HİPOKALSEMİ YÖNETİMİ

TÜRKĠYE ENDOKRĠNOLOJĠ ve METABOLĠZMA DERNEĞĠ
2. MEZUNĠYET SONRASI EĞĠTĠM KURSU
24-27 Mart 2011, ESKĠġEHĠR
HĠPOKALSEMĠ YÖNETĠMĠ
OLGU TARTIġMASI
HĠPOKALSEMĠ YÖNETĠMĠ
Dr. Zeliha HEKĠMSOY
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Bilim Dalı
Dr. Ġbrahim ġahin
Ġnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Bilim Dalı
• Toplam kalsiyum miktarı ►1 kg
%1
ICF
+
ECF
%99
Kemik
Hücre dıĢı Ca
(ECF)
• Kemik mineralizasyonu
• Koagülasyon
• Nöromüsküler fonksiyonlar
için gereklidir
Hücre içi Ca
(ICF)
• Hormonlar ve büyüme faktörleri için
►ikincil haberci
* Hücre büyüme ve farklılaĢması
* Metabolik aktiviteler
* Gen transkripsiyonu
Total Kalsiyum düzeyi
8.5-10.5 mg/dL
~ %50 Serbest
(iyonize) Kalsiyum
4.65-5.25 mg/dL
~ %40 Proteinlere
~ %10 Anyonlara
(albumin)
(bikarbonat, sitrat, fosfat)
bağlı Kalsiyum
bağlı Kalsiyum
KALSĠYUM REGÜLASYONU
Ca düzeyini etkileyen faktörler → PTH, vit D, Ca…
Ca: 8.5-10.5 mg/dL
OLGU-1
• A.C. ► 35 y, Kadın hasta, Ev Hanımı
 Yakınması ► ellerde ve ayaklarda uyuĢma, kasılma,
bayılma
 Öykü
►yakınmaları 6-7 ay önce el ve ayaklarda uyuĢma,
kasılma ile baĢlamıĢ
► 3 aydır bayılma (nöbet geçirme)
 SS –
• Bayılma, halsizlik, yorgunluk, el ve ayaklarda uyuĢma,
kasılma
OLGU-1
• ÖG ►5 yıl önce katarakt operasyonu
• SG ► annede HT
• AlıĢkanlıkları ► yok
OLGU-1
 Fizik muayene
•
TA – 90/60 mmHg, Nb-80/dk, SS-16/dk, ateĢ-36.7C
•
GD- iyi
•
Deri – kuru
•
BaĢ-boyun – saçlar – kuru, kaba, tiroit - np
•
SS-KVS-n
•
Batın- n
•
DTR artmıĢ
•
Kan basıncı ► karpopedal spazm
•
Chvostek belirtisi (+)
HĠPOKALSEMĠ
Trousseau belirtisi
• Kan basıncı manĢonu sistolik
kan basıncı değerinin 20
mmHg üzerinde 3 dk süre ile
tutulur
Chvostek belirtisi
•
Zigomat kemiğin hemen altında,
tragusun 2 cm önünde – n. facialis’in
geçtiği bölgeye parmakla vurularak
değerlendirilir
SORU-1
 Hipokalseminin değerlendirmesinde aĢağıdaki
seçeneklerden hangisi daha spesifiktir ?
1.
Trousseau belirtisi
2.
Chvostek “ “
SORU-1
 Hipokalseminin değerlendirmesinde aĢağıdaki
seçeneklerden hangisi daha spesifiktir ?
1.
Trousseau belirtisi
2.
Chvostek “ “
SORU-2

Normokalsemili bireylerde Chvostek ve
Trousseau belirtisi pozitif olabilir mi?
1.
Hayır
2. Evet
SORU-2

Normokalsemili bireylerde Chvostek ve
Trousseau belirtisi pozitif olabilir mi?
1.
