunun Rolü
Kona¤›n inflamasyon yan›t›n›n bir parças› da koagülasyon kaskad›n›n aktivasyonudur. ‹nflamasyon kaskad› ile koagülasyon aras›nda çok s›k› etkileflim vard›r. Koagülasyon sisteminin aktivasyonu direkt olarak inflamatuvar etkili faktörlerin
(trombin, Faktör Xa, fibrinopeptidler gibi) sal›n›m›na neden olur. Bu faktörler sonunda fibrin depolanmas›na yol açar. Mikrovasküler tromboz, lökosit birikimi ve inflamatuvar yan›t›n tetiklenmesi gerçekleflir.
Trombin, karaci¤er hasar›nda, özellikle fulminan
viral hepatitte çok önemli bir mediatördür. Trombinin lokal olarak üretilmesi, akut karaci¤er hasar›nda görülen fibrin depolanmas›n› aç›klayabilir.
Mononükleer hücreler üzerindeki trombin reseptör ekspresyonu, viral FKY’de dramatik olarak artar. Fulminan hepatitli hastalardan al›nan doku
örneklerinde trombin reseptör immün boyanmas› belirgin flekilde artar.
Makrofajlar ve endotel hücreleri immün yan›t›n
bir parças› olarak, doku faktörü ve protrombinaz
(fg12) gibi fulminan hepatit patogenezinde görev
alan immünkoagülanlar üretir (1).
Fulminan Karaci¤er Yetmezli¤i Modelleri
Fulminan hepatit patogenezini anlamada iki
önemli güçlük vard›r.
1. ‹nsan hepatit virüslerini in vitro ço¤altacak uygun hücre kültür sistemlerinin bulunmay›fl›,
2. FKY’nin insanlardaki klinik tablosuna benzer
büyük hayvan modellerinin bulunmay›fl›.
Bu güçlüklere karfl›n, iki küçük, kemirici hayvan
modeli, viral FKY’nin moleküler mekanizmas›n›n
anlafl›lmas›nda büyük yarar sa¤lam›flt›r.
Transgeneik Fare Modeli
HBsAg spesifik sitotoksik T-lenfositlerinin, HBsAg
transgenetik fareye enjekte edilmesiyle akut nekroinflamatuvar karaci¤er hastal›¤› indüklenmektedir. Hastal›k tek hücre nekrozundan, masif hepatosit hasar›na kadar giden üç aflamada geliflmektedir.
Birinci aflamada; sitotoksik T-lenfosit enjeksiyonunu takiben bir saat içerisinde az say›da hepatosit, spesifik sitotoksik T-lenfositlerle direkt etkileflim sonucu apopitoza gider. Histopatolojik olarak, akut viral hepatite benzer bulgular (da¤›n›k,
asidofilik Councilman cisimcikleri gibi) saptan›r.
‹kinci aflama, sitotoksik T-lenfosit enjeksiyonunu
takiben 12-24 saat içerisinde ortaya ç›kar. Artm›fl
hepatoselüler apopitoz ve nekroinflamatuvar
odaklar görülür. HBsAg spesifik olmayan inflamatuvar hücreler, özellikle mononükleer hücreler ve
nötrofiller bu hasar›n belirleyicisidir. Üçüncü aflama, enjeksiyonu takiben 24-72 saat içinde gerçekleflir. Masif karaci¤er nekrozu, inflamatuvar hücre
infiltrasyonu, Kupffer hücre hiperplazisi ile karakterizedir. Histopatolojik bulgular, insanlarda
HBV’ye ba¤l› fulminan hepatitte görülen patolojik
karaci¤er de¤iflikliklerine benzerdir. HBsAg spesifik olmayan inflamatuvar hücreler, masif hepatoselüler hasarda kritik rol oynar. Önceden IFN-γ antikoru uygulanmas›, hücre ölümünü %97’den fazla
azalt›r. Bu durum, fulminan hepatit gelifliminde,
muhtemelen makrofajlar› aktive etmek yoluyla bu
sitokinin oynad›¤› rolün önemini gösterir.
Transgeneik HBsAg modeli, FKY’deki patolojik mekanizmalar› aç›klamada yard›mc› olmas›na karfl›n,
gerçek klinik durumdaki replike olan virüs bulunmay›fl›, bu modelin en önemli s›n›rlamas›d›r (1).
MHV-3 (Murine Hepatitis Virus-3)’ün
‹ndükledi¤i FKY Modeli
Duyarl› BALB/cJ farelerde, MHV-3 infeksiyonu
makrofaj aktivasyonu, proinflamatuvar mediatör
sal›n›m›, sinüzoidal tromboz ve hepatoselüler
nekrozla karakterize FKY’ye neden olur. MHV-3
infeksiyonunu takiben virüs bafll›ca karaci¤erde
ço¤al›r. Yirmidört-k›rksekiz saat içinde, makrofaj
13
Çokça F.
aktivasyonu ve sinüzoidal tromboz görülür. Hepatik nekroz alanlar›nda mononükleer hücre ve
nötrofil infiltrasyonu saptan›r (1).
Fulminan viral hepatitlerde patogenez kesin bilinmemekle birlikte virüs ve kona¤a ait faktörlerin
rolü oldu¤u düflünülmektedir.
7.
Baumert TF, Rogers SA, Kiyoshi H, Liang TJ.
Two core promoter mutations identified in a hepatitis B virus strain associated with fulminant
hepatitis result in enhanced viral replication. J
Clin Invest 1996; 98: 2268-76.
8.
Flodgren E, Bengtsson S, Knutsson M, et al. Recent high incidence of fulminant hepatitis in Samara, Russia: Molecular analysis of prevailing
hepatitis B and D virus strains. J Clin Microbiol
2000; 38: 3311-16.
9.
Petrosillo N, Ippolita G, Solforosi L, Varaldo PE,
Clementi M, Manzin A. Molecular epidemiology
of an outbreak of fulminant hepatitis B. J Clin
Microbiol 2000; 38: 2975-81.
KAYNAKLAR
1.
Liu M, Chan CWY, McGilvray ID, Ning Q, Levy
GA. Fulminant viral hepatitis: Molecular and cellular basis, and clinical implications. Exp Rev
Mol Med 2001; 28 March, http://wwwermm.cbcu.cam.ac.uk/01002812h.htm
2.
Williams R. Classification, etiology, and considerations of outcome in acute liver failure. Semin
Liv Dis 1996; 16: 343-48.
3.
Yurtayd›n C, Batur Y, Akarca US ve ark. Türkiye’de fulminant hepatit. The Turkish Journal of
Gastroenterology 2003; 14 (Suppl 1): 5.
4.
Flowers MA, Heathcote J, Wanless IR, et al. Fulminant hepatitis as a consequence of reactivation
of hepatitis B virus infection after discontinuation
of low-, dose methotrexate therapy. Ann Intern
Med 1990; 112: 381-82.
5.
Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl
J Med 2004; 350: 1118-29.
6.
Sato S, Suzuki K, Akahane Y, et al. Hepatitis B virus strain with mutations in the core promoter in
patients with fulminant hepatitis. Ann Intern Med
1995; 122: 241-8.
14
10. Hou J, Lin Y, Waters J, et al. Detection and significance of a G1862T variant of hepatitis B virus in
Chinese patients with fulminant hepatitis. J Gen
Virol 2002; 83: 2291-8.
11. Sterneck M, Kalinina T, Gunther S, et al. Functional analysis of HBV genomes from patients with
fulminant hepatitis. Hepatology 1998; 28: 1390-7.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Fügen ÇOKÇA
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi,
Klinik Bakteriyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
ANKARA
Kronik Hepatit C’li Hastalarda IFN-α2b ile
‹ndüksiyon ve Ribavirin Kombinasyon Tedavisi#
Yunus GÜRBÜZ1, Nihal P‹fiK‹N1, Ediz TÜTÜNCÜ1, Rüçhan TÜRKYILMAZ1
1
SSK Ankara E¤itim Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, ANKARA
ÖZET
Kombine tedavide interferon (IFN) indüksiyonunun kal›c› yan›t› biraz daha artt›rabilece¤i düflüncesiyle 34 naiv
kronik hepatit C’li hastaya 48 hafta süreyle kombinasyon tedavisi ve IFN indüksiyonu uyguland›. Hastalara ilk sekiz
hafta hergün 5 MU ve daha sonraki 40 hafta haftada üç gün 3 MU IFN-α2b ve 1000-1200 mg/gün ribavirin tedavisi
verildi. ‹ki hasta kendi iste¤iyle tedaviyi b›rakt›. Tedaviyi tamamlayan 32 hastan›n 21 (%65.6)’inde tedavi sonu yan›t ve 19 (%59.3)’unda kal›c› yan›t elde edildi. ‹ki hastada nüks ve bir hastada “breakthrough” saptand›.
Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit C, interferon, ribavirin, indüksiyon.
SUMMARY
IFN-α2b Induction Treatment with Ribavirin in Patients with Chronic Hepatitis C
We aimed to investigate the efficacy of interferon-alpha (IFN-α) 2b induction treatment in combination with ribavirin. In total, 34 naive chronic hepatitis C patients were enrolled in the study. Patients received 5 MU/day of IFN for
eight weeks followed by 3 MU three times a week for an aditional 40 weeks. Ribavirin was administered 1000-1200
mg/day according to the body weight for the entire 48 week period. Two patients excluded from the study on their
own demand. Among 32 patients completed the therapy, 21 (%65.6) had end of treatment response and 19 (%59.3)
had sustained virologic response. Two patients relapsed and one had breakthrough.
Key Words: Chronic hepatitis C, interferon, ribavirin, induction.
# Bu
çal›flma, VII. Viral Hepatit Kongresi (24-28 Kas›m 2004)’nde poster olarak sunulmufltur.
G‹R‹fi
Hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonu tüm dünyada
yayg›n, oldukça ciddi bir sa¤l›k sorunudur. Dünya
genelinde 300 milyon insan›n HCV ile infekte oldu¤u bildirilmektedir. Bir baflka ifadeyle dünya
nüfusunun yaklafl›k %3’ü kronik HCV tafl›y›c›s›d›r.
Hepatit C infeksiyonu gerek akut gerekse kronik
aflamalar›nda büyük oranda asemptomatik sey-
retmektedir. Akut hepatit C’de iyileflme oran›n›n
ancak %15 kadar olmas›, kalan %85 vakada kronikleflme, siroz ve hepatoselüler karsinoma ilerlemesi nedeniyle önemli bir hastal›kt›r (1).
Kronik hepatit C tedavisinde standart ilaç olan interferon-alfa (IFN-α) monoterapisi (6-12 ay, 3-10
MU/haftada üç gün) ile hastalar›n %15-20’sinde
kal›c› HCV-RNA kayb› sa¤lan›r. Bu oran ülkemizde
15
Gürbüz Y ve ark.
oldu¤u gibi genotip 1b ile infekte kiflilerin ço¤unlukta oldu¤u popülasyonlarda %10 civar›ndad›r.
Kal›c› yan›t oranlar›n›n bu kadar düflük olmas› yeni tedavi aray›fllar›na yol açm›flt›r (2,3).
pozitifli¤i nüks, tedavi devam ederken ALT normal ve HCV-RNA negatif olan hastalarda ALT yükselmesi ve HCV-RNA pozitifli¤i geliflmesi “breakthrough” olarak de¤erlendirildi.
IFN-α ve ribavirin kombine tedavisi kronik hepatit C tedavisinde önemli bir aflama olmufl ve kal›c› yan›t oranlar›nda ciddi yükselmeler sa¤lanm›flt›r. Poynard ve McHutcchinson yapt›klar› çok
merkezli çal›flmalarda, 48 haftal›k kombine tedavi
ile kal›c› yan›t oranlar›n›n genotip 1 hastalarda
%29, genotip non-1 hastalarda da %65’lere yükseldi¤ini göstermifllerdir (4,5).
Hastalar ilk hafta klini¤imizde yat›r›larak, daha
sonra ayaktan takip edildi. Tedavinin ilk haftas›n›n sonunda ve sonra her ay kontrole ça¤r›ld›.
Kontrollerde ALT, aspartat aminotransferaz (AST)
düzeyleri ve hemoglobin, lökosit ve trombosit say›lar›na bak›ld›. HCV-RNA tedavi öncesi ve tedavinin 8. ve 48. haftalar›nda ve tedavi sonras› alt›nc›
ayda bak›ld›.
IFN-α2b indüksiyon ve ribavirin kombinasyonu
ile ilgili çal›flmalardan elde edilen sonuçlar›n daha ümit verici olmas› ve o dönemde pegile IFN’lerin ülkemizde henüz kullan›m›n›n olamamas› nedeniyle biz de kombinasyonun etkinli¤ini araflt›rmak amac›yla bu çal›flmay› bafllatt›k.
Biyokimyasal testler hastanemiz laboratuvar›nda
otoanalizörde (Olympus 5200), hepatit göstergeleri ELISA yöntemiyle (Beckman Coulter Access
Immunassay) ve HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle (Roche Cobas Amplicor) bak›ld›.
MATERYAL ve METOD
Karaci¤er biyopsileri tedavi öncesi yap›ld› ve
hastanemizdeki tek patolog taraf›ndan Knodell
yöntemiyle de¤erlendirildi.
Bu çal›flmaya alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri yüksek, son üç ay içinde serum HCV- RNA testleri pozitif ve yap›lan karaci¤er biyopsilerinde kronik hepatit bulgular› olan, yafllar› 18-60 aras›nda
de¤iflen 34 hasta al›nd›.
Dekompanse sirozu olanlar, düzenli alkol alanlar,
hemoglobin düzeyi erkeklerde 13 g/dL, kad›nlarda 12 g/dL’nin alt›nda, lökosit say›s› 3000/mm3,
trombosit say›s› 100.000/mm3’ten az olanlar, kronik böbrek hastalar›, daha önce organ transplantasyonu yap›lanlar, depresyon tan›s› alan, epilepsi, kardiyovasküler hastal›k, otoimmün hastal›¤›
olanlar tedaviye al›nmad›.
Tedavi öncesi bütün hastalardan ayd›nlat›lm›fl
onamlar› al›nd›. Bu çal›flmada, 22 Eylül 1999-26
Ekim 2002 tarihleri aras›nda tedavi gören hastalar de¤erlendirildi.
Hastalara ilk sekiz hafta her gün 5 MU, sonraki 40
hafta haftada 3 MU IFN-α2b (Intron A, ScheringPlough, Keinwotrh, NJ, USA) subkütan ve ribavirin
(Rebetol, Schering-Plough, Keinworth, NJ, USA)
1000-1200 mg/gün (< 75 kg 1000 mg/gün, > 75 kg
1200 mg/gün) peroral 48 hafta boyunca uyguland›.
Tedavinin sekizinci haftas›nda HCV-RNA negatifli¤i erken yan›t, tedavi sonunda ALT normal ve
HCV-RNA negatif ise tedavi sonu yan›t, ALT yüksek ve HCV-RNA pozitif ise yan›ts›zl›k, hem tedavinin hem de tedavi sonras› alt› ayl›k izlemin sonunda ALT normal ve HCV-RNA negatif ise kal›c›
yan›t, yan›tl› hastalarda tedaviden sonraki alt› ay
içinde ortaya ç›kan ALT yükselmesi ve HCV-RNA
16
BULGULAR
Çal›flma popülasyonu 34 naiv (daha önce tedavi
almam›fl) hastadan oluflmaktayd›. ‹ki hasta tedavinin birinci ve beflinci aylar›nda kendi istekleriyle tedaviyi b›rakt›klar›ndan, tedavinin tamam›n› alan 32 hasta de¤erlendirmeye al›nd›. Protokole uygun tedavi alan bu 32 hastadan 21 (%65.6)’i
erkek, 11 (%34.3)’i kad›nd›. Tedavi alan hastalar
26-58 yafl aras›nda ve yafl ortalamalar› 42.3 idi.
Hastalar›n tümünde özellikle ilk haftalarda atefl,
titreme, bafl a¤r›s› gibi grip benzeri yan etkiler görüldü. Tedaviye bafllanan üç hastada birinci aydan sonra afl›r› halsizlik, ifltahs›zl›k gibi semptomlar nedeniyle tedavi IFN-α2b 3 MU/gün, haftada üç gün olarak de¤ifltirildi. ‹ki hastada hemoglobin düflüklü¤ü nedeniyle ribavirin dozu %50
azalt›ld›. Ribavirinin bu etkisi bir hastada ikinci
ayda, bir hastada ise alt›nc› ayda saptand›. ‹ki
hasta ise herhangi bir yan etki olmadan birer hafta ribavirin almad›. Protokolü tamamlayan bir
hastada da tedavi sonu kontrolde hipotiroidi geliflti¤i gözlendi.
Sekizinci haftan›n sonunda yap›lan kontrollerde
(erken virolojik yan›t) 19 (%59.3) hastada yan›t
al›n›rken, 13 (%40.7) hastada yan›t al›namad›. Çal›flmaya al›nan hastalardan 21 (%65.6)’inde tedavi sonu yan›t saptand›. Tedavi sonras› kal›c› yan›t› saptamak için alt›nc› ayda yap›lan tetkiklerde 19 (%59.3) hastada ALT-AST’nin normal de¤er-
Kronik Hepatit C’li Hastalarda IFN-α2b ile ‹ndüksiyon ve Ribavirin Kombinasyon Tedavisi
leri ve HCV-RNA negatifli¤i saptand›. Onbir
(%34.3) hastada yan›ts›zl›k saptan›rken, 2 (%6.2)
hastada tedavi sonras› takiplerde nüks geliflti¤i
gözlendi. Erken virolojik yan›t göstermeyen 4
(%12.5) hastada tedavi sonu yan›t geliflti (late
responders). Bir (%3.1) hastada “breakthrough”
ortaya ç›kt› (Tablo 1).
Çal›flmay› tamamlayan kad›n hastalarda 7/11
(%63.6) hem tedavi sonu hem de kal›c› yan›t al›n›rken, 4/11 (%36.3) yan›t al›namad›. Erkek hastalarda tedavi sonu yan›t 14/21 (%66.6), kal›c› yan›t
12/21 (%57.1), nüks 2/21 (%9.5) oran›nda görüldü. 7/21 (%33.3) erkek hasta yan›ts›z olarak de¤erlendirildi. Çal›flmaya al›nan hastalardan sadece 9 (%28.1)’u 50 yafl›n üzerindeydi. Tedavi sonu
yan›ts›z ve nüks olarak saptanan 13 hastadan 5
(%38.4)’i 50 yafl üzerindeydi.
TARTIfiMA
IFN’lerin günlük kullan›mlar›n›n, haftada üç kez
kullan›mlar›yla k›yasland›¤›nda hem viral yükü
daha h›zl› düflürdükleri hem de klinik yan›t›
artt›rd›klar› birçok araflt›r›c› taraf›ndan gösterilmifltir (6-10).
Ancak tedavi süresince günlük ilaç kullan›m› yan
etkiyi ve maliyeti artt›rmaktad›r. Bu nedenle tedavinin bafllang›çta günlük ve yüksek doz bafllanmas› ve sonras›nda klasik tedavi ile 48 haftaya tamamlanmas› daha mant›kl› görülmektedir. Bu
amaçla birçok merkez, yap›lan viral kinetik çal›flmalar›n sonucunu da dikkate alarak 2, 4, 8, 12 hafta sürelerle indüksiyon tedavisi uygulam›fllard›r.
Ancak iki hafta gibi k›sa süreli indüksiyon tedavilerinin yan›t› fazla artt›rmad›¤›, daha yüksek yan›t için daha uzun süreli indüksiyon gerekti¤i yap›lan çal›flmalarda ortaya ç›km›flt›r. IFN tedavisi-
Tablo 1. IFN-α2b indüksiyon ve ribavirin tedavisi
sonuçlar›.
Yaş
ne ribavirin ilavesi özellikle kal›c› yan›t› artt›rmaktad›r (11-14).
‹ndüksiyon tedavisi ve ribavirin kombinasyonu
ile ilgili literatürde birçok olumlu ve olumsuz çal›flma mevcuttur. Örne¤in; fientürk ve arkadafllar›
yapt›klar› bir çal›flmada, ribavirinle kombine indüksiyon tedavisinin erken yan›t ve kal›c› yan›tta
tek bafl›na indüksiyon tedavisine üstünlü¤ünü
(%52’ye karfl›n %36 ve %39’a karfl›n %17) göstermifllerdir (15). Bir baflka çal›flmada, Van Vlierberghe ve arkadafllar› 454 naiv hastada 48 haftal›k kombinasyon tedavisi ve sekiz hafta indüksiyonlu kombinasyon tedavisini k›yaslam›fllar ve
erken virolojik yan›t›n kombinasyon tedavisinde
iyi olmas›na ra¤men (%66 vs. %47), tedavi sonu
ve kal›c› yan›t›n farkl› olmad›¤›n› (%53 vs. %50,
%41 vs. %33) bulmufllard›r (16). Bu iki çal›flman›n
ortak yan› bizim bulgular›m›za k›yasla kal›c› yan›t
oranlar›n›n düflüklü¤üdür.
Perez ve arkadafllar› da yapt›klar› bir çal›flmayla,
ribavirinle birlikte indüksiyon tedavisinin kullan›m›n›n özellikle genotip 1’de ve yüksek viral yükte
daha etkili oldu¤unu göstermifllerdir (17).
Akbar ve arkadafllar›n›n Suudi Arabistan’da yapt›klar› bir çal›flmada, bir ayl›k indüksiyon tedavisi + ribavirin tedavisiyle elde ettikleri sonuçlar
standart IFN + ribavirin tedavisiyle k›yasland›¤›nda tedavi sonu yan›t %48.7’ye karfl›n %40.7, kal›c›
yan›t ise %36.2’ye karfl›n %18.5’tir. Bu çal›flmac›lar›n bulgular› indüksiyon tedavisinin kal›c› yan›t›
artt›rd›¤› yönündedir (18).
Bizim elde etti¤imiz yüksek tedavi sonucu (%65.6)
ve kal›c› yan›t (%59.3) oranlar›, genel olarak literatürde yap›lan benzer çal›flmalardan daha yüksektir. Özellikle kal›c› yan›t oran›nda bu farkl›l›k daha
belirgindir. ‹ndüksiyon tedavisinin uzun tutulmas›
(iki ay), tedaviye uyumun yüksek olmas›, tedavi
grubunda sirozlu hastalar›n olmamas› ve yafl ortalamas›n›n düflük olmas›n›n bu yüksek tedavi baflar›s›nda rolü oldu¤u düflüncesindeyiz.
26-58 (ortalama 42.3)
Kadın/erkek
11/21
Erken virolojik yanıt
19 (%59.3)
Tedavi sonu yanıt
21 (%65.6)
Kalıcı yanıt
19 (%59.3)
Yanıtsız
11 (%34.3)
Nüks
2 (%6.2)
“Breakthrough”
1 (%3.1)
KAYNAKLAR
1.
Manns MP, McHutchison JG, Gordon SL, et al.
Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared
with interferon alpha-2b plus ribavirin for initial
treatment of chronic hepatitis C: A randomised
trial. Lancet 2001; 358: 958-68.
2.
Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Metaanalysis of interferon randomised trials in treatment of viral hepatitis C: Effects of dose and duration. Hepatology 1996; 24: 778-89.
17
Gürbüz Y ve ark.
3.
Nguyen MH, Wright TL. Therapeutic advances in
management of hepatitis B and hepatitis C. Curr
Opin Infect Dis 2001; 14: 593-601.
4.
Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al; for the International Hepatitis Interventional Group (IHIT).
Randomised trial of interferon alpha 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus.
Lancet 1998; 352: 1426-32.
12. Carlson T, Weiland O, Reichard O. Viral kinetics
and treatment response in patients with hepatitis
C during induction and standard interferon therapy in combination with ribavirin. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 1228-34.
13. Di Marco V, Ferraro D, Almasio P, et al. Early
viral clearance and sustained response in chronic
hepatitis C: A controlled trial of interferon and ribavirin after high-dose interferon induction. J Viral Hepat 2002; 9: 354-9.
5.
McHutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER, et al;
for the hepatitis Interventional Therapy Group.
Interferon alpha 2b alone or in combination with
ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis
C. N Engl J Med 1998; 339: 1485-92.
14. Vrolojik JM, Bekkering FC, Brauwer JT, Hansen
BE, Schalm SW. Hihg sustained virological response in chronic hepatitis C by combining induction and prolonged maintenance therapy. J Viral
Hepat 2003; 10: 205-9.
6.
Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dosedependent acute clerance of hepatitis C genotip 1
virus with interferon alpha therapy. Hepatology
1997; 26: 226-31.
7.
Fried MW, Shiffman M, Sterling RK, et al. A multicenter, randomized trial of daily high-dose interferon-alpha 2b for the treatment of chronic hepatitis c: Pretreatment stratification by viral burden and genotype. Am J Gastroenterol 2000; 95:
3225-9.
15. Şentürk H, Ersöz G, Özaras R, et al. Interferon alpha 2b induction treatment with or without ribavirin in chronic hepatitis C, a multicenter, randomised, controlled trial. Digestive Diseases and
Sciences 2003; 48: 1124-9.
8.
9.
Adams G, Casey DL, Trivendi M, et al. High dose induction therapy with interferon alpha-2b for
chronic hepatitis C patients unresponsive to conventional therapy. Hepatology 1996; 24: 273 A.
Abstract 587.
Cotler SJ, Gretch DR, Carithers RL Jr. Efficacy of
escaleting to daily interferon dosing in patients who
do not respond to intermittant dosing regimens. Hepatology 1996; 24: 400 A. Abstract 1095.
10. Nakamura H, Ito H, Kimura Y, et al. The importance of initial daily administration of interferon
alpha for the eradication of hepatitis C virus in
patients with chronic hepatitis C: A multicenter
randomised trial. Hepatogastroenterology 1998;
45: 1045-55.
11. Kotzev I, Ivanova I, Atanassova M, et al. High initial dose combination regimen with interferonalpha and ribavirin in chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology 2003; 50: 463-6.
18
16. Van Vlierberghe H, Leroux-Roels G, Adler M, et
al. Daily induction combination treatment with
alpha 2b interferon and ribavirin or standard
combination treatment in naive chronic hepatitis
C patients. A multicenter randomised controlled
trial. J Viral Hepat 2003; 10: 460-6.
17. Perez R, Jimanez M, Crespo J, et al. Comparative study of an induction dose of interferon-alpha
2b with ribavirin compared with standard combined treatment in naive patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2003; 10: 437-45.
18. Akbar HO. Effect of induction therapy on hepatitis C. Saudi Med J 2003; 24 (Suppl 2): 141-2.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Nihal P‹fiK‹N
1. Cadde 14. Sokak No: 50/4
Bahçelievler, ANKARA
Kronik Hepatit B ‹nfeksiyonunda Farkl›
Antiviral Tedavilerin Karfl›laflt›r›lmas›
Orhan YILDIZ1, Bilgehan AYGEN1, Tahir PATIRO⁄LU2, Selma GÖKAHMETO⁄LU3
1
Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi, Patoloji Anabilim Dal›,
3 Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, KAYSER‹
2
ÖZET
‹nterferon-alfa (IFN-α) ve lamivudin kronik hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonunun tedavisinde kullan›lan en etkili ilaçlard›r. Bu çal›flman›n amac›; kronik HBV infeksiyonunda IFN-α + lamivudin kombinasyonu ile IFN-α ve lamivudin monoterapilerinin etkinli¤ini de¤erlendirmektir. Çal›flmaya kronik HBV infeksiyonu tan›s› konan 61 hasta
al›nd›. Otuzdört hastaya kombinasyon tedavisi, 18 hastaya IFN-α ve dokuz hastaya lamivudin monoterapileri verildi. Tedavi sonu virolojik yan›t oranlar› IFN-α, kombinasyon ve lamivudin gruplar›nda s›ras›yla %77.8, %88.2 ve
%66.7 idi (p> 0.05). Ayn› gruplarda s›ras›yla kal›c› yan›t oranlar› %50, %44.1 ve %44.4 olarak bulundu (p> 0.05).
