METABOL‹K, V‹RAL ve OTO‹MMUN KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI

METABOL‹K, V‹RAL ve OTO‹MMUN KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI

METABOL‹K, V‹RAL ve OTO‹MMUN
KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI
-187-
Metabolik karaci¤er hastalıkları
Dr. Mahmut Çoker
Do¤umsal metabolik hastal›klar, tek bafllar›na ender görülürken tüm metabolik hastal›klar bir
arada ele al›nd›klar›nda, semptomatolojinin de zenginli¤i nedeniyle pediatrinin çok önemli bir
grubunu oluflturmaktad›r. Genelde otozomal resesif kal›t›lmalar› nedeniyle, akraba evliliklerinin
s›k oldu¤u ülkemizde, ay›r›c› tan›da s›k akla gelmektedir. Teknolojinin giderek geliflmesi de
yeni metabolik hastal›klar›n tan›nmas›na yard›mc› olmaktad›r. Öte yandan yenido¤an tarama
testleri, erken tan›ya izin vermesi nedeniyle koruyucu hekimlik aç›s›ndan konuyu gündemde
tutmaktad›r. Tan›da genelde özel laboratuvar tetkikleri gerekmesine ra¤men, temel testler yol
göstericidir. Bu nedenle esas olan, ay›r›c› tan›da do¤umsal metabolik hastal›klar›n akla gelmesidir.
Özellikle yenido¤an sepsis tan›s› koyarken dikkatli olmak, hastalar› bu aç›dan dikkatli
de¤erlendirmek gerekir. Yenido¤an veya daha büyük çocuklarda do¤umsal metabolik kuflkusu
varsa, idrar, kan, beyin omurilik s›v›s›, doku örnekleri uygun koflullarda saklanmal›, hasta ölmüfl
olsa bile do¤ru tan› için gerekli laboratuvar araflt›rmalar›na devam edilmelidir. Böylelikle prenatal
tan›ya olanak sa¤lanm›fl olur. Tan› aflamalar› s›ras›nda zaman kaybedilmemeli, özellikle akut
metabolik hastal›k kuflkusu tafl›yan bir hasta ile karfl›lafl›ld›¤›nda, laboratuvar incelemeleri ile
destek tedavi efl zamanl› yürütülmelidir.
Fizyopatolojik temelde hastal›klar üç ana bafll›kta de¤erlendirilir. ‹ntoksikasyon tipine örnek
olarak amino asit hastal›klar›, organik asidemiler, üre döngü bozukluklar› verilebilir. Embriyofetal geliflim etkilenmez, do¤umdan sonra k›sa süreli bir semptomsuz süreç ard›ndan kusma,
koma, karaci¤er yetmezli¤i gibi akut bafllang›ç olabilece¤i gibi, büyüme-geliflme gerili¤i,
kardiyomyopati gibi kronik bulgularla kendini belli edebilir. Ancak katabolik süreç, stres, al›nan
g›da türü ile aktivasyon göstermesi çok dikkat çekicidir. Enerji eldesi veya kullan›m metabolizma
bozukluklar›nda mitokondri veya sitozol kaynakl› hastal›klar yer al›r. Do¤umsal laktik asidemiler,
solunum zincir bozukluklar› ya¤ asit oksidasyon bozukluklar›, keton cismi metabolizma
bozukluklar›; mitokondrial kaynakl› olup çok a¤›r klinikle gelirler ve tedavileri de oldukça güçtür.
Glikolizis bozukluklar›, glikojen metabolizma bozukluklar›, pentoz fosfat yolu bozukluklar› ise
sitozol kaynakl› olup daha hafif klinik görülür. Ancak tümünde hipoglisemi, laktik asidemi,
hepatomegali, hipotoni gibi ortak semptomlar vard›r. Baz› durumlarda dismorfizm, displaziler
de efllik edebilir. Fizyopatolojik mekanizmalarda son grup; kompleks molekül oluflum/katabolizma
bozuklu¤udur. Semptomlar kal›c› ve ilerleyicidir (örne¤in hepatomegali, mental retardasyon,
dimorfizm), hücrenin lizozom-peroksizom gibi organelleri etkilenmifltir. Bu grubun organel d›fl›
hastal›klar› ise glikolizasyon bozukluklar›d›r. Bu mekanizmalar›n tümü göz önüne al›nd›¤›nda,
metabolik hastal›klar›n çok büyük bir grubunun karaci¤eri de¤iflik derecelerde etkiledi¤i aç›kça
ortaya ç›kmaktad›r.
-189-
Metabolik karaci¤er hastal›klar›, karaci¤eri etkileme durumlar›na göre flu alt bafll›klarla
de¤erlendirilir:
I. Kolestatik Karaci¤er Hastal›klar› ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik
Hastal›klar
Tirozinemi Tip 1
‹lk 6 ayda akut olarak; kusma, diyare, sar›l›k, hipoglisemi, karaci¤er yetmezli¤i, böbrek tubulus
tutulumu, geliflme gerili¤i, irritabilite ile belirti verebilir. 6 ay-1 yafl aras›nda karaci¤er hastal›¤›,
rikets, geliflme gerili¤i belirtileri ile subakut olarak veya 1 yafl›ndan sonra progresif siroz,
tubulopati, rikets, porfiri benzeri ataklar ile kronik formda bafllang›ç gösterebilir. Tedavide temel
prensipler tirozin ve fenilalanin k›s›tl› beslenme (yeterli kalori ve protein al›m› sa¤lanarak), riketse
yönelik destek tedavisi ve NTBC uygulamas›d›r. NTBC uygulamas› ile 4 hidroksi fenil pirüvat
dioksigenaz enzim blokaj› yap›larak, tirozinemi Tip 1 tablosunda geliflen patolojilerden sorumlu
süksinil aseton oluflumu engellenmektedir. Bu tedavinin erken tan› ve tedavi uygulamas›na
paralel olarak tirozinemi ile iliflkili tüm komplikasyonlar› (hepatik nodül, nörolojik kriz, renal
yetmezlik) çok belirgin ölçüde azaltt›¤› görülmüfltür. Ancak geç tan› alan, tedaviye uyumsuz
durumlarda, malignite riski olufltu¤unda karaci¤er transplantasyonu gündeme gelmektedir.
Tirozinemi Tip 1'de nodüler karaci¤er (HCC?)
Tirozinemi Tip 1'de a¤›r osteoporoz
-190-
Niemann Pick Tip C
Sfingolipid metabolizma bozuklu¤u sonucu endo / lizozomal sistemde LDL derive kolesterol
birikimi olmaktad›r. Sistemik tutulum örne¤i olarak hidrops fetalis, hepatosplenomegali
+/-neonatal kolestaz görülür. Karaci¤er tutulumunun klinik a¤›rl›¤› de¤iflkenlik gösterir. Nörolojik
tutulum, ilk 2 yaflta a¤›r klinikle seyreden beyaz cevher hasar› ile tan›nabilir. Ancak geç infantiljuvenil ve adult bafllang›çl› hastalar da tan›mlanm›flt›r. Glikosfingolipid sentez inhibitörü olan
miglustat tedavisi ile ilgili son zamanlarda büyük ilerlemeler kaydedilmifltir.
Peroksizomal Hastal›klar
Hücrenin peroksizom organelindeki fonksiyon kayb› sonucu geliflir. Zellweger sendromu,
neonatal adrenolökodistrofi, infantil refsum hastal›¤›n›n ortak klinik bulgular› karaci¤er hastal›¤›,
nöromotor geliflme gerili¤i, retinopati, iflitme kayb›d›r. Temel patoloji peroksizom biogenez
bozuklu¤u olarak özetlenebilir. Erken dönemde ölümle sonuçlanan multisistemik hastal›klard›r.
Zellweger sendromunda tipik yüz bulgular› vard›r. Çok uzun zincirli ya¤ asit analizi ile tan›
konabilir. Görüntüleme yöntemlerinde saptanan nöronal migrasyon bozuklu¤u, paki-polimikrogiri tan›da yard›mc›d›r. En a¤›r seyirli olan Zellweger sendromudur, infantil refsum hastal›¤›
olan hastalar onlu yafllara dek yaflayabilirler. Tan›mlanm›fl spesifik tedavileri yoktur.
Safra Asit Sentez Bozukluklar›
Temel bozukluk, kolesterolden safra asit sentez basamaklar›ndad›r. Kolestatik karaci¤er hastal›¤›
sonucu ya¤da eriyen vitaminlerde eksiklik geliflir. Yaflam›n ilk y›l›nda bafllay›p siroz ve karaci¤er
yetmezli¤i ile sonlan›r. Kenodeoksikolik asit ve kolik asit tedavisi, seçilmifl hastalarda yard›mc›
olabilir. Nörolojik bulgular da klinik tabloya efllik eder.
II. Akut/Subakut Hepatosellüler Nekroz ile ‹liflkili Do¤umsal
Metabolik Hastal›klar
Galaktozemi
En tipik bulgular galaktoz 1 fosfat üridil transferaz enzim eksikli¤ine ba¤l› geliflir. Ancak GALK
ve GALE enzim eksikliklerine ba¤l› olarak da galaktoz metabolizma bozuklu¤u geliflebilir. GALT
eksikli¤i olan yenido¤an bebekte beslenme zorlu¤u, sar›l›k, kusma, kilo kayb›, letarji, konvülziyon
görülebilir. Daha sonraki dönemlerde ise karaci¤er hastal›¤›na ba¤l› siroz, böbrek tutulumuna
ba¤l› aminoasidüri, renal tubuler asidoz, hipoglisemi sonucu beyin etkilenmesine ba¤l› mental
retardasyon, lenste galaktitol birikimine ba¤l› katarakt görülür. Tan›da idrarda glukoz d›fl›
indirgen madde varl›¤›, enzim analizi, galaktoz ve galaktoz 1 fosfat ölçümlerinden yararlan›l›r.