Hayır
2. Evet
HĠPOKALSEMĠ
 Trousseau bulgusu
► normal bireylerin % 1-4’de
 Chvostek bulgusu ► normal
bireylerin >% 10’da pozitiftir
pozitiftir
HipoCa - % 94 pozitif
*Hipokalsemide her ikisi de negatif olabilir*
HĠPOKALSEMĠ – KLĠNĠK BULGULAR
Asemptomatik
GeliĢme hızı
Hipokalsemi derecesi
Ağır, hayatı tehdit
eden semptomlar
HĠPOKALSEMĠ – KLĠNĠK BULGULAR 1
ArtmıĢ nöromüsküler
irritabilite
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Chvostek belirtisi
Trousseau “
Paresteziler
Nöbetler (fokal, petit mal,
grand mal)
Yorgunluk
Anksiyete
Kas krampları
Polimyosit
Laringeal spazm
Bronkospazm
HĠPOKALSEMĠ – KLĠNĠK BULGULAR 2
Nöropsikiatrik
belirtiler
•
Bazal ganglion kalsifikasyonuna
bağlı ekstrapiramidal belirtiler
•
Serebral korteks veya serebellum
kalsifikasyonu
•
KiĢilik değiĢiklikleri
•
EEG değiĢiklikleri
•
ArtmıĢ kafa içi basıncı
•
Parkinsonizm
•
Koreoatetozis
HĠPOKALSEMĠ – KLĠNĠK BULGULAR 3
Mental durum
Ektodermal
değiĢiklikler
•
Konfüzyon
•
Psikoz
•
Oryantasyon bozukluğu
•
•
•
•
•
•
•
Kuru cilt
Saçlarda kuruluk
Tırnaklarda kırılma
Alopesi
DiĢ bozuklukları
Atopik egzema
Psoriazis
HĠPOKALSEMĠ – KLĠNĠK BULGULAR 4
Düz kas tutulumu
Göz bulguları
Kardiak bulgular
•
•
•
•
•
•
•
Disfaji
Karın ağrısı
Safra koliği
Dispne
•
Papil ödemi
•
Subkapsüler katarakt
QT mesafesinde uzama
KKY
Kardiomiopati
OLGU-1
Öykü + FM bulguları = Hipokalsemi
Laboratuar
OLGU-1
• Ca – 3.4 mg/dL (ND: 8.6-10.0)
SORU-3
• Öykü + FM + Serum Ca düzeyi düĢük
Bundan sonra aĢağıdakilerden hangisini önerirsiniz?
1. Kalsiyum tedavisine baĢlanmalı
2. Hipokalsemi teyit edilmeli
3. Nedene yönelik tetkik istenmelidir
SORU-3
• Öykü + FM + Serum Ca düzeyi düĢük
Bundan sonra aĢağıdakilerden hangisini önerirsiniz?
1.
Oral Kalsiyum tedavisine baĢlanmalı
2. Hipokalsemi teyit edilmeli
3. Nedene yönelik tetkik istenmelidir
OLGU-1
Laboratuar
•
•
•
Ca – 3.4 mg/dL (ND: 8.6-10.0)
P – 8.2 mg/dL (ND: 2.4-4.7)
Albumin – 3.4 g/dL(ND: 3.4-4.8)
•
DüzeltilmiĢ total Ca (mg/dL) = Total Serum Ca + 0.8 (4 - serum albumin g/dL)
•
DüzeltilmiĢ total Ca (mg/dL)= [Total serum Ca – serum albumin (g/dL)] + 4
Her 1 gr/dL albumin azalması ► Total Ca düzeyinde 0.8 mg/dL azalma
Arterial ph’da her 0.10 ünitelik ↑ ► plazma iyonize Ca düzeyinde 0.16 mg/dl’lik ↓
OLGU-1
Laboratuar
•
Total protein – 6.6 g/dL (ND: 6.4-8.3)
•
Albumin – 3.4/3.7 g/dL(ND: 3.4-4.8)
•
Ca – 3.4/6.4/5.8 mg/dL (ND: 8.6-10.0)
•
P – 8.2/7.2 mg/dL (ND: 2.4-4.7)
•
Mg – 1.41/1.54 mg/dL (ND: 1.8-2.5)
•
Na – 145 mEq/L (ND: 135-145)
•
K – 4.4 mEq/L (ND: 3.5-4.1)
•
Cl – 108 mmol/L (98-111)
OLGU-1
Laboratuar
•
Hemogram - n
•
AKġ – 90 mg/dL
•
BUN – 30 mg/dL (ND: 0-50)
•
Kr – 0.8 mg/dL (ND: 0.4-1.0)
•
SGOT – 13 U/L (ND: 15-41)
•
SGPT – 15 U/L (ND: 7-35)
•
GGT - 15 U/L (ND: 7-50)
•
ALP – 13 U/L (ND: 32-91)
•
T. Kol – 151 mg/dL (ND: 50-200)
•
TG – 103 mg/dL (ND: 50-200)
SORU-4
•
Hipokalseminin nedenlerine yönelik aĢağıdaki
testlerden hangisi en değerlidir?