Tüm gruplarda tedavi sonu ortalama alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinin tedavi öncesine göre istatistiksel
olarak anlaml› oranlarda düfltü¤ü saptand› (IFN-α grubu p= 0.005, kombinasyon grubu p< 0.001 ve lamivudin grubu p= 0.011). Prekor mutant olmayan suflla infekte hastalarda ortalama ALT düzeyleri tüm gruplarda geriledi, ancak sadece kombinasyon grubunda tedavi öncesi ve tedavi sonu ortalama ALT düzeyleri aras›nda istatistiksel olarak anlaml› fark vard› (p= 0.001). Prekor mutant sufllarla infekte olgularda tedavi sonu virolojik yan›t IFN-α grubunda %86.7, kombinasyon grubunda %84.2 ve lamivudin grubunda %100 idi (p> 0.05). Kronik HBV infeksiyonunda kombinasyon ve monoterapi gruplar› aras›nda kal›c› yan›t aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› fark bulunamad›. Sonuçlar yüksek HBV-DNA düzeylerine sahip olgularda kombine tedavi protokollerinin, prekor mutant sufllarla
infekte olgularda ise lamivudinli protokollerin daha etkili oldu¤unu göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, IFN-α, lamivudin, kombinasyon tedavisi.
SUMMARY
Comparison of Different Antiviral Treatments for Chronic Hepatitis B Infection
Interferon-alpha (IFN-α) and lamivudine are the most effective agents used in the treatment of chronic hepatitis
B virus (HBV) infection. The aim of this study was to compare the efficacy of combination therapy with lamivudine and IFN-α versus monotherapies (IFN-α and lamivudine) in patients with chronic HBV infection. Sixty-one
patients were enrolled in this study. Thirty-four, 18 and 9 of the patients received combination therapy, IFN-α monotherapy and lamivudine monotherapy, respectively. Virologic response rates to IFN-α monotherapy, combination therapy and lamivudine monotherapy at the end of the treatments in these patients were 77.8%, 88.2% and
66.7%, respectively (p> 0.05). The sustained response rates to the same therapy groups were 50%, 44.1% and
44.4%, respectively (p> 0.05). The mean ALT value at the end of the treatments were found to have decreased
in a statistically significant degree compared with the baseline levels in each group (IFN-α p= 0.005, combination p< 0.001 and lamivudine p= 0.011). In the patients with nonmutant chronic HBV infection, the mean ALT values decreased in each group, but only in the combination therapy group, the mean ALT values at the baseline
and at month 12 were significantly different between groups (p= 0.001). Virologic response rates in the patients
19
Y›ld›z O ve ark.
with precore mutant chronic HBV infection were 86.7% in the IFN-α monotherapy group, 84.2% in the combination therapy group and 100% in the lamivudine monotherapy group at the end of the treatments (p> 0.05). We
did not find any statistically significant difference between monotherapies and combination therapy groups related to sustained response in chronic HBV infection. It was found more effective the combination therapy in the
patients with high pretreatment HBV-DNA levels, and the treatment regimens containing lamivudine in the patients with precore mutant chronic HBV infection.
Key Words: Chronic hepatitis B, IFN-α, lamivudine, combination therapy.
G‹R‹fi
Kronik hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonu kronik
karaci¤er hastal›¤›n›n en önemli nedenlerinden
biridir. HBV tafl›y›c›lar›nda hepatoselüler kanser
geliflme riski sa¤l›kl› kiflilere göre 12 ila 300 kat
fazlad›r ve Dünya Sa¤l›k Örgütü’ne göre ölüm nedenleri aras›nda dokuzuncu s›rada yer almaktad›r (1-4). Kronik viral hepatitlerin tedavisinde
amaç; viral replikasyonun durdurulmas›, karaci¤er histopatolojisinde düzelme ve sonuç olarak
siroz, hepatoselüler karsinom gibi komplikasyonlar ile bunlara ba¤l› mortalitenin önlenmesidir
(1). Tedavide en s›k kullan›lan ilaçlar interferonalfa (IFN-α) ve lamivudin monoterapileri veya bu
iki ilac›n kombinasyonudur (5,6).
IFN-α kronik hepatit B (KHB) tedavisinde üzerinde uzlafl›lan tek ilaç olmas›na karfl›n, elde edilen
kal›c› yan›t oranlar› en çok %30-40 düzeylerinde
olmaktad›r (1,7). Bu nedenle KHB tedavisinde alternatif tedavi yöntemleri araflt›r›lmaktad›r. Bunlar›n bafl›nda HIV’a karfl› gelifltirilmifl bir nükleosid analo¤u olan lamivudin gelmektedir. Viral
replikasyonu %100’e yak›n oranlarda bask›lamakla birlikte tek bafl›na kullan›ld›¤›nda gözlenen direnç ve nüks bu ilac›n etkinli¤ini k›s›tlamaktad›r
(8). Lamivudin son y›llarda KHB tedavisinde kabul görmüfl ve pek çok ülkede onay alm›flt›r (9).
IFN-α ve lamivudin kombinasyon tedavisinin daha baflar›l› oldu¤unu gösteren çal›flmalar oldu¤u
gibi, IFN-α monoterapisinin daha üstün oldu¤unu
gösteren çal›flmalar da mevcuttur (10-12).
Bu çal›flmada, KHB infeksiyonlu olgularda yüksek
doz IFN-α ve lamivudin monoterapileri ile IFN-α +
lamivudin kombinasyonunun etkinli¤ini ve güvenilirli¤ini retrospektif olarak karfl›laflt›rmak amaçlanm›flt›r.
MATERYAL ve METOD
Hasta Seçim Kriterleri
Çal›flmaya Eylül 1998-Mart 2003 tarihleri aras›nda
‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Poliklini¤i’ne baflvuran, 16-60 yafl aras›nda klinik, bi-
20
yokimyasal, serolojik ve histopatolojik olarak
KHB infeksiyonu tan›s› alan 74 hasta dahil edildi.
KHB infeksiyonu tan›s› için alt› ay veya daha uzun
süre HBsAg ve HBV-DNA pozitifli¤i ile beraber
alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinin normalin 1.5 kat› ve üstünde olmas›, histopatolojik
incelemede kronik aktif hepatit (KAH) tan›s› konmas› kriter olarak al›nd›.
Lökosit say›s› < 3000/mm3, hematokrit < %30,
trombosit say›s› < 75.000/mm3, protrombin zaman› kontrole göre > 3 saniye olan ve anti-HDV, antiHCV, anti-HIV, antinükleer antikor (ANA), antimitokondriyal antikor (AMA) pozitifli¤i olan hastalar çal›flmaya al›nmad›. Karaci¤er sirozu, Wilson
hastal›¤›, hemokromatöz, otoimmün hastal›k, hepatoselüler karsinom veya baflka bir malign hastal›¤› bulunanlar, kontrolsüz diyabet, hipertiroidi,
ileri evre kalp ve böbrek yetmezli¤i gibi ciddi sistemik hastal›¤› olanlar, ilaç-alkol ba¤›ml›l›¤›, psikoz-depresyon gibi ciddi psikiyatrik hastal›k öyküsü olanlar ve gebelik veya laktasyon dönemindeki kad›nlar çal›flma d›fl›nda tutuldu (13).
Verilerin Toplanmas›
Tedavi öncesi dönemde tam kan say›m›, total biyokimya, eritrosit sedimentasyon h›z›, protrombin zaman›, hepatit serolojisi, HBV-DNA, ANA,
AMA, tiroid fonksiyon testleri çal›fl›ld›. Hastalar
tedavi süresince ilk ay her hafta, daha sonra tedavi sonuna kadar her ay ve izlem döneminde üç
ayda bir kez hematolojik ve biyokimyasal parametrelerle izlendi. Ayn› dönemlerde hastalar›n
kullan›lan ilaca/ilaçlara ba¤l› yan etkileri kaydedildi. Ayr›ca, tedavi s›ras›nda üç ayda bir ve izlem döneminde 6-12 ayda bir kez HBV-DNA ve hepatit serolojisi araflt›r›ld›. HBV-DNA mikroklon
DNA prob RIA (Abbot) yöntemiyle çal›fl›ld› ve sonuçlar “pg/mL” cinsinden verildi. Hepatit serolojisi ise ELISA (Abbot) yöntemiyle çal›fl›ld›. Hastalara tedavi öncesi ve izlemin alt›nc› ay›nda karaci¤er biyopsileri yap›ld› ve ayn› patolog taraf›ndan de¤erlendirildi. Histopatolojik de¤erlendirmede Knodell skorlama sistemi kullan›ld› (14).
Tedavi Gruplar›
c. Kombinasyon grubu alt› ay süreyle, haftada üç
gün, 9 MU IFN-α2a, subkütan ve 12 ay süreyle,
günde 150 mg lamivudin, oral.
trombositopeni, iki hastada düzensiz ilaç kullanmalar› nedeniyle çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Kombinasyon grubunda yer alan 37 hastadan 34’ü çal›flmay› tamamlad›. Bir hasta IFN-α2a’ya ba¤l› yan
etkileri tolere edemedi¤i, iki hastada ilaç tedavilerini sonland›rd›klar› için çal›flmadan ç›kar›ld›. Lamivudin grubunda izlenen 10 hastan›n dokuzu
çal›flmay› tamamlad›. Bir hasta kontrollere gelmedi¤i için çal›flma d›fl›nda tutuldu. Hastalar›n temel
özellikleri aç›s›ndan tedavi gruplar› aras›nda istatistiksel bir fark yoktu (Tablo 1).
Tedaviye Yan›t Kriterleri
Tedavi Yan›tlar›
Virolojik yan›t tedavi sonunda serum HBVDNA’n›n kayb›, biyokimyasal yan›t tedavi sonunda serum ALT düzeylerinin normal s›n›rlara dönmesi, tedavi sonu tam yan›t tedavi sonunda biyokimyasal ve virolojik yan›t›n olmas› ve/veya
HBsAg’nin kayb›, kal›c› yan›t tedavi kesildikten alt› ay sonra biyokimyasal ve virolojik yan›tlar›n
devam etmesi, yan›ts›zl›k tedavinin üç-alt› ay›nda
yüksek serum ALT düzeyi ve HBV-DNA pozitifli¤inin devam etmesi, nüks tam yan›t veren hastalarda tedavi kesildikten alt› ay sonra serum ALT düzeyinin yükselmesi ve/veya HBV-DNA’n›n pozitifleflmesi olarak tan›mland› (6).
Hastalar›n tedaviye yan›t oranlar› Tablo 2’de gösterilmifltir. Tedavi sonu virolojik, biyokimyasal ve
tam yan›t oranlar› aç›s›ndan gruplar aras›nda anlaml› fark yoktu. Gruplarda tedavi sonu ortalama
ALT düzeyleri IFN-α grubunda 58.9 ± 74.9 IU/L,
kombinasyon grubunda 41.3 ± 23.3 IU/L ve lamivudin grubunda 36.3 ± 34.0 IU/L idi (p= 0.344). Gruplar birbirleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda gerek tedavi
öncesi ortalama ALT düzeyleri gerekse tedavi sonu ortalama ALT düzeyleri aras›nda önemli bir
fark yoktu (s›ras›yla, p= 0.173, p= 0.344). Gruplar
kendi içlerinde de¤erlendirildi¤inde ise her grupta tedavi sonu ortalama ALT düzeylerinin bafllang›ç de¤erlerine göre anlaml› oranda azald›¤› gözlendi (IFN-α grubunda p= 0.005, kombinasyon grubunda p< 0.001 ve lamivudin grubunda p= 0.011).
KHB tan›s› konulan hastalar üç gruba ayr›ld›:
a. IFN-α grubu alt› ay süreyle, haftada üç gün, 9
MU IFN-α2a (Roferon-A, Roche Basel, ‹sviçre),
subkütan,
b. Lamivudin grubu 24 ay süreyle, günde 150 mg
lamivudin (GlaxoSmithKline, ‹ngiltere), oral,
Tedaviyi Sonland›rma Kriterleri
IFN-α tedavisi alan gruplarda hastalar›n IFN’yi tolere edememeleri, ortaya ç›kan hematolojik de¤iflikliklerin doz modifikasyonlar›yla düzelmemesi
ya da karaci¤er sirozu, dekompanse karaci¤er
hastal›¤› veya hepatoselüler karsinom geliflmesi,
hastalar›n ilaçlar› kullanmamas› veya düzensiz
kullanmas› ya da kontrollere gelmemesi tedaviyi
sonland›rma kriterleri olarak kabul edildi.
‹statistiksel Analiz
Tüm istatistiksel de¤erlendirmeler SPSS 10.0
(Statistical Packages for Social Sciences; SPSS
Inc., Chicago, Illinois, USA) kullan›larak yap›ld›.
Veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi
ve p< 0.05 anlaml› kabul edildi. Grup içi de¤iflkenlerin analizinde paired t-testi, gruplar aras› de¤iflkenlerin analizi Anova testi ile yap›ld›. Orant›sal
de¤erlerin karfl›laflt›r›lmas›nda χ2 ve Mann-Whitney U testleri kullan›ld›.
BULGULAR
Hasta Popülasyonu
IFN-α grubunda yer alan 22 hastadan 18’i çal›flmay› tamamlad›. Bir hasta IFN-α2a’ya ba¤l› yan etkileri tolere edemedi¤i için, bir hasta lökopeni ve
Her üç gruptaki hastalar›n kal›c› yan›t oranlar›
aras›nda istatistiksel olarak anlaml› fark yoktu
(Pearson χ2= 0.173, p= 0.917). IFN-α grubunda üç,
kombinasyon grubunda 10 ve lamivudin grubunda iki hastada nüks geliflti. Nüks geliflen hastalar
aras›nda IFN-α ve kombinasyon gruplar›nda birer
hastada ALT ve HBV-DNA düzeyleri efl zamanl›
olarak yükseldi, ancak lamivudin grubundaki hastalar›n hiçbirinde yükselme gözlenmedi. Gruplardaki hastalar›n tedavi öncesi, tedavi sonras› ve
izlem dönemlerindeki ALT ve HBV-DNA düzeyleri
aras›nda çapraz karfl›laflt›rma yap›ld›. Yaln›zca izlem döneminde lamivudin grubundaki hastalar›n
HBV-DNA düzeylerinin IFN-α (p= 0.032) ve kombinasyon (p= 0.033) gruplar›ndan istatistiksel olarak anlaml› düzeylerde yüksek oldu¤u saptand›.
‹zlem dönemi HBV-DNA düzeyleri Anova testiyle
de karfl›laflt›r›ld› ve lamivudin grubunda DNA düzeyleri di¤er iki gruba göre anlaml› oranda yüksek bulundu (p= 0.023). Hastalar›n tedavi ve izlem dönemlerindeki ALT ve HBV-DNA düzeyleri
fiekil 1 ve fiekil 2’de görülmektedir.
21
Tablo 1. Çal›flmay› tamamlayan hastalarla ilgili demografik özellikler ve baz› bafllang›ç verileri.
İnterferon
grubu (n= 18)
Kombinasyon
grubu (n= 34)
Lamivudin
grubu (n= 9)
37.5 ± 9.2
31.5 ± 10.2
34.6 ± 13.5
11/7
23/11
4/5
Naiv (%)
10 (55.5)
26 (76.5)
5 (55.6)
Yanıtsız (%)
6 (33.3)
4 (11.8)
1 (11.1)
Nüks (%)
2 (11.1)
3 (8.8)
3 (33.3)
ALT
(ortalama ± SD, IU/L)
173.7 ± 146.0
(59-664)
122.7 ± 117.6
(21-643)
86.8 ± 55.2
(17-178)
HBeAg pozitifliği (%)
3 (16.7)
15 (44.1)
3 (33.3)
Anti-HBe (%)
15 (83.3)
19 (55.9)
6 (66.7)
526.1 ± 549.1
3042.4 ± 5511.2
4375.4 ± 7764.7
0.123
4.89 ± 2.7
4.68 ± 2.1
3.11 ± 1.69
0.146
İnterferon
grubu (n= 18)
Kombinasyon
grubu (n= 34)
Lamivudin
grubu (n= 9)
χ2
p
14 (77.8)
30 (88.2)
6 (66.7)
2.543
0.280
Ortalama yaş (yıl)
Cinsiyet (erkek/kadın)
χ2
p
0.147
1.646
0.439
7.545
0.109
Tedavi öncesi tanı
HBV-DNA
(ortalama ± SD, pg/mL)
Knodell indeksi
(ortalama ± SD)
0.173
3.934
0.139
Tablo 2. Hastalar›n tedaviye yan›t durumlar›.
Virolojik yanıt (%)
Biyokimyasal yanıt (%)
13 (72.2)
27 (79.4)
8 (88.9)
1.018
0.601
Tedavi sonu tam yanıt (%)
12 (66.7)
25 (73.5)
6 (66.7)
0.341
0.843
9 (50)
15 (44.1)
4 (44.4)
0.173
0.917
Nüks (%)
3 (16.7)
10 (29.4)
2 (22.2)
1.063
0.588
Yanıtsız (%)
6 (33.3)
9 (26.5)
3 (33.3)
0.341
0.843
0
6 (17.6)
0
Prekor mutant olmayanlarda
HBV-DNA kaybı (%)
1 (33.3)
9 (60.0)
0
Prekor mutantlarda
HBV-DNA kaybı (%)
13 (86.7)
16 (84.2)
6 (100)
1.055
0.590
4.33 ± 3.1
2.50 ± 2.9
-
Kalıcı yanıt (%)
Anti-HBe serokonversiyonu (%)
Tedavi sonu Knodell
indeksi (ortalama ± SD)
Gruplardaki hastalar›n tedaviye yan›tl› ve yan›ts›z
olmalar›na göre tedavi öncesi ALT ve HBV-DNA
düzeyleri karfl›laflt›r›ld› ve ALT düzeyleri aç›s›ndan her üç tedavi grubunda da anlaml› fark bulunamad›, ancak IFN-α ve lamivudin gruplar›nda
HBV-DNA düzeyleri tedaviye yan›ts›z hastalar-
22
0.629
da anlaml› oranda yüksekti (s›ras›yla, p= 0.028
p= 0.009, Tablo 3).
Her üç grupta da prekor mutant sufllarla infekte
hastalar›n tedavi sonras› ALT düzeyleri tedavi öncesine göre istatistiksel olarak anlaml› düzeylerde
azalm›flt›r (Tablo 4). Prekor mutant olmayan sufl-
İnterferon
Lamivudin
Kombinasyon
200.0
180.0
160.0
ALT (IU/L)
140.0
120.0
100.0
80.0
60.0
40.0
20.0
0.0
0
1
3
6
Aylar
12
18
24
fiekil 1. Serum ALT düzeylerinde gruplara göre tedavi ve izlem dönemlerindeki de¤iflimler.
İnterferon
Kombinasyon
Lamivudin
4500
4000
HBV-DNA (pg/mL)
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0
3
6
12
18
24
Aylar
fiekil 2. Serum HBV-DNA düzeylerinde gruplara göre tedavi ve izlem dönemlerindeki de¤iflimler.
larla infekte hastalar karfl›laflt›r›ld›¤›nda ise sadece kombinasyon grubundaki hastalar›n ALT düzeylerinde tedavi öncesine göre anlaml› gerileme oldu¤u görüldü (p= 0.001). Lamivudin monoterapiViral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 19-27
siyle prekor mutant suflla infekte KHB hastalar›n›n
tümünde (%100) virolojik yan›t ve tam yan›t al›nd›,
ancak mutant olmayan suflla infekte hastalar›n
hiçbirinde yan›t al›namad›. IFN-α ve kombinasyon
23
Tablo 3. Tedaviye yan›tl› ve yan›ts›z hastalar›n bafllang›ç de¤erlerinin karfl›laflt›r›lmas›.
İnterferon grubu
ALT (U/L)
HBV-DNA
(pg/mL)
Kombinasyon grubu
ALT (U/L)
Lamivudin grubu
HBV-DNA
(pg/mL)
ALT (U/L)
HBV-DNA
(pg/mL)
229.8 ± 246.9
(7-53)
Yanıtlı 176.3 ± 172.3 331.3 ± 260.2
hastalar
(59-664)
(18-795)
129.7 ± 132.8 3149.9 ± 5829.6
(42-643)
(11-22000)
82.8 ± 56.6
(17-178)
Yanıtsız 168.3 ± 84.5
hastalar
(69-312)
100.0 ± 38.3 2693.0 ± 4651.3
(21-159)
(38-16000)
94.7 ± 63.7 12666.7 ± 9291.6
(41-165)
(260-19000)
p
0.917
915.7 ± 776.4
(170-2000)
0.028
0.540
0.841
0.784
0.009
Tablo 4. Prekor mutant ve mutant olmayan hastalarda biyokimyasal yan›tlar›n karfl›laflt›r›lmas›.
Tedavi öncesi ALT (U/L)
Tedavi sonrası ALT (U/L)
p
İnterferon grubu
Prekor mutant (n= 15)
Prekor mutant olmayan (n= 3)
174.1 ± 160.4 (59-664)*
171.7 ± 33.1 (140-206)*
52.6 ± 80.5 (23-340)+
90.3 ± 22.7 (73-116)+
0.001
0.109
Kombinasyon grubu
128.4 ± 137.5 (21-643)**
115.6 ± 90.6 (41-372)**
41.4 ± 29.8 (12-134)++
72.7 ± 102.7 (17-429)++
< 0.001
0.001
Lamivudin grubu
82.8 ± 56.6 (17-178)***
94.7 ± 63.7 (41-165)***
28.7 ± 11.2 (18-50)+++
69.3 ± 44.2 (39-120)+++
0.027
0.109
* p= 0.139, ** p= 0.972, *** p= 1.000.
+ p= 0.020, ++ p= 0.690, +++ p= 0.020.
gruplar›ndaki prekor mutant suflla infekte hastalar›n virolojik yan›tlar› mutant olmayan suflla infekte
hastalara oranla yüksekti, ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlaml› bulunmad› (Tablo 2).
Gruplarda HBV-DNA kayb› olan hastalar izlem döneminde yeniden pozitifleflme aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde; IFN-α grubunda %14.3 (2/14), kombinasyon grubunda %23.3 (7/30) ve lamivudin grubunda %33.3 (2/6) olarak bulundu (Pearson χ2=
0.966, p= 0.617). Tedavi gruplar›nda yer alan toplam
61 hastadan yaln›zca kombinasyon grubundaki 1
(%1.6) hastada anti-HBs serokonversiyonu geliflti.
IFN-α ve kombinasyon gruplar›nda yer alan hastalar›n tedavi öncesi ve sonras› Knodell histopatolojik aktivite indeksleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda her iki
grupta da istatistiksel olarak anlaml› düzelme görüldü (s›ras›yla, p= 0.014, p= 0.042).
Gruplar›n Yan Etki Yönünden Karfl›laflt›r›lmas›
Her üç grupta da tedaviler genellikle iyi tolere
edildi. IFN-α içeren her iki tedavi grubunda özellikle tedavinin bafllang›ç döneminde atefl, titre-
24
me, miyalji, artralji ve bafl a¤r›s› gibi flikayetler
gözlendi. Bu flikayetler yüzünden IFN-α ve kombinasyon gruplar›nda birer hastan›n tedavileri sonland›r›ld›. Lamivudin grubunda hiçbir hastada
benzer flikayetler gözlenmedi. IFN grubunda üç,
kombinasyon grubunda befl hastada IFN doz
ayarlamas›n› gerektiren geçici lökopeni ve trombositopeni geliflti. IFN grubunda bir hasta doz
ayarlamalar›yla düzelmeyen lökopeni ve trombositopeni nedeniyle çal›flma d›fl› b›rak›ld›.
TARTIfiMA
Günümüzde KHB infeksiyonunun küratif bir tedavisi yoktur. IFN-α’n›n 1970’li y›llarda HBV replikasyonunu bask›lad›¤›n›n gösterilmesinden sonra bu
ilaç KHB infeksiyonunun tedavisinde kullan›lmaya
bafllam›flt›r. Bir meta-analizde IFN-α ile tedavi edilen KHB hastalar›n›n virolojik yan›t oranlar› tedavi verilmeyen kontrol hastalar›yla karfl›laflt›r›ld›¤›nda istatistiksel olarak anlaml› oranda yüksek
bulunmufltur (15). Bu çal›flmada, IFN-α grubunda
yer alan 18 hastan›n 14 (%77.8)’ünde HBV-DNA
kayb› gerçekleflti. Virolojik yan›tla uyumlu oranlarda (%61.1) ALT normalizasyonu ve %55.5 oran›nda tedavi sonu tam yan›t elde edildi. Bu gruptaki hastalarda alt› ayl›k izlem dönemi sonunda elde edilen kal›c› yan›t oran› ise %44.4 idi. Tedavi
sonu tam yan›t ve kal›c› yan›t oranlar›m›z IFN-α
monoterapisi uygulanan di¤er çal›flmalarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha baflar›l› gözükmektedir. Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda, KHB infeksiyonunda
IFN-α monoterapisinin sonuçlar› ile ilgili veriler
çok farkl›d›r. Bu çal›flmalarda tedavi sonu virolojik
yan›t %36.4 ile %60.4 aras›nda de¤iflmektedir (1618). Çal›flmam›zdaki yüksek yan›t oranlar› yüksek
doz (9 MU/haftada üç gün) IFN-α uygulanmas› ve
hasta seçiminde titiz davran›lmas› ile aç›klanabilir. IFN-α grubunda yaln›zca 3 (%16.7) hastada
nüks geliflti. Bu hastalar›n üçü de prekor mutant
sufllarla infekteydi. Yap›lan çal›flmalarda KHB’de
IFN-α monoterapisi sonras› nüks oranlar› %8-17.6
aras›nda de¤iflmektedir (19-21).