Baz› ülkelerde enzim veya metabolit kaynakl› tarama testleri uygulanmaktad›r. Ancak tan›
aflamas›nda transfüzyon yap›ld›ysa sonuçlar›n etkilenebilece¤i unutulmamal›d›r. Erken tan›
alan bebeklerin galaktoz k›s›tl› beslenmeleri ile çok olumlu sonuçlar elde edilir.
-191-
Galaktozemili bir bebekte iki tarafl› katarakt
Üre Döngü Bozukluklar›
Hiperamonyemi nedenlerinin en önemli grubunu oluflturan üre döngü bozukluklar› farkl› yafl
gruplar›nda farkl› klinik gösterebilir. Çok a¤›r klini¤in görüldü¤ü yenido¤an ve süt çocu¤unda
solunumsal alkaloz, genel akut metabolik hastal›k klini¤ine efllik eder. Ölüm veya a¤›r sekelle
sonuçlanabilece¤inden erken tan› ve tedavi önemlidir. Çocukluk ve adolesan dönemde ise
ifltahs›zl›k, büyüme-geliflme gerili¤i, kusma, irritabilite semptomlar› nedeniyle inek sütü alerjisi,
gastroözofageal reflü, g›da alerjisi ay›r›c› tan›s›nda akla gelmelidir. Akut ansefalopati ve kronik
nörolojik hastal›k bulgular› geliflir. Tekrarlayan semptomlar aras› iyilik dönemlerinin olmas› veya
davran›fl bozukluklar› ile tan›nmas› da çok tipiktir. Özellikle proteinli g›dalar›n klini¤i bafllatmas›,
ay›r›c› tan›da ipucudur. Tedavide hepatik nitrojen havuzunu oluflturan amino asitlerden k›s›tl›
beslenme, üre döngüsünde eksik olan amino asitlerin deste¤i (arjinin, sitrülin, n-karbamil
glutamat) yan› s›ra sodyum benzoat, sodyum fenilbütirat gibi üre gibi ajanlarla hiperamonyemi
azalt›lmaya çal›fl›l›r. Ayn› amaca yönelik olarak diyaliz, hemodiyafiltrasyon da uygulan›r.
Solunum Zincir Bozukluklar›
Uzun y›llar sadece nöromuskuler sistem hastal›¤› olarak bilinen solunum zincir bozukluklar›,
gerçekte mitokondri içeren tüm hücrelerin hastal›¤›d›r. Bu nedenle de çok farkl› klinik tablolarla
karfl›m›za ç›kabilir. Öte yandan bu sistemde görevli enzimlerin nükleer ve mitokondrial DNA
kökenli olmalar› nedeniyle her kal›t›m modeli ile hastal›klar aktar›labilir. Say›lan özellikleri
nedeniyle solunum zincir bozukluklar›, de¤iflik klinik a¤›rl›kta karaci¤er hastal›klar›na da yol
açabilir. Burada mitokondrial DNA, karaci¤er hastal›klar› için biraz daha özelliklidir. Maternal
kal›t›lan mitokondrial DNA hastal›klar›nda nükleotid substitüsyonu ve insersiyon/delesyona
ba¤l› çok say›da mutasyon olabilir. Say›lan özellikler nedeniyle de prenatal tan› ve genetik tan›
güçlük göstermektedir.
Ya¤ Asit Oksidasyon Bozukluklar›
Ya¤ asitlerinin mitokondride oksidasyonlar› aflamas›ndaki biyokimyasal yollardaki bozukluklar
sonucu geliflir. Bu grup için en tipik örnek, orta zincirli açil KoA dehidrogenaz eksikli¤idir.
‹ngiltere, Amerika Birleflik Devletleri gibi ülkelerde 1/10.000'e varan s›kl›ktan söz edilmektedir.
-192-
Bu nedenle yenido¤an tarama testi programlar›na al›nm›flt›r. Reye sendromuna benzer klinik
ve laboratuvar› karakteristiktir. Gerçekte Reye sendromu olarak izlenen pek çok hastan›n açil
karnitin ve idrar organik asit incelemesi ile ya¤ asit oksidasyon bozuklu¤u oldu¤u anlafl›lm›flt›r.
Açl›ktan korumak ve yeterli kaloriyi sa¤lamak, tedavinin temel kural›d›r. Genellikle 2 yafl
dolay›nda görülür. Çok uzun/uzun zincirli açil KoA dehidrogenaz enzim eksiklikleri de a¤›r kasnörolojik tutulum gösterebildi¤i gibi, daha hafif formlar›, orta zincirli açil KoA dehidrogenaz
eksikli¤indekine benzer karaci¤er bulgular› ile tan›n›r.
Niemann Pick Tip A, B
Sfingomyelinaz enzim eksikli¤i sonucu oluflan, sfingolipid metabolizma bozuklu¤udur. Tip A
beslenme bozuklu¤u, distrofi, akci¤er tutulumu, hepatosplenomegali, nörolojik tutulum, sa¤›rl›k,
körlük, gözde kiraz k›rm›z› leke ile bulgu verir. Tip B ise nörolojik tutulumun olmad›¤› daha çok
organomegali ile saptan›r. Tan›da kemik ili¤inde köpük hücrelerinin araflt›r›lmas› çok yard›mc›d›r.
Uygun hastalara kemik ili¤i transplantasyonu önerilir.
Do¤umsal Glikolizasyon Bozuklu¤u
Özellikle Tip 1B karaci¤er tutulumu aç›s›ndan önemlidir. Temel patoloji proteinlerin glikolizasyon
bozuklu¤udur. Hepatomegali gibi daha silik bulgularda do¤umsal karaci¤er fibrozuna uzanan
klinik spektrum vard›r. Psikomotor gerilik yoktur. Tan›nan hastalar›n mannoz tedavisinden
yararland›klar› gösterilmifltir.
Herediter Fruktoz ‹ntolerans›
Fruktoz al›m›n› izleyen süreçte gastrointestinal rahats›zl›k ve hipoglisemi ile ay›r›c› tan›da akla
gelir. ‹drarda fruktoz at›l›m› ve enzimatik analiz (aldolaz B), mutasyon analizi ile tan› konur. Tan›
almayan hastalarda ileri dönemde geliflme gerili¤i, hepatomegali, sar›l›k, asitle karakterize
karaci¤er hastal›¤›, proksimal renal tubulopati geliflir. Dikkatli anamnez çok önemlidir. Meyvelere
intolerans, meyve ve fruktoz/sukroz içeren g›dalarda kaç›nma, diyete belirgin yan›t, ataklarda
kusma, irritabilite, uyku hali, konvülziyon belirtildi¤inde, herediter fruktoz intolerans› ay›r›c›
tan›da yer almal›d›r.
III. Siroz ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik Hastal›klar
Glikojen Depo Hastal›¤› Tip IV
Hepatomegali, ilerleyici siroz, splenomegali, hipotoni klasik bulgulard›r. "Branching" enzim
eksikli¤i sonucu geliflir. Genellikle oyun ça¤› döneminde ölümle sonuçlan›r. Fizyopatolojiden
sorumlu faktörün amilopektin oluflumu oldu¤u gösterilmifltir. Erken tan›nan hastalarda karaci¤er
transplantasyonu yüz güldürücüdür. Karaci¤er transplantasyonu, kardiyak amilopektin birikimini
ve lökosit inklüzyonunu her zaman engelleyemeyebilir. Ayr›ca, enzimatik ve moleküler heterojenite
nedeniyle klinik de¤iflkenlik gösterebilir. Yukar›da belirtilen h›zl› karaci¤er hastal›¤› yan› s›ra
hafif nonprogresif hepatik form/iskelet-kalp kas›, sinir, karaci¤erin etkilendi¤i multisistemik form
(bazen enzim aktivitesi normal)/fatal neonatal nöromuskuler form/kardiyomyopati, artrogripozis,
hidrops fetalis tablosu da literatürde bildirilmifltir.
IV. Hepatomegali ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik Hastal›klar
Lizozomal Depo Hastal›klar›
Karaci¤erin fonksiyon bozuklu¤undan çok bulgular›n bir parças› olarak karaci¤er büyüklü¤üne
rastlan›r. Hepatomegali yan› s›ra dizostozis multipleks, mental retardasyon, korneal bulutlanma
-193-
gibi göz bulgular› ve kaba yüz belirtileri ile tan›n›r. Özellikle silik klinik belirtilerin oldu¤u
hastalarda hepatomegali, ay›r›c› tan›da yer al›r.
Glukoneogenez Bozukluklar›
Glukoz gereksiniminin al›fl›lmad›k yollarla karfl›land›¤› durumlarda yani glukoneogenezde yer
alan enzim bozukluklar›, bu grubu oluflturur. Fruktoz 1,6 difosfataz eksikli¤i örnek olarak
verilebilir. Hipoglisemi, laktik asidoz, komaya dek uzanan de¤iflik düzeyde bilinç bozukluklar›,
hipotoni ve hepatomegali durumlar›nda akla gelmelidir.
Glikojen Depo Hastal›klar›
Farkl› tiplerdeki glikojen depo hastal›klar›; karaci¤er, kas veya karaci¤er+kas tutulumu gösterir.
Karaci¤er tutulumu ile giden tiplerin en bilineni Tip 1A'd›r (von Gierke hastal›¤›). Hepatomegali
(çok belirgin), trunkal obezite, tafl bebek yüz görünümü, hipotrofik kaslar, boy k›sal›¤› ile klini¤e
baflvuru vard›r.