1.
Serum PTH
2.
Vitamin D
3.
24 saatlik idrarda Ca düzeyi
4.
Boyun USG
SORU-4
•
Hipokalseminin nedenlerine yönelik aĢağıdaki
testlerden hangisi en değerlidir?
1.
Serum PTH
2.
Vitamin D
3.
24 saatlik idrarda Ca düzeyi
4.
Boyun USG
OLGU-1
• PTH - <3/<3 pg/mL (ND: 4.7-114)
•
Ca – 3.4/6.4/5.8 mg/dL (ND: 8.6-10.0)
•
P – 8.2/7.2 mg/dL (ND: 2.4-4.7)
•
Albumin – 3.4/3.7 g/dL(ND: 3.4-4.8)
HĠPOKALSEMĠ NEDENLERĠ-1
DüĢük PTH (Hipoparatiroidizm)
•
Genetik hastalıklar
Anormal paratiroid bezi geliĢimi
Anormal PTH sentezi
Kalsiyum-sensing (algılayıcı) reseptör mutasyonu (otozomal dominant
hipokalsemi veya sporadik izole hipoparatiroidi)
•
Cerrahi sonrası (tiroidektomi, paratiroidektomi, radikal boyun diseksiyonu)
•
Otoimmun
Otoimmun poliglandüler sendrom (kronik mukokutanöz kandidiazis ve primer AY)
Kalsiyum-sensing reseptörünü aktive edici antikorlara bağlı izole hipoparatiroidi
•
Paratiroid gland infiltrasyonu (granülomatoz hastalıklar, demir birikimi, Wilson
hast., metastaz)
•
Radyasyonun neden olduğu paratiroid bezi destruksiyonu
•
Aç kemik sendromu (paratiroidektomi sonrası)
•
HIV infeksiyonu
HĠPOKALSEMĠ NEDENLERĠ-2
Yüksek PTH (hipokalsemiye sekonder hiperparatiroidizm)
•
D vitamini eksikliği veya rezistansı
Multipl nedenleri
•
Paratiroid hormonu rezistansı
Psödohipoparatiroidi
Hipomagnezemi
•
Böbrek hastalıkları
•
DolaĢımdan kalsiyum kaybı
Hiperfosfatemi
Tümör lizis sendromu
Akut pankreatit
Osteoblastik metastazlar
Akut respiratuar alkaloz
Sepsis veya akut ağır hastalıklar
HĠPOKALSEMĠ NEDENLERĠ
Ġlaçlar
• Kemik rezorbsiyonu inhibitörleri (bisfosfonatlar, kalsitonin)
• Cinacalcet
• Kalsiyum Ģelatörleri (EDTA, sitrat, fosfat)
• Foskarnet (kalsiyum ile intravasküler kompleks oluĢturmasına bağlı)
• Fenitoin (D vitaminin inaktif metabolitlere dönüĢmesine bağlı)
• Fluorid
HĠPOKALSEMĠ NEDENLERĠ-4
 Magnezyum metabolizma bozuklukları
• Hipomagnezemi (PTH sekresyonu azalır veya PTH
rezistansı geliĢir)
Pluriglandüler Otoimmun Sendrom
Tip 1
Endokrin
Prevalans
(%)
Hipoparatiroidi
89
Kronik mukokütanöz
kandidiazis
75
Adrenal yetmezlik
60
Gonadal yetmezlik