Lamivudin KHB infeksiyonlar›n›n tedavisinde tek
bafl›na veya IFN-α ile birlikte kullan›lmaktad›r
(6,22). Yap›lan çal›flmalarda, bir y›l süreyle lamivudin alan hastalarda tedavi sonu tam yan›t oranlar› yaklafl›k olarak %65 ve tedavi kesildikten bir
y›l sonra virolojik yan›t oranlar› %15’ten az bulunmufltur (6,23,24). Di¤er yandan çok merkezli bir
çal›flmada, HBeAg pozitif olgulara bir y›l süreyle
lamivudin monoterapisi verilmifl ve 100 mg/gün
lamivudin alan grupta kal›c› ALT normalizasyon
oran› %72 olarak bulunmufltur (25). Bu çal›flmada
ise iki y›l süreyle lamivudin monoterapisi alan
dokuz hastan›n 6 (%66.7)’s›nda virolojik yan›t ve
8 (%88.9)’inde biyokimyasal yan›t al›nm›flt›r. Lamivudin monoterapisiyle ilgili en önemli sorun
tedavi kesildikten sonra hastalar›n büyük bir k›sm›nda nüks geliflmesidir (23,26,27). Lamivudin tedavisinin uzun dönem etkileri çok iyi bilinmemekle birlikte iki y›l veya daha uzun süreli tedavi
rejimleri daha güvenli ve daha yüksek tam yan›t
oranlar› sa¤lamaktad›r (28,29). Bu çal›flmada iki
y›l süreyle lamivudin tedavisi verilmesi ile yüksek
tedavi sonu yan›t (%66.7) ve kal›c› yan›t (%44.4)
sa¤lanm›flt›r. Bu gruptaki hastalar›n %22.2’sinde
ise izlem döneminde hastal›k nüks etmifltir. Kal›c›
yan›t oranlar›m›z›n yüksek olmas› lamivudin monoterapisinin iki y›l uygulanmas›na ba¤lanabilece¤i gibi, hastalar›n tedavi sonu izlem sürelerinin
henüz yeterli olmamas›na da ba¤lanabilir.
IFN-α ve lamivudin kombinasyonu additif veya sinerjistik antiviral etkileri ve ilaç direncini azaltt›klar› veya geciktirdikleri için günümüzde KHB inViral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 19-27
feksiyonunda önerilen ve genifl kabul gören tedavi fleklidir (30). IFN ve lamivudin monoterapileriyle kombinasyon tedavisi, sonuçlar› birbirine
benzeyen ve genifl hasta kat›l›ml› iki çal›flmayla
de¤erlendirilmifltir. ‹lk çal›flmada Schalm ve arkadafllar›, kombinasyon tedavisinin IFN ve lamivudin monoterapilerinden daha üstün oldu¤unu bildirmifltir (12). Bunun aksine ikinci çal›flmada lamivudin ve IFN monoterapilerinin birbirlerinden
üstün olmad›¤› ve kombinasyon tedavisinin istatistiksel olarak anlaml› bir yarar sa¤lamad›¤› bildirilmifltir (31). Hoofnagne ve arkadafllar› da benzer bir çal›flmada, hemen hemen ayn› sonuçlar›
elde etmifllerdir (7). ‹talya’da yap›lan bir araflt›rmada ise bir y›l uygulanan lamivudin ile alt› ay
uygulanan kombinasyon tedavileri karfl›laflt›r›lm›fl ve HBV-DNA negatifleflme oran› s›ras›yla %19
ve %35 olarak bulunmufltur (32). Ayn› çal›flmada
nüks oran› monoterapi grubunda %21, kombinasyon grubunda %7 olarak saptanm›flt›r. Çal›flmam›zda kombinasyon tedavisi alan 34 hastan›n 25
(%73.5)’inde virolojik yan›t, 24 (%70.6)’ünde biyokimyasal yan›t al›nm›flt›r. Ülkemizde yap›lan iki çal›flmada da benzer sonuçlar elde edilmifltir; Cindoruk ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda, tedavi sonu tam yan›t oranlar› kombinasyon tedavisi (%48)
alan grupta IFN monoterapisi (%42) alan gruba
göre istatistiksel olarak anlaml› oranda yüksek bulunmufltur (18). Çelebi ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda ise kombinasyon grubunda monoterapi grubuna oranla daha yüksek HBV-DNA klerensi ve
ALT normalizasyonu elde edilmifltir (33).
Bu araflt›rmada tedavi gruplar› birbirleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda tedavi sonu yan›t, kal›c› yan›t ve
nüks oranlar› aç›s›ndan gruplar aras›nda anlaml›
bir fark yoktu. Hastalar›n bafllang›ç ve tedavi sonu
ALT ortalamalar› gruplar aras›nda karfl›laflt›r›ld›¤›nda da anlaml› fark bulunamad›, ancak her üç grupta da bafllang›ç ALT ortalamalar› tedavi sonu ALT
de¤erlerine göre istatistiksel olarak anlaml› oranlarda yüksekti. Bu sonuç KHB infeksiyonunda üç
tedavi rejiminin de biyokimyasal yan›t aç›s›ndan
etkili oldu¤unu göstermekle birlikte, kombinasyon
grubunda istatistiksel anlaml›l›k daha belirgindi.
KHB hastalar›nda IFN-α tedavisine yan›t› olumlu
yönde etkileyen iki parametre düflük HBV-DNA
(< 200 pg/mL) ve yüksek serum ALT (> 100 IU) düzeyleri olarak gösterilmektedir, ancak bu faktörlerin lamivudin tedavisine yan›tla iliflkisi gösterilememifltir (34). Çal›flmam›zda tedaviye yan›t veren ve vermeyen hastalar›n bafllang›ç ALT düzeyleri aras›nda anlaml› bir fark yoktu, ancak IFN-α
25
ve lamivudin monoterapi gruplar›nda yan›ts›z
hastalar›n HBV-DNA düzeyleri yan›tl› hastalara
göre anlaml› oranda yüksek bulundu (s›ras›yla,
p= 0.028 ve p= 0.009). Genel kan›n›n aksine lamivudin grubunda bafllang›ç HBV-DNA düzeyleri ile
tedavi yan›t› aras›nda iliflki vard› ve HBV-DNA düzeyi artt›kça tedaviye yan›t oran› geriledi. Tedavi
öncesi yüksek HBV-DNA düzeyi monoterapilerde
yüksek oranda yan›ts›zl›kla iliflkiliyken, kombinasyon grubunda tedavi yan›t›n› etkilemedi¤i görülmüfltür. Bu sonuç IFN-α ve lamivudin kombinasyonunun additif veya sinerjistik antiviral etkilerine ba¤l› olabilece¤i gibi, hastalar›m›z›n pek
ço¤unun prekor mutant suflla infekte olmas›yla
da aç›klanabilir. Prekor mutant sufllara ba¤l› infeksiyonlarda IFN-α monoterapisine yan›t oranlar›n›n düflük ve tedavi kesildikten sonra nüks
oranlar›n›n yüksek oldu¤u bildirilmektedir
(24,35). Erhardt ve arkadafllar› ise prekor mutant
ve mutant olmayan sufllar›n neden oldu¤u infeksiyonlarda yaklafl›k %30 kal›c› yan›t oran› al›nd›¤›n› ve iki grup aras›nda fark bulunamad›¤›n› bildirmifllerdir (36). Çal›flmam›zda prekor mutant sufllarla infekte olan ve olmayan hastalar›n tedavi
öncesi ve sonras› ALT ortalamalar› her grupta
karfl›laflt›r›ld›. IFN grubunda prekor mutant sufl
infeksiyonlar›nda tedavi ile ALT düzeyleri anlaml› oranda azald› (p= 0.001), ancak di¤er hastalarda gözlenen ALT düzeylerindeki azalma anlaml›
de¤ildi (p= 0.109). Ayr›ca, tedavi sonu ALT düzeylerinin prekor mutant sufllarla infekte olan olgularda di¤er olgulara göre anlaml› oranlarda azald›¤› gözlendi (p= 0.020). Lamivudin grubunda da
benzer flekilde prekor mutant sufl infeksiyonlar›nda mutant olmayan infeksiyonlara oranla daha
baflar›l› sonuçlar al›nd›. Bu grupta prekor mutant
suflla infekte KHB hastalar›n›n tamam›nda HBVDNA kayb› geliflirken, mutant olmayan sufl infeksiyonlar›n›n hiçbirinde HBV-DNA kayb› saptanmad›. Bu verilerden prekor mutant sufl infeksiyonlar›nda lamivudin monoterapisinin ya da lamivudin içeren kombinasyon protokollerinin kullan›lmas›n›n daha iyi sonuç verebilece¤i izlenimi
edinilmifltir. Buna karfl›n sonuçlar›n ülkesel, bölgesel veya hasta popülasyonu ile ilgili farkl›l›klardan ya da lamivudin grubundaki hasta say›s›n›n
yetersizli¤inden kaynaklanabilece¤i de düflünülebilir. Kombinasyon grubunda ise her iki alt
grupta da tedavi sonu ALT düzeyleri istatistiksel
olarak anlaml› oranda geriledi (Tablo 4). Özellikle prekor mutant olmayan sufllarla infekte KHB
hastalar›n›n tedavisinde IFN ve lamivudin kombinasyonunun iyi bir seçenek oldu¤u sonucu orta-
26
ya ç›km›flt›r. Sonuç olarak bu çal›flmada, IFN-α ve
lamivudin monoterapileriyle bu iki ilac›n kombinasyonu aras›nda tedavi sonu yan›t, kal›c› yan›t
ve nüks oranlar› aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› farklar gözlenmedi. Öte yandan tedavi öncesi yüksek HBV-DNA de¤erlerinin monoterapi
gruplar›nda ço¤unlukla tedaviye yan›ts›zl›¤a neden olurken, kombinasyon grubunda tedavi yan›t›n› etkilemedi¤i görülmüfltür. Prekor mutant sufllarla infekte KHB hastalar›n›n virolojik yan›t oranlar› mutant olmayan sufllarla infekte hastalara göre daha yüksekti. Bulgular bu hastalar›n tedavisinde lamivudin veya lamivudin içeren kombinasyonlar›n daha etkili olaca¤›n› düflündürmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Vivek R. Treatment of hepatitis B. Clinical Cornerstone 2001; 3: 24-36.
2.
Perrillo RP. The management of chronic hepatitis
B. In: Koff RS (ed). Advances in the Management
of Hepatic Disease. Clarifling the Issues. Am J
Med 1994; 96 (Suppl 1A): 34-40.
3.
Moradpour D, Wands JR. Understanding hepatitis
B virus infection. N Engl J Med 1995; 332: 1092-3.
4.
Public Health Service. Inter-agency guidelines
for screening donors of blood, plasma, organs,
tissues, and semen for evidence of hepatitis B and
hepatitis C. MMWR 1991; 40: 1-17.
5.
EASL international consensus conference on hepatitis B. J Hepatol 2003; 38: 533-40.
6.
Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: 1225-41.
7.
Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM. The treatment of
chronic viral hepatitis. N Engl J Med 1997; 336:
347-56.
8.
Jarvis B, Faulds D. Lamivudine. A review of its
therapeutic potantial in chronic hepatitis B.
Drugs 1999; 58: 101-41.
9.
Torresi J, Locarnini S. Antiviral chemotherapy
for the treatment of hepatitis B virus infections.
Gastroenterology 2000; 118 (2 Suppl 1): 83-103.
10. Heathcote J, Schalm SW, Cianciara J, et al. Lamivudine and intron A combination treatment in
patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol 1998; 28: 43-51.
11. Schiff E, Karayalcin S, Grimm I, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon
alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who
previously failed interferon therapy. Hepatology
1998; 28: 388-96.
12. Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: A randomised trial. Gut 2000; 46: 562-8.
13. Shaw-Stiffel TA. Chronic hepatitis. In: Mandell
GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and
Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York:
Churcill Livingstone, 2000: 1297-333.
14. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system
for assessing histological activity in asymptomatic
chronic active hepatitis. J Hepatol 1981; 1: 431-5.
15. Wong DK, Cheung AM, O’Rourke K, Naylor CD,
Detsky AS, Heathcote J. Effect of alpha-interferon
treatment in patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B. Ann Intern Med
1993; 119: 312-23.
16. Uygun A, Bağc› S, Erdil A ve ark. Kronik B hepatitinde interferon tedavisi ile elde edilen sonuçlar.
17. Ulusal Gastroenteroloji Haftas› (3-8 Ekim
2000) Özet Kitapç›ğ›. Antalya, 2000; 343: 96.
17. Leblebicioğlu H, Sünbül M, Ayd›n K ve ark. Kronik hepatit B ve kronik hepatit C hastalar›nda interferon tedavisine yan›t›n değerlendirilmesi.
Flora 2001; 6: 159-63.
18. Cindoruk M, Karakan T. Efficacy of interferon
alpha and lamivudine combination therapy versus interferon alpha monotherapy in Turkish patients with chronic hepatitis B: A double-blind,
randomised, comparative study. Curr Therap Res
2002; 63: 167-75.
19. Lin CC, Wu JC, Chang TT ve ark. Long-term evaluation of recombinant interferon-α 2b in the treatment of patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Taiwan. J Viral Hepat 2000; 8: 438-46.
20. Taşova Y, Saltoğlu N, Erdurak Ö, Aksu HSZ. Kronik hepatit B infeksiyonlar›nda interferon tedavisi. Viral Hepatit Dergisi 1998; 1: 46-50.
21. Aygen B, Kandemir O, Doğanay M, Pat›roğlu T,
Sümerkan B, Özbak›r Ö. Kronik viral hepatitlerde
ve kronik HBsAg taş›y›c›l›ğ›nda interferon tedavisi. Turk J Gastroenterohepatol 1994; 5: 127-32.
22. Dienstag J, Perillo RP, Schiff ER, Bartholomew
M, Vicary C, Rubin M. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl
J Med 1995; 333: 1657-61.
23. Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Post
lamivudine treatment follow-up of patients with
HBeAg negative chronic hepatitis B. J Hepatol
1999; 30 (Suppl 1): 117.
24. Santantonio T, Mazzola M, Iacovazzi T, Miglietta
A, Guastadisegni A, Pastore G. Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV-DNA-positive chronic hepatitis B treated for 12 months with
lamivudine. J Hepatol 2000; 32: 300-6.
25. Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year
trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia
Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med
1998; 339: 61-8.
26. Dienstag JL, Perrillo RP, Schiff ER, Bartholomew M, Vicary C, Rubin M. A preliminary trial of
lamivudine for chronic hepatitis B infection. N
Engl J Med 1995; 333: 1657-61.
27. Nevens F, Main J, Honkoop P. Lamivudine therapy for chronic hepatitis B: A six-month randomised dose-ranging study. Gastroenterology
1997; 113: 1258-63.
28. Buti M, Cotrina M, Jardi R. Two years of lamivudine therapy in anti-HBe-positive patients with
chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2001; 8: 270-5.
29. Chang TT, Lai CL, Liaw YF, et al. Incremental increases in HBeAg seroconversion and continued
ALT normalization in Asian chronic HBV (CHB)
patients treated with lamivudine for four years
(abstract). Antiviral Therapy 2000; 5 (Suppl 1): 44.
30. EASL International Consensus Conference on
Hepatitis B. J Hepatol 2003; 38: 533-40.
31. Schiff E, Karayalç›n S, Grimm I, et al. A placebo
controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who
previously failed interferon therapy. Hepatology
1998; 28: 388-96.
32. Barbaro G, Zechini F, Pellicelli AM, et al. Longterm efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An
Italian multicenter randomised trial. J Hepatol
2001; 35: 406-11.
33. Çelebi G, Gürbüz Y, Türky›lmaz R. Kronik B hepatitinde interferon-α standart monoterapisi ile
interferon-α + lamivudin kombinasyonunun etkinlik ve güvenilirlik yönünden karş›laşt›r›lmas›.
Viral Hepatit Dergisi 2001; 3: 364-70.
34. Perillo RP, Mason AL. Therapy for hepatitis B virus infection. In: Friedman LS, Martin P (Guest
ed). Viral Hepatitis. Gastroenterol Clin North Am
1994; 23: 581-602.
35. Hadziyannis SJ. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: From clinical recognition to pathogenesis and treatment. Viral hepatitis 1995; 1: 7-36.
36. Erhardt A, Reineke U, Blondin D, et al. Mutations
of the core promoter and response to interferon
treatment in chronic replicative hepatitis B. Hepatology 2000; 31: 716-25.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Orhan YILDIZ
Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi
‹nfeksiyon Hastal›klar› ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
38039, KAYSER‹
[email protected]
27
Anti-HCV Pozitif Hemodiyaliz Hastalar› ve
Renal Transplant Al›c›lar›nda “Restriction
Fragment Length Polymorphism (RFLP)” ile
HCV Genotiplendirmesi
Yasemin COfiKUN1, Murat SAYAN2, Safiye HELVACI1, Kamil D‹LEK3, Reflit MISTIK1
1
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, BURSA
Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹ZM‹R
3 Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Nefroloji Bilim Dal›, BURSA
2
ÖZET
Hemodiyaliz (HD) hastalar› ve renal transplant (RT) al›c›lar›, hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonu aç›s›ndan yüksek riskli hastalard›r. HCV genotipleri, HD hastalar› ve RT al›c›lar›nda bölgesel farkl›l›klar› yans›tan heterojen bir
da¤›l›m gösterir. Bu çal›flmada, bölgemizdeki anti-HCV pozitif HD hastalar›nda ve RT al›c›lar›nda HCV genotiplerini tespit etmeyi, moleküler epidemiyolojik araflt›rmalara ›fl›k tutmay› amaçlad›k. Çal›flmaya 23 HD hastas›, sekiz
RT al›c›s› olmak üzere toplam 31 hasta al›nd›. Toplam 14 (%45.1) hastada HCV-RNA pozitif bulundu. HD hastalar›n›n sekizinde, RT al›c›lar›n›n alt›s›nda HCV-RNA pozitifti. HCV genotipleri, nested polimeraz zincir reaksiyonu
(PCR) ile elde edilen ikinci PCR ürününün reamplifikasyonu sonras› “Restriction Fragment Length Polymorphism
(RFLP)” analizi ile tespit edildi. HCV-RNA pozitif olan HD hastalar›n›n 2 (%25)’sinde, RT al›c›lar›n›n 1 (%16.7)’inde genotip 1a bulundu. HD hastalar›n›n 6 (%75)’s›nda genotip 1b saptan›rken, RT al›c›lar›n›n 5 (%83.3)’inde genotip 1b saptand›. HD hastalar› ve RT al›c›lar›nda HCV genotip da¤›l›m› aç›s›ndan anlaml› bir farkl›l›k gözlenmedi
(p> 0.05). Sonuç olarak, bölgemizde son dönem böbrek yetmezli¤i nedeniyle izlenen anti-HCV pozitif HD hastalar› ve RT al›c›lar›nda en s›k HCV genotipi olarak genotip 1b’yi saptad›k. Bu bulgu, yurdumuzda ayn› hasta gruplar›nda yap›lan az say›daki çal›flma ile paraleldir. Çal›flmam›z›n sonucu, bölgemizde RT aday› olan HD hastalar›n›n,
transplantasyon öncesi dönemde takip ve tedavilerinde yol gösterici olabilir.
Anahtar Kelimeler: HCV, hemodiyaliz, renal transplant, genotip, RFLP.
SUMMARY
Hepatitis C Virus Genotyping by Using Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) in
Anti-HCV Positive Hemodialysis Patients and Renal Transplant Recipients
Hemodialysis (HD) patients and renal transplant (RT) recipients are under high risk for hepatitis C virus (HCV) infection. HCV genotype is distributed heterogeneously reflecting the regional differences among HD and RT recipients. In this study, we aimed to determine the HCV genotype among anti-HCV positive HD and RT recipients and
summarize our datas which can be usefull for molecular epidemiological studies. A total of 31 patients -23 HD and
eight RT recipients- were enrolled. Fourteen (45.1%) patients were positive for HCV-RNA. Eight of HD patients and
six of RT recipients were HCV-RNA positive. The HCV genotypes were detected by Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) analysis following reamplification of the second polimerase chain reaction (PCR) product extracted by nested PCR. Genotype 1a was found at 2 (25%) of HD and 1 (16.7%) of RT recipients. Genotype 1b was
found at 6 (75%) of HD and 5 (83.3%) of RT recipients. The difference for distribution of HCV genotype between
28
HD and RT recipients was not significant statistically (p> 0.05). In conclusion, the most common HCV genotype
among anti-HCV positive HD patients and RT recipients who are followed-up for end-stage renal disease in our region is genotype 1b. This finding is positively correlated with the results of the few studies which have been performed at similar populations in our country. Our results may guide for the follow-up and treatment of HD patients
who are candidates for RT during the pre-transplantation period in our region.
Key Words: HCV, hemodialysis, renal transplant, genotype, RFLP.
G‹R‹fi
Hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonu tüm dünyada
yayg›n, önemli bir sa¤l›k sorunudur. Dünya Sa¤l›k
Örgütü (DSÖ), dünya nüfusunun %3’ünün yani
170 milyon insan›n HCV ile kronik olarak infekte
oldu¤unu tahmin etmektedir (1-3). HCV, Flaviviridae ailesinden, küçük bir RNA virüsüdür. Hepacivirus genusunun tek üyesidir (4,5). Yaklafl›k 9.6
kilobaz uzunlu¤unda tek sarmall› RNA genomuna
sahiptir (6). HCV’nin alt› genotipi ve 100’den fazla subtipi bulunur. Bugün için esas olan “II. Uluslararas› HCV ve ‹liflkili Virüsler Konferans›”nda
üzerinde konsensus oluflan Simmonds’un genotiplendirmesidir (7,8). HCV genotip ad› verilen
majör genetik gruplar nükleotid zincirlerinin benzerli¤ine göre s›n›fland›r›l›r. Baz› tipler içinde daha yak›n olarak iliflkili HCV sufllar› subtip olarak
adland›r›l›r. Genotipler 1’den 6’ya kadar arap rakamlar›yla, subtipler ise a, b, c gibi küçük harflerle gösterilir. Bunlar›n d›fl›nda HCV ile infekte bireylerde sürekli devam eden mutasyonlar sonucu
“quasispecies (türümsü)” küçük genomik farkl›l›klar› olan HCV alt gruplar› da geliflir (9).
HCV’ye ba¤l› kronik karaci¤er hastal›¤›, diyaliz
veya transplantasyonla tedavi edilen son dönem
böbrek yetmezli¤i olan hastalarda önemli morbidite ve mortalite nedenidir (10). Bu hastalar, genel popülasyonla k›yasland›¤›nda HCV infeksiyonu aç›s›ndan yüksek risk grubunu oluflturur (11).
Ayr›ca, hastanede hemodiyaliz (HD) program›na
al›nan hastalar, sürekli ayaktan periton diyalizi
veya evde HD uygulanan hastalardan daha yüksek infeksiyon oranlar›na sahiptir. Hastalar aras›nda nozokomiyal bulafl› destekleyen bulgulara
ra¤men, diyaliz ünitesinde HCV bulafl›n›n kesin
yolu bilinmemektedir (12). Kan transfüzyonlar›,
HD ve infekte donörden al›nan böbrek olas› infeksiyon kayna¤› olarak gösterilmektedir.
Son dönem böbrek yetmezli¤i olan hastalarda
HCV’nin spontan klerensi nadirdir. Bu hastalarda
kronik HCV’nin klinik sonuçlar›, minimal hepatik
patolojinin oldu¤u tafl›y›c›l›k durumuyla, kronik
aktif hepatit ve siroz aras›nda de¤iflmektedir. KaViral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 28-33
raci¤er hastal›¤›n›n patogenezinde viral faktörlerin yan› s›ra immünsüpresyon gibi konak faktörlerinin de rolü bulunmaktad›r (13).
HD hastalar› ve renal transplant (RT) al›c›lar›nda
HCV genotip da¤›l›m›n›n saptanmas›, optimal tedavi yaklafl›mlar›n›n belirlenmesinde önemlidir.
Bunun yan› s›ra anti-HCV pozitif donörden, antiHCV pozitif al›c›ya yap›lan böbrek transplantasyonu beraberinde farkl› HCV genotipiyle süperinfeksiyon geliflme riskini getirir. Bu durumda da HCV
genotiplerinin saptanmas› yararl›d›r (14). Nozokomiyal bulafl olabilece¤inden infeksiyon kayna¤›n›n
saptanmas›nda genotip analizi kullan›labilir.
Bursa bölgesinde daha önce HCV genotiplendirmesi yap›lmam›flt›r. Bu nedenle biz bu çal›flmada;
bölgemizdeki anti-HCV pozitif HD hastalar› ve RT
al›c›lar›nda HCV genotiplerini tespit etmeyi, moleküler epidemiyolojik araflt›rmalara ›fl›k tutmay›,
tan› ve tedavi yaklafl›mlar›n›n daha do¤ru planlanabilmesine katk›da bulunmay› amaçlad›k.
MATERYAL ve METOD
Çal›flma grubu, Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi,
Nefroloji Bilim Dal› Hemodiyaliz Ünitesi’nde kronik intermittant HD program›nda olan 23 hasta ile
Nefroloji Poliklini¤i’nde takibe al›nan RT yap›lm›fl
sekiz hastadan oluflturuldu.
Hastalarla ilgili bilgiler (yafl, cinsiyet, HD ve RT
süresi, kan transfüzyonu ve say›s›) hastalara ait
hastane dosya kay›tlar›ndan edinildi.
HCV-RNA, nested polimeraz zincir reaksiyonu
(PCR) ile saptand›. RNA, 100 µL serumdan tek basamakl› guanidyum tiyosiyanat fenol kloroform
ekstraksiyon yöntemiyle saflaflt›r›ld›. HCV genomunun 5’ UTR dizisinden seçilen primerler (Outer sense 5’-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TT-3’;
Outer antisense 5’-ATA CTC GAG GTG CAC GGT
CTA CGA GAC CT-3’; inner sense 5’-TTC ACG CAG
AAA GCG TCT AG-3’, inner antisense 5’-CAC TCT
CGA GCA CCC TAT CAG GCA GT-3’) ile RNA’n›n
ters transkripsiyonu ve nested-PCR ile DNA’n›n
amplifikasyonu gerçeklefltirildi (birinci basamakta reaksiyon tüpleri 42°C’de 30 dakika inkübe
29
Coflkun Y ve ark.
edildi ve daha sonra ikinci basamakta da uygulanan
94°C’de bir dakika, 50°C’de bir dakika, 68°C’de üç
dakika ve son döngüde 68°C’de on dakika ile ço¤alt›lan viral cDNA etidyum bromid ile boyanan agaroz jel elektroforez translüminatörde gösterildi).
RFLP Analizi ile Genotiplendirme
Nested-PCR ile pozitif bulunan tüm örneklerin
ikinci PCR’leri, 100 µL toplam hacimde tekrarland›. Elde edilen DNA ürünlerine, HaeIII/RsaI ve
HinfI/MvaI (Fermentas MBI) restriksiyon endonükleaz enzimleriyle (37°C’de, 4-14 saat) kesme
ifllemi uyguland›. DNA ürünleri, %4’lük metafor
agaroz (FMC) jelde 80 voltta bir saat elektroforez
ile ayr›flt›r›ld›. Ultraviyole ilüminatörde görüntülendi ve foto¤raflar› çekildi. HCV genotip 1 olarak
belirlenen örneklere, subtipleme için BstU1 enzimi (37°C’de 24 saat) ile tekrar kesme ifllemi uyguland›. Elektroforetiplendirme Mc Omish’in genotip ve subtipleme skalas›na göre yap›ld› (15).
Araflt›rmam›z›n verileri kodlanarak bilgisayarda
de¤erlendirilmifl ve istatistiksel analizleri SPSS
for Windows Ver. 10.0 Statistics modülünden elde
edilmifltir. Sürekli de¤eri olan de¤iflkenler için ortalama (± SS), gerekti¤inde ortanca, kategorik de¤iflkenler için s›kl›klar (n ve %) kullan›lm›flt›r. Ortalamalar için, gruplar aras› karfl›laflt›rmalarda
gerekti¤inde t-testi, Mann-Whitney U testi yap›lm›flt›r. Oranlar için gruplar aras› karfl›laflt›rmalarda Fisher kesin ki-kare testi, Kolmogorov-Simirnov testi uygulanm›flt›r. Tüm istatistiksel analizlerde iki yanl› hipotez testleri ve 0.05 anlaml›l›k
düzeyi kullan›lm›flt›r.