Glikojen depo hastal›¤› Tip 1A: Dolgun yanaklar, ciddi hepatomegali
ve boy k›sal›¤›
Laboratuvar incelemelerinde hipoglisemi, hiperlaktasidemi, hiperlipidemi (hipertrigliseridemi),
hiperürisemi, karaci¤erde glukoz 6 fosfataz enzim aktivite düflüklü¤ü ve iliflkili mutasyonlar
bulunur. Tedavi zamanlamas› ile iliflkili olmak üzere, karaci¤er adenomu, böbrek yetmezli¤i,
gut, ksantom, pankreatit, anemi, osteoporoz komplikasyonlar› geliflebilir. Tedavinin temelini
hipoglisemiyi önlemek oluflturur. Buna yönelik olarak gündüz ve gece s›k, yeterli, düflük laktoz
ve sukroz içermeyen beslenme ürünleri kullan›l›r. Özellikle geceleri nazogastrik sonda ile sürekli,
piflmemifl m›s›r niflastas› kullan›m› ile sabit kan glukoz düzeyleri elde etmede büyük baflar›
sa¤lan›r.
Çi¤ m›s›r niflasta tedavisi
-194-
Yetersiz t›bbi tedavi durumlar›nda karaci¤er transplantasyonu uygulan›r. Transplantasyon
endikasyonlar›; diyet ile metabolik dengenin korunamamas› ve hepatik adenom geliflimi olarak
özetlenebilir. Rezeke edilemeyen, radyolojik ve histolojik incelemelerle saptanan multipl, malign
transformasyon gösteren adenoma varl›¤›, hepatosellüler karsinoma, a¤›r intratümoral hemoraji
durumlar›nda h›zl› davran›lmal›d›r. Ancak erken tan› ve uygun beslenme ile genellikle normal
yaflam süresi olaca¤› literatürde bildirilmektedir. Transplantasyon ile yaflam kalitesinde düzelme,
büyümede düzelme, metabolik dengede düzelme gözlenirken renal tutulum (fokal segmental
glomerüloskleroz) konusu tart›flmal›d›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Andre N, Foquelaure B, Jubin V, Ovaert C. Successful treatment of severe cardiomyopathy with NTBC in a child
with tyrosinemia type I. J Inherit Metab Dis 2005; 28 (1): 103 - 6.
Berry GT, Segal S, Gitzelmann R. Disorders of galactose metabolism. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den
Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th edition). Springer - Verlag.
Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 121 - 30.
Choi YK, Johlin FC, Summers RW, Jackson M, Rao SS. Fructose intolerance: an under-recognized problem. Am J
Gastroenterol 2003 Jun; 98 (6): 1348 - 53.
Clarke JTR. A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases (2nd edition). Cambridge University Press.
2002: 92 - 117.
Crone J, Moslinger D, Bodamer OA, et al. Reversibility of cirrhotic regenerative liver nodules upon NTBC treatment
in a child with tyrosinemia type 1. Acta Paediatr 2003 may: 92 (5): 625 - 8.
Derks TG, Boer TS, van Assen A, et al. Neonatal screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase ( MCAD )
deficiency in the Netherlands: the importance of enzyme analysis to ascertain true MCAD deficiency. J Inherit Metab
Dis 2008 Feb; 31 (11): 88 - 96.
Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J, Kahler SG, Mayatepek E. Inherited Metabolic Diseases. Lippincott Williams
& Wilkins. Philadelphia, Baltimore, 2002: 5 - 30.
Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J, Kahler SG, Mayatepek E. Inherited Metabolic Diseases. Lippincott Williams
& Wilkins. Philadelphia, Baltimore, 2002: 191 - 214.
Joshi SNi Venogupalan P. Experience with NTBC therapy in hereditary tyrosinemia type 1: an alternative tol iver
transplantation. Ann Trop Paediatr 2004 Sep; 24 (3): 259 - 65.
Leonard JV, Morris AAM. Diagnosis and early management of inborn errors of metabolism presenting around the
time of birth. Acta Paediatr 2006; 95: 6 - 14.
Munnich A. Defects of respiratory chain. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn
Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th edition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York.
2006: 197 - 210.
Nassogne MC, He'ron B, Touati G, Rabier D, Saudubray JM. Urea cycle defects: Management and outcome. J Inherit
Metab Dis 2005 (28): 407 - 14.
Rake JP, Visser G, Labrune P, et al. Guidelines for management of glycogen storage disease type I. Eur J Pediatr
2002 Oct; 161 Suppl 1: S112 - 9.
Saudubray JM, Desguerre I, Sedel F, Charpentier C. A clinical approach to inherited metabolic diseases. In: Fernandes
J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th
edition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 3 - 47.
Smit GPA, Rake JP, Akman HO, DiMauro S. The glycogen storage diseases and related disorders. In: Fernandes
J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th
edition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 101 - 20.
Wanders RJ, Waterham HR. Peroxisomal disorders: the single peroxisomal enzyme deficiencies. Biochim Biophys
Acta 2006 Dec; 1763 (12): 1707 - 20.
Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum Metabolicum. Manual of Metabolic Paediatrics. Second edition. Germany
2004: 19 - 24
Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum Metabolicum. Manual of Metabolic Paediatrics. Second edition. Germany
2004: 57 - 85
-195-
Alfa-1 antitripsin eksikli¤i
Prof. Dr. Çi¤dem Ar›kan
ALFA-1 Antitripsin Eksikli¤i
Alfa-1 antitripsin, karaci¤er taraf›ndan sentez edilen ve dokular› hasardan koruyan glikoprotein
yap›s›ndaki bir serum proteaz inhibitörüdür. Bu proteinin ana görevi nötrofil elestaz›n› inhibe
etmesidir. Alfa-1 antitripsin eksikli¤i akci¤erde amfizem ve kronik karaci¤er hastal›¤› ile
karakterizedir ve otozomal ko-bask›n geçifl gösterir. Son y›llarda yap›lan araflt›rmalarla eksikli¤in
karaci¤erde nas›l hasara yol açt›¤› daha iyi anlafl›lm›flt›r.
Patogenez: AAT eksikli¤i, 14. kromozomun uzun kolunda yer alan ve proteini kodlayan SERPINA
1 geninin mutasyonu sonucunda oluflur. Bu genin çok farkl› varyantlar› vard›r (100'den fazla
allel). Allellerin isimlendirilmesi proteinlerin elektroforezde yürüme h›z›na göre yap›lm›fl›r.
Elektroforezde en h›zl› yürüyen varyant A, en yavafl ilerleyen ise Z allel olarak isimlendirilmifltir.
Allellere göre de fenotipler adland›r›lm›flt›r. Normal allel M ve fenotip MM'dir. Z allelinde
Glu342Lys mutasyonu vard›r ve ZZ fenotipi a¤›r α-1 AT eksikli¤i ile karakterizedir. α-1 AT
allelleri 4 gruba ayr›lm›flt›r (tablo 1). Normal allellerin varl›¤›nda serum α-1 AT konsantrasyonu
20-53 μmol/L (80-220 mg/dl)dir. Allel eksikli¤inde tipik olarak konsantrasyon 20μmol/L alt›ndad›r.
Baz› varyantlarda ise proteinin fonksiyonel aktivitesi azalm›flt›r(Z varyant› gibi). Null varyantlarda
ise transkripsiyonel veya translasyonel hatalar nedeniyle protein sentezlenmez ve dolafl›mda
α-1 AT saptanamaz. Disfonksiyonel varyant ise α-1 AT'in nötrofil elastaza ba¤lanmada yetersizlik
veya yap›sal anormallik nedeniyle antielastolitik fonksiyon yerine trombin inhibitörü gibi
davranmas› ile karakterizedir.
Normalde yeni oluflmufl A1AT molekülü karaci¤er hücresinde endoplazmik retikuluma (ER)
gelir, burada bir seri refakatçi moleküller glikolizasyon, disulfit ba¤lar›n› ve molekül katlanmalar›n›
kontrol eder, daha sonra A1AT molekülünün üçüncül (tersiyer) yap›s› oluflturulur. Alfa-1 antitripsin
ER'den ayr›larak golgi organeline gider, sekretuvar veziküllerle plazma zar›na do¤ru hareket
eder ve 55 kDA a¤›rl›¤›nda bir molekül olarak salg›lan›r. Yeni sentezlenmifl A1AT molekülü
kalite-kontrol sürecine tabiidir. Do¤ru üçüncül yap› oluflturulamam›flsa protein y›k›m sürecine
girer ve proteozomlar da parçalanm›fl olarak ER'den ayr›l›r. Alfa-1 antitripsin eksikli¤inde, Z
allel varl›¤›nda, tek bir aminoasit de¤iflikli¤i vard›r, bu de¤ifliklik AAT proteininin A1 yapraklar›n›n
aras›n›n aç›lmas›na neden olur. Bir molekülün aktif halkas› di¤er molekülün aç›lan A-β yapra¤›
ile ba¤lanarak polimerleflir. Böylece peptit katlanmalar›n›n h›z› azal›r ve peptit monomerleri
polimerler halinde ER'de birikirek hepatositten at›lamaz. Biriken mutant proteinin karaci¤er
hücresinde neden ve nas›l hasara yol açt›¤› tam olarak bilinmemektedir. Ancak yap›lan
-196-
çal›flmalar›n sonuçlar› karaci¤er hasar›n›n, karaci¤er hücreleri ER'inde mutant A1AT moleküllerinin
birikmesine ba¤l› hepatotoksik etki sonucu olufltu¤unu desteklemektedir . Biriken yanl›fl katlant›l›
ürünün mitokondriyal hasar ve kaspaz aktivasyonu yoluyla karaci¤er hücre hasarlanmas›nda
rol oynayabilece¤i düflünülmektedir. Polimerlerin retansiyonunun, Z tip proteinle moleküler
flaperonu olan kalneksin aras›ndaki etkileflimdeki problemin de hasarlanma da etkisi olabilece¤i
ileri sürülmektedir. Z mutant proteinle oluflan eksikliklerde yap›lan çal›flmalar hangi yanl›fl
katlant›l› glikoproteinlerin normal olarak y›k›ld›¤›n›n anlafl›lmas›nda yol gösterici olmufltur. ER'da
endoplasmik retikulum mannozidaz 1 arac›l›¤›yla gerçekleflen glikoproteinlerin y›k›m›n›n yanl›fl
katlant›l› proteinlerin modifikasyonunda rolü oldu¤una dayanarak, mannozidaz inhibitörleri
verilerek degradasyon azalt›lm›fl ve Z-mutant protein sal›n›m›n›n arttt›¤› da gösterilmifltir.