45
Hipotiroidi
12
OLGU-1
Hipopituitarizm
<1
Diabetes insipidus
<1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Malabsorbsiyon
sendromu
25
•
Vitamin B12 – 150/153 pg/mL (ND: 126-505)
Alopesi
20
•
25 (OH) Vitamin D – 20 ng/mL
Pernisiyöz anemi
16
Kronik aktif hepatit
9
Vitiligo
4
Tip
1 DM
Laboratuar
1
Nonendokrin
sT3 – 2.97 pg/mL (ND: 2.5-3.9)
sT4 – 1.66 ng/dL (ND: 0.57-1.12)
TSH – 1.64 µIU/mL (ND: 0.34-5.6)
Anti T< 20 IU/mL (ND: (<115)
Anti TPO < 10 IU/mL (ND: 0.25-9)
PTH - <3/<3 pg/mL (ND: 4.7-114)
ACTH – 24.7/67.6 pg/mL (ND: 5-46)
Kortizol – 11.7 mikrogr/dL (ND: 2.3-19.4)
Synacten uyarı testi sonrası kortizol – 27.2
mikrogr/dL
OLGU-1
 24 saatlik idrar Ca düzeyi
Laboratuar
• Kalsiyum – 34/26 mg/gün
• P – 133 mg/gün (ND: 400-1300)
OLGU-1
• Bazal ganglionlarda yaygın
simetrik kalsifikasyon
Kranial BT
OLGU-1
Primer hipoparatiroidi
 Tedavinin amacı
• Serum Ca düzeyini yükseltmek →
semptomları ortadan kaldırmak
• Kronik hipokalseminin komplikasyonlarını
önlemek
• Hiperkalsemi
• Hiperkalsiüri
SORU-5

AĢağıdaki seçeneklerden hangisi Hiperkalsiüri
tanımı ile uyumludur?
1. Ġdrar Ca düzeyi > 250 mg/gün
2. Ġdrar Ca düzeyi > 270 mg/gün
3. Ġdrar Ca düzeyi > 4 mg/kg/gün
4. Ġdrar Ca düzeyi > 3 mg/kg/gün
SORU-5
 AĢağıdaki seçeneklerden hangisi Hiperkalsiüri
tanımı ile uyumludur?
1. Ġdrar düzeyi Ca > 250 mg/gün
2. Ġdrar düzeyi Ca > 270 mg/gün
3. Ġdrar düzeyi Ca > 4 mg/kg/gün
4. Ġdrar düzeyi Ca > 3 mg/kg/gün
OLGU-1 TEDAVĠ
Ciddi, semptomatik hipokalsemi
•
•
•
Nöromüsküler, SSS ve kardiak bulguların
varlığı ►Tetani, aritmi, konvülsyon……
Total Ca < 7-7.5 mg/dL
Ġyonize Ca <3.2 mg/dL
• 100-300 mg elementer Ca i.v. 10-20 dk.
(%10 kalsiyum glukonat - 93 mg/elementer Ca/10mL)
(%10 kalsiyum klorür – 273 mg elementer Ca/10mL)
• 0.5-1.5 mg/kg/saat Ca infüzyonu
• Oral Ca 1-3g/gün bölünmüĢ dozlarda + D vitamini
HĠPOKALSEMĠ TEDAVĠSĠ-1
Asemptomatik, Hafif Hipokalsemi
Ca > 7.5 mg/dL
Ġyonize Ca >3.2 mg/dL
• Oral Ca – 1-3 g/gün
Ca
• Vitamin D
tuzları
Elementer Ca
(%)
Ca karbonat
%40
Ca fosfat
%38
Ca klorid
%27 i.v.
Ca sitrat
%21
Ca laktat
%13
Ca glukonat
%9 i.v.