BULGULAR
Çal›flmaya, üçüncü kuflak ELISA ile anti-HCV pozitif ve Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Nefroloji
Bilim Dal› Hemodiyaliz Ünitesi’nde kronik intermittant HD program›nda olan 23 (%74.2) hasta ile
Nefroloji Poliklini¤i’nde takip edilen 8 (%25.8) RT
yap›lm›fl hasta al›nd›.
Çal›flma grubunda yer alan 23 HD hastas›n›n yafl
ortalamas› (37.0 ± 10.8 y›l), RT al›c›lar›n›n yafl ortalamas›ndan (42.9 ± 5.6 y›l) daha küçüktü. Ancak
fark istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi (p> 0.05).
Cinsiyet yönünden, HD ve RT al›c›lar› aras›nda
anlaml› fark yoktu (p> 0.05). HD hastalar›n›n aspartat aminotransferaz (AST) de¤erlerinin (22.0 ±
12.1, ortanca= 19.0), RT al›c›lar›n›n AST de¤erlerine göre (30.3 ± 20.6, ortanca= 22.0) daha küçük oldu¤u gözlendi. Ancak istatistiksel olarak anlaml›
fark saptanmad› (p> 0.05). Alanin aminotransfe-
30
raz (ALT) de¤erleri aras›nda da istatistiksel olarak anlaml› fark bulunmad› (p> 0.05) (Tablo 1).
RT al›c›lar›n›n tümünde HBsAg negatif iken, 23
HD hastas›n›n 21 (%91.3)’inde HBsAg negatif bulundu. Bir RT al›c›s›n›n kan transfüzyon öyküsü
bilinmiyordu. Kan transfüzyonu alan 17 hasta
vard› ve bunlar›n hepsi de HD hastas› idi. RT al›c›lar›n›n hiçbirine kan transfüzyonu yap›lmam›flt›
(p= 0.01) (Tablo 1).
HD süreleri 12 ay, 13-48 ay, 48 ay ve üstü olarak üç
gruba ayr›ld›. Bir (%4.3) HD hastas› 13-48 ay, 22
(%95.7) HD hastas› 49 ay ve üstünde diyalize girmekte idi. Bir (%12.5) RT al›c›s› 12 ay, 4 (%50) RT
al›c›s› 13-48 ay, 3 (%37.5) RT al›c›s› da 48 ay ve üstünde HD’ye girmiflti. HD süreleri aras›ndaki fark
istatistiksel olarak anlaml› idi (p= 0.036) (Tablo 1).
Toplam 14 (%45.2) hastada, HCV-RNA pozitif bulundu. HD hastalar›n›n 8 (%34.8)’inde, RT al›c›lar›n›n 6 (%75)’s›nda HCV-RNA pozitifti. HCV-RNA
pozitifli¤i yönünden, HD hastalar› ve RT al›c›lar›
aras›nda anlaml› bir fark yoktu (Fisher kesin kikare testi p> 0.05).
HCV-RNA pozitif olan 14 hastaya genotipleme yap›ld›. HD hastalar›n›n 2 (%25.0)’si genotip 1a iken,
RT al›c›lar›n›n 1 (%16.7)’i genotip 1a bulundu. HD
hastalar›n›n 6 (%75.0)’s› genotip 1b iken, RT al›c›lar›n›n 5 (%83.3)’i genotip 1b bulundu (Tablo 2).
TARTIfiMA
HD hastalar› ve RT al›c›lar›, HCV infeksiyonu aç›s›ndan yüksek riskli hastalard›r. Bu hasta gruplar›nda infeksiyon kaynaklar›; kan transfüzyonlar›,
HD ve infekte donörden al›nan böbrektir. Ayr›ca,
nozokomiyal bulafl da bildirilmektedir (16-18).
HD süresi ve HCV seropozitifli¤i aras›nda iliflki
gösterilmifltir. Çal›flmam›zda, 22 HD hastas› 49 ay
ve üstünde HD’ye girmekteydi. HD süresinin
uzunlu¤u, HD hastalar›nda HCV infeksiyonu bulafl› aç›s›ndan risk faktörü olabilir (p= 0.036).
Anti-HCV aç›s›ndan kan donörlerinin rutin taranmas›, transfüzyon sonras› hepatit C bulaflma riskini dramatik olarak azaltt› (19). Bunun yan› s›ra,
HD hastalar›nda anemiyi düzeltmek için rekombinant eritropoetin kullan›lmas› da, kan transfüzyonu uygulamas›n› önemli oranda önledi (20). Çal›flmam›zda, kan transfüzyonu alan 17 hasta bulunmaktayd› ve bunlar›n tümü HD hastas› idi. RT al›c›lar›n›n sadece birinde kan transfüzyonu öyküsü
bilinmiyordu, di¤erlerinde kan transfüzyonu öyküsü yoktu (p= 0.01). Bu durumda, RT al›c›lar›nda HCV bulafl›n›n kan transfüzyonu d›fl›ndaki faktörlere ba¤l› oldu¤u düflünüldü.
Tablo 1. Çal›flmaya al›nan HD hastalar› ve RT al›c›lar›n›n temel özellikleri.
Parametre
Hemodiyaliz (n= 23)
Renal transplant (n= 8)
p
Yaş
37.0 ± 10.8
42.9 ± 5.6
p> 0.05a
Cinsiyet
Kadın
Erkek
10 (%43.5)
13 (%56.5)
2 (%25)
6 (%75)
p> 0.05b
AST
22.0 ± 12.1
19.0
[11.0-66.0]
30.3 ± 20.6
22.0
[13.0-71.0]
p> 0.05c
ALT
35.6 ± 25.0
32.0
[7.0-97.0]
31.1 ± 20.0
26.5
[5.0-67.0]
p> 0.05c
HBsAg
Pozitif
Negatif
2 (%8.7)
21 (%91.3)
0
8 (%100)
p> 0.05b
Kan transfüzyon öyküsü
Var
Yok
Bilinmiyor
17 (%73.9)
6 (%26.1)
-
0
7 (%87.5)
1 (%12.5)
p= 0.01b
Hemodiyaliz süresi
12 ay
13-48 ay
49 ay ve üstü
0
1 (%4.3)
22 (%95.7)
1 (%12.5)
4 (%50)
3 (%37.5)
p= 0.036d
a
p= t-testi p değeri.
p= Fisher kesin ki-kare testi p değeri.
c p= Mann-Whitney U testi p değeri.
d p= Kolmogorov-Simirnov testi p değeri.
b
Tablo 2. HD hastalar› ve RT al›c›lar›nda HCV genotiplerinin da¤›l›m›.
Genotip (n= 14)
Hemodiyaliz (n= 8)
Renal transplant (n= 6)
p
1a
2 (%25)
1 (%16.7)
1b
6 (%75)
5 (%83.3)
p> 0.05a
a
p= Fisher kesin ki-kare testi p değeri.
HCV seroprevalans›; ülkeden ülkeye ve risk gruplar›na göre de¤iflmektedir. Son dönem böbrek
yetmezli¤i olan hastalarda anti-HCV pozitifli¤i,
kan donörlerine göre oldukça yüksektir. Türkiye’de kan donörlerinde anti-HCV pozitiflik oran›
%0.5 iken, Bursa’da bu oran %0.7’dir (21,22). Ülkemizde HD hastalar›nda HCV’ye karfl› antikor
prevalans›n› Özgür ve arkadafllar› %14.4, Kara ve
arkadafllar› %41, Akpolat ve arkadafllar› %49.4
olarak bildirmifllerdir (23-25). Türk Nefroloji Derne¤i’nin 2002 y›l› verilerine göre de HD hastalar›nda HCV seroprevalans› %24.6’d›r (26). Uluda¤
Üniversitesi T›p Fakültesi Nefroloji Bilim Dal› He-
modiyaliz Ünitesi’nde 2003 y›l› A¤ustos ay›nda
kronik intermittant HD program›nda bulunan 56
hastan›n 23 (%41)’ünde anti-HCV pozitif bulunmufl (yay›nlanmam›fl bilgi) olup, Kara ve arkadafllar›n›n bulduklar› orana benzerdir (24). HCV infeksiyonu tan›s›nda, nested-PCR ile serumda HCVRNA’n›n saptanmas› alt›n standart yöntemdir. Bu
testle vireminin oldu¤u, ancak antikor yan›t›n›n
manifest hale gelmedi¤i ya da günümüzde mevcut
testlerle antikor yan›t›n›n gösterilemedi¤i bireylerde HCV’ye maruziyetten bir hafta sonra (pencere
dönemi) serumda HCV-RNA saptanabilir. Ancak
kontaminasyondan dolay› yanl›fl pozitif sonuçlar
31
Coflkun Y ve ark.
ve serumlar›n saklanmas› ve çal›fl›lmas› s›ras›ndaki aksakl›klara ba¤l› HCV-RNA y›k›m›na ba¤l› yanl›fl
negatif sonuçlar yöntemin dezavantajlar›d›r (27).
Çal›flmam›zda toplam 14 (%45.2) hastada, HCVRNA pozitif bulundu. HD hastalar›n›n 8
(%34.8)’inde, RT al›c›lar›n›n 6 (%75)’s›nda HCVRNA pozitifti. HCV-RNA pozitifli¤i yönünden, HD
hastalar› ve RT al›c›lar› aras›nda anlaml› bir fark
bulunmad› (p> 0.05).
HCV genotipleri, HD ve RT al›c›lar›nda bölgesel
farkl›l›klar› yans›tan heterojen bir da¤›l›m gösterir. ‹spanya’da anti-HCV pozitif HD hastalar›nda
1b en s›k rastlanan genotiptir (28). Almanya’da
2796 HD hastas›nda yap›lan çok merkezli bir çal›flmada, genotip 1b %65, genotip 1a %12.6 oran›nda bulunmufltur (20). Suriye’de HD hastalar›nda, genotip 4a, 1b ve 1a s›ras›yla %30, %27 ve %19
oran›nda tespit edilmifltir (29). Ürdün’de HD hastalar›nda 1a en s›k rastlanan genotiptir (30).
Çal›flmam›zda, RFLP yöntemiyle HD hastalar›n›n
2 (%25)’sinde genotip 1a, 6 (%75)’s›nda genotip
1b tespit edildi. Arslan ve arkadafllar› HD hastalar›nda %17 genotip 1a, %58 genotip 1b, %20 genotip 4 ve %5 mikst genotip da¤›l›m› bildirmifllerdir
(31). Bozday› ve arkadafllar› HCV-RNA pozitif bulunan 36 HD hastas›nda RFLP yöntemiyle HCV genotiplerini tespit etmifl ve 28 hastan›n tip 1b, sekiz hastan›n ise tip 1a ile infekte oldu¤unu belirlemifllerdir (32).
HCV ile infekte olan transplant adaylar›nda,
transplantasyon öncesi interferon-alfa (IFN-α) tedavisi, transplantasyon sonras› dönemde karaci¤er hastal›¤›n›n seyrinde yararl› görünmektedir
(33). Transplantasyon sonras› dönemde IFN-α tedavisi yüksek rejeksiyon oran› nedeniyle önerilmemektedir. Diyaliz hastalar›nda ribavirin, hemolitik
anemi nedeniyle tehlikeli olabilmektedir (34). HD
hastalar›n›n IFN-α monoterapisinden, renal fonksiyonlar› normal olan hastalara göre daha fazla yarar gördükleri bildirilmektedir. Genotip 1 ile infekte diyaliz hastalar›nda kal›c› virolojik yan›t oran›
ortalama %26 iken, di¤er genotiplerle kal›c› virolojik yan›t oran› ortalama %31’dir (35). Bu nedenle
transplantasyon öncesi dönemde HCV infeksiyonunun tedavisi ve genotip da¤›l›m›n›n saptanmas›
önem kazanmaktad›r.
Genel popülasyonla, son dönem böbrek yetmezli¤i olan hastalarda her zaman HCV genotip da¤›l›m› paralel olmayabilir. Baz› ülkelerde, toplumda
genotip 1b bask›n iken, HD ve RT hastalar›nda ge-
32
notip 1a bask›nd›r (14). Bunun nedeni, bu hastalardaki olas› infeksiyon kaynaklar›n›n farkl› olmas›n›n yan› s›ra, humoral ve selüler immünitedeki
önemli anormallikler olabilir.
Türkiye’de RT al›c›lar›nda genotip da¤›l›m›n› belirlemek için Abac›o¤lu ve arkadafllar›n›n yapt›¤›
çal›flmada, genotip 1b %73.4, genotip 1a %24.4 ve
genotip 4 %2.2 oran›nda saptanm›flt›r (36). Bizim
çal›flmam›zda ise RT al›c›lar›n›n 1 (%16.7)’inde
genotip 1a bulunurken, 5 (%83.3)’inde genotip 1b
bulunmufltur.
Sonuç olarak; bölgemizde son dönem böbrek yetmezli¤i nedeniyle izlenen anti-HCV pozitif HD ve
RT al›c›lar›nda en s›k HCV genotipi olarak genotip
1b’yi saptad›k. Bu bulgu, yurdumuzda ayn› hasta
grubunda yap›lan az say›daki çal›flma ile paraleldir. Çal›flmam›z›n sonucu, bölgemizde renal
transplantasyona aday olan HD hastalar›n›n,
transplantasyon öncesi dönemde takip ve tedavilerinde yol gösterici olabilir. Bu çal›flma, bölgemizde bu konuda yap›lm›fl ilk çal›flma oldu¤u için
de önemli görünmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Berenguer M, Wright TL. Viral hepatitis. In:
Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH (eds).
Gastrointestinal and Liver Diseases Pathophysiology, Diagnosis, Management. 7th ed. Saunders,
2002: 1278-335.
2.
Madhava V, Burgess C, Drucker E. Epidemiology
of chronic hepatitis C virus infection in sub-Saharan Africa. Lancet Infect Dis 2002; 2: 293-302.
3.
Booth JCL, O’Grady J, Neuberger J. Clinical guidelines on the management of hepatitis C. Gut
2001; 49 (Suppl 1): 1-21.
4.
Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001; 345: 41-52.
5.
Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis
C. Hepatology 2002; 36: 21-8.
6.
Major ME, Feinstone SM. The molecular virology
of hepatitis C. Hepatology 1997; 25: 1527-38.
7.
Simmonds P, Holmes EC, Cha TA, et al. Classification of hepatitis C virus six major genotypes
and, a series of subtypes by phylogenetic analysis
of the NS5 region. J Gen Virol 1993; 74: 2391-9.
8.
Zein NN. Clinical significance of hepatitis C virus
genotypes. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 223-35.
9.
Flamm SL. Chronic hepatitis C virus infection.
JAMA 2003; 289: 2413-7.
10. Fabrizi F, Poordad F, Martin P. Hepatitis C infection and the patient with end-stage renal disease. Hepatology 2002; 36: 3-10.
11. Iwasaki Y, Esumi M, Hosokawa N, Yanai M. Occasional infection of hepatitis C virus occuring in haemodialysis units identified by serial monitoring of
the virus infection. J Hosp Infect 2000; 45: 54-61.
25. Akpolat T, Ar›k N, Günayd›n M. Prevalance of
anti-HCV among haemodialysis patients in Turkey: A multicenter study. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 479-80.
12. McLaughlin KJ, Cameron SO, Good T, McCruden E, Ferguson JC. Nosocomial transmission of
hepatitis C virus within a British dialysis center.
Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 304-9.
26. Türkiye’de Nefroloji-Diyaliz ve Transplantasyon.
Türk Nefroloji Derneği Yay›nlar›, 2003: 14.
13. Chan TM, Lau JYN, Wu P, Lai CLLok ASF,
Cheng IKP. Hepatitis C virus genotypes in patients on renal replacement therapy. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13: 731-4.
14. Perez R, Ferraz MLG, Figueiredo MS, et al. Unexpected distribution of hepatitis C virus genotypes
in patients on hemodialysis and kidney transplant
recipients. J Med Virol 2003; 69: 489-94.
15. Mc Omish F, Yap PL, Dow BC. Geographical
distribution of hepatitis C virus genotypes in blood donors: An international collaborative study. J
Clin Microbiol 1994; 32: 884-92.
16. McLaughlin KJ, Cameron SO, Good T, McCruden E, Ferguson JC. Nosocomial transmission of
hepatitis C virus within a British dialysis center.
Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 304-9.
17. Djordjevic V, Stojanovic K, Stojanovic M, Stefanovic V. Prevention of nosocomial transmission of
hepatitis C infection in a hemodialysis unit. A prospective study. Int J Artif Organs 2000; 23: 181-8.
18. Zeytinoğlu A, Erensoy S, Abac›oğlu H, et al. Nosocomial hepatitis C virus infection in a renal
transplantation center. Clin Microbiol Infect
2002; 8: 741-4.
19. Pawlotsky JM. Molecular diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology 2002; 122: 1554-68.
20. Hincrichsen H, Leimenstall G, Stegen G, Schrader H, Föllsch UR, Schmidt WE. Prevalance and
risk factors of hepatitis C virus infection in haemodialysis patients: A multicenter study in 2796
patients. Gut 2002; 51: 429-33.
21. Altunay H. Türkiye’de kan merkezlerinde 19951996 y›llar› aras›nda HBsAg, anti-HCV, anti-HIV
ve VDRL seroprevalans›. 1. Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon T›bb› Kongresi Kongre Kitab›, 2000: 276.
22. Heper Y ve ark. Uludağ Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi Kan Merkezinde enfeksiyöz tarama
test sonuçlar›. 1. Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon T›bb› Kongresi Kongre Kitab›, 2000: 346.
23. Özgür G, Çolakoğlu S, Seyrek N, Sağl›ker Y, Payaş S, Akkiz H. Hemodiyaliz hastalar›nda antiHCV s›kl›ğ›. Türk Gastroenterol 1996; 7: 17-21.
24. Kara H, Y›lmaz ME, Sar› Y, Düzen S, Usul Y, Iş›koğlu B. Seroprevalence and risk factors of HCV
in dialysis patients in a university hemodialysis
center of southeast Anatolia Turkey. Dialysis and
Transplantation 2001; 30: 748-55.
27. Natov SN, Pereira BJG. Transmission of viral hepatitis by kidney transplantation: Donor evaluation and transplant policies (Part 2: Hepatitis C virus). Transpl Infect Dis 2002; 4: 124-31.
28. Calconi N, Bucci R, Ribero ML, Zhou J, Amica
GD, Tagger A. Hepatitis C virus genotype in anti-HCV positive hemodialysed patients. Nephrol
Dial Transplant 1996; 11: 2258-64.
29. Abdulkar›m AS, Zein NN, Germer JJ, Kolbert CP,
Kabbani L, Krajn›k KL. Hepatitis C virus genotypes and hepatitis G virus in hemodialysis patients
from Syria: Identification of two novel hepatitis C
virus subtypes. Am J Trop Med 1998; 59: 571-6.
30. Bdour S. Hepatitis C virus infection in Jordan hemodialysis units: Serological diagnosis and genotyping. J Med Microbiol 2002; 51: 700-4.
31. Arslan H, Tunçbilek S, H›zel N, Boyac›oğlu S, Özdemir N, Haberal M. Hemodiyaliz ve hemodiyaliz
d›ş› hastalarda hepatit C virus genotipinin dağ›l›m›. Viral Hepatit Dergisi 1998; 2: 127-30.
32. Bozday› G, Rota S, Verdi H ve ark. Hemodiyaliz
hastalar›nda hepatit C virus enfeksiyon varl›ğ›n›n
araşt›r›lmas› ve HCV genotip dağ›l›m›n›n belirlenmesi. Mikrobiyol Bült 2002; 36: 291-4.
33. Natov SN, Pereira BJG. Management of hepatitis
C infection in renal transplant recipients. Am J
Transplant 2002; 2: 483-90.
34. Roncero FG, Gentil MA, Valdivia MA, Algarra G,
Pereira P, Toro J. Outcome of kidney transplant in
chronic hepatitis C virus patients: Effect of pretransplantation interferon-alpha2b monotherapy.
Transplantation Proceedings 2003; 35: 1745-7.
35. Russo MW, Goldsweig CD, Jacobson IM, Brown
RS. Interferon monotherapy for dialysis patients
with chronic hepatitis C: An analysis of the literature on efficacy and safety. AJG 2003; 98: 1610-5.
36. Abac›oğlu H, Davidson F, Tuncer S. The distribution of hepatitis C virus genotypes in Turkish patients. J Viral Hepatitis 1995; 2: 297-301.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Reflit MISTIK
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi
16059, Görükle, BURSA
33
Hybrid Capture Yöntemi ile
HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin Alt›nda,
HBsAg’si Pozitif Hastalardaki
Total HDV Antikorlar›n›n Aranmas›#
Tuncer ÖZEK‹NC‹1, Nezahat AKPOLAT1, Selahattin ATMACA1, Saffet ELÇ‹2, Mahmut METE1
1
2
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
Dicle Üniversitesi E¤itim Fakültesi, D‹YARBAKIR
ÖZET
Çal›flmada, Hybrid Capture yöntemi ile HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda hastalardan yüzey antijeni (HBsAg) pozitif olanlar›n 21’inin serumunda total delta antikoru pozitif olarak tespit edildi. Bu 21 delta antikoru pozitif serumdan, birinde HBV-DNA düzeyi 3 pg/mL, ikisinde 1 pg/mL, di¤erlerinde ise HBV-DNA tespit edilemedi. HBV-DNA’s›
5 pg/mL’nin alt›nda, HBsAg pozitifli¤i gözard› edilen serumlar›n HDV bulaflt›r›c›l›¤› yönünden incelenmesinin
önemli oldu¤u sonucuna var›ld›.
Anahtar Kelimeler: HDV, HBV-DNA, Hybrid Capture.
SUMMARY
Testing for Total HDV Antibodies in HBsAg Positive Patients with HBV-DNA
Less Than 5 pg/mL by Hybrid Capture
The sera of 21 patients with HBV-DNA less than 5 pg/mL by Hybrid Capture that were positive for the surface antigen (HBsAg) tested positive for total HDV antibodies. These 21 delta antibodies that obtained from positive serum,
in the one of them HBV-DNA level 3 pg/mL, the other two 1 pg/mL and HBV-DNA was not observed from the rest
of the serum. It has been observed that if the HBV-DNA amount is under 5 pg/mL in the HBsAg positivity neglected
serum, it is important to investigate this serum for the HDV infectious direction.
Key Words: HDV, HBV-DNA, Hybrid Capture.
# Bu
çal›flma, XXX. Türk Mikrobiyoloji Kongresi (30 Eylül- 5 Ekim 2002)’nde sunulmufltur.
G‹R‹fi
Kan transfüzyonu, organ transplantasyonu vb.
durumlarda donörlerden bak›lan önemli laboratuvar testlerinden biri hepatit markerleridir (1).
34
Özellikle son dönemlerde laboratuvar tekniklerindeki moleküler incelemeler, baz› klinisyenlerin
rutin olarak yap›lan ucuz ve kolay testler yerine
direkt olarak nükleik asit düzeyinde sonuç veren
testleri tercih etmelerine ve baz› sonuçlar›n gözViral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 34-36
Hybrid Capture Yöntemi ile HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin Alt›nda,
HBsAg’si Pozitif Hastalardaki Total HDV Antikorlar›n›n Aranmas›
den kaçmas›na neden olmaktad›r. HBsAg sonucu
gözard› edilerek Hybrid Capture yöntemi ile HBVDNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda, hepatit B yönünden
negatif olarak de¤erlendirilen bir hastan›n serumu delta virüs yönünden potansiyel bir tehlikedir. Bu amaçla çal›flmada, Hybrid Capture yöntemi ile HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›ndaki hastalardan önce yüzey antijeni (HBsAg) pozitif olanlar
tespit edildikten sonra bu serumlarda total delta
virüs antikoru araflt›r›ld›.
MATERYAL ve METOD
De¤iflik kliniklerden laboratuvar›m›za gönderilen
kan örneklerinin serumlar› ayr›larak –20°C’de
sakland›. Rutin haftal›k çal›flma program›na göre
bu serumlarda Hybrid Capture yöntemi (Digene
Corporation, Gaithersburg, Md20878 USA) ile
HBV-DNA düzeyi “pg/mL” cinsinden tespit edildi
(2). Daha sonra tüm serumlar mikro-ELISA (Organon Technika, The Netherlands) yöntemi ile yüzey antijeni (HBsAg) yönünden incelendi. Hybrid
Capture yöntemi ile HBV-DNA düzeyleri tespit
edilen serumlar, HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda
ve 5 pg/mL’ye eflit veya üstünde olmak üzere iki
gruba ayr›ld›. Daha sonra HBsAg’si pozitif ve
HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›ndaki serumlardan
mikroELISA yöntemi ile total HDV antikorlar›
arand›. HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda, HBsAg’si
pozitif hastalardan total HDV antikor varl›¤›n›
do¤rulamak amac›yla test tekrar edildi. Ayr›ca,
total HDV antikorlar› pozitif bulunan hastalar›n
anti-HCV düzeyleri (Cobas Core II Immunochemistry system, Roche) araflt›r›ld›. Çal›flma süresince serumlar›n alanin aminotransferaz (ALT)
düzeyleri (Aeroset, Abbott) ayn› gün araflt›r›ld›.
BULGULAR
Çal›flmada, 275 hasta serumu HBV-DNA yönünden
incelendi. Bu serumlar›n 189 (%68.7)’unda HBVDNA düzeyi 5 pg/mL’nin alt›nda, 86 (%31.3)’s›nda
ise 5 pg/mL’ye eflit veya üstünde olarak belirlendi. Çal›flmada, 219 (%79.6) serumda HBsAg pozitif, 56 (%20.4) serumda HBsAg negatif bulundu.
HBsAg pozitif, HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda
136 sonuç elde edilirken, 83 serumda HBsAg’si
pozitif, HBV-DNA’s› 5 pg/mL’ye eflit veya üstünde
sonuçlar elde edildi. Çal›flman›n özel k›sm›n›
oluflturan HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda,
HBsAg’si pozitif 136 hastan›n 21 (%15.4; 14’ü erkek, 7’si kad›n)’inde total delta antikoru pozitif
bulundu. Bu 21 serumun birinde HBV-DNA düzeyi 3 pg/mL, ikisinde 1 pg/mL, di¤erlerinde ise 1
pg/mL’den az veya belirlenemeyecek miktarda öl-
çüldü. Yüzonbefl hasta serumunda ise total delta
antikoru negatif olarak bulundu.
HBV-DNA’s› 5 pg/mL’ye eflit veya üstündeki 86
hastan›n HBV-DNA düzeyine göre da¤›l›m›na bak›ld›¤›nda, 21 hastada 5-99 pg/mL, 14 hastada 1001999 pg/mL aras›nda, 51 hastada ise 2000
pg/mL’ye eflit veya daha yüksek düzeyde oldu¤u
belirlendi. HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda,
HBsAg’si pozitif, total delta antikoru pozitif 21
hastan›n ALT düzeylerine bak›ld›¤›nda, yedisinin
35 U/mL veya alt›nda, sekizinin 35-99 U/mL aras›nda, alt›s›n›n 100 U/mL veya daha yüksek oldu¤u tespit edildi. Total delta antikoru pozitif 21
hastan›n anti-HCV’si negatif olarak bulundu.