S›kl›k ve klinik bulgular: Epidemiyolojik çal›flmalar α-1AT eksikli¤inin s›k ve klinisyenler
taraf›ndan atland›¤›n› ortaya koymufltur. S›kl›¤› toplumlar aras› oldukça büyük de¤iflkenlik
göstermektedir. Bat› toplumlar›nda ZZ fenotipi prevalans› 1/500-1/6000 olarak bildirilmektedir.
Ülkemizde s›kl›¤› bilinmemektedir. Protein eksikli¤i akci¤er hastal›¤› (amfizem ve bronflektezi),
karaci¤er hastal›¤› (siroz, hepatit, hepatoma), cilt hastal›¤› (pannikulit), ve vaskulit geliflimine
zemin haz›rlayabilir. Karaci¤er tutulumu özellikle hepatosit içi polimerizasyona neden olan
fenotipteki (Z, M malton, S iiyama allelleri ) kiflilerde görülmektedir. α-1 AT eksikli¤ine ba¤l›
karaci¤er hastal›¤› prevalans›n› araflt›ran farkli çal›flmalar bulunmaktad›r. ‹sviçre'li 200000
yenido¤anda yap›lan çal›flmada, Z alleli ile do¤an 120 bebe¤in 22'sinde (%18) ilk alt› ayda
karaci¤er hastal›¤› ortaya ç›km›fl, hastalar›n yar›s› 10 yafl›ndan önce ölmüfl ve %2'sinde ileri
çocukluk döneminde siroz geliflti¤i saptanm›flt›r. Baflka bir çal›flmada ise Z alleli tafl›yan 246
hastan›n 11 y›ll›k izlemi sonunda %12 hastada siroz geliflti¤i saptanm›flt›r. Genel olarak α-1
AT eksikli¤i PiZZ homozigot bireylerin ancak %15'inde karaci¤er hastal›¤› geliflmektedir.
Bebeklik döneminde en s›k ortaya ç›k›fl flekli yenido¤an›n fizyolojik sar›l›¤›n› izleyen akut sar›l›kl›
hepatittir. Yenido¤an kolestaz› 1/200 bebekte görülür, bunlar›n %20'ini PiZZ homozigot bebekler
oluflturur. PiZZ homozigot kolestazl› bebeklerin, %25'inde ilk dekatta siroza gidifl, %25'inde
ikinci dekatta sirozla sonuçlanan persistan transaminitis, %25'inde siroza ilerleyifl göstermeyen
transaminaz yüksekli¤i ve %25'inde de biyokimyasal anormalli¤i tamamen düzelmesine ra¤men
karaci¤er biyopsisinde hafif fibrosis geliflir. ‹lk bulgu idrar renginde de¤iflikliktir. Direkt
hiperbilirübinemisi olan bebeklerde α-1 AT eksikli¤inden flüphelenilmelidir. Sar›l›k ilk 4 ayda
herhangi bir zamanda bafllayabilir. Tan› yafl› ortalama 2-3. hafta civar›ndad›r. Sar›l›k ortalama
6 ay civar›nda düzelir, ancak bir y›l kadar uzun sürebilir. Fakat transaminaz yüksekli¤i genelikle
devam eder. Siroza ilerleyen vakalarda geç çocukluk döneminde portal hipertansiyon geliflir.
Biliyer atrezide görüldü¤ü gibi renksiz (akolik) d›flk›lama görülebilir. Bebeklerin ço¤unda kilo
al›m› yavafllar, huzursuzluk görülebilir. Karaci¤er büyüklü¤ü hastalar›n hepsinde saptan›rken
dalak büyüklü¤ü yar›s›nda saptan›r. Hastal›k yenido¤an döneminde nadiren asitle ortaya
ç›kar. Hastalar›n %5'i, yaflam›n 2-6. haftalar›nda ortaya ç›kan ciddi kanama ata¤› ile tan› al›r.
ZZ fenotipi ve karaci¤er hastal›¤› geliflimi aras›ndaki güçlü iliflki nedeniyle, her yafl döneminde
aç›klanamayan karaci¤er hastal›¤›nda, α-1 AT eksikli¤i yönünde araflt›rma yap›lmal›d›r. Ayr›ca
PiMZ ve PiSZ tafl›yan bireylerde de karaci¤er hasar bulgular›n›n bulunabilece¤i unutulmamal›d›r.
Eriflkin dönemde kriptojenik siroz ve HCC tan›s› alan olgular›n, atlanm›fl ZZ veya MZ fenotipleriyle
ilflikili oldu¤u da yap›lan retrospektif araflt›rmalarla saptanm›flt›r.
-197-
Hastal›¤›n inkomplet penetrans› nedeniyle homozigot kardefl ve ailelerinde yap›lan çal›flmalarda,
karaci¤er hastal›¤›n›n fliddeti ve ortaya ç›k›fl›nda genetik yan›s›ra di¤er faktörlerin de etkili
oldu¤u saptanm›flt›r. ‹laç kullan›m›n›n α-1 AT homozigot farelerde karaci¤er hasar›na etkisine
bak›ld›¤›nda ise, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar›n mutant proteini artt›rmak yoluyla etkisi
oldu¤u gösterilmifltir. Çok say›da α-1 AT mutasyonu olmas› ve bu mutasyonlar›n di¤er karaci¤er
hastal›klar› için kofaktör olup olmad›¤›n› araflt›ran de¤iflik çal›flmalar da bulunmaktad›r. Bu
çal›flmalarda HCV infeksiyonu veya non alkolik ya¤l› karaci¤er hastal›¤› olan heterozigot
tafl›y›c›lar›n, dekompansasyon ve karaci¤er transplantasyonu ihtiyac›n›n daha fazla oldu¤unu
saptanm›flt›r.
Tan›: Serum α-1 AT tayini ve fenotipin gösterilmesi ile konulur. Özellikle α-1 AT düzeyinin
100mg/dl alt›nda oldu¤u durumlarda genotipleme yap›lmal›d›r. Ticari kitlerle S ve Z alleli
saptanabilir, di¤er null veya daha az karfl›lafl›lan eksik varyantlar saptanamaz. Karaci¤er
biyopsisinde akut olgularda neonatal hepatite benzer bulgular saptan›r. Ancak dev hücre
formasyonu çok belirgin de¤ildir. 12. Haftadan sonra diastaz rezistan PAS(+) globuller periportal
alan çevresinde görülür. Globuller spesifik alfa -1 antitripsin immunperoksidaz ile boyanarak
gösterilebilir. Karaci¤er bak›r düzeyi artm›flt›r. Elektron mikroskobunda flifl ER'da biriken alfa1 antitripsin gösterilebilir.
Tedavi: α-1 AT eksikli¤ine ba¤l› akci¤er hastal›¤›nda insan plazmas›ndan saflaflt›r›lm›fl α-1 AT
solusyonu verilerek baflar›l› sonuçlar al›nm›flt›r. Ancak karaci¤er hastal›¤› için gelifltirilmifl baflar›l›
bir tedavi modalitesi bulunmamaktad›r. Mutant α-1 AT proteinine sahip hepatositlerin yaflam
süresinin normal hepatositlerden k›sa olmas› nedeniyle hepatosit transplantasyonu mant›kl› bir
tedavi olarak görünse de süregelen kronik olay ve kanser riski nedeniyle prati¤e geçirilememifltir.
Hastal›¤›n mekanizmas›na yönelik di¤er bir tedavi denemesi 4-fenil bütirat ile yap›lm›flt›r. Bu
molekül kümyasal bir flaperon olup çeflitli proteinlerin sal›nmas›n› sa¤lamaktad›r. Bu hastalarda
da polimerlerin hepatositten sal›n›m›n›n artt›r›laca¤› düflünülerek 10 hastada 14 gün süreyle
uygulanm›fl. Ancak olumlu sonuç al›nmamas› ve yan etkiler nedeniyle kullan›ma girememifltir.
Gen çal›flmalar›, intrahepatik polimerizasyonun bask›lanmas›, hepatik sekreyonun artt›r›lmas›,
nötrofil elastaz›n küöük moleküllerle inhibisyonu ve α-1 AT serum yar›lanma ömrünü uztmak
için pegilasyonu gibi çal›flmalar sürmektedir. Ancak günümüzde en etkin tek tedavi seçene¤i
karaci¤er naklidir. Karaci¤erdeki sorun yan›s›ra akci¤er problemi de çözümlenmifl olur.
A1-AT eksikli¤i olna olgunun karaci¤er explant›
-198-
Tablo 1: SERPINA 1 allelerin karakteristikleri
-199-
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Marcus N, Teckman JH, Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency: from genotype to childhood disease. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 27: 65- 74.
Blank CA, Brantly M. Clinical features and molecular characteristics of 1-antitrypsin deficiency. Ann Allergy 1994;
72: 105- 20.
Perlmutter DH. 1 antitrypsin deficiency. In: Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF (eds). Liver disease in children.
2 nd ed. Philadelphia:Lippincott Williams &Wilkins Company, 2001; 523- 47.