HĠPOKALSEMĠ TEDAVĠSĠ-2
Calciferol
D2/D3
Calcidiol
25(OH)D
Calcitriol
1,25(OH)2D
Alfacalcidiol
25-OH-lasyon
gereksinimi
+
-
-
-
1 alfa OH-lasyon
gereksinimi
+
+
-
-
Fizyolojik Doz
2.5-10 mikrogr
1 mgr=40IU
1-5 mgr
0.25-0.5 mgr 1-3 mgr
Farmakolojik Doz
0.625-5mg
20-250 mgr
0.5-3 mgr
1-3 mgr
Kalsiyum
normalizasyonu için
gerekli zaman
4-8 hafta
2-4 hafta
3-7 gün
7-14 gün
Etki süresi
6-12 hafta
2-4 hafta
3-7 gün
7-14 gün
HĠPOKALSEMĠ TEDAVĠSĠ-TAKĠP
Akut/Ciddi Hipokalsemi
i.v. tedavi
 Tedavi Hedefi
► Ca değerini 7-7.5 mg/dL
üzerine çıkarmak
 Ca takibi
►BaĢlangıçta 1-2 saatte bir
►Sonra 4-6 saatte bir
Kronik/Hafif Hipokalsemi
Oral tedavi
 Tedavi Hedefi
• ►Serum Ca düzeyini normal
değerlerin alt sınırında tutmak
(8-8.5 mg/dL)
• ►CaxP<55
• Ġdrar Ca < 4 mg/kg/gün
 Laboratuar takip
1. Serum Ca, P, kreatinin
• BaĢlangıçta ►1-2 haftada bir
• Sonra ► Yılda 2 kez
2. 24 saatlik Ġdrar Ca, kreatinin
• Yılda 2 kez
 Yıllık oftalmolojik muayene
SORU-6
•
Hipoparatiroidi tedavisinde PTH
replasmanı yapılabilir mi?
1. Hayır
2. Evet
SORU-6
•
Hipoparatiroidi tedavisinde PTH
replasmanı yapılabilir mi?
1.
Hayır
1.
Evet --- FDA onayı yok ??
•
•
•
•
•
•
•
3 yıllık randomize kontrollü çalıĢma
77 Hipoparatiroidili hasta
YaĢ ►18-70 y
Randomize ►günde 2 kez PTH-(1–34) veya Calcitriol + 1000 mg Ca
Primer sonlanım noktası serum ve idrar Ca düzeyi
Sekonder sonlanım noktası – kemik döngü belirteçleri ve KMY
Sonuç ►1. PTH tedavisi güvenilir ve etkindir
2. Calcitriol tedavisine alternatif olabilir
Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4214-4220
OLGU-1
• Hipoparatiroidiye bağlı hipokalsemi
OLGU-2
• 39 y, Kadın hasta
• ĠlerlemiĢ meme Ca + Yaygın kemik metastazları
• 6 kür KT
• RT ► sağ femur, acetabulum, servikal vertebra
• Yaygın kemik metastazları ► 60 mg Pamidronat i.v.
• BaĢvuru nedeni – karpopedal spazm + kas krampları
OLGU-2
• Ca - 8.5 mg/dL (ND: 9.2-11.2) (~9 mg/dL)
• P – 6.8 mg/dL (ND: 3.0-4.3)
Pamidronat
öncesi
Laboratuar
• ALP – 437 U/L(ND: 41-133)
• Albumin – 3.6 mg/dL (ND: 3.5-5.5)
• BUN – 15 mg/dL (ND: 10-20)
• Kreatinin – 1. 09 mg/dL
OLGU-2
 Pamidronat tedavisi sonrası
• 1. gün – perioral ve parmak uçlarında
parestezi
• 4. gün – karpopedal spazm nedeniyle
hastaneye yatırılıyor
OLGU-2
Fizik muayene
• TA – 90/60 mmHg
• Nb – 88/dk
• Spontan karpopedal spazm
dıĢında patolojik bulgu yok
OLGU-2
Laboratuar
•
•
•
•
•
•
Ca – 5.3 mg/dL (D. Ca ~ 6 mg/dL)
P – 6.07 mg/dL
Albumin – 3.2 mg/dL
Mg – 2.18 mg/dL (ND: 1.9-2.9)
ALP – 430 U/L
PTH – 13 pg/mL (ND:9-55)
OLGU-2
Tedavi
 i.v. Tedavi
• % 10 Kalsiyum glukonat (93
mg elementer kalsiyum/10mL)
infüzyonu
 Oral
• Kalsiyum - 3 g/gün
• Calcitriol – 1 mikrogr/gün
•
Kalsiyum – 1 g/gün
• Calcitriol – 1 mikrogr/gün
OLGU-2
Pamidronat
öncesi
Hastaneye
baĢvurduğunda
Tedavinin 7.