TARTIfiMA
Hepatit yüzey antijeni (HBsAg) tafl›y›c›l›¤›n›n tehlikeli yönlerinden biri delta virüs infeksiyonu riskinin yüksek olmas›d›r (3). HDV; hepatit B virüsü
(HBV)’nün varl›¤›na ba¤›ml› defektif bir RNA virüsüdür. HDV’nin genomik yap›s›, HBsAg ile paketlenmifltir. Bulaflmas›nda parenteral yol önemlidir
(4). HBV flüpheli hastalarda laboratuvar testleri
olarak baflta HBsAg ve di¤er HBV parametreleri
ilk düflünülen tetkiklerdir. Özellikle kan transfüzyonunda HBsAg bak›lmas› zorunlu bir testtir (1).
Moleküler laboratuvar tetkiklerin geliflmesi HBV
aç›s›ndan da çok yeni tekniklerin ve yeni parametrelerin ortaya ç›kmas›na neden olmufltur.
Bunlardan en önemlisi serumda HBV-DNA miktar›n›n Hybrid Capture yöntemi ile “pg/mL” cinsinden ölçülmesidir. Genel olarak bizim ülkemizde
de kabul gören ve kendi laboratuvar›m›z taraf›ndan da verilen sonuçlarda 5 pg/mL’ye eflit ve üstündeki de¤erler pozitif olarak de¤erlendirilirken,
5 pg/mL’nin alt›ndaki de¤erler negatif olarak tan›mlan›r (2). Fakat bu negatiflik kiflinin serumunda HBsAg’nin hiç olmad›¤› anlam›na gelmese de
yanl›fl yorumlara neden olabilir. Kiflinin HBVDNA’s›n›n 5 pg/mL’nin alt›nda olmas› ile baflta
HBsAg ve di¤er HBV parametrelerine bak›lmaks›z›n negatif olarak de¤erlendirilmesi ciddi bir hatad›r. Özellikle bir kan transfüzyonunda veya organ transplantasyonunda al›c› için en ciddi tehlikelerden biri HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda olmas›na ra¤men, HBsAg’sinin pozitif olmas› ile birlikte bu yüzey antijeninin içindeki genomun
HDV’ye ait olmas›d›r. Yani vericinin HDV antijen
tafl›y›c›s› olmas›d›r. Çal›flmam›zda Hybrid Capture yöntemi ile HBV-DNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda,
HBsAg’si pozitif 136 hastan›n 21 (%15.4; 14’ü erkek, 7’si kad›n)’inde total delta antikorunu pozitif
35
Özekinci T ve ark.
tespit ettik. Bu oran›n oldukça yüksek olmas›n›
kanlar›n ço¤unun hepatoloji klini¤inden gelmesine ba¤lamakla birlikte, bu durum HDV bulaflt›r›c›l›¤› aç›s›ndan önemlidir. Çal›flmam›z›n iflaret etti¤i önemli noktalardan biri, kan transfüzyonu ve
organ transplantasyonu vb. durumlarda HBVDNA miktar› 5 pg/mL’nin alt›nda olsa bile HDV yönünden incelenmesinin gözard› edilmemesidir.
Anti-HDV total HBV-HDV koinfeksiyonunun belirlenmesinde HDV’ye ba¤l› önemli bir markerdir.
HBsAg’si pozitif, HDV antijen virüsü ile koinfeksiyonlu baz› hastalar›n serumlar›nda Hybrid Capture yöntemi ile HBV-DNA’lar› tespit edilemeyecek
düzeyde düflük olarak belirlenmifltir (6). Farkl›
bir çal›flmada HDV antijeni pozitif 19 hastan›n
10’unun serumunda HBV-DNA pozitif olarak bildirilmifl, dokuz hasta serumunda ise HBV-DNA miktar› tespit edilememifltir (7).
Scott ve arkadafllar› ise HBV-DNA sonuçlar› ile
HBeAg pozitifli¤i aras›nda korelasyon eksikli¤ini
tespit etmifltir (8).
Sakugawa ve arkadafllar›, HBsAg’si ve anti-HDV’si
pozitif 34 hasta (hepsinin HBeAg’si negatif) serumunda HBV-DNA miktarlar›n› “real time” polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile incelemifl,
dokuz hasta serumunda HBV-DNA saptamam›fllard›r (9). Bu araflt›rma çal›flmam›za paralel bir
anlay›flla serumda sadece HBV-DNA’n›n (ister “real time” PCR isterse Hybrid Capture yöntemi ile)
belirlenmesinin HBV yönünden herhangi bir kan
transfüzyonu s›ras›nda riski azaltmad›¤›n› göstermektedir. Ayn› çal›flmada, serumdaki HBV-DNA
miktar› ile ALT düzeyi aras›nda bir korelasyon
tespit edilmemifltir. Bizim çal›flmam›zda ise HBVDNA’s› 5 pg/mL’nin alt›nda, HBsAg’si pozitif, total
delta antikoru pozitif 21 hastan›n ALT düzeylerine bak›ld›¤›nda, yedisinin 35 U/mL veya alt›nda,
sekizinin 35-99 U/mL aras›nda, alt›s›n›n 100 U/mL
veya daha yüksek oldu¤u görülmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Beltram› EM, Williams IT, Shapira CN, Chamberland ME. Risk and managament of blood-borne infections in healt care workers. Clin Microbiol 2000; 13: 385-407.
2.
Hubert GM, Krajden M, Cork L, et al. A multicenter study evaluation of the Digene Hybrid Capture II signal amplification technique for detection
of hepatitis B virus DNA in serum samples and
testing of EUROHEP standards. J Clin Microbiol
2000; 38: 2150-5.
3.
Pastore G, Monno L, Santantino T, et al. Hepatitis B virus clearence from and liver after acute
hepatitis delta virus superinfection in chronic
HBsAg carriers. J Med Virol 1990; 31: 284-90.
4.
Sureau C, Guerra B, Lanford RE. Role of the large
hepatitis B virus envelope protein in infectivity of
the hepatitis delta virion. J Virol 1993 ; 67: 366-72.
5.
Salassa B, Daziano E, Bonino F, et al. Serological
diagnosis of hepatitis B and delta virus
(HBV/HDV) coinfection. J Hepatol 1991; 12: 10-3.
6.
Wolters LM, Van Nunen AB, Honkoop P, et al.
Lamivudine high dose interferon combination
therapy for chronic hepatitis B patients co-infected with the hepatitis D virus. J Viral Hepatol
2000; 7: 428-34.
7.
Ramalho F, Carvalho G, Bonino F, et al. Clinical
and epidemiological significance of hepatitis delta
virus (HDV) infection in chronic HBV carriers in
Portugal. Prog Clin Biol Res 1987; 234: 409-17.
8.
Scott JS, Pan PE, Pace RA, Sloots TP, Cooksley
WG. The absence of hepatitis B virus DNA in hepatitis B e antigen positive sera from chronic hepatitis B surface antigen carriers in China. J Med
Virol 1990; 30: 103-6.
9.
Sakugawa H, Nakoasone H, Nakoyoshi T, et al.
Hepatitis B virus concentration in serum determined by sensitive quantitative assays in patients
with established chronic hepatitis delta virus infection. J Med Virol 2001; 65: 478-84.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Tuncer ÖZEK‹NC‹
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji ve
21280, D‹YARBAKIR
36
Hepatit C Virüsü ‹nfeksiyonunda
β2-Mikroglobulin Düzeyleri
Tamer fiANLIDA⁄1, Sinem AKÇALI1, ‹smail TOSUN2, Beril ÖZBAKKALO⁄LU1
1
2
Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, MAN‹SA
Karabük Devlet Hastanesi, Mikrobiyoloji Laboratuvar›, KARABÜK
ÖZET
Bu çal›flmada, hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonu ile β2-mikroglobulin düzeyleri aras›ndaki iliflki araflt›r›ld›. Toplam 111 serum örne¤i çal›flmaya al›nd›. Bunlardan 77’si bölgemizdeki hemodiyaliz ünitelerinde tedavi gören hastalardan, 34’ü ise rutin tetkik için laboratuvar›m›za gönderilen örneklerden elde edildi. Hastalar›n HCV antikoru
“Enzyme Immune Assay (EIA)” yöntemi (UBI-HCV 4.0 Organon teknika) ile, serum β2-mikroglobulin düzeyleri ise
nefelometrik yöntemle (Dade Behring) de¤erlendirildi. β2-mikroglobulin pozitiflik kriteri olarak hemodiyaliz hastalar› için 24.8-27.8 mg/L, kontrol hastalar› için ise 1.2-2.5 mg/L’nin üzerindeki de¤erler al›nd›. Yetmiflyedi hemodiyaliz hastas›n›n 58’inde HCV antikoru pozitif bulunmufl olup, bu grupta β2-mikroglobulin düzeyleri 39 hastada
normal de¤erden yüksek bulundu. HCV antikoru negatif olan 19 hemodiyaliz hastas›nda yap›lan β2-mikroglobulin
ölçümlerinde ise, dokuz hastan›n normal düzeyin üzerinde oldu¤u saptand›. HCV antikoru pozitif olan 20 kontrol
hastas›n›n üçünde, HCV antikoru negatif olan 14 kontrol hastas›ndan birinde β2-mikroglobulin düzeyi normal de¤erden yüksek olarak saptand›. Sonuç olarak; hemodiyalize girme ile β2-mikroglobulin düzeyi aras›nda kuvvetli
bir iliflki oldu¤u saptanmas›na ra¤men, HCV infeksiyonunun β2-mikroglobulin düzeylerine etkisinin daha büyük
hasta gruplar›nda çal›fl›lmas› gerekti¤i düflünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Hemodiyaliz, HCV, infeksiyon, β2-mikroglobulin.
SUMMARY
β2-Microglobulin Levels in Hepatitis C Virus Infection
The aim of this study is determine the relation between the β2-microglobulin level and hepatitis C virus (HCV) infection. 77 haemodialysis (75.0% anti-HCV positive, 25% anti-HCV negative) and 34 control patients (58.8% antiHCV positive, 41.2% anti-HCV negative) were evaluated in this study. The HCV antibodies were tested by using the
enzyme immune assay (EIA) (UBI-HCV 4.0 Organon teknika) and the serum β2-microglobulin levels were also tested by nephelometric assay (Dade Behring). β2-microglobulin levels were measured higher than the normal value
in three of 20 positive anti-HCV antibodies patients, and also higher in one of 14 negative anti-HCV antibodies patients. HCV antibodies was found positive in 58 of 77 haemodialysis patients. In this group, β2-microglobulin levels
were higher than the normal value in 39 patients. In nine of 19 haemodialysis patients, which have negative HCV
antibodies, β2-microglobulin levels were elevated. In patient group, β2-microglobulin levels were elevated 12.4 fold
in haemodialysis and 2.7 fold in HCV positivity. Multipl variants were also analyzed. Haemodialysis alone (independent from HCV seropositivity) was increased the level of β2-microglobulin in 11.7 (3.7-36.8) (p< 0.05) fold, however, HCV positivity alone (independent from haemodialysis) was increased the level in 2.3 fold (0.9-5.9) and this
value was statistically insignificant (p> 0.05). As a conclusion, the relation of haemodialysis and β2-microglobulin
levels were found statistically significant. In additionaly, the effect of HCV positivity in elevation of β2-microglobulin levels should be investigated in wide series.
Key Words: Haemodialysis, HCV, infection, β2-microglobulin.
37
fianl›da¤ T ve ark.
G‹R‹fi
β2-mikroglobulin molekül a¤›rl›¤› 11.800 dalton
olan küçük bir proteindir. Bu protein glomerülerden serbest olarak filtre olmakta ve proksimal tubuluslardan hemen tamamen geri emilmekte
olup, burada metabolize edilmektedir. Bu protein
çok az konsantrasyonda olmak üzere serum, idrar, beyin omurilik s›v›s› (BOS), tükürük ve kolostrumda saptanmaktad›r. HLA antijeninin bir
ögesi olan bu protein T ve B-lenfositleri, makrofajlar gibi hücrelerin yüzeyinde bulunmaktad›r.
Ayr›ca, IgG’nin sabit bölgesiyle homolog bir yap›dad›r (1-3). Bu hücrelerin uyar›lmas›yla, bu hücreler taraf›ndan üretilen β2-mikroglobulinin yap›m› da artmaktad›r (4).
Serum β2-mikroglobulin konsantrasyonu ayn› zamanda immün sistemin aktivasyon ve lenfoid
hücre dönüflümünü yans›tmakta olup, viral infeksiyonlarda artabilmektedir. Yüksek plazma düzeyleri, viral hepatitler ve “human immunodeficiency virus (HIV)” infeksiyonu gibi viral infeksiyonlarda bildirilmektedir (4).
Bu çal›flmada, HCV infeksiyonu ile β2-mikroglobulin düzeyleri aras›ndaki iliflkinin saptanmas›
amaçlanm›flt›r.
MATERYAL ve METOD
Toplam 111 serum örne¤i çal›flmaya al›nd›. Bunlardan 77’si bölgemizdeki hemodiyaliz ünitelerinde
tedavi gören hastalardan, 34’ü ise rutin tetkik için
laboratuvar›m›za gönderilen örneklerden elde edildi. Örneklerin HCV antikorlar› “Enzyme Immune
Assay (EIA)” yöntemi (UB‹-HCV 4.0, Organon Teknika) ile, serum β2-mikroglobulin düzeyleri ise nefelometrik yöntemle (Dade Behring) de¤erlendirildi.
β2-mikroglobulin pozitiflik kriteri hemodiyaliz
hastalar› için 24.8-27.8 mg/L, rutin hastalar için
ise 1.2-2.5 mg/L’nin üzeri kabul edildi (5).
‹statistiksel analizlerde her bir de¤iflkene maruziyet için “Odds-Ratio (OR)” ve %95 güven aral›¤›
kullan›ld›. Multivaryate riskler ise lojistik regresyon analizi kullan›larak elde edildi.
BULGULAR
Yetmiflyedi hemodiyaliz hastas›n›n 58’inde HCV
antikoru pozitif olup, bu grupta β2-mikroglobulin
düzeyleri 39 hastada normal de¤erden yüksek bulundu. HCV antikoru negatif olan 19 hemodiyaliz
hastan›n dokuzunda normal düzeyin üzerinde β2mikroglobulin düzeyi saptand›. HCV antikoru pozitif olan 20 kontrol hastas›n›n üçünde, HCV antikoru negatif olan 14 kontrol hastas›ndan birinde
β2-mikroglobulin düzeyi normal de¤erden yüksek
olarak saptand› (Tablo 1).
Hemodiyaliz yap›lan grubun tümü ele al›nd›¤›nda, hemodiyaliz yap›lmas›n›n, β2-mikroglobulin
yüksekli¤i aç›s›ndan 12.4 kat (p< 0.05); hastan›n
anti-HCV pozitif olmas›n›n ise 2.7 (p< 0.05) kat
risk oluflturdu¤u saptand›. Ancak hemodiyalize
girme ile β2-mikroglobulin yüksekli¤i aras›nda bilinen kuvvetli iliflkiden dolay›, kiflinin hemodiyalize giriyor olmas›ndan ba¤›ms›z olarak yaln›zca
anti-HCV pozitif olmas›n›n β2-mikroglobulin düzeylerine etkisi incelenmek istendi ve verilere lojistik regresyon analizi uyguland›. Bu analizin sonuçlar›na göre β2-mikroglobulin yüksekli¤i aç›s›ndan, HCV seropozitifli¤inden ba¤›ms›z olarak hemodiyalize girme 11.7 (3.7-36.8) (p< 0.05) kat risk
olufltururken, hemodiyaliz yap›lmas›ndan ba¤›ms›z olarak HCV seropozitifli¤inin 2.3 kat (0.9-5.9)
(p> 0.05) risk oluflturdu¤u tespit edildi (Tablo 2).
Tablo 1. Gruplara göre β2-mikroglobulin düzeyleri.
Normal β2-mikroglobulin
düzeyleri olan örnek sayısı (%)
Yüksek β2-mikroglobulin
düzeyleri olan örnek sayısı (%)
Toplam
HCV negatif rutin
kontrol hastaları
13 (92.86)
1 (7.14)
14
HCV pozitif rutin
kontrol hastaları
17 (82.36)
3 (11.64)
20
HCV negatif
hemodiyaliz hastaları
9 (47.36)
10 (52.63)
19
HCV pozitif
hemodiyaliz hastaları
19 (32.75)
39 (67.24)
58
58
53
111
Örnek grubu
Toplam
38
Hepatit C Virüsü ‹nfeksiyonunda β2-Mikroglobulin Düzeyleri
Tablo 2. Lojistik regresyon analizi sonuçlar›.
Univaryate OR Multivaryate OR
Hemodiyaliz
yapılması
12.4 (3.9-38.8)
11.7 (3.7-36.8)
HCV pozitif
olması
2.7 (1.1-6.4)
2.3 (0.9-5.9)
(p< 0.05).
TARTIfiMA
HCV infeksiyonunun β2-mikroglobulin düzeyleri
üzerine etkisi ile ilgili çok fazla çal›flma tespit edilememekle birlikte, çeflitli araflt›rmac›lar HIV ve
hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonlar›nda β2-mikroglobulin düzeylerini araflt›rm›fllard›r. Zabay ve
arkadafllar›, HIV ile infekte olan hastalarda yapt›klar› çal›flmada, β2-mikroglobulin düzeylerinin
AIDS gelifliminde de yükseldi¤ini ortaya koymufllard›r (4). Yine Zaknun ve arkadafllar›, HIV-1 pozitif olan çocuklarda yapt›klar› çal›flmada, β2-mikroglobulin düzeylerini HIV-1 seronegatif olanlardan daha yüksek oranda tespit etmifllerdir (6).
Paz ve arkadafllar› yapt›klar› çal›flmada, kronik
HBV infeksiyonu olan hastalarda β2-mikroglobulin düzeylerinin yükseldi¤ini göstermifller ve β2mikroglobulinin hepatositer düzeyde de yükselme gösterdi¤ini ortaya koymufllard›r (7).
β2-mikroglobulinin dolafl›mdaki kayna¤› lenfositlerdir. Normal flartlarda günde 150-200 mg civar›nda β2-mikroglobulin dolafl›ma geçmekte ve bunun %97’si böbreklerle at›lmaktad›r. β2-mikroglobulin düzeyleri inflamatuvar hastal›¤› olanlar, karaci¤er ve malign hastal›¤›, özellikle multipl miyeloma, B-hücreli lenfoma ve kronik lenfositik lösemisi olanlarda belirgin olarak artmaktad›r. Kronik
böbrek yetmezli¤i (KBY) hastalar›nda da glomerüler filtrasyon miktar›ndaki düflme ile β2-mikroglobulinin kanda birikmesi aras›nda belirgin bir
iliflki bulunmaktad›r (8).
Diyalizin β2-mikroglobulin üzerine etkisi kompleks olup, hemodiyaliz s›ras›nda hücre yüzeyinden β2-mikroglobulin sal›n›m› artarak plazma de¤erinin yükselmesine neden olmaktad›r. Hemodiyaliz hastalar›nda daha fazla art›fl olmas›n›n bir
di¤er nedeni ise proteolitik enzimlerin aktivasyonu ve serbest oksijen radikallerinin yap›m›n›n
artmas› sonucunda dokularda daha fazla birikim
olmas›d›r (9).
Üremik bir hastan›n diyalize baflland›¤› s›rada
plazma β2-mikroglobulin düzeyi normal renal
fonksiyonu olan bir kifliye göre 10-30 kat daha
yüksektir. Diyaliz tedavileri s›ras›nda da kan düzeyi yükselerek bir süre sonra normalin 30-60 kat›
kadar yükselerek devam etmektedir. Diyaliz hastalar›ndaki de¤er 25-35 mg/L olup, günlük yap›m
miktar› diyaliz ile at›lmazsa dokularda birikir (9).
Hemodiyaliz hastalar›nda HCV infeksiyonu normal popülasyona göre daha yüksek düzeyde görülmektedir. Bat›da hemodiyaliz hastalar›ndaki
HCV seroprevalans› yaklafl›k %20 iken, ülkemizde
bu oran daha yüksek olup %20-80 aras›nda de¤iflmektedir (10).
Hemodiyaliz hastalar›nda HCV infeksiyonu aç›s›ndan risk faktörleri incelendi¤inde, en önde gelen neden olarak kan transfüzyonu öne ç›kmaktad›r. HCV’nin nozokomiyal yolla bulaflmas›nda elle
geçifl (ayn› odada ya da seansta diyaliz olan HCV
pozitif bir hastadan HCV negatif olan hastaya hijyen kurallar›na uymama sonucunda eller yoluyla
geçifl), diyaliz jeneratör ya da monitörünün kontaminasyonu ve multidoz i¤neler veya birkaç hastan›n paylaflt›¤› di¤er malzemelerin rol oynad›¤›
düflünülmektedir (11).
Çal›flmam›zda, HCV pozitif hemodiyaliz hastalar›nda β2-mikroglobulin düzeylerinde belirgin bir
yükselme saptanm›flt›r. Hemodiyaliz hastalar›nda
total olarak β2-mikroglobulin düzeylerindeki art›fl
Argiles ve arkadafllar›n›n son dönem böbrek hastalar›nda, yine Assunga ve arkadafllar›n›n diyaliz
hastalar› ile sa¤l›kl› kontrol hastalar›nda yapt›klar› çal›flma sonuçlar›yla uyumlu bulunmufltur
(5,12). Bunun da HCV infeksiyonlar›nda lenfosit
ve makrofajlar›n proliferasyonu sonucunda β2mikroglobulin düzeylerinin daha fazla art›fl›na
ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir (4,13).
Uzun süreli diyaliz tedavisi olan hastalarda diyaliz amiloidozisi önemli bir sorun olarak ortaya
ç›kmaktad›r. Bu vakalar›n 2/3’ünde amiloid biriken bölgelerden ç›kar›lan materyallerde dense
fibröz doku ile birlikte β2-mikroglobulin tespit
edilmektedir. Bu belirtilerin geliflmesinde en
önemli faktörün diyaliz süresi oldu¤u bildirilmektedir (14).
Hemodiyaliz tedavisi gören ve HCV infeksiyonu
olan olgularda daha önce yap›lm›fl herhangi bir
çal›flma bulunamam›fl olmas› nedeniyle bizim elde etti¤imiz sonuçlar›n HCV infeksiyonlu hemodiyaliz hastalar›nda β2-mikroglobulinin HCV infeksiyonunun aktivasyon dönemlerini tespit etme aç›s›ndan bir marker olup olmad›¤›n›n belirlenmesi
için daha fazla say›da çal›flmaya ihtiyaç vard›r.
39
fianl›da¤ T ve ark.
1.
2.
KAYNAKLAR
8.
Evrin PE, Wibell L. The serum levels and urinary
excretion of β2-microglobulin in apperently healty subjects. J Clin Lab Invest 1972; 29: 69-74.
Clemard E, Charra B, Terrat JC, et al. Hip’s
synovial tickness and late dialysis artropathy.
Nephrol Dial Transplant 1990; 5: 726.
9.
Donaltson MDC, Chambers RE, Woolridge MW,
Whicer JT. Stability of α-1 microglobulin, β2microglobulin and retinol binding protein in urine. Clin Chimica Acta 1989; 179: 73-4.
Zingraff J, Druecke T. Can nephrologist prevent
dialysis related amyloidosis. Am J Kidney Dis
1991; 18: 1-11.
10. K›r›ş S, Akoğlu E. Hemodiyaliz ve HCV infeksiyonu 1999: 126-8.
3.
Crisp AJ, Coughton RJ, Mackintosh D, Clark B,
Panayi GS. β2-microglobulin plasma levels reflect disease activity in RA. The Journal of Rheumatology 1983; 10: 954-6.
4.
Zabay JM, Sempere JM, Benito JM, et al. Serum
beta 2-microglobulin and prediction of progression to AIDS in HIV-infected injection drug users.
J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol
1995; 8: 266-72.
5.
Assounga AG, Bascoul S, Canaud B, et al. A study
of β2-microglobulin skin deposits in dialysed patients and healthy controls. Am J Kidney Dis 1990;
15: 556-61.
6.
Zaknun D, DiFranco M, Oswald HP, et al. Association between neopterin and beta-2-microglobulin levels and HIV status in Romanian orphanage children. Wien Klin Wochenschr 1993; 105:
284-8.
7.
40
Paz MO, Brenes F, Karayiannis P, Jowett TP,
Scheuer PJ, Thomas HC. Chronic hepatitis B virus infection. Viral replication and patterns of inflammatory activity: Serological, clinical and histological correlations. J Hepatol 1986; 3: 371-7.
11. Jadoul M. Transmission routes of hepatitis C virus infection in dialysis. Nephrol Dial Transplant
1996; 11 (Suppl): 36-8.
12. Argiles A, Derancourt J, Jauregui-Adell J, Mion
C, Demaille JG. Biochemical characterization of
serum and urinary β2-microglobulin in end-stage
renal disease patients. Nephrol Dial Transplant
1992; 7: 1106-10.
13. Morell A, Riesen W. Serum β2-microglobulin, serum creatinine and bone marrow plasma cells in
benign and malignant monoclonal gammopathy.
Acta Haematol 1980; 64: 87-93.
14. Jadoul M, Noel H, van Y persele de Strihou C. β2microglobulin amyloidosis in a patient treated exclusively by CAPD. Am J Kidney Dis 1990; 15: 86-8.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Tamer fiANLIDA⁄
Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji ve
MAN‹SA
Hatay Bölgesindeki Kan Donörlerinde
HBV, HCV, HIV ve VDRL Seropozitifli¤i
Sabahattin OCAK1, Nizami DURAN2, Lütfü SAVAfi1, Yusuf ÖNLEN1, M. Ali D‹BEK3
1
Mustafa Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
Mustafa Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
3 Antakya Devlet Hastanesi ve ‹skenderun K›z›lay Kan Merkezi, Mikrobiyoloji Laboratuvar›, HATAY
2
ÖZET
Bu çal›flmada, 2003-2004 y›llar›nda Antakya Devlet Hastanesi ve Antakya Do¤um Hastanesi Kan Merkezleri ile ‹skenderun K›z›lay Kan Merkezi donör tarama testi kay›tlar›n› retrospektif olarak inceleyerek, bölgemizdeki kan donörlerinde HBsAg, anti-HCV, anti-HIV ve VDRL seroprevalanslar›n› saptamay› ve ülkemizdeki di¤er bölgelerle karfl›laflt›rmay› amaçlad›k. Üç kan merkezine baflvuran 20-55 yafl aras›, 287 (%2.3)’si kad›n ve 12.026 (%97.6)’s› erkek olan toplam 12.313 sa¤l›kl› kan donöründe ELISA yöntemi ile çal›fl›lan HBsAg, anti-HCV, anti-HIV sonuçlar› ve
kalitatif lam flokülasyon yöntemi ile çal›fl›lan VDRL sonuçlar› retrospektif olarak de¤erlendirildi. Tüm donörlerin
249 (%2.02)’unda HBsAg, 65 (%0.52)’inde anti-HCV, 3 (%0.02)’ünde anti-HIV ve 4 (%0.03)’ünde VDRL seropozitifli¤i tespit edildi. Anti-HIV pozitif saptanan toplam üç olgunun Western blot ile do¤rulama testleri negatif bulundu.