Primhak RA, Taner MS. Alpha-1 antitrypsin deficiency. Arc Dis Child 2001; 85: 2- 5.
Schilsky ML, Oikonomou I. Inherited metabolic liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21: 275- 82.
Rudnick DA, Liao Y, An JK, et al. Analyses of hepatocellar proliferation in a mouse model of alpha-1 antitrypsin
deficiency. Hepatology 2004;39:1048- 56.
Sveger T. Liver disease in alpha-1-antitrypsin deficiency detected by screening of
200 000 infants. N Engl J Med 1976; 294: 1316- 21.
Volpert D, Molleston JP, Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency-associated liver disease progress slowly in
some children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32: 504- 5.
Shneider BL. Biliary transport. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM,
Shneider BL, Sanderson IA (ed). Pediatric gastrointestinal disease. (4 th ed). Ontario: BC Decker, 2004: 1363-1375.
-200-
Wilson hastalı¤ı
Dr. Hasan Özen
Wilson hastal›¤› (WH, OMIM #277900) bak›r (Cu) metabolizmas› bozuklu¤u sonucu oluflan bir
hastal›kt›r. Bak›r metabolizmas›n›n en iyi bilinen iki kal›tsal hastal›¤› vard›r; Wilson hastal›¤› ve
Menkes hastal›¤›. Menkes hastal›¤›nda defekt enterositlerde olup bulgular bak›r eksikli¤ine
ba¤l›d›r ve do¤umda bafllar. WH'da ise vücutta bak›r birikimi vard›r ve as›l defekt hepatositlerdedir.
WH'n›n tan› konulmad›¤›nda, geç konuldu¤unda veya tedavi edilmedi¤inde/yetersiz tedavi
edildi¤inde morbidite ve mortalitesi yüksektir.
Epidemiyoloji ve Genetik
Otozomal çekinik olarak kal›t›lan WH'n›n genel heterozigot tafl›y›c›l›k oran› 1/90 ve prevalans›
yaklafl›k olarak 1/30.000-100.000 olup gen frekans› % 0.3-0.7 aras›nda kabul edilmekle birlikte
bu oranlar eski y›llara aittir. Yeni tan› olanaklar› ve atipik hastalar›n bilinmesiyle bu oranlar›n
artaca¤› düflünülmektedir. Ülkemizdeki prevalans› bilinmemekle birlikte akraba evliliklerinin
yüksek olmas› nedeniyle geliflmifl ülkelerden daha fazla oldu¤u düflünülebilir. WH ve Menkes
hastal›¤›nda defekt "P-tipi Cu transport eden ATPase" mutasyonlar›d›r. Sorumlu olan P-tipi
ATPase'lar (s›ras›yla ATP7B ve ATP7A) ifllevsel olarak homologdur ve protein yap›s› %67
oran›nda eflde¤erdir. Sadece eksprese olduklar› dokular farkl›d›r. WH genininin 13. kromozomun
uzun koluna (13q14-13q21) lokalize oldu¤u saptand›ktan sonra 1993 y›l›nda bu genin (ATP7B)
Cu transport eden P-tipi adenozin trifosfotaz'› kodlad›¤› gösterilmifltir. Gen karaci¤er, böbrek
ve plasentada eksprese olmaktad›r. Bafll›ca görevi aposeruloplazmine Cu ba¤lanmas›n›
sa¤lamak ve fazla Cu'› safraya tafl›makt›r. O zamandan bu yana 300'den fazla mutasyon
bildirilmifltir. Ülkemizden yap›lan çal›flmalarda belirli bir mutasyonun a¤›rl›¤› gösterilememifltir
ve bu nedenle moleküler tan›-prenatal tan› yapmak zordur. Missense mutasyonlar› geç klinik
bulgu verip a¤›rl›kl› olarak nörolojik belirtilerle iliflkiliyken delesyonlar ve di¤er mutasyonlar ise
daha erken yaflta ve karaci¤er hastal›¤› fleklinde klinik bulgu vermektedir.
Bak›r Metabolizmas›: Bak›r esansiyel bir eser element olup, birçok proteinin yap›s›nda yer
al›r ve enzimatik ifllevlerde kofaktör olarak rol oynar. Bak›r›n en önemli özelliklerinden biri
kolayl›kla elektron al›p verebilmesidir. Fazlal›¤›nda indirgeme reaksiyonuyla reaktif oksijen
ürünleri oluflarak lipid peroksidasyonu ile membran harabiyeti, proteinlerin direkt oksidasyonu
ve DNA ve RNA moleküllerinin y›k›m›na neden olur. Bu nedenle vücutta Cu dengesi
bozulmamal›d›r. Diyetle günlük al›nan miktar (0,6-5 mg/gün) gerekenden genellikle fazlad›r ve
fazla olan Cu hücrelere zarar vermeden at›lmal›d›r. Al›nan Cu'›n ço¤u karaci¤er taraf›ndan
al›n›r ve depolan›r. Zararl› olan serbest Cu'd›r ve bu nedenle hücrelerde bak›r metallothieninlere
(metal ba¤layan proteinler) ba¤l› olarak bulunur.
-201-
Bak›r izotoplar› kullan›larak yap›lan çal›flmalarda diyetle al›nan Cu'›n %55-75'inin mide ve
özellikle üst ince barsaktan emildi¤i bildirilmifltir. Enterositte Cu ya metallothioneine ba¤lan›r
veya ATP7A ile portal dolafl›ma verilerek albumin ve aminoasitlere (özellikle histidin) ba¤l›
olarak karaci¤ere ulafl›r. Bak›r hepatosite, bak›ra afinitesi yüksek olan, plazma membran›na
(sinüzoidlere bakan) lokalize insan Cu transporter 1 (hCtr1) taraf›ndan al›n›r. hCtr1'in, sitoplazmada
veziküller flekillerinin görülmesi nedeniyle, Cu'›n sadece hücre içine al›nmas›ndan de¤il hücre
içinde tafl›nmas›nda da görevi oldu¤u düflünülmektedir. Hücre içine al›nan Cu; metallothionenine
ve glutatyona ba¤lanabilir, Cu chaperon cox17 ile mitokondrilere gidebilir, Cu chaperone
SOD'a (CCS) ba¤lanarak Cu, Zn süper oksid dismutaz'a (SOD) gidebilir veya insan atox-1
homolo¤u ile (HAH1-metallochaperone antioxidant-1 geni) trans-golgi a¤›ndaki ATP7B'ye
gidebilir. Trans-golgi a¤›nda ise ya bir cuproprotein olan seruloplazmine inkorpore olur veya
yüksek bak›r konsantrasyonu olan durumlarda ATP7B ile birlikte veziküller/vakuoller fleklinde
biliyer epitele do¤ru hareket eder. Biliyer ekskresyon ise do¤rudan ATP7B ile iliflkide olan bir
baflka protein ile (Copper metabolism MURR domain-COMMD1 veya MURR1) olur (fiekil 1).
Bu proteindeki mutasyona ba¤l› Cu birikimi Bedlington terrier köpeklerinde gösterilmifl olmas›na
ra¤men flimdiye kadar insanlarda gösterilememifltir.
fiekil 1: Karaci¤er hücresinde bak›r metabolizmas›
-202-
Bak›r eksikli¤inde seruloplazmin sentezi etkilenmez. Ancak Cu olmad›¤›nda, Cu tafl›mayan
aposeruloplazmin sentezlenir (yar›lanma süresi 4-5 saat), Cu içeren holoseruloplazminin
yar›lanma süresi ise 4-5 gündür. Wilson hastal›¤›nda yar› ömrü k›sa olan aposeruloplazmin
sentezlenir ve sonuçta serum seruloplazmin düzeyleri daha düflük bulunur. Karaci¤erde
seruloplazmine ba¤lanan Cu dolafl›ma verilir ve plazmadaki bak›r›n % 90-95'ten fazlas›
seruloplazmin ile iliflkilidir, geri kalan› albumin ve amino asitlere ba¤l›d›r. Farkl› yay›nlarda
seruloplazminin di¤er dokulara bak›r aktar›lmas›nda rolünün olmad›¤› ve plazmada histidin ve
di¤er amino asitlere ba¤l› olarak dolaflan bak›r›n di¤er dokulara tafl›nd›¤› ileri sürülmektedir.
Yetiflkindeki toplam vücut bak›r›n›n % 50'si kemik ve kas dokusunda, % 15'i de baflta karaci¤er
olmak üzere beyin, kalp, böbrek gibi organlarda depolan›r.
Klinik
WH klinik belirti ve bulgular› ve tan› yafl› çok genifltir. Esas olarak çocuk, ergen ve genç
eriflkinlerin hastal›¤› olup 2-70 yafl aras›nda de¤iflik yafl gruplar›nda hastalar tan›mlanm›flt›r.
Hastalar›n ço¤u 40 yafl›na kadar belirti verir. As›l etkilenen organlar karaci¤er ve santral sinir
sistemidir. Ayn› mutasyonu tafl›yan kiflilerde bafllang›ç yafl› ve klinik bulgular› aç›s›ndan
benzerlikler olsa da, biyokimyasal bulgular ve organ-sistem tutulumlar›nda farkl›l›klar vard›r ve
bu da hastal›¤›n seyrinde poligenik veya çevresel faktörlerin rol oynayabilece¤ini desteklemektedir.
Nörolojik ve/veya psikiyatrik belirtilerle bafllayan hastalar karaci¤er hastal›¤› ile bafllayanlara
göre daha yafll›d›rlar. Hastalar›n % 25'inde birden fazla sistem tutulur (Tablo 1). Wilson hastal›¤›
klinik bulgular› genel olarak üç flekilde s›n›fland›r›l›r; hepatik, nöropsikiyatrik ve kombine flekil.