günü
Kalsiyum mg/dL (ND: 9.2-11.2)
8.5 (9.0)
5.3 (6.1)
9.7
Fosfor mg/dL (ND: 3-4.3)
6.8
6.07
6.8
Albumin g/dL (ND: 3.5-5.5)
3.6
3.2
ALP U/L (ND: 41-133)
437
430
Magnezyum mg/dL (ND: 1.9-2.9)
-
0.9
PTH pg/ml (ND: 9-55)
-
13
438
BĠSFOSFONATLAR
 Pamidronat – nitrojen içeren bisfosfonat
• Metastatik kemik hastalığı, Paget hastalığı, malign hiperkalsemi..
 Etki mekanizması
• osteoklastlara direkt toksik etkili
• osteoklast prekürsörlerinin → olgun osteoklasta farklılaĢmasını
baskılar
• osteoklast aktivitesini azaltır
• osteoklast apoptozunu arttırır → osteoklast sayısı azalır
• Hasta → latent primer hipoparatiroidili (subklinik
düzeyde)
• Hipokalseminin belirgin olmaması osteolitik kemik
metastazlarına bağlı olabilir
• Pamidronat ► kemik yıkımı baskılanması ►
semptomatik hipokalsemi geliĢimi
(hipokalsemiye PTH ve vitamin D cevabı bozuk)
Psödohipokalsemi
Gadolinium bazlı kontrast maddeler – gadodiamid ve gadoversetamid
DüĢük PTH düzeyi (hipoparatiroidizm)
Paratiroid bezlerinin infiltrasyonu – kan transfüzyonları, uygunsuz Fe tedavisi
Boyun RT
Ġlaca bağlı hipoMg – cisplatin, diüretikler, aminoglikozidler, amfoterisin
Ġlaca bağlı hiperMg – Mg içeren antasidler ve laksatifler, Mg sulfat tokolitik td
Cinacalcet
Alkol
Yüksek PTH düzeyi (Sekonder hiperparatiroidizm)
• Kalsiyum Ģelatörleri – EDTA, sitrat, foscarnet, hydrofluoric asit
• Vitamin D eksikliği ve rezistansına neden olan ilaçlar – fenitoin, fenobarbital,
Karbamazepin, isoniazid, teofilin, glutetimid, rifampin
• Kemik rezorbsiyonu inhibitörleri – bisfosfonatlar, plikamisin, E2, kalsitonin, kolĢisin
• Loop diüretikleri
• Ġlaca bağlı hipoMg – PTH rezistansı
• Ġlaca bağlı hiperfosfatemi – P içeren enema, tm lizis sendromuna neden olan ilaçlar
• Proton-pompa inhibitörleri ve H2 blokerleri → azalmıĢ Ca emilimi
• Glükokortikoidler
• Diğerleri – Stronsyum-89, deferasirox, elektrokonvülziv td, bikarbonat, PTU,
dobutamin, kalsiyum kanal blokerleri
OLGU TARTIġMASI
HĠPOKALSEMĠ YÖNETĠMĠ
Dr. Zeliha HEKĠMSOY
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Bilim Dalı
Dr. Ġbrahim ġahin
Ġnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Bilim Dalı