Sonuç olarak; bölgemizdeki kan donörlerinde HBsAg ve VDRL seropozitifli¤i ülke ortalama oranlar›ndan daha düflük, anti-HCV seropozitifli¤i ise ülke ortalama oran›na yak›n olarak bulunmufltur.
Anahtar Kelimeler: HBV, HCV, HIV, VDRL, kan donörleri, seropozitiflik.
SUMMARY
HBV, HCV, HIV and VDRL Seropositivity in Blood Donors in Hatay
In this study, seroprevalence of HBsAg, anti-HCV, anti-HIV and VDRL were screened in the blood donors by donor
screening tests in blood centers of Antakya State Hospital, Antakya Maternity Hospital and Iskenderun K›z›lay Blood Bank between 2003 and 2004 retrospectively. A total of 12.026 (97.6%) male and 287 (2.3%) female donors
were screened for HBV, HCV, and HIV using commercially available ELISA kits, VDRL test for syphilis. A total of
12.313 donors were screened. The seropositivity rates of HBsAg and anti-HCV were found as 249 (2.02%) and 65
(0.52%) respectively. Only 3 (0.02%) donors for HIV and 4 (0.03%) donors for VDRL were positive. Three patients
with HIV seropositivity by ELISA technique were found negative by Western blot and accepted as false seropositivity. In conclusion, in our region, while the seroprevalence of HBsAg and VDRL were less than that reported in
previous some studies carried out in Turkey, anti-HCV seropositivity was similar to among as compared to the other sides of Turkey.
Key Words: HBV, HCV, HIV, VDRL, blood donors, seropositivity.
49
Ocak S ve ark.
G‹R‹fi
Günümüzde kan transfüzyonunun güvenilirli¤i;
kan donörlerinin taranmas› sonucu infekte kan
ürünlerinden kaç›n›lmas›, bu ürünlerin tespit
edilmesi ve uzaklaflt›r›lmas›na ba¤l›d›r. Kan ve
kan ürünleri yoluyla bulaflan en önemli hastal›k
etkenleri aras›nda hepatit B virüsü (HBV), hepatit C virüsü (HCV), “human immunodeficiency virus (HIV)” ve Treponema pallidum yer almaktad›r.
HBV, HCV, HIV ve sifilizin en önemli bulaflma yollar›ndan biri parenteral yol oldu¤undan, kan vericilerinde bu infeksiyonlar aç›s›ndan tarama testlerinin do¤ru bir flekilde yap›lmas›n›n büyük önemi vard›r (1).
HBV ve HCV’nin akut hepatit, kronik hepatit, siroz ve primer karaci¤er kanserine neden oldu¤u
bilinmektedir. Dünyada yaklafl›k 400 milyon, ülkemizde 4-5 milyon kronik hepatit B tafl›y›c›s› ve
dünyada yaklafl›k 300 milyon, ülkemizde 600.000700.000 kronik hepatit C olgusunun bulundu¤u
tahmin edilmektedir. Dünyada HBV pozitifli¤inin
%0.1-20, HCV pozitifli¤inin %0.2-6.9 oranlar›nda
oldu¤u tahmin edilirken, geliflmekte olan ülkeler
aras›nda yer alan ülkemizde yap›lan çal›flmalar,
sa¤l›kl› bireylerde HBV pozitifli¤inin %4.4-12.5,
HCV pozitifli¤inin ise %0.3-1.8 aras›nda oldu¤unu
göstermektedir (1-3).
Dünyada 2002 y›l› verilerine göre yaklafl›k 42 milyon insan›n HIV ile infekte oldu¤u, bunlar›n büyük bir k›sm›n›n geliflmekte olan ülkelerde bulundu¤u, ülkemizde ise T.C. Sa¤l›k Bakanl›¤› Haziran
2002 verilerine göre 1429 AIDS vakas› oldu¤u bildirilmifltir. Türkiye’de infeksiyonun en çok görüldü¤ü yafl grubu 25-34 olup, kan transfüzyonuna
ba¤l› bulaflmalar %0.04 seviyesindedir (4).
VDRL dünyada yayg›n bir hastal›kt›r. ‹nfeksiyonun en önemli bulafl yollar›ndan biri kan transfüzyonudur. Dünyan›n çeflitli bölgelerinde özellikle de Afrika’da kan donörleri aras›nda sifiliz prevalans›n›n %12.8’e kadar ç›kt›¤› bildirilmifltir (5).
Bu çal›flmada, Antakya Devlet Hastanesi ve Antakya Do¤um Hastanesi Kan Merkezleri ile ‹skenderun K›z›lay Kan Merkezi’ne baflvuran kan donörlerinde HBV, HCV, HIV ve VDRL seropozitiflik
oranlar› retrospektif olarak de¤erlendirildi.
MATERYAL ve METOD
Antakya Devlet Hastanesi ve Antakya Do¤um Hastanesi Kan Merkezleri ile ‹skenderun K›z›lay Kan Merkezi’ne 01 May›s 2003-01 May›s 2004 tarihleri aras›nda baflvuran 20-55 yafl aras› toplam 12.313 kan do-
50
nöründe HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, VDRL seropozitiflik oranlar› retrospektif olarak de¤erlendirildi.
HBV, HCV ve HIV infeksiyonunun serolojik belirleyicisi olarak HBsAg, anti-HCV ve anti-HIV düzeyleri Antakya Devlet Hastanesi Kan Merkezi ve Antakya Do¤um Hastanesi Kan Merkezi’nde Axsym
otoanalizörü (Abbott Labb, IL/USA) ile mikropartikül enzim immünassay tekni¤i kullan›larak, ‹skenderun K›z›lay Kan Merkezi’ndeki testler mikro
ELISA cihaz› ile Abbott murex kitleri kullan›larak
tespit edildi. Sifiliz taramas› Organon VDRL kiti
kullan›larak yap›ld›. Çal›flmalar üretici firmalar›n
standart ve kontrolleri kullan›larak denetim alt›nda tutuldu.
BULGULAR
Antakya Devlet Hastanesi Kan Merkezi’ndeki
4383 kan donörünün 4276 (%97.6)’s› erkek, 107
(%2.4)’si kad›n; Antakya Do¤um Hastanesi Kan
Merkezi’ndeki 1996 kan donörünün 1945 (%97.4)’i
erkek, 51 (%2.6)’i kad›n; ‹skenderun K›z›lay Kan
Merkezi’ndeki 5934 kan donörünün 5805 (%97.8)’i
erkek, 129 (%2.2)’u kad›n olmak üzere toplam
12.313 donörün 12.026 (%97.6)’s› erkek, 287
(%2.3)’si kad›n idi.
Antakya Devlet Hastanesi Kan Merkezi’ndeki
4383 kan donörünün 88 (%2.0)’inde HBsAg, 27
(%0.61)’sinde anti-HCV, 1 (%0.02)’inde anti-HIV, 2
(%0.04)’sinde VDRL pozitifli¤i; Antakya Do¤um
Hastanesi Kan Merkezi’ndeki 1996 kan donörünün 42 (%2.1)’sinde HBsAg, 16 (%0.8)’s›nda antiHCV, 1 (%0.05)’inde anti-HIV pozitifli¤i; ‹skenderun K›z›lay Kan Merkezi’ndeki 5934 kan donörünün 119 (%2.0)’unda HBsAg, 22 (%0.37)’sinde anti-HCV, 1 (%0.01)’inde anti-HIV, 2 (%0.03)’sinde
VDRL pozitifli¤i tespit edildi (Tablo 1).
Üç kan merkezindeki toplam 12.313 kan donörünün 249 (%2.02)’unda HBsAg, 65 (%0.52)’inde anti-HCV, 3 (%0.02)’ünde anti-HIV, 4 (%0.03)’ünde
VDRL seropozitifli¤i bulunmufltur (fiekil 1).
TARTIfiMA
Kan transfüzyonu ile ço¤u viral olmak üzere çeflitli infeksiyon etkenlerinin al›c›ya bulaflmas› en
s›k karfl›lafl›lan komplikasyondur. Bu infeksiyöz
etkenler, kan dolafl›m›nda uzun süre kalabilmekte, tafl›y›c› veya latent infeksiyonlara, asemptomatik hastal›¤a neden olabilmekte ve depolanm›fl
kan ve kan ürünlerinde de dayan›kl›l›klar›n› koruyabilmektedirler (6). Kan yoluyla bulaflan infeksiyöz etkenlerin bafl›nda viral hepatit etkenleri gelmektedir. Ülkemizde y›ll›k 10.000’den fazla sivil
Tablo 1. Kan merkezlerinde HBsAg, anti-HCV, anti-HIV ve VDRL seropozitiflik oranlar›.
Kan
merkezleri
Olgu
sayısı
HBsAg
n
%
Anti-HCV
n
%
Antakya Devlet Hastanesi
4383
88
2.0
27
Antakya Doğum Hastanesi
1996
42
2.1
İskenderun Kızılay Kan Merkezi
5934
119
2.0
249 2.02
Toplam
12.313
Seropozitiflik oranı (%)
Antakya Devlet Hastanesi Kan Merkezi
Antakya Doğum Hastalıkları Kan Merkezi
İskenderun Kızılay Kan Merkezi
2.5
2
1.5
1
0.5
0
HBsAg Anti-HCV Anti-HIV VDRL
fiekil 1. Hatay’da üç farkl› kan merkezinde saptanan
seropozitiflik oran›.
donörü olan kan merkezlerinde yap›lan çal›flmalarda, bölgelere göre de¤iflmekle birlikte HBsAg
pozitiflik oranlar› %4-10 aras›nda bildirilirken,
M›st›k ve Bal›k’›n sivil kan donörlerinde yapm›fl
oldu¤u genifl çapl› bir meta-analiz çal›flmas›nda,
HBsAg pozitiflik oranlar› %5.1 ve %5.7 olarak bulunmufltur (7).
Ülkemizin de¤iflik bölgelerinde kan donörlerinde
yap›lan çal›flmalarda HBsAg seropozitifli¤ini;
Kayseri’de Pat›ro¤lu 1991 y›l›nda %10.75, Samsun’da Durup›nar 1992 y›l›nda %4.82, ‹stanbul’da
Yayl› 1993 y›l›nda %5.50, Diyarbak›r’da Hoflo¤lu
1995 y›l›nda %2.99, Çorum’da Göz 1997 y›l›nda
%3.80, Ankara’da Yousefi 1999 y›l›nda %2.80, Mersin’de Öztürk 2000 y›l›nda %4.1, Ayd›n’da Sakarya
2000 y›l›nda %1.85, Van’da Arabac› 2001 y›l›nda
%2.92, Adana’da Turunç 2002 y›l›nda %0.88 olarak bildirmifllerdir (8-17).
Bu çal›flmada, Hatay bölgesindeki toplam 12.313
kan donöründe bulunan ortalama %2.02’lik
HBsAg pozitiflik oran›, ülkemizdeki kan donörle-
Anti-HIV
n
%
0.61
1
0.02
16
0.8
1
0.05
22
0.37
1
65
0.52
3
VDRL
n
%
2
0.04
0.01
2
0.03
0.02
4
0.03
0
rinde saptanan genel ortalama oran›ndan daha
düflük bulunmufltur. Bölgemizde üç farkl› merkezde tespit edilen %2.0, %2.1 ve %2.0 HBsAg pozitifli¤i oranlar› ülkemizde birçok bölgede bulunan
oranlara göre düflüktür. Ayd›n’da 2000 y›l›nda ve
Adana’da 2002 y›l›nda kan donörlerinde bulunan
%1.85 ve %0.88 HBsAg pozitifli¤i oranlar›, bizim
buldu¤umuz oranlardan daha düflüktür (15,17).
Geçirilmifl sar›l›k öyküsü olanlar donör olarak kabul edilmedi¤inden, seçilmifl olgular kabul edildi¤inden, kan donörlerinde HBsAg ve anti-HCV seropozitifli¤inin genel popülasyon oranlar›ndan
daha düflük oldu¤u ve o bölgedeki oranlar› tam
yans›tmad›¤› kabul edilmektedir. Dünyada ve
Türkiye’de HBV, HCV infeksiyon yayg›nl›¤›n›n belirlenmesinde, kan donörlerinde saptanan pozitiflik oranlar› genel popülasyonla ilgili kabaca fikir
vermektedir (7). Bölgemizde kan donörlerinde
buldu¤umuz %2.02’lik HBsAg pozitiflik oran› bölgemizdeki genel popülasyonda HBV pozitifli¤inin
de düflük olabilece¤ini düflündürmektedir.
Ülkemizdeki kan donörlerinde anti-HCV prevalans› ortalama yaklafl›k %0.6 olup, genel popülasyonda bulunan oranlara yak›nd›r (7). Kan donörlerinde yap›lan çal›flmalarda anti-HCV seropozitifli¤ini; ‹stanbul’da Badur 1990 y›l›nda %0.30, Diyarbak›r’da Yenice 1993 y›l›nda %1.30, Ankara’da Cengiz 1994 y›l›nda %0.57, ‹zmir’de Özdemir 1995 y›l›nda %1.56, Antalya’da Ündar 1996 y›l›nda %0.30,
Erzurum’da Erol 1999 y›l›nda %1.12, Ayd›n’da Sakarya 2000 y›l›nda %0.16, Mersin’de Öztürk 2000
y›l›nda %0.13, Van’da Arabac› 2001 y›l›nda %0.22,
Adana’da Turunç 2002 y›l›nda %0.16 olarak bildirmifllerdir (14-23). Bizim çal›flmam›zda, üç merkezde buldu¤umuz anti-HCV seropozitiflik oranlar› %0.61, %0.8 ve %0.37 (ortalama, %0.52) olup, ülkemizdeki kan donörlerinde ve toplumda bulunan ortalama oranlara benzerdir (7). Bizim buldu¤umuz oranlar›n, son y›llarda Adana, Mersin,
51
Ocak S ve ark.
Van ve Ayd›n’da kan donörlerinde yap›lan baz›
çal›flmalarda bulunan HCV pozitifli¤i oranlar›na
göre yüksek oldu¤u dikkat çekmektedir (14-17).
3.
M›st›k R, Bal›k İ. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojik analizi. Tekeli E, Bal›k İ (editörler).
Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. Ankara, 2003: 9-55.
Hatay’da üç merkezde kan donörlerinde buldu¤umuz %0.61, %0.8 ve %0.37 anti-HCV pozitifli¤i
farkl›l›k göstermekle birlikte, bölgemizde antiHCV pozitifli¤inin de yüksek olabilece¤ini akla getirmektedir.
4.
Sağl›k Bakanl›ğ› Temel Sağl›k Hizmetleri Genel
Müdürlüğü. Türkiye’de AIDS vakalar› ve taş›y›c›lar›n y›llara göre dağ›l›m›. http://www.saglik.gov.tr
5.
Rahlenbeck SI, Yohhanes G, Molla K, Reifen R,
Assefa A. Syphilis and HBV in Ethiopia: A survey
in blood donors. Int J STD/AIDS 1997; 8: 261-4.
Ülkemizde kan donörlerinde yap›lan çeflitli çal›flmalarda VDRL pozitifli¤ini; Kayseri’de Pat›ro¤lu
1991 y›l›nda %0.049, Adana’da Y›lmaz 1994 y›l›nda %0.012, Ankara’da Yousefi 1999 y›l›nda %0.10,
Van’da Arabac› 2001 y›l›nda %0.36 oranlar›nda
bulmufllard›r (8,13,16,24). Çal›flmam›zda, VDRL
seropozitivitesi Antakya Devlet Hastanesi Kan
Merkezi’nde %0.04, ‹skenderun K›z›lay Kan Merkezi’nde %0.03 oran›nda bulunurken, Antakya Do¤um Hastanesi Kan Merkezi’nde pozitif hiçbir olgu saptanmam›flt›r. Hatay’daki kan donörlerinde
VDRL seropozitifli¤inin ortalama %0.03 oran›nda
saptanmas›, bölgemizde VDRL seropozitifli¤inin
yüksek olmayaca¤›n› düflündürmektedir.
6.
Otağ F, Erdoğan E. Cerrahpaşa T›p Fakültesi
Kan Merkezi donörlerinin 3 y›ll›k tarama testleri
sonuçlar›. Türk Mikrobiyol Cem Derg 1998; 28:
85-90.
7.
M›st›k R, Bal›k İ. Türkiye’de viral hepatitlerin
epidemiyolojik analizi. K›l›çturgay K, Badur S
(editörler). Viral Hepatit 2001. İstanbul: Viral
Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 9-57.
8.
Pat›roğlu T, Kumandaş S. Kan vericilerinde antiHIV, sifiliz, HBsAg taramas›. İnfeks Derg 1991;
5: 155-6.
9.
Durup›nar B, Özkuyumcu C, Savran F. Kan vericilerde hepatit B prevalans›. İnfeks Derg 1992; 6:
251-2.
Kan donörlerinde yap›lan çal›flmalarda, anti-HIV
seropozitivitesi, Kayseri’de 1991 y›l›nda hiç saptanmazken, Adana’da 1994 y›l›nda %0.12, Isparta’da 1994 y›l›nda %0.87, Ankara’da 1999 y›l›nda
%0.03, Van’da ise 2001 y›l›nda %0.04 oran›nda bulunmufltur. Western blot do¤rulama testi ile sadece Adana ve Isparta’da teyit edilen HIV pozitiflik
oran› %0.01 olarak bulunmufltur (8,13,16,24,25).
Bu çal›flmada, anti-HIV seropozitiflik oran› Antakya Devlet Hastanesi Kan Merkezi’nde %0.02, Antakya Do¤um Hastanesi Kan Merkezi’nde %0.05
ve ‹skenderun K›z›lay Kan Merkezi’nde %0.01 olarak tespit edilmifl olup, Western blot do¤rulama
testi ile HIV pozitif olguya rastlanmam›flt›r.
Sonuç olarak; bölgemizde kan donörlerinde
HBsAg ve VDRL seropozitivitesi ülkemizde birçok
bölgede tespit edilen oranlardan düflük, anti-HCV
seropozitiflik oran› ise ülkemiz ortalama oran›na
yak›n olarak bulunmufltur.
KAYNAKLAR
1.
2.
52
Butsashvili M, Tsertvadze T, McNutt LA, Kamkamidze G, Gvetadze R, Badridze N. Prevalence of
hepatitis B, hepatitis C, syphilis and HIV in Georgian blood donors. Eur J Epidemiol 2000; 17: 693-5.
Shaw-Stiffel TA. Chronic hepatitis. In: Mandell
Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York:
Churchill Livingstone, 2000: 1297-31.
10. Yayl› G, Dündar V, Akgül A. Donör kanlar›nda
anti-HBc antikorlar›n›n araşt›r›lmas›n›n önemi.
Türk Mikrobiyol Cem Derg 1993; 23: 91-4.
11. Hoşoğlu S, Geyik MF, Özen A, Ayaz C. Diyarbak›r
yöresinde kan donörlerinde hepatit B taş›y›c›l›ğ›:
Son Durum. Dicle T›p Derg 1995; 22(1/B): 33-6.
12. Göz M, Kerman T. Kan donörlerinde HBsAg’nin
ELISA ile araşt›r›lmas›. T›p Sağl›k Derg 1997; 1:
27-9.
13. Yousefi Rad AY, Erke T, Arslantürk A, Bingöl N,
Madencioğlu V. Kan donörlerinde HBV, HCV,
HIV ve T. pallidum seroprevalans› (özet). Özgüneş İ, Usluer G, Çolak H (editörler). IX. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastal›klar›
Kongresi (3-8 Ekim 1999, Antalya) Program ve
Özet Kitab›. İstanbul: Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastal›klar› Derneği & Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 1999: 228.
14. Öztürk C, Delialioğlu N. Mersin Üniversitesi T›p
Fakültesi Hastanesi Kan Merkezi donörlerinin
HBsAg, anti-HCV, anti-HIV ve RPR sonuçlar›.
Genel T›p Derg 2001; 11: 29-31.
15. Sakarya S, Tuncer G, Yaşa H, Çiçek C, Kad›köylü
G, Yükselen V. Ayd›n bölgesindeki kan donörlerinde HBsAg ve anti-HCV seroprevalans› ve yaş ve
cinsiyetle ilişkisi. Klimik Dergisi 2001; 14: 22-4.
16. Arabac› F, Şahin HA, Şahin İ, Kartal Ş. Kan donörlerinde HBV, HCV, HIV, VDRL seropozitifliği. Klimik Dergisi 2003; 16: 18-20.
17. Turunç T, Sezgin N, Uncu H, Demiroğlu YZ, Arslan H. Kan donörlerinde hepatit B ve hepatit C
seroprevalans›. Viral Hepatit Dergisi 2003; 8:
171-3.
18. Badur S. Hepatit C virusu infeksiyonunun serolojik tan›s›. Klimik Dergisi 1990; 3: 58-62.
19. Yenice N, Çolakoğlu E, Gül K, Canoruç F. Diyarbak›r’da kan donörlerinde hepatit C virus antikoru prevalans›. Gastroenteroloji 1993; 4: 41-2.
20. Cengiz AT, Akdenizli MA, Bingöl N, Kiyan M. Kan
donörlerinde anti-HCV antikorlar›n›n ELISA ile
araşt›r›lmas›. Mikrobiyol Bült 1994; 28: 313-21.
24. Y›lmaz E, Baltal› H, Erdoğan E. Ocak 1990-Ekim
1994 döneminde CTF Kan Merkezi’nde saptanan
HIV ve sifiliz infeksiyonlar›n›n görülme s›kl›ğ›.
Bezm-i Alem Vak›f Gureba Hastanesi T›p Derg
1995; 20: 67-70.
25. Sezer MT, Akaya A, Tamer MN, Erdoğan Y, Ad›güzel A. Isparta’daki kan merkezlerinin anti-HIV
sonuçlar›. Süleyman Demirel Üniv T›p Fak Derg
1994; 1: 6-8.
21. Özdemir R, Kastellioğlu F, Kurultay N. İzmir
Atatürk Devlet Hastanesi Kan Merkezi’ne başvuran 192 vericinin anti-hepatitis C virus antikorlar› yönünden araşt›r›lmas›. İnfeks Derg 1995; 9:
183-4.
YAZIfiMA ADRES‹
22. Ündar L, Karadoğan İ, Özserçe B, Y›lmazy›ld›z T.
Kan donörlerinde anti-HCV prevalans› (özet). III.
Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu (7-9 Kas›m
1996, Ankara) Program ve Kongre Kitab›. Ankara: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 1996: 63.
Mustafa Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi
HATAY
Dr. Sabahattin OCAK
23. Erol S, Şahin ÜA, Özkurt Z, Yer AR, Bozhalil S.
Erzurum yöresindeki kan donörlerinde HBsAg,
anti-HCV, anti-HIV ve RPR seroprevalans› (özet)
V. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu (9-11 kas›m
2000, Ankara) Program ve Kongre Kitab›. Ankara: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2000: 44.
53
Hastane Personellerinin
Hepatit B Hakk›nda Bilgi Düzeyleri ve
HBV Serolojik Markerlerinin Araflt›r›lmas›#
Senem AKGÜL1, Turan GÜNDÜZ2, Hakan BORAND3, Bingül ‹SP‹R4, Ayfle AVCI ÖTNÜ5
1
Celal Bayar Üniversitesi, Sa¤l›k Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu,
Manisa Devlet Hastanesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i,
3 Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›,
4 Manisa Devlet Hastanesi, Kamu Yönetimi Uzman›,
5 Manisa Devlet Hastanesi, E¤itim Hemfliresi, MAN‹SA
2
ÖZET
Sa¤l›k çal›flanlar› hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonu bak›m›ndan önemli bir mesleki risk grubunu oluflturmaktad›r. Çal›flmam›zda Manisa Devlet Hastanesi’nde çal›flan 377 personel ve 177 flirket çal›flan›na HBV bilgi düzeyleri
ve seroprevalanslar›n›n belirlenebilmesi amac›yla anket uyguland›. Tarama sonucu al›nan kan örneklerinde
HBsAg, anti-HBs, anti-HBc IgG göstergeleri çal›fl›ld›. Hastane çal›flanlar›nda HBsAg pozitifli¤i %2.2, anti-HBs pozitifli¤i %23.8, HBV ile karfl›lafl›p do¤al ba¤›fl›kl›k kazananlar %20.2, HBV infeksiyonuna duyarl› kifliler %53.8 ve yaln›z anti-HBc IgG pozitifli¤i olanlar %1.9 olarak saptanm›flt›r. Ankete kat›lanlar›n “Hepatiti tan›mlayabilir misiniz?”
sorusunu 164 (%29.6) kifli bofl b›rakm›fl veya bilmiyorum fleklinde cevapland›rm›fl; 390 (%70.4) kifli kanda bilirubin yükselmesi, sar›l›k ve karaci¤er hastal›¤› olarak cevapland›rm›flt›r. Hepatit etkeni virüslerin adlar› ile ilgili soruyu, 164 (%29.6) kifli bofl b›rakm›fl veya bilmiyorum fleklinde cevapland›rm›fl, 390 (%70.4) kifli hepatit A, hepatit
B ve hepatit C virüslerinin adlar›n› yazabilmifltir. Ankete kat›lanlardan 440 (%79.4) kifli hepatitin bulafl›c› oldu¤unu ve yapt›klar› iflin riskli oldu¤unu belirtmifltir. “Hepatitten korunmak için ne gibi önlem al›yorsunuz?” sorusuna,
212 (%38.3) kifli hiçbir önlem almad›¤›, 98 (%17.7) kifli eldiven ve maske kulland›¤›, 112 (%20.2) kifli do¤al ba¤›fl›k oldu¤u ve 132 (%23.8) kifli afl›l› oldu¤u fleklinde cevap vermifltir. Bu sonuçlar, sa¤l›k çal›flanlar›n›n HBV ile karfl›laflma yönünden risk tafl›d›klar›n›, bilgi eksiklerinin oldu¤unu, serolojik göstergelerinin periyodik olarak izlenilmesi ve duyarl› olanlar›n mutlaka afl›lanmas› gerekti¤ini göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: Hepatit B, hastane personeli, korunma, bilgi düzeyleri.
SUMMARY
Investigation of Serological Markers for Hepatitis B Virus and Knowledge about
Hepatitis B Infection in Hospital Staff
Health care workers are in the high risk group for hepatitis B virus (HBV) infection. The aim of this study was to
determine the knowledge levels about HBV infection and HBV sero-prevalance of the hospital staff in the Government Hospital. Totally 554 workers (377 health care workers, 177 assistant workers for cleaning) filled a questionnaire (including risk factors, methods of prevention, ways of prevention, etc..) and their blood samples were screened for HBsAg, anti-HBs, anti-HBc IgG. The screening results were as follows: HBsAg positive cases 2.2%, anti-HBs
positive cases 23.8%, the naturally immunized cases 20.2%, sensitive cases for HBV 53.8% and only anti-HBc posi-
54
Hastane Personellerinin Hepatit B Hakk›nda Bilgi Düzeyleri ve HBV Serolojik Markerlerinin Araflt›r›lmas›
tive cases 1.9%. In the questionnaire, 164 (29.6%) did not fill or answered as “I don’t know” the question “Can you
define hepatitis B?”, while 390 (70.4%) answered as “hepatitis is elevation of bilirubin levels in blood, jaundice
and a kind of liver disease”. The names of hepatitis viruses were asked, 164 (29.6%) had no idea and 390 (70.4%)
answered as hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C. Totally 440 (79.4%) knew that hepatitis is a contagious disease
and were aware of the risk of their jobs. The question “What do you do for prevention from HBV?” was answered
as nothing by 212 (38.3%), while 98 (17.7%) used gloves and mask, 112 (20.2%) were naturally immunized and
132 (23.8%) were vaccinated before. As the result, health care workers have risk of contamination with HBV and
their knowledge about the infection is not enough. Routine serological screening and vaccination in the hospital
staff should be performed as a significant prevention method.