Karaci¤er bulgular› ile bafllayan hastalarda nörolojik bulgular, geliflecek ise, genellikle 2-5 y›l
sonra ortaya ç›karlar (Resim 1).
Resim 1: Wilson hastal›¤›nda piramidal (sa¤
santral fasial paralizi) ve ekstrapiramidal
tutulum (apatik yüz görünümü)
-203-
Tablo 1: Wilson hastal›¤›n›n klinik bulgular›
Karaci¤er
Hipertransaminazemi
Akut hepatit
Kronik hepatit
Siroz (kompanse veya dekompanse)
Ya¤l› karaci¤er
Fulminan karaci¤er yetmezli¤i (hemolizle birlikte veya de¤il)
Nörolojik
Tremor
Koreifrom hareketler
Akinetik rijid sendrom - Parkinsonizm
Yürüme bozukluklar›
Disartri, salya akmas›
Psödobulber palsi
Disotonomi
Rijid distoni
Havale
Migren ataklar›
‹nsomnia
Göz
Kayser-Fleischer halkas›
Katarakt (ay çiçe¤i)
Psikiyatrik
Depresyon
Nevroz
Kiflilik de¤ifliklikleri
Psikoz
Di¤er sistemler
Renal: Aminoasidrüri ve nefrolitiyazis
Kas - iskelet: Poliartralji, osteomalazi, osteoporozis, spontan k›r›k, rikets, subkondarl kist,
osteokondritis dissekans
Endokrin: Amenore, gecikmifl puberte, jinekomasti, hipoparatiroidizm, infertilite, tekrarlayan
düflükler
Kardiyovasküler: Kardiyomiyopati, disritmi
Deri: Mavi lunula, sirozun deri bulgular›
Pankreatit
Karaci¤er Tutulumu
‹lk on y›lda hastalar›n % 75'inden fazlas›nda, ikinci on y›lda ise % 50'sinde hepatik bulgular
ön plandad›r. WH her çeflit karaci¤er hastal›¤›n› taklit edebilir ve düflünülüp araflt›r›lmad›kça
tan›da gecikmeye neden olur. Genellikle 2-3 yafl›ndan önce belirti vermez olarak kabul edilirse
de transaminaz yüksekli¤i ile gelen 13 ayl›k bir çocuk bildirilmifltir. Kardefl/akraba taramalar›nda
klinik ve laboratuvar olarak WH tan›s› alan ancak karaci¤er hastal›¤› varl›¤›n› düflündürecek
hiç bir belirti ve bulgusu olmayan (transaminaz düzeyleri normal) olgular presemptomatik WH
olarak adland›r›l›rlar. Moleküler tan› yöntemleri gelifltikçe bu s›n›f hastalar›n tan› almas› artacakt›r.
Tedaviye en iyi cevap veren ve tedavi ile tamamen sa¤l›kl› yaflayabilecek hastalar olmas›
nedeniyle tan›nmalar› oldukça önemlidir.
Baz› hastalar ise de¤iflik nedenlerle (örne¤in ameliyat öncesi, merak, vb) tesadüfen saptanan
transaminaz yüksekl¤i ile dikkate gelirler. Karaci¤er hastal›¤› belirti ve bulgular› olmayan bu
hastalar asemptomatik hipertransaminazemili WH olarak adland›r›labilir ve asemptomatik
persistan transaminaz yüksekli¤i ile baflvuran bütün çocuklarda WH ekarte edilmelidir.
Hastalar›n›n yaklafl›k % 25'i ani bafllayan sar›l›k, ifltahs›zl›k, bulant›, kusma, d›flk› renginde
aç›lma, idrar renginde koyulaflma gibi bulgularla akut hepatit tablosu ile baflvurur ve
-204-
akut viral hepatiti taklit eder. Akut hepatit tablosundaki hastalarda enfeksiyöz nedenler
d›flland›¤›nda WH araflt›r›lmal›d›r. Hafif hemolitik anemi ve renal tübüler bozuklu¤a ba¤l› ürik
asit düflüklü¤ünün olmas› WH'n› düflündürmelidir. Bazen hastalar klinik olarak karaci¤er hastal›¤›
olmaks›z›n sadece hafif bir hemoliz ve/veya sar›l›k ile birlikte baflvurabilirler. Adölesan ve genç
eriflkin ça¤da daha s›k olmak üzere hastalar›n % 10-30'u tan› ald›klar›nda kronik hepatit
tablosundad›r ve tan› an›nda sirozla birlikte olabilir. Fizik muayene bulgular› ve laboratuvar
bulgular› kronik karaci¤er hastal›¤› ile uyumludur. Bu tablo ile baflvuran hastalar›n yaklafl›k
yar›s›nda KF halkas› saptan›r (Resim 2). Uygun tan› çal›flmalar› yap›lmazsa hastalar otoimmün,
viral, alkolik veya idiyopatik kronik hepatit tan›s› alabilir. Hasta tan› ald›¤›nda sirotik olabilir.
Spider nevi, splenomegali, portal hipertansiyon ve asit olabilir.
Resim 2: Wilson Hastal›¤›nda KF Halkas›-gökkufla¤›
WH'n›n en korkulan bafllang›ç flekli akut fulminan karaci¤er yetmezli¤idir. Seyrek görülen
(<% 5-10) fatal bir tablodur. S›kl›kla adölesanlar› ve genç eriflkinleri etkiler. Uzun süre flelasyon
tedavisi al›p aniden tedaviyi kesenlerde de görülür. Baz›lar› sadece köprüleflme fibrozi ile
birlikte massif nekroz göstermekle birlikte hemen hemen tamam› sirotiktir. Birkaç gün veya
hafta içinde akut hepatit tablosundan karaci¤er yetmezli¤ine ilerleme olur. Genellikle efllik
eden hemolize ba¤l› a¤›r sar›l›k, yorgunluk, fliddetli koagülopati, asit ve renal yetmezlik geliflir.
Karaci¤er transplantasyonu yap›lmazsa ölümle sonuçlan›r. Akut karaci¤er yetmezli¤i ile gelen
bir hastada afla¤›daki ipuçlar› WH düflündürmelidir.
• ‹ntravasküler hemoliz ve Coombs negatif hemolitik anemi olmas›,
• Serum transaminazlar›n›n fulminan karaci¤er yetmezli¤inde beklenen kadar yükselmemesi
(normalin on kat›na kadar) ve mitokondiyal hasar ve hemolizden dolay› serum aspartat
aminotransferaz (AST) de¤erinin alanin aminotransferaz (ALT) de¤erinden daha yüksek
olmas›. AST:ALT>2,2 de¤eri % 94 duyarl›, % 86 özgül bulunmufltur.
• Hastan›n yafl›na ve bilirubin de¤erlerine göre ALP düzeyinin düflük olmas› veya ALP
(IU/L): Bilirubin (mg/dl) oran›n›n <2-4 olmas›. Son bir çal›flmada <4 al›nd›¤›nda duyarl›l›¤›
% 94, özgüllü¤ü % 96 bulunmufltur.
• Hastan›n k›z olmas› (k›z/erkek oran› 2/1)
• Serum bak›r düzeyinin yüksek (>200 μg/dl) olmas›.
• KF halkas›n›n varl›¤› WH tan›s›n› do¤rular. Ancak adölesanlarda nöropsikiyatrik semptomlar
geliflmeden KF halkas› olmayabilir.
• Serum ürik asit düzeyinin düflük olmas› (renal tübüler bozuklu¤a ba¤l›).
• H›zla renal yetmezli¤e ilerleme
• Yirmi dört saatlik idrarda bak›r at›l›m›n›n yüksekli¤i tan›y› destekler.
-205-
Serum Cu düzeyi, AST:ALT oran› ve ALP: Total bilirubin oran› birlikte de¤erlendirildi¤inde
duyarl›l›k ve özgüllük % 100'e ulaflmaktad›r.
Bu hastalarda her türlü destek tedavisine (flelasyon, plazmaferez veya postdilüsyon hemofiltrasyon
gibi) ra¤men ölüm oran› yüksektir. Bu yüzden hastan›n acil olarak karaci¤er transplantasyonu
yap›lan bir merkeze nakledilmesi flartt›r. Bununla birlikte sadece medikal tedavi ile kurtulan
akut karaci¤er yetmezli¤i tablosunda olan vakalar da bildirildi¤inden, e¤er transplantasyon
olana¤› yoksa yo¤un t›bbi tedaviye devam edilmelidir.
WH'da kolelitiyazis de s›k görülür ve tafllar›n Cu içeri¤i WH olmayanlara göre daha düflüktür.
Safra tafl› nedeniyle araflt›r›lan hastalar da WH da ay›r›c› tan›da de¤erlendirilmelidir. WH da
safra tafl› aç›s›ndan araflt›r›lmal›d›r. Kronik siroz ve inflamasyon temelinde hepatosellüler
karsinoma geliflmesi beklenirse de WH'da beklenenden nadir görülür. Çocuk veya adölesanlarda
hepatoselüler karsinoma bildirilmemifltir.
Nöropsikiyatrik Bulgular
Nörolojik bulgular on yafl üzerinde beklenmektedir ve en küçük hasta alt› yafl›nda bildirilmifltir.