Key Words: Hepatitis B, hospital staff, knowledge, prevention.
# Bu
çal›flma, VII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi (24-28 Kas›m 2004, Ankara)’nde bildiri olarak sunulmufltur.
G‹R‹fi
Hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonu, tüm dünyada
yayg›n olarak görülen önemli bir halk sa¤l›¤› sorunu olup, kronikleflmesi halinde siroz, rekürrens, reinfeksiyon ve hepatoselüler karsinom gibi
önemli komplikasyonlara neden olabilmektedir
(1-3). Hastanelerin viral, bakteriyel, fungal ve protozoon hastal›klar›n bulaflmas› ve yay›lmas› bak›m›ndan sa¤l›k çal›flanlar› için toplumun di¤er kesimlerine göre daha yüksek oranda risk tafl›d›klar› bilinmektedir. Bu bak›mdan hastane çal›flanlar›na viral hepatitlerden korunma yollar› ö¤retilmeli ve afl›lama programlar› uygulanmal›d›r. Koruma ve korunma önlemleri uyguland›¤›nda infeksiyöz hastal›klar›n azalaca¤› muhakkakt›r. Bir
çal›flmada, 1990’l› y›llarda, HBV afl›s›n›n yayg›n
olarak kullan›ma girmesiyle, HBV ve HBV’ye ba¤l› komplikasyonlarda ciddi azalma oldu¤u bildirilmektedir (4). Baflka bir çal›flmada HBV yay›lmas›
ve bulaflmas› önlenebilmesi bak›m›ndan önemli
mesleksel risk grubunu oluflturan sa¤l›k çal›flanlar›n›n afl›lanmas› gerekti¤i bildirilmektedir (4,5).
Çal›flma, hastanemiz çal›flanlar›na hepatit B’den
korunma yollar›n›n hat›rlat›lmas› ve duyarl› kiflilerin afl›lanmas›yla HBV infeksiyonunun yay›lma
riskinin en aza indirilmesi amac›yla planlanm›flt›r.
MATERYAL ve METOD
May›s 2004 tarihinde Manisa Devlet Hastanesi’nde aktif olarak çal›flan 377 personel ve 177 flirket
çal›flan›na önceden haz›rlanan anket formu yüz
yüze görüflme tekni¤iyle uyguland›. Anket formlar› kiflisel demografik bilgiler, hepatitlerin tan›mlanmas›, tiplendirilmesi ve korunma yollar› gibi
aç›k uçlu olmak üzere toplam 20 sorudan olufluyordu. Çal›flmada anket uygulananlar›n 152’si
doktor ve difl hekimi, 134’ü hemflire, 49’u sa¤l›k
teknisyeni, 13’ü idari personel, 29’u yard›mc› personel ve 177’si flirket çal›flan›yd›. Tarama sonunda al›nan kan örneklerinde HBsAg ve anti-HBs
hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvar›nda ELISA
(ROCHE Cobas core II Makro) yöntemi ile çal›fl›ld›. Anti-HBs için, 10 mIU/mL üzeri yeterli koruyucu düzey olarak kabul edildi. HBsAg ve anti-HBs
düzeyleri negatif olanlar afl› program›na al›nd›.
HBsAg antijeni pozitif olanlar ‹nfeksiyon Hastal›klar› Poliklini¤i’nde takibe al›nd›. Anti-HBs pozitif
olanlar ba¤›fl›k kabul edildi. Bu çal›flma, hastanemiz çal›flanlar›na hepatit B’den korunma yollar›n›n hat›rlat›lmas› ve bilgilendirilmesi ile HBV’ye
duyarl› kiflilerin afl›lanmas›yla HBV infeksiyonunun yay›lmas›n›n en aza indirilmesi amac›yla
planlanm›flt›r. Elde edilen veriler EPI INFO 6.04
paket program›nda de¤erlendirilmifltir.
BULGULAR
Yafllar› 18-60 aras›nda de¤iflen çal›flma grubunun
249 (%45)’u erkek, 305 (%55)’i kad›ndan oluflmaktad›r. Bir doktor, dört hemflire, iki sa¤l›k teknisyeni, iki yard›mc› personel, bir idari personel ve flirket çal›flanlar›ndan iki kiflide (toplam 12 kifli)
HBsAg pozitifli¤i saptanm›flt›r. Hastal›¤› geçirerek
ba¤›fl›kl›k kazand›¤› saptanan kiflilerin 15’i d›fl›nda
hiçbiri sar›l›k geçirdi¤ini hat›rlam›yordu. Tek bafl›na anti-HBc IgG pozitifli¤i saptanan kiflilerin karaci¤er enzimleri normal s›n›rlarda bulunmufltur. Bu
kiflilere hepatit afl›s› uyguland›ktan 30 gün sonra
test tekrarland›¤›nda anti-HBs yan›t› saptanarak
bu kiflilerin önceden infeksiyonu geçirerek ba¤›fl›kl›k kazanm›fl olduklar›, fakat anti-HBs yan›t›n›n
saptanamayacak düzeye indi¤i sonucuna var›lm›flt›r. Tek bafl›na anti-HBs pozitifli¤i saptanan olgular›n tümünün afl›l› oldu¤u tespit edilmifltir. Anket
uygulanan 554 kifliden 164 (%29.6)’ü hepatit tan›m-
55
Akgül S ve ark.
lamas› ile ilgili soruyu bofl b›rakm›fl veya bilmiyorum fleklinde cevaplam›fl, 390 (%70.4)’› ise kanda
bilirubin yükselmesi, sar›l›k ve karaci¤er hastal›¤› olarak cevapland›rm›flt›r. Hepatit etkeni virüslerin adlar› ile ilgili soruyu, 164 (%29.6)’ü bofl b›rakm›fl veya bilmiyorum fleklinde cevaplam›fl,
390 (%70.4)’› ise hepatit A, hepatit B ve hepatit C
virüslerinin adlar›n› yazabilmifltir. Ankete kat›lanlar›n 440 (%79.4)’› hepatitin bulafl›c› oldu¤unu ve
yapt›klar› iflin riskli oldu¤unu belirtmifltir. “Hepatitten korunmak için ne gibi önlem al›yorsunuz?”
sorusunu 212 (%38.3)’si hiçbir önlem almad›¤›, 98
(%17.7)’i eldiven ve maske kulland›¤›, 112
(%20.2)’si do¤al ba¤›fl›k oldu¤u ve 132 (%23.8)’si
afl›l› oldu¤u fleklinde cevaplam›flt›r. Ankete kat›lanlar›n hepatit B infeksiyonu aç›s›ndan seropozitivite durumlar› ve çal›flt›klar› birimler Tablo 1 ve
Tablo 2’de gösterilmifltir.
TARTIfiMA
Çal›flmalarda sa¤l›k çal›flanlar›nda HBV infeksiyonu riskinin topluma göre 2-10 kat daha fazla oldu¤u bildirilmektedir (6). Dünya Sa¤l›k Örgütü ve
Uluslararas› Çal›flma Örgütü 1992 y›l›nda HBV inTablo 1. Taramaya kat›lanlar›n serolojik markerleri.
Sayı
%
HBsAg pozitif
12
2.2
anti-HBs pozitif aşısız
112
20.2
anti-HBs pozitif aşılı
132
23.8
HBsAg negatif, anti-HBs negatif
298
53.8
Toplam
554
100
feksiyonunu sa¤l›k çal›flanlar› için meslek hastal›¤› olarak kabul etmifltir (7). Sa¤l›k personelinde
HBV göstergesinin s›kl›¤›n›n hasta ile temastan
çok, kanla temas etme oran›yla ilgili oldu¤u bildirilmektedir. Bu nedenle, birebir hasta ile temas›
olan hekim ve hemflireler kadar hastanede çal›flan di¤er personelinde ayn› riskleri tafl›d›¤› bildirilmektedir (6,8). Bu riskin azalt›labilmesi sa¤l›k
çal›flanlar›n›n HBV’ye karfl› ba¤›fl›kl›k durumlar›n›n araflt›r›lmas› ve infeksiyona duyarl› olanlar›n
afl›lanarak ba¤›fl›k hale getirilmesi ile mümkün
olabilmektedir. Ayr›ca, bulafl›c›l›¤›n azalt›lmas› hepatitten korunma yöntemlerinin titizlikle uygulanmas› ile mümkündür. Ülkemizde Sa¤l›k Bakanl›¤›’n›n 9/12/1996 tarihli yaz›s› ile sa¤l›k çal›flanlar›nda, HBV ile ilgili markerler araflt›r›ld›ktan sonra
riskli olan duyarl› kiflilerin afl›lanmas› uygulamas›na bafllanm›flt›r. HBV afl›lar›n›n kullan›ma girmesiyle beraber HBsAg pozitifli¤i oran›n›n giderek
azald›¤› bildirilmektedir (9). Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda toplumdaki HBV seroprevalans›n›n bölgeden bölgeye de¤iflmekle beraber HBsAg’nin
%3.1-14, anti-HBs’nin %15.8-50 aras›nda de¤iflti¤i
bildirilmektedir (10). Ülkemizde sa¤l›k personellerinde HBV seroprevalans›n›n araflt›r›ld›¤› çal›flmalarda, HBsAg’nin %1.3-14.3, anti-HBs’nin %5.7-82.4
aras›nda de¤iflti¤i bildirilmektedir (10,11). Çal›flmam›zda sa¤l›k personelindeki HBsAg pozitifli¤i
%2.2, HBV ile karfl›lafl›p do¤al ba¤›fl›kl›k kazananlar %20.2, anti-HBs pozitifli¤i %23.8, HBV infeksiyonuna duyarl› kifliler %53.8, tek bafl›na anti-HBc
IgG pozitifli¤i %1.9 olarak bulunmufltur. Bulunan
bu de¤erler yap›lm›fl olan çal›flmalarla uygunluk
göstermekle beraber HBV bulaflmas› ve yay›lmas›n› önlemede riskli grubu oluflturan sa¤l›k personellerinin hizmet içi e¤itim programlar›yla bilgi-
Tablo 2. Serolojik sonuçlar›n› bildiren ve bildirmeyenlerin meslek gruplar›na göre da¤›l›m›.
Meslek
grupları
Çalışan sayısı
Sayı
%
Çalıştıkları birimler (n)
Dahiliye
Cerrahi Diş ünitesi
İdari
Laboratuvar
10
4
Doktor ve diş hekimi
152
27.5
56
69
21
Hemşire
134
24.2
48
58
14
Sağlık teknisyeni
49
8.8
11
14
İdari personel
13
2.3
1
1
1
10
Yardımcı personel
29
5.2
8
11
4
3
Şirket çalışanları
177
32
Toplam
554
100
56
Diğer
6
24
3
177
113
150
54
23
37
177
Hastane Personellerinin Hepatit B Hakk›nda Bilgi Düzeyleri ve HBV Serolojik Markerlerinin Araflt›r›lmas›
lendirilmesine ihtiyaç oldu¤unu da göstermektedir. Hastane idaresinin almas› gereken önlemler
d›fl›nda çal›flanlar›n da HBV’ye karfl› korunmada
ve afl›lama konusunda yeterli özen ve duyarl›l›¤›
göstermesi gerekmektedir. Bulafl riskinin azalt›lmas› bak›m›ndan, hastanelerde temizlik ifllerini
yürüten özel flirket çal›flanlar›n›n da HBV’ye karfl›
korunmalar›n›n sa¤lanmas› sorun olmaktad›r. Bu
sorunun afl›lmas› çal›flanlar›n taranmas› ve
HBV’ye duyarl› olanlar›n afl›lanmas› ile mümkün
olacakt›r. Bizim çal›flmam›zda flirket çal›flanlar›n›n HBV markerleri araflt›r›lm›fl ve duyarl› olanlar›n afl›lanmas› için flirket yetkilileriyle görüflülmüfltür.
Hastane personellerinde viral hepatit etkenlerine
iliflkin bilgi düzeylerinin araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada; ankete kat›lanlar›n %66’s›n›n sorulara eksik
veya yanl›fl cevap verdi¤i, %44’ünün cevapland›rabildi¤i bildirilmektedir (12). Bir baflka çal›flmada %74.4’ünün do¤ru olarak cevapland›rabildi¤i,
%23.6’s›n›n cevapland›ramad›¤› bildirilmektedir
(8). Çal›flmam›zda viral hepatit etkenlerine iliflkin
soruyu ankete kat›lanlar›n 390 (%70.4)’› do¤ru
olarak cevapland›rabilmiflken, 164 (%29.6)’ünün
cevapland›ramad›¤› tespit edilmifltir. Ankette “Viral hepatitten korunmak için ne gibi önlem al›yorsunuz?” sorusunu 212 (%38.3)’si hiçbir önlem almad›¤›, 98 (%17.7)’i eldiven ve maske kulland›¤›,
112 (%20.2)’si do¤al ba¤›fl›k oldu¤u ve 132
(%23.8)’si afl›l› oldu¤u fleklinde cevapland›rm›flt›r.
Yap›lan ankette sa¤l›k çal›flanlar›n›n hepatitler
hakk›nda yeterli bilgiye sahip olmad›klar› veya
önemini kavrayamad›klar› sonucuna var›lm›flt›r.
Bu konuda sa¤l›k çal›flanlar›n› daha duyarl› hale
getirmek veya hepatitlerden korunmada daha titiz davranmalar›n› sa¤lamak için periyodik olarak
bulafl›c› hastal›klar hakk›nda bilgi verilmelidir.
Sonuç olarak; HBV infeksiyonu ile mücadelede
hastane idaresinin almas› gereken önlemler d›fl›nda, çal›flanlar›n da korunmada ve afl›lama konusunda yeterli özen ve duyarl›l›¤› göstermesi gerekmektedir. Hastanelerde oluflturulacak viral hepatit izlem polikliniklerinde tüm çal›flanlar›n HBV
serolojik marker kay›tlar› tutulmal›d›r. Tafl›y›c›lar
izlenirken, duyarl› kiflilerin afl›lanmas›yla HBV infeksiyonunun yay›lmas›n›n kontrol edilebilmesi
mümkündür. Bu önlemler al›nd›ktan ve yeterli
e¤itim verildikten sonra HBV’nin sa¤l›k çal›flanlar› için bir risk faktörü olmas›n›n ortadan kald›r›labilmesi mümkün olacakt›r.
KAYNAKLAR
1.
Yu MW, Chang HC, Liaw YF, et al. Familial risk
of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B carriers and their relatives. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1159.
2.
Yenen OŞ. Kronik hepatitler. Topçu AW, Söyletir
G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar›. İstanbul: Nobel T›p Kitabevleri, 1996: 664-89.
3.
Shaw-Stiffel TA. Chronic hepatitis. In: Mandell
Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Churchill
Livingtone 2000: 1297-331.
4.
Centers for Disease Control and Prevention. Immunization of health careworkers: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization.
5.
Mast EE, Alter MJ. Prevention of hepatitis B virüs infection among health careworkers. In: Ellis
RW (ed). Hepatitis B Vaccines in Clinical Practice. New York: Martel Dekker, 1993: 295-307.
6.
Tekeli E. Korunma. K›l›çturgay K, Badur S
(editörler). Viral Hepatit 2001. Viral Hepatitle
Savaş›m Derneği, 2001: 174.
7.
Practices (ACIP) and the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC).
MMWR 1997: 46 No. RR-18.
8.
Akçam Z, Akçam M, Coşkun M, Sünbül M. Hastane personelinin viral hepatitler ve hepatit B aş›s›
ile ilgili bilgi düzeyinin değerlendirilmesi. Viral
Hepatit Dergisi 2003; 1: 32-5.
9.
T.C. Sağl›k Bakanl›ğ› Temel Sağl›k Hizmetleri
Genel Müdürlüğü 04.06.1998 tarih ve 6856 Say›l› Genelge.
10. M›st›k R, Bal›k İ. Ülkemizde viral hepatitlerin
epidemiyolojik analizi. K›l›çturgay K, Badur S
(editörler). Viral Hepatit 2001. Viral Hepatitle
Savaş›m Derneği, 2001: 10-56.
11. Aytaç F, Karabiber N, Saydan GS. Hastane personeli ve hastane d›ş›ndaki kişilerde HBsAg ve
anti-HBs s›kl›ğ›n karş›laşt›r›lmas›. Mikrobiol Bült
1990; 24: 299-306.
12. Köşkeroğlu N, Kaya D, F›ç›c› E. Hemşirelerin viral hepatit etkenlerine ilişkin bilgi ve uygulamalar›n›n araşt›r›lmas›. Viral Hepatit Dergisi 2001; 3:
186-90.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Turan GÜNDÜZ
Merkez Efendi Mahallesi
8 Eylül Caddesi No: 197/3
MAN‹SA
57
Bilgi Düzeyini Belirlemek Amac›yla Yap›lan
Anketin Sonuçlar›
Mustafa Kemal ÇELEN1, Celal AYAZ1, Mehmet Faruk GEY‹K1, Salih HOfiO⁄LU1,
Hamit ACEMO⁄LU2, Mehmet ULU⁄1
1
2
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Halk Sa¤l›¤› Anabilim Dal›, D‹YARBAKIR
ÖZET
Karaci¤eri tutan infeksiyöz bir hastal›k olan viral hepatitin A, B, C, D ve E olmak üzere bilinen befl tipi vard›r. Bölgemizde gerek alt yap› yetersizli¤i gerekse hijyen kurallar›na yeterince uyulmamas› nedeniyle viral hepatitten bir
korunma yöntemlerinin özellikle ö¤renciler taraf›ndan bilinmesi gerekmektedir. Bu amaçla Diyarbak›r’da Anadolu Endüstri Meslek Lisesi’nde e¤itim gören ö¤rencilerin hepatit B konusunda bilgi düzeylerinin incelenmesi amac›yla bir anket yap›ld›. 2003-2004 e¤itim ve ö¤retim y›l› dönemindeki lise ö¤rencileri (n= 452) çal›flmaya dahil edildi. “Viral hepatitlerden korunma” konulu seminere bafllamadan 30 dakika önce ö¤rencilere daha önceden haz›rlanm›fl olan anket formu da¤›t›ld›. Ankette ö¤rencilere 16 soru soruldu ve cevaplara göre bilgi düzeyi iyi, orta ve
kötü olmak üzere üç grupta incelendi. Ankete kat›lan 352 ö¤renciden 197’si erkek, 155’i k›zd›. Yafl ortalamalar›
15.8 ± 1.2 olan ö¤rencilerin %52’sini lise 1, %29’unu lise 2, %19’unu da lise 3 ö¤rencileri oluflturdu. Viral hepatit
konusu Milli E¤itim Bakanl›¤› müfredat›nda ders konusu olarak yer almas›na ra¤men ö¤rencilerin %92’si okullar›nda hepatit ile ilgili bilgi verilmesini istedi. Ö¤rencilerin %63.4’ü anket sorular›na orta düzeyde, %20.5’i iyi düzeyde, %16.2’si de kötü düzeyde yan›t verdi. Yap›lan istatistiksel analiz sonucunda ö¤rencilerin anne ve babalar›n›n e¤itim düzeyi ile ö¤rencilerin bilgi düzeyi aras›nda anlaml› bir iliflki bulundu (p< 0.01). Ö¤rencilerin sosyoekonomik durumu ile ö¤rencilerin hepatit B konusundaki bilgileri aras›ndaki iliflki de anlaml› bulundu (p< 0.01). Lise
ö¤rencilerinin viral hepatitlerden korunma yöntemlerini içeren seminerlerin, Milli E¤itim Bakanl›¤› ve Sa¤l›k Bakanl›¤› ifl birli¤i ile düzenlenmesi do¤ru olacakt›r.
Anahtar Kelimeler: Viral hepatit, anket, bilgi düzeyi.
SUMMARY
The Results of the Poll Which is about Rank of Knowledge of
Viral Hepatitis at High School Students
Viral hepatitis is an infectious diseases which is accepted liver, has five type A, B, C, D and E. Both sewer system’s
in sufficiency and hygiene rules does not adjust in our region because of this reason students were needed to know
against methods for viral hepatitis especially. For this reason the poll which is about students rank of knowledge
of hepatitis B, was taken in Anatolia Industry Vocational High School at Diyarbakir. 2003-2004 education years high
school students (n= 452) were included in this study. Poll forms which have got rady before, was dialed before thirty minutes, the seminar whose topic is against for viral hepatitis, began. 16 questions were asked to students in the
poll than their rank of knowledge was investigated in three groups: good, medium and bad; according to their answes. 352 students (197 male, 155 female, mean age 15.8 ± 1.2 years) were paticipated in this poll. These students
58
Lise Ö¤rencilerinin Viral Hepatit Konusundaki Bilgi
Düzeyini Belirlemek Amac›yla Yap›lan Anketin Sonuçlar›
were in high school class 1 (52%), class 2 (29%), class 3 (19%). Inspite of viral hepatitis topic involves in curriculum of The Ministry of Education, students (92%) were wanted to give them information about viral hepatitis at lessons in their school. Students answered questions of the poll medium level (63.4%), good (20.5%) and bad (16.2%).
The relationship between parents of student’s rank of knowledge about hepatitis B was meaningful by the statistical analysis which is done (p< 0.01). Also the relationship between student’s socioeconomic level and student’s ranke of knowledge about for students from the cooperation between The Ministry of Education and Health an order
to complete high school students lack of knowledge and to illuminate their neighborhood about hepatitis B, should
be suitable.
Key Words: Viral hepatitis, poll, ranke of knowledge.
G‹R‹fi
Hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV)
infeksiyonlar› tüm dünyada yayg›n olarak görülen, morbidite ve mortalitesi yüksek olan önemli
sa¤l›k sorunlar›ndand›r (1). Dünyada yaklafl›k
olarak 400 milyon kiflinin HBV tafl›y›c›s› oldu¤u,
her y›l 50 milyon insan›n bu hastal›¤a yakaland›¤›
ve y›lda 1-2 milyon civar›nda ölüm oldu¤u bildirilmektedir. 1999 y›l›nda Amerika Birleflik Devletleri
(ABD)’nde y›ll›k HBV infeksiyonu olgu say›s›n›n
7694 oldu¤u rapor edilmifltir (2). HCV infeksiyonlar›n›n ise, günümüzde dünya genelinde yaklafl›k
170 milyon insana bulaflt›¤› bildirilmektedir.
ABD’de nüfusun %1.8’inde anti-HCV’nin pozitif oldu¤u ve y›ll›k 8000-10.000 ölümün kronik HCV infeksiyonu nedeniyle oldu¤u tahmin edilmektedir
(3). Orta dereceli riskli bölgeler içinde yer alan
ülkemizde de, sa¤l›kl› kiflilerde HBV yüzey antijeni (HBsAg) tafl›y›c›l›¤›n›n %3.9-12.5 aras›nda oldu¤u, HCV seropozitifli¤inin ise %0.3-4.0 aras›nda
de¤iflti¤i bildirilmektedir (4).
Viral hepatitler yüzy›llard›r bilinmesine ra¤men
günümüzde de önemli bir toplum sa¤l›¤› sorunu
olarak devam etmektedir. Viral hepatitle savafl›m
konusunda baflar›l› olabilmek için toplumun bilinçlendirilmesi önem arz etmektedir (5,6). Akut
viral hepatitin bulafl yollar›n›n bilinmesi e¤itim
ça¤›ndaki gençler için korunma aç›s›ndan önemlidir. Bu hastal›ktan korunman›n yollar› ders konusu olarak anlat›lmal›d›r. Özellikle alt yap› sorunlar› olan yörelerde hepatit A ve E aç›s›ndan bu
konuya dikkat çekilmelidir. HBV kan ve kan ürünlerinin kullan›m›, steril olmayan enjektör kullan›m›, cerrahi müdahale, kuaför ve berberlerdeki
sterilize edilmemifl manikür-pedikür setleri, trafl
b›çaklar›, makaslar ve difl f›rçalar›, dö¤me, akupunktur, kulak delme ile bulaflmaktad›r. Gençler
aras›nda dö¤me, akupunktur, kulak delme ve
uyuflturucu kullan›m› oldukça yayg›nd›r. Ayr›ca,
ö¤rencilerin bir k›sm› liseyi bitirdikten sonra evViral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 58-61
lenip erken dönemde cinsel deneyime sahip olduklar›ndan bu konuda ö¤rencilerin bilgi seviyelerinin araflt›r›lmas› önem tafl›maktad›r (7).
MATERYAL ve METOD
Bu çal›flma, Diyarbak›r ‹l merkezi Milli E¤itim
Müdürlü¤ü’ne ba¤l› olan Anadolu Endüstri Meslek Lisesi’nde e¤itim gören lise ö¤rencilerinin
hepatit B konusunda bilgi düzeylerinin incelenmesi amac›yla planland›. 2003-2004 e¤itim ve ö¤retim y›l› dönemindeki lise ö¤rencileri (n= 452)
çal›flmaya dahil edildi. Ö¤rencilere 16 Aral›k
2003 tarihinde “Viral hepatitlerden korunma”
konulu bir seminer düzenlendi. Seminere bafllamadan 30 dakika önce ö¤rencilere daha önceden haz›rlanm›fl olan anket formu da¤›t›ld›.
Araflt›rman›n sorular›, çeflitli araflt›rma ve literatür bilgilerinden yararlan›larak oluflturuldu. Ö¤rencilerin viral hepatit konusundaki bilgilerini
ölçmeyi amaçlayan 16 sorudan oluflan bir anket
formu haz›rland›. Sorulan 16 sorunun; 14’üne
6’flar puan, 2’sine ise 8’er puan verildi. Onalt› sorunun toplam›na 100 puan verildi. Ö¤rencilerin
bilgi düzeyi iyi, orta ve kötü olmak üzere üç
grupta incelendi. Seminer bafllamadan önce
formlar toplat›ld›. ‹ki bölümden oluflan anketin;
birinci bölümünde araflt›rmaya al›nan ö¤rencilerin ve ailelerinin sosyodemografik özellikleri,
ikinci bölümünde ise ö¤rencilerin viral hepatit
konusundaki bilgileri; yafl, cinsiyet, aile birey say›s›, okudu¤u s›n›f, sosyoekonomik durum ve aile bireylerinin e¤itim durumu ile olan iliflkisi de¤erlendirildi. Elde edilen verilerin de¤erlendirilmesinde say›sal, yüzdelik ve ki-kare önemlilik
testi kullan›ld›. Ba¤›ml› de¤iflken; lise ö¤rencilerinin akut viral hepatit konusundaki bilgileri, ba¤›ms›z de¤iflkenler; ö¤rencilerin yafl›, cinsiyeti,
sosyoekonomik durumlar›, anne ve babalar›n›n
e¤itim düzeyi ve sosyal güvencelerinin olup olmamas› fleklinde oluflturuldu.