Otuz yafl üzerinde belirti verenlerin yar›s›nda nörolojik tutulum ön plandad›r. KF halkas› nörolojik
tutulumu olan hastalar›n tamam›na yak›n›nda görülür. Uzun süren kolestaz/sar›l›k durumunda
da KFH oluflabilir Karaktersitik belirti ve bulgulardan önce davran›fl de¤ifliklikleri, okul baflar›s›nda
düflme, göz-el koordinasyonu isteyen ifllerde beceriksizleflme, el yaz›s›nda bozulma ve mikrografi
gibi hafif bellrtiler olabilir. Nörolojik semptomlar genelde motor sistem ile ilgilidir ve ekstrapiramidal
veya serebellar fonksiyon bozuklu¤u fleklinde bulgu verir. Bafll›ca 4 flekilde s›n›fland›r›lmaktad›r;
Parkinson hastal›¤›na benzeyen akinetik-rijid sendrom, tremorun hakim oldu¤u psödoskleroz,
ataksi ve distonik sendrom. Duyu sistemi hemen daima korunmufltur. S›k görülen semptomlar
tremor, distoni, motor koordinasyon bozuklu¤u, ince motor hareketlerde bozukluk, konuflma
bozukluklar› ve a¤›z suyu akmas›d›r. Hastal›k ilerledikçe maske yüz, dizartri, rijidite-spastisite,
yürüyüfl bozukluklar› belirginleflir. On yafl alt›ndaki hastalarda nörolojik bulgular daha çok
distoni ile bafllar. Distoni fasiyal anomalilere, boyun, s›rt ve ekstremiteleri tutarak a¤r› ve anormal
pozisyona neden olabilir. Motor anormalliklerin nörolojik temeli bazal gangliyon ve serebellum
fonksiyon bozuklu¤udur. Bir dereceye kadar kortikospinal ve kortikobulbar yollar da etkilenebilir.
Migren, bafla¤r›s›, konvülsiyon ve uykusuzluk da rapor edilmifltir. Bak›r flelasyon tedavisiyle
konvülsiyonlar s›klaflabilir. WH'da zeka normaldir, ancak motor ifllevlerde azalma zeka testlerinde
düflük not almaya neden olabilir.
‹leri yafllarda (2-4. dekatlar) psikiyatrik bulgularla bafllayabilir. Organik demans, nörotik davran›fl,
manik-depresif veya flizofrenik psikoz veya anti-sosyal davran›fl bozukluklar› görülebilir.
Adölesanlarda agresif davran›fl patlamalar›, affekt veya kiflilikte major de¤ifliklikler bafllang›ç
belirtileri olabilir. Bazen belirti ve bulgular› kiflinin kronik hastal›¤›na yönelik reaksiyonlar›ndan
ay›rt etmek zordur. Bu yüzden bu hastalar›n izleminde psikiyatrik de¤erlendirme ve psikoterapiye
devam edilmesi flelasyon tedavisi kadar önemlidir. Öyküsünde karaci¤er hastal›¤› olan 50
yafl›n alt›ndakilerde, ailede psikiyatrik bozukluk veya WH öyküsü varl›¤›nda veya hasta psikiyatrik
tedaviye iyi yan›t vermiyorsa WH araflt›r›lmal›d›r.
Günümüzde görüntüleme yöntemlerinin geliflmesiyle birlikte SSS tutulumunun daha yayg›n
oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Bazal ganglialar›n en s›k etkilenen bölümü putamen ve globus pallidustur.
Beyin bilgisayarl› tomografi (BT) incelemelerinde ventriküler dilatasyon % 73, kortikal atrofi
% 63, beyin sap›nda atrofi % 55, bazal gangliyonda hipodens alanlar % 45, posterior fossada
-206-
atrofi % 10 oran›na kadar bildirilmektedir. Sadece karaci¤er tutulumu ile baflvuran hastalarda,
hatta presemptomatik hastalar›n % 50'sinde anormal BT bulgular› saptanm›flt›r. Magnetirk
rezonans görüntüleme (MRG) ile daha da fazla say›da ve s›kl›kta lezyon saptamak mümkündür;
putamen, globus pallidus, kaudat, talamus, orta beyin, pons ve serebullumda yayg›n lezyonlar›n
yan›nda kortikal atrofi ve beyaz cevher de¤ifliklikleri bafll›calar›d›r. Bu lezyonlar T2 kesitlerinde
yüksek, T1 kesitlerinde düflük sinyal intensitesi verirler. MRG anormallikleri nörolojik belirtileri
olmayan hastalarda dahi görülebilir (Resim 3).
Resim 3: Wilson Hastal›¤›nda MR T1 kesitlerde ekstrapiramidal sistemde sinyal art›fl›
Göz Bulgular›
KF halkas›, kornean›n periferinde daha belirgindir ve "Descemet" membran›n›n arka yüzünde
irisin rengine göre de¤iflen alt›n kahverengi, yeflilimsi sar›, kahverengimsi yeflil, tunç veya yan›k
yeflil renginde bir halkad›r. Üst k›s›mda geliflmeye bafllar. Kesin tan› için oftalmolog taraf›ndan
yap›lan slit-lamp (yar›kl› lamba) muayenesi gerekir. Di¤er kronik kolestaz nedenlerinde de
görülebilir. Tedaviyle üç-befl y›l içinde tamamen kaybolur. Kaybolmamas› veya tekrar görülmesi
tedaviye uyulmad›¤›n›n bir göstergesidir. KF halkas› görme fonksiyonunu bozmaz. Di¤er
karakteristik göz bulgusu hastalar›n %15-20'sinde görülen "ayçiçe¤i" katarakt›d›r. Bu lezyon
da görne keskinli¤ini etkilemez. Daha nadir görülen göz bulgular› ise gece körlü¤ü, eksotropik
flafl›l›k, optik nörit ve optik diskte solukluktur (Resim 4).
Resim 4: Wilson Hastal›¤›nda ay çiçe¤i katarakt
görünümü
-207-
Di¤er Sistemler
WH geni böbreklerde de eksprese olur ve renal bulgular Fanconi sendromunu hat›rlat›r. Bak›r›n
glomerüllere toksik etkisi nedeniyle veya siroza ba¤l› renal hastal›k sonucunda glomerüler
filtrasyon h›z› azal›r Bak›r›n toksik etkisi ile tübüler hasar oluflur. Proksimal renal tübüler
disfonksiyon sonucunda proteinüri, glukozüri, fosfatüri, ürikozüri, jeneralize aminoasidüri,
hiperkalsiüri, mikroalbüminüri, mikroskobik hematüri görülür ve sonuçta böbrek tafl› oluflumuna
e¤ilim artar. ‹diyopatik hiperkalsiüri, nefrokalsinozis ile baflvuru bildirilmifltir.
Karaci¤erden ani bak›r sal›n›m›na ikincil intravasküler hemoliz s›kt›r (% 15'e kadar bildirilmifltir)
ve Coombs negatif hemolitik anemili tüm çocuklarda ve adölesanlarda WH ak›lda tutulmal›d›r.
Akut fulminan hepatik yetmezlik ile birlikte olan hemoliz kötü prognoz göstergesidir.
Miyokardiyal Cu birikimi sonucu kardiyomiyopati, kalp yetmezli¤i ve iletim bozukluklar› fleklinde
kardiyak tutulum olabilir. Yafl ilerledikçe sol ventrikül hipertrofisi, ST dalgas›nda çökme, ters
T dalgas›, sinoatriyal blok ve atriyal fibrilasyon gibi elektrokardiyografik anormallikler görülebilir.
‹kincil hormonal bozukluklara ba¤l› olarak kad›nlarda amenore ve erkek çocuklarda jinekomasti
geliflebilir. Daha nadir olarak glukoz intolerans› ve diyabetes mellitus, pankreatit, ekzokrin
pankreas yetmezli¤i ve paratiroid bezlerde bak›r depolanmas›na ba¤l› parankim dejenerasyonu
ve atrofisi sonucunda hipoparatiroidizm görülebilir. ‹nfertilite ve tekrarlayan düflükler bildirilmifltir.
Özellikle bacaklar›n ön yüzünde melanin birikimine ba¤l› pigmentasyon art›fl› ve akantozis
nigrikans, t›rnaklarda 'mavi lunula' görülebilir. Siroz ve portal hipertansiyona ba¤l› cilt bulgular›
görülebilir.
Hastalar, çok nadir de olsa artrit ve artralji ile baflvurabilir. Kemik demineralizasyonu, eriflkin
riketsi, osteomalazi, osteoporoz, spontan k›r›klar, maksiller ve mandibuler kemiklerde
demineralizasyon, kondromalazik patella, prematür osteoartrit, osteokondritis dissekans, eklem
komflulu¤unda kalsifikasyonlar ve kemik fragmantasyonlar› görülebilir. En s›k diz ve omurga
etkilenir.
Laboratuvar Bulgular›
Serum aminotransferaz düzeyleri karakteristik olarak hafif/orta derecede yüksektir. Fulminan
hepatik yetmezli¤i olanlarda daha çarp›c› olmak üzere, AST'deki yükselme ALT'den fazla
olmaktad›r. Serum ALP, özellikle fulminan hepatik yetmezlikte, beklenenden düflük de¤erdedir.
Serum bak›r› ço¤unlukla düflüktür. Ancak fulminan tabloda nekrotik karaci¤er hücrelerinden
masif bak›r sal›n›m›na ba¤l› yükselir ve tan›y› do¤rulamada yard›mc›d›r. Sal›nan bu bak›r
hemolitik anemi, hemoglobinüri ve böbrek yetmezli¤ine katk›da bulunur. Karaci¤er yap›m
ifllevleri, karaci¤er tutulumunun a¤›rl›¤›na göre, normal veya bozulmufl olabilir.
Renal Fanconi sendromu bulgular› idrar incelemesinde görülebilir. ‹skeletin radyolojik
incelemesinde osteoporoz, rikets, osteomalazi, lokalize demineralizasyon, osteoartrit ve baflka
lezyonlar görülebilir.