59
Çelen MK ve ark.
BULGULAR
Ankete kat›lan 352 ö¤renciden 197’si erkek, 155’i
k›zd›. Yafl ortalamalar› 15.8 ± 1.2 olan ö¤rencilerin
%52’sini lise 1, %29’unu lise 2, %19’unu da lise 3
ö¤rencileri oluflturdu. Hepatitin nas›l bir hastal›k
oldu¤u sorusuna farkl› cevaplar al›nd›; ö¤rencilerin %68’i hepatitin bulafl›c› bir hastal›k oldu¤unu
ifade ederken, %12’si cinsel bir hastal›k oldu¤unu, %8’i kanser oldu¤unu, %4’ü bir tür sar›l›k oldu¤unu, %8’i de ne tür bir hastal›k oldu¤unu bilmedi¤ini belirtti. Viral hepatitin kaç farkl› tipi oldu¤u sorusuna; ö¤rencilerin %79’u hepatitin üç
farkl› tipinin (A, B ve C) oldu¤unu, %62’si de en
a¤›r tip olarak hepatit C’yi bildiklerini yazd›lar.
Hangi organa yerleflir sorusuna ö¤rencilerin
%76’s› kana, %8’i karaci¤ere, %5’i de akci¤ere yerleflir diye cevaplad›. Ö¤rencilerin en fazla cevap
verdi¤i soru ise viral hepatitlerin bulafl yolu konusundaki soru oldu. Bulafl yolu konusunda ö¤rencilerin %61’i kan yoluyla, %45’i cinsel iliflkiyle,
%34’ü de ayn› evde yaflayarak bulaflabilir diye görüfl bildirdi. Ö¤rencilerin %15’i yanyana oturarak
hepatit B’nin bulaflabilece¤ini, %26’s› da hepatit
B’nin ilerleyerek hepatit C’ye dönüflebildi¤ini vurgulad›. Hepatit konusundaki bilgiyi nereden ald›n›z sorusuna; ö¤rencilerin %74’ü televizyondan,
%43’ü arkadafllar›ndan ve ailelerinden ald›klar›n›
belirtti. Viral hepatit konusu Milli E¤itim Bakanl›¤› müfredat›nda ders konusu olarak yer ald›¤› halde ö¤rencilerin %92’si okullar›nda hepatit ile ilgili
bilgi verilmesini istedi. Hepatit B hastal›¤›ndan
korunmak için hepatit B afl›s›n›n oldu¤unu ankete kat›lan ö¤rencilerin %64’ü bilirken, %23’ü afl›n›n olmad›¤›n› belirtti. Anket sonunda puanlama
kötü, orta ve iyi bilgi düzeyi olarak üçe ayr›ld›.
Ö¤rencilerin %63.4’ü anket sorular›na orta düzeyde, %20.5’i iyi düzeyde, %16.2’si de kötü düzeyde
yan›t verdi.
Yap›lan istatistiksel analiz sonucunda ö¤rencilerin annelerinin e¤itim düzeyi ile ö¤rencilerin hepatit B konusundaki bilgileri aras›nda anlaml› bir
iliflki bulundu (p< 0.01). Ö¤rencilerin babalar›n›n
e¤itim düzeyi ile ö¤rencilerin hepatit B konusundaki bilgileri aras›nda da anlaml› bir iliflki bulundu (p< 0.01). Ö¤rencilerin sosyoekonomik durumu ile ö¤rencilerin hepatit B konusundaki bilgileri aras›ndaki iliflki de anlaml› bulundu (p<
0.01). Buna karfl›n ailedeki birey say›s› ile ö¤rencinin bilgi düzeyi aras›nda (p= 0.093), ö¤renci yafl› ile ö¤renci bilgi düzeyi aras›nda (p= 0.794) anlaml› bir iliflki bulunmad›. Ayn› flekilde ö¤rencile-
60
rin hepatit konusundaki bilgi düzeyi ile; cinsiyet
ve okudu¤u s›n›f aras›nda da anlaml› bir iliflki bulunmad›.
TARTIfiMA
Kiflisel hijyen kurallar›na uyulmamas›n›n akut
viral hepatit A ve E salg›nlar›na yol açabilece¤i
dikkate al›nmal›d›r. Bu yüzden hastal›klar hakk›nda bilgi verilmeden önce ö¤rencilere kiflisel
hijyenin önemi anlat›lmal›d›r. Güleç ve arkadafllar›; Ankara’n›n iki farkl› okulunda yapm›fl olduklar› çal›flmada ö¤rencilerin kiflisel hijyen al›flkanl›klar›n› incelemifltir. ‹nceledikleri okullardan
kentsel olan›nda k›rsala göre; tuvalet ka¤›d› kullanma, tuvaletten sonra el y›kama, yemekten önce el y›kama, haftada bir kez t›rnak kesme ve iç
çamafl›r› de¤ifltirme s›kl›¤›n›n anlaml› bir flekilde
fazla oldu¤u saptanm›flt›r (8). Bizim anketimizde
kiflisel hijyen ile ilgili sorulara al›nan cevaplar›n
Güleç ve arkadafllar›n›n Ankara’daki sonuçlar›na
benzer oldu¤u görüldü. Araflt›rma kapsam›na
al›nan ö¤rencilerin, hepatit B’nin tan›m›n› bilme
durumlar›na göre da¤›l›mlar› incelendi¤inde,
%8.7’sinin bildi¤i, %91.3’ünün bilmedi¤i saptanm›flt›r. Alç›nkayan’›n 1997 y›l›nda, Bornova Mustafa Kemal Lisesi’ndeki son s›n›f ö¤rencilerinin
hepatit B konusundaki bilgi düzeylerini belirlenmeye yönelik yapt›¤› araflt›rmas›nda ö¤rencilerin %85.4’ünün bilmedi¤i, %14.6’s›n›n k›smen bildi¤i, tam olarak bilen ö¤rencinin ise olmad›¤›
saptanm›flt›r (9). Araflt›rma kapsam›na al›nan
ö¤rencilerin, hepatit B’nin belirtilerini bilme durumlar›na göre da¤›l›mlar› incelendi¤inde,
%34.8’inin bildi¤i, %65.2’sinin bilmedi¤i saptanm›flt›r. Etken ile temas eden olgular›n %80’inde
klinik hiçbir belirti ortaya ç›kmamakta ve kiflinin
HBV ile karfl›laflt›¤› ancak bir tarama s›ras›nda
serumda antikorlar›n görülmesiyle anlafl›lmaktad›r (10). Araflt›rma kapsam›na al›nan ö¤rencilerin, hepatit B’den korunma yollar›n› bilme durumlar›na göre da¤›l›mlar› incelendi¤inde,
%63.5’inin bildi¤i, %36.5’inin bilmedi¤i saptanm›flt›r. Bizim çal›flmam›zda lise ö¤rencilerinin
özellikle hepatit B konusundaki bilgi düzeylerinin yap›lm›fl di¤er çal›flmalara göre daha iyi oldu¤u saptand›. Bunda hepatit B’nin bölgemizde
Türkiye geneline göre daha fazla görülmesinin
etkili oldu¤u düflünülmektedir.
Tüm dünyada 250 milyon kifli virüsün rezervuar›d›r. Bu durumda özellikle bulafl yollar›n›n bilinmesi ve korunma tedbirlerinin al›nmas› özellikle
lise ö¤rencilerinde önem arz etmektedir (10-12).
Lise Ö¤rencilerinin Viral Hepatit Konusundaki Bilgi
Düzeyini Belirlemek Amac›yla Yap›lan Anketin Sonuçlar›
Yap›lan baflka bir çal›flmada, araflt›rma kapsam›na al›nan ö¤rencilerin hepatit B afl›s›n› yapt›rma
durumlar›na göre da¤›l›mlar› incelendi¤inde,
%21.7’sinin yapt›rd›¤›, %78.3’ünün yapt›rmad›¤›
saptanm›flt›r. Yap›lan bu çal›flman›n verileri, çeflitli araflt›rma ve literatür bilgilerinden yararlan›larak haz›rlanan, ö¤rencilerin hepatit B konusunda bilgilerini ölçmeyi amaçlayan 22 sorudan
oluflan bir anket formu yard›m›yla toplanm›flt›r.
Araflt›rma kapsam›na al›nan ö¤rencilerin
%53.4’ünün hepatit B konusunda bilgi ald›¤›, bilgi alanlar›n %52.5’inin bilgiyi bas›n-yay›n organlar›ndan %47’sinin sa¤l›k kurulufllar›ndan,
%43.5’inin de okuldaki sa¤l›k derslerinden ald›klar› saptanm›flt›r. Elde edilen bulgulara göre ö¤rencilerin hepatit B konusunda yeterli bilgiye sahip olmad›klar› saptanm›flt›r. Ö¤rencilerin annelerinin ve babalar›n›n e¤itim düzeyi ile ö¤rencilerin hepatit B konusundaki bilgileri aras›nda
önemlilik düzeyinde anlaml› bir iliflki bulunamam›flt›r (9). Bu sonuca göre ö¤rencilerin annelerinin ve babalar›n›n e¤itim düzeyinin bilme durumunu etkileyen bir de¤iflken olmad›¤› söylenebilir. Ancak bizim yapt›¤›m›z çal›flmada ö¤rencinin
viral hepatit konusundaki bilgi düzeyi annenin
ve baban›n e¤itim düzeyi ile iliflkili bulundu.
Sonuç olarak; lise ö¤rencilerinin bilgi eksiklerini
tamamlamak ve viral hepatitten korunma yöntemlerini anlatmak amac›yla Milli E¤itim Bakanl›¤› ve Sa¤l›k Bakanl›¤› ifl birli¤i ile okul sa¤l›¤› hemflireli¤inin uygulamaya konulmas›, sa¤l›k personeli ve kurumlar›n ifl birli¤i ile ö¤rencilere seminerlerin düzenlenmesi do¤ru olacakt›r.
3.
Shehab TM, Sonnad SS, Lok ASF. Management of
hepatitis C patient by primary care physicians in
the USA: Results of a National Survey. J Viral
Hepat 2001; 8: 377-83.
4.
Alt›ndis M. Detection of hepatitis B virus and hepatitis C virus infcetion in elderly person in Afyon
region. The Medical Journal of Kocatepe 2001;
2: 263-7.
5.
Erensoy S. Hepatit etyolojisinde sorgulanan yeni
viruslar. Tekeli E, Bal›k (editörler). Viral Hepatit
2003. 1. Bask›. Ankara: Viral Hepatitle Savaş›m
Derneği, 2002: 270-2.
6.
Tekeli E. Korunma. Tekeli E, Bal›k İ (editörler).
Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. Ankara: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2002: 179-80.
7.
B tipi sar›l›k. Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Halk Sağl›ğ› Yay›n›. İzmir, 1998.
8.
Güleç M, Topbaş M, K›r T, Hasde M. Ankara’da
sosyoekonomik düzeyi farkl› iki yerleşim yerindeki iki ilköğretim okulundan seçilen öğrencilerde
el y›kama al›şkanl›klar›. Türk Hijyen Deneysel
Biyoloji Dergisi 2000; 57: 71-6.
9.
Alç›nkayan G. Bornova Mustafa Kemal Lisesi son
s›n›f öğrencilerinin hepatit B konusunda bilgi düzeylerinin incelenmesi. Yay›nlanmam›ş Lisans tezi. İzmir, 1997.
10. Babacan B, Badur S, Bal›k İ. Hepatit B virüsü.
Viral Hepatit 92. Viral Hepatitle Savaş›m Derneği. Bursa, 1992: 45-100.
11. Abaoğlu C, Aleksanyan V. Sar›l›klar. Semptomdan Teşhise. 8. Bask›. İstanbul: Filiz Kitabevi,
1980: 117-21.
12. Bay›nd›r Ü, Dinç İ, K›l›nçturgay K. Hepatit B. İç
Hastal›klar›. 4. Bask›. Ankara: Güneş Kitabevi,
1990: 181-2.
KAYNAKLAR
1.
2.
CDC-Viral Hepatitis B url:http: www. Cdc.gov/
ncidod/diseases/hepatitis/b/index.htm boyut: 39381
bayt, 7/5/2002
N C H S-FASTATS-Viral Hepatits url: http://
www.cdc.gov/nchs/fastats/hepatits.htm boyut:
17265 bayt, 5/7/2002
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Mustafa Kemal ÇELEN
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi
21280, D‹YARBAKIR
61
Esragül AKINCI1, Evrim GÜLDEREN1, Mustafa Ayd›n ÇEV‹K1, Ayfle ERBAY1,
Selim S›rr› EREN1, Hürrem BODUR1
1
Ankara Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, 2. ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, ANKARA
ÖZET
Akut hepatit B infeksiyonuna ba¤l› asit geliflimi nadir görülen bir durumdur. Bu olgu sunumunda akut hepatit B tan›s› alan ve takiplerinde asit geliflen iki hasta sunulmaktad›r. Her iki hastada da bafllang›çta asit tespit edilmezken, klinik izlemlerinde kar›nda flifllik geliflti ve tekrarlanan abdominal ultrasonografide kar›nda yayg›n asit oldu¤u görüldü. Hastalar›n ikisinde de serum albumin de¤erleri giderek düfltü. Bir hastaya parasentez yap›ld›. Transüda vasf›nda asit mayii tespit edildi. Aldakton ve human albumin tedavisi sonras› her iki hastada da asit kayboldu
ve alt› ayl›k takiplerinde biyokimyasal de¤erleri normale döndü.
Anahtar Kelimeler: Hepatit, asit.
SUMMARY
Development of Ascites Associated with Acute Hepatitis B
Ascites associated with acute hepatitis B is very rare. In this case report, two patients with ascites related to acute
hepatitis B infection were reported. In both of the cases, ascites was not detected initially. At the follow ups, abdominal swelling was developed and ascites was detected by abdominal USG. Albumin levels were decreased gradually. In one patient, paracentesis was performed and the fluid has the characteristics of transudate. After the treatment of aldacton and human albumin, ascites was disappeared and all of the biochemical tests were retured to normal in both of the patients.
Key Words: Hepatitis, ascites.
G‹R‹fi
Asit nedenleri aras›nda en çok siroz, konjestif
kalp yetmezli¤i, nefrotik sendrom, neoplazm ve
pankreatit gibi hastal›klar yer almaktad›r (1). Akut
hepatit B seyri s›ras›nda asit geliflen olgular literatürde bildirilmekle birlikte say›lar› oldukça azd›r
(2,3). Bu makalede akut hepatit B tan›s› ile izlenen
ve takiplerinde asit geliflen iki olgu sunulmaktad›r.
OLGU 1
Altm›flsekiz yafl›nda kad›n hasta bir ay önce bafllayan ciltte ve gözlerde sararma, idrar renginde
koyulaflma ve halsizlik flikayetleri ile fiubat 2004
62
tarihinde klini¤imize yat›r›ld›. Fizik muayenesinde genel durumu iyi, bilinci aç›k, koopere, oryante, vücut ›s›s› 36°C, nabz› 92/dakika, kan bas›nc›
130/90 mmHg, cilt ve skleralar› ikterik idi. Kar›n
muayenesinde hepatomegali ve sa¤ hipokondriyumda hassasiyet saptand›. Laboratuvar tetkiklerinde; hemoglobin 12.8 mg/dL, lökosit 4930/mm3,
trombosit 113.000/mm3, açl›k kan flekeri 118
mg/dL (75-115), üre 27 mg/dL (10-50), kreatinin
0.79 mg/dL (0.6-1.2), sodyum 136 mmol/L (133145), potasyum 3.8 mmol/L (3.6-5.2), AST 900 IU/L
(0-37), ALT 660 IU/L (0-37), ALP 134 IU/L (53-128),
GGT 143 IU/L (0-50), total bilirubin 13.5 mg/dL
(0.2-1.2), direkt bilirubin 9 mg/dL (0-0.4), total
protein 74 g/L (64-83), albumin 29 g/L (35-55),
PTT 20.6 saniye (10-15), INR 1.72 (0.9-1.25), aPTT
33.6 saniye (25-38), anti-HCV negatif, anti-HAV
IgM negatif, HBsAg pozitif, anti-HBc IgM pozitif,
HBeAg negatif, anti-HBe pozitif, anti-delta negatif
olarak tespit edildi. Abdominal ultrasonografi
(USG)’de karaci¤er normalden büyük boyutlarda
(165 mm), konturu düzgün, ekojenitesi homojen,
safra kesesi duvar kal›nl›¤› artm›fl olarak de¤erlendirildi. Dalak ve böbrekler normaldi. Asit tespit edilmedi. Hastan›n takibi s›ras›nda kar›nda
flifllik geliflti. Albumin de¤eri 20 g/L’ye kadar düfltü. Yat›fl›n›n 20. gününde tekrarlanan abdominal
USG’de hepatomegali, safra kesesi duvar›nda
ödem ve bat›nda serbest mayii tespit edildi. Portal ven ve di¤er vasküler yap›lar normaldi. Bat›n
muayenesinde hassasiyet ve defans yoktu. Hepatit d›fl›nda asit nedenini aç›klayacak herhangi bir
patoloji bulunamad›. Hastaya dört gün süreyle
%20’lik 100 cc human albumin verildi ve aldakton
1 x 100 mg baflland›. Hemostaz› bozuk oldu¤undan befl gün intramusküler (IM) K vitamini yap›ld›. Tedavi ile kar›ndaki flifllik kayboldu. Bir hafta
sonra çekilen abdominal USG’de minimal hepatomegali ve safra çamuru tespit edildi; asit saptanmad›. Kontrol laboratuvar tetkiklerinde AST 104
IU/L, ALT 73 IU/L, ALP 125 IU/L, GGT 158 IU/L,
total bilirubin 5.26 mg/dL, direkt bilirubin 3.45
mg/dL, total protein 75 g/L, albumin 33 g/L idi.
Hasta taburcu edildikten sonraki alt› ayl›k kontrollerinde laboratuvar de¤erleri tamamen normale döndü.
negatif, HBsAg pozitif, anti-HBc IgM pozitif, HBeAg
pozitif, anti-delta negatif olarak bulundu. Abdominal USG’de karaci¤er normalden büyük, ekojenitesi homojen idi. Safra kesesi, dalak ve böbrekler
normaldi. Asit tespit edilmedi. Takiplerinde hastan›n karn›nda flifllik geliflti. Bunun üzerine yat›fl›n›n 11. gününde abdominal USG tekrarland›. Kar›nda yayg›n asit tespit edildi. Ba¤›rsak ans duvarlar› asite sekonder ödemli görünümdeydi.
Portal ven ve di¤er vasküler yap›lar normaldi.
Hastada hepatit d›fl›nda asit nedenini aç›klayacak
baflka bir patoloji tespit edilmedi. Parasentez yap›ld›. Asit mayiide lökosit say›s› 63/mm3, nötrofil
say›s› 24/mm3, glikoz 139 mg/dL, LDH 74 U/L,
total protein 12 g/L, albumin 5 g/L idi. Efl zamanl›
serumda glikoz 144 mg/dL, LDH 334 U/L, total
protein 49 g/L, albumin 21 g/L bulundu ve asit
mayii transüda olarak de¤erlendirildi. Hastaya iki
gün %20’lik 100 cc albumin verildi. Aldakton 1 x
100 mg baflland›. Ayr›ca, hastada hipopotasemi
geliflmesi üzerine (potasyum 2.7) potasyum replasman› yap›ld›. Hemostaz› bozuk oldu¤undan
befl gün K vitamini IM yap›ld›. Tedavi baflland›ktan sonra kar›ndaki flifllik kayboldu. Bir hafta sonra tekrarlanan kontrol USG’de asit tespit edilmedi. Tekrarlanan tetkiklerinde ALT 65 U/L, AST 59
U/L, GGT 125 IU/L, ALP 94 IU/L, total bilirubin 6
mg/dL, direkt bilirubin 4 mg/dL, total protein 56
g/L, albumin 27 g/L, aPTT 31.4 saniye, PTT 14.7
saniye, INR 1.2 olarak bulundu. Taburcu olduktan
sonraki alt› ayl›k kontrollerinde tüm biyokimyasal testler normal de¤erlerine döndü.
OLGU 2
Akut hepatit B’ye ba¤l› asit, literatürde nadir olarak bildirilmifltir (2,3). Bildirilen olgular›n baz›lar›nda eksüda, baz›lar›nda ise transüda özelli¤inde asit mayii saptanm›flt›r. Bu olgular›n bir k›sm›nda plevral efüzyon da efllik etmifltir.
Ellibefl yafl›nda erkek hasta 20 gün önce bafllayan
ifltahs›zl›k, halsizlik, bulant›, ciltte ve gözlerde sararma flikayetleriyle Mart 2004 tarihinde yat›r›ld›.
Fizik muayenesinde genel durumu iyi, bilinci aç›k,
koopere, oryante, vücut ›s›s› 36°C, nabz› 82/dakika,
kan bas›nc› 110/80 mmHg, cilt ve skleralar› ikterik
idi. Kar›n muayenesinde hepatomegali tespit edildi. Laboratuvar tetkiklerinde; lökosit 5600/mm3,
hemoglobin 13 g/dL, trombosit 307.000/mm3, üre
49 mg/dL (10-50), kreatinin 1.3 mg/dL (0.6-1.2), sodyum 135 mmol/L (133-145), potasyum 4.3 mmol/L
(3.6-5.2), açl›k kan flekeri 80 mg/dL (75-115), ALT
2180 IU/L (0-37), AST 2560 IU/L (0-37), GGT 121 IU/L
(0-50), ALP 133 IU/L (53-28), total bilirubin 20.4
mg/dL (0.2-1.2), direkt bilirubin 9.5 mg/dL (0-0.4),
total protein 64 g/L (64-83), albumin 28 g/L (35-55),
PTT 22.3 saniye (10-15), aPTT 38.6 saniye (25-38),
INR 1.8 (0.9-1.25), anti-HCV negatif, anti-HAV IgM
TARTIfiMA
Calvet ve arkadafllar›, eksüdatif asit geliflen olgularda daha benign seyir ve daha hafif karaci¤er
hasar›n›n oldu¤unu; transüdatif asit geliflenlerde
ise fliddetli karaci¤er yetmezli¤i ve submasif hepatik nekroz bulgular›n›n geliflti¤ini bildirmifllerdir (2). Transüdatif asiti olan olgularda hepatik
ven bas›nc›n›n yüksek oldu¤unu, eksüdatif asiti
olanlarda ise hepatik ven bas›nc›n›n normal oldu¤unu göstermifller ve akut hepatit B seyri s›ras›nda geliflen eksüdatif asitin portal hipertansiyon
ya da fliddetli karaci¤er hasar› ile iliflkili olmad›¤›
sonucuna varm›fllard›r. Bizim olgular›m›z›n ise birine parasentez yap›labilmifl ve transüda özelli-
63
Ak›nc› E ve ark.
¤inde asit mayisi oldu¤u gösterilmifltir. Bu olgunun klini¤i a¤›r seyretmifl; ALT 2000’nin, total bilirubin 20’nin üzerine ç›km›fl, hipopotasemi geliflmifl ve hemostaz de¤erleri bozulmufltur. Abdominal USG’de portal ven baflta olmak üzere
vasküler yap›lar normal olarak bulunmufl, portal
hipertansiyonu destekleyen bir bulgu saptanmam›flt›r.
Akut hepatit B’ye ba¤l› asit gelifliminin patogenezi bilinmemektedir. Baz› yazarlar taraf›ndan eksüdatif asitin kendini s›n›rlayan immünkompleks
iliflkili bir mekanizmas› oldu¤u, akut hepatitin
nonspesifik bir stimulus olarak rol ald›¤› ortaya
at›lm›flt›r (2,3). Plevral efüzyon ile birlikte seyreden olgular›n olmas›n›n bunu destekledi¤i bildirilmektedir (2-6). Transüda özelli¤indeki asitin
ise portal venöz bas›nç art›fl› ile iliflkili olabilece¤i belirtilmektedir (2). Literatürde bildirilen olgulardan farkl› olarak bizim olgular›m›zda hipoalbuminemi geliflmesi nedeniyle asit gelifliminde
hipoalbumineminin rolü olabilece¤ini düflünmekteyiz.
Albumin karaci¤erde sentezlenen en önemli proteinlerdendir. Serum albumin düzeyindeki düflme
fliddetli karaci¤er hasar›n›n en önemli göstergelerinden biridir. Hipoalbuminemi ve asit, karaci¤er
hastal›klar› aras›nda ço¤unlukla sirotik hastalarda görülmekte olup, unkomplike akut hepatitlerde ola¤an d›fl› bir durumdur. ‹leri yaflta olan ve
altta yatan ciddi medikal problemleri olan hastalarda fliddetli hepatit geliflebilir ve hastal›k süresi
uzayabilir. Asit, hipoalbuminemi, uzam›fl protrombin zaman›, hipoglisemi, yüksek serum bilirubin düzeyi fliddetli hepatoselüler hasar› gösteren
bulgulard›r (7). Takip etti¤imiz olgular›n her ikisinde de serum albumin düzeyleri giderek düflmüfl ve 20 g/L’ye kadar inerek albumin replasman›na gerek duyulmufltur. Bu hastalarda hipoalbuminemi yan›nda hipopotasemi de geliflmesi, protrombin zaman›n›n uzamas› ve bilirubin de¤erlerinin çok yüksek olmas› nedeniyle fliddetli hepatoselüler hasar›n oldu¤u düflünülmüfltür.
64
Sonuç olarak; bu olgu sunumunda, ileri yafllarda
geçirilen akut hepatit B infeksiyonunda fliddetli
karaci¤er hasar›n›n ve buna ba¤l› hipoalbuminemi ve asitin geliflebilece¤i; semptomatik tedavinin yeterli olabilece¤i sonucuna var›lm›flt›r.
KAYNAKLAR
1.
Glickman RM. Abdominal swelling and ascites.
In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald
E, Hauser SL, Jameson JL (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. USA: The
McGraw-Hill Companies, 2005: 243-6.
2.
Calvet X, Bruix J, Bosch J, Rodes J. Portal pressure in patiens with exudative ascites in the course of acute hepatitis B. Liver 1991; 11: 206-10.
3.
Viola C, Vineta L, Bosch J, Rodes J. Exudative
ascites in the course of acute type B hepatitis. Hepatology 1983; 6: 1013-5.
4.
Tabor E, Patterson RR, Gereti RJ, et al. Hepatitis
B surface antigen in pleural effusion: A case report. Gastroenterology 1977; 73: 1157-9.
5.
Owen RL, Shapiro H. Pleural effusion, rash and
anergy in icteric hepatitis. N Engl J Med 1974;
294: 963.
6.
Gross PA, Gerding DN. Pleural effusion associated with viral hepatitis. Gastroenterology 1971;
60: 898-902.
7.
Dienstag JL, Isselbacher KJ. Acute viral hepatitis. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL (eds). Harrison’s
Principles of Internal Medicine. 16th ed. USA:
The McGraw-Hill Companies, 2005: 1822-38.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Esragül AKINCI
Ankara Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi
2. ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve
Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i
06100, Samanpazar›, ANKARA

Viral Hepatit 2005 Dergisi-1 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

Transkript

Benzer belgeler

KRAV MAGA sporu yükseliyor K›rkp›nar flampiyonu Recep Kara