Karaci¤er Patolojisi
Erken dönemde özel immünohistokimyasal boyalarla (rodamin, orsein, rubeanik asit veya
Timm's gümüfl sülfid) sitoplazmadaki Cu birikimi görülebilir. Lizozomlara geçen Cu rodamin
-208-
ve rubeanik asit ile daha kolay gösterilir. Bak›r›n gözlenmesi tan› için yard›mc›d›r fakat
görülmemesi hastal›¤› d›fllamaz. Ayr›ca uzun süren kolestatik karaci¤er hastal›¤› ve Indian
çocukluk ça¤› sirozu gibi karaci¤er bak›r düzeyinde art›fl yapan hastal›klarda da Cu boyanmas›
görülebilir. Birlikte çekirdeklerde glikojenozis ve fliflme, bafllang›çta mikroveziküler daha sonra
makroveziküler ya¤lanma olup, asemptomatik çocuklarda bile görülebilir. Elektorn mikroskopisinde
ise bulgular daha çok mitokondrilerdedir; iç ve d›fl zarlar›n kal›nlafl›p biribirinden ayr›lmas›,
interkristal aral›klar›n genifllemesi, matriks granüleritesinde ve dansitesinde art›fl veya büyük
vakuoller görülebilir. Kolestaz yoksa bu bulgular WH için patognominik kabul edilir. Tafl›y›c›
ve hastalar› ay›rt etmekte kullan›labilir. Olay ilerledikçe periportal mononükleer hücre infiltrasyonu
ve inflamasyon, "limiting plate"lerde erozyon, lobüler nekroz, periportal ve köprüleflme fibrozi
geliflir ki, otoimmün hepatite de ayn› bulgular vard›r. Mallory cisimcikleri % 50 oran›nda
görülebilir. Kupffer hücre hiperplazisi ve perisentral venüler fibroz belirgin hal alabilir. WH'n›n
akut hepatit formunda hepatositlerde fliflme ve hepatosit nekrozu, hafif kolestaz ve lenfositik
infiltrasyon görülür. Akut karaci¤er yetmezli¤i geliflti¤inde ise parankimal apoptozis, mikroveziküler
ya¤lanma, pigment yüklü Kupffer hücreleri, çok çekirdekli dev hücreler, safra kanal› proliferasyonu,
nekrozis ve kollaps görülür. Arka planda genellikle sirotik görünüm vard›r.
Nörolojik bulgularla tan› alan ve sirozu olmayan nadir yafll› vakalar bildirilmekle birlikte, tedavi
edilmeyen hastalarda histolojik bulgular zamanla a¤›rlafl›r ve kronik hepatit görünümünü
izleyerek siroz (mikronodüler, makronodüler ve kar›fl›k) kaç›n›lmaz olarak geliflir. Hastalar tan›
an›nda sirotik olabilirler. Siroz, kronik hepatitin sekeli olabilece¤i gibi belirgin inflamatuvar
infiltrasyon olmadan da geliflebilir.
Santral Sinir Sistemi Patolojisi
Beyin dokusunun histolojik incelemesinde gri cevherde astrositlerde art›fl, glialarda fliflme,
süngerimsi ve kistik dejenerasyon, kaviteleflme, pigmentasyon, gliyozis, nöron kayb› ve atrofi
görülür. Opalski hücreleri WH için tipiktir. En çok etkilenen bölgeler bazal ganglia, putamen,
globus pallidus ve kaudat nükleustur. Beyaz cevher ve serebral korteks tutulumu ancak % 10
oran›nda görülür.
Tan›
Ne yaz›k ki, tek bafl›na tan›y› koyduracak bir test yoktur. Karaci¤er testlerinde anormallik olan
ya da hareket bozuklu¤u ile gelen tüm hastalarda WH akla gelmeli ve ekarte edilmelidir. Çok
tipik klinik ve laboratuvar bulgular› ile gelen hastalarda tan› koymak kolay olmakla birlikte
ço¤unda tan› oldukça zorlukla konulur. Her fleyden önce iyi bir öykü al›nmal› ve tam bir fizik
muayene yap›lmal›d›r. Ana-baba akrabal›¤›n›n olmas›, ailede tan› alm›fl WH olmas› veya tan›
almasa bile karaci¤er hastal›¤› olan ya da karaci¤er hastal›¤› nedeniyle ölen bireyin olmas›
akla kal›tsal geçen hastal›klardan birini, özellikle WH'n› getirmelidir. Fizik muayenede kronik
karaci¤er hastal›¤› bulgular›n›n olup olmad›¤› de¤erlendirilmelidir. Tarama veya rastlant›sal
olarak bulunan hipertransaminazemi ile birlikte kronik karaci¤er hastal›¤›n›n fizik muayene
bulgular›n›n olmas› WH'n›n da ekarte edilmesini gerektirir. Ayr›nt›l› göz muayenesi ile sadece
K-F halkas› de¤il, di¤er göz bulgular› da saptanm›fl olur. Nöropsikiyatrik tutulumu olan hastalar›n
% 95-98'inde KF halkas› vard›r. Nöropsikiyatrik belirtilerle birlikte KF halkas› varl›¤› WH tan›s›n›
koydururken, negatif olmas› hastal›¤›n varl›¤›n› ekarte ettirmez. KF halkas› sadece karaci¤er
tutulumu olan çocuklarda % 50 oran›nda görülebilirken, asemptomatik hastalarda dahi
görülebilmektedir. KF halkas› WH için patognomonik de¤ildir ve uzam›fl kolestatik karaci¤er
hastal›¤› olanlarda da görülebilir.
-209-
Serum seruloplazmin düzeyi: De¤iflik yüzdeler bildirilmesine ra¤men genel olarak hastalar›n
% 80'inde çok düflük, % 10-15'inde orta derecede düflük, % 5-10'unda ise normal (>20 mg/dl)
bulunur. Son yay›nlarda nornal seruloplazmin düzeyi % 25'e kadar bildirilmektedir. Bunun
yan›nda WH olmayanlar›n % 10 kadar›nda düflük olabilir. Tafl›y›c›lar›n % 20'sinde orta derecede
düflüklük saptanmaktad›r. KF halkas› varl›¤› ile birlikte düflük seruloplazmin düzeyi WH için
tan›sald›r. Akut faz reaktan› oldu¤u için artm›fl inflamasyon durumlar›nda normal s›n›rlarda
saptanabilece¤i ak›lda tutulmal›d›r. Menkes hastal›¤› ve aseruloplazminemide de düflük bulunur.
Yaflam›n ilk 6 ay›nda seruloplazmin düzeyi düflüktür ve erken çocukluk döneminde ise eriflkin
döneme göre daha yüksektir.
Serum bak›r düzeyi: Serum Cu düzeyi (seruloplazmine inkorpore olan bak›r da dahil) ço¤unlukla
azal›r. WH'na ba¤l› fulminan karaci¤er yetmezli¤inde dokulardan ani Cu sal›n›m›na ba¤l› olarak
serum Cu düzeyi çok yükselir. Hastal›¤›n di¤er flekillerinde tan› de¤eri yoktur; düflük, normal
ya da yüksek bulunabilir. Serbest Cu konsantrasyonu WH için tan›sal test olarak önerilmektedir.
Seruloplazmin ile iliflkili bak›r miktar› yaklafl›k olarak her bir mg seruloplazmin için 3,15 μg
bak›rd›r. Böylelikle serbest serum bak›r düzeyi (μg/dl): Total serum bak›r› (μg/dl) - [Seruloplazmin
(mg/dl) X 3] formülü kullan›larak hesaplanabilir. Normal de¤eri <15 μg/dL'dir. Tedavi edilmemifl
WH'lar›n›n ço¤unda >25 μg/dl'dir. Serbest bak›r sadece WH'›nda de¤il herhangi bir sebebe
ba¤l› akut karaci¤er yetmezli¤inde, kronik kolestaz ve bak›r intoksikasyonunda da yükselebilir.
WH tan›s›ndan çok tedavinin izlenmesinde daha de¤erlidir.
24 saatlik idrarda bak›r düzeyi: Dolafl›mdaki serbest Cu miktar›n› yans›t›r. ‹drar, Cu içermeyen
kaplarda ve tam olarak toplanmal›d›r. Yüz μg/günün üzerindeki de¤erler (normal<40 μg/gün)
WH'n› düflündürür, hatta fulminan seyirli hastalarda çok daha yüksektir (>1000 μg). Ancak
presemptomatik hastalarda ve WH tan›s› alm›fl olanlar›n % 16-23'ünde yanl›fl negatif veya
arada sonuçlar (40-100 μg/gün) elde edilebilir. Tafl›y›c›larda da normalden yüksek (40-100
μg/gün) olabilir. Bu yüzden 40 μg'›n üstündeki de¤erleri olanlar WH aç›s›ndan araflt›r›lmal›d›r.
Anormal idrar Cu at›l›m› WH için spesifik de¤ildir ve primer biliyer siroz, kronik aktif hepatit,
otoimmün hepatit, fulminan hepatit ve kolestaz› olan hastalarda da yükselebilir. D-Penisilamin
verildikten sonra 24 saatlik idrarda Cu tayini de yararl› olabilir. Bu test sadece çocuklarda
standardize edilmifltir. ‹lk 24 saatlik idrar örne¤i topland›ktan sonra, ikinci 24 saatlik örnek,
hastan›n a¤›rl›¤›na bak›lmaks›z›n bafllang›çta ve 12. saatte 500 mg penisilamin verilerek toplan›r.
Penisilaminden sonra Cu at›l›m› 1600 μg/gün (25 μmol/gün)'ün üzerinde ise WH için tan›sal
kabul edilmekle birlikte son y›llarda yap›lan bir çal›flmada kesin WH olanlarda duyarl›l›¤› % 76,
özgüllü¤ü % 93 saptanm›flt›r. Testin duyarl›l›¤› semptomatik olanlarda % 92'ye ulaflmaktad›r.
WH olmayan kronik karaci¤er hastalar›n› % 6,7'sinde de 1600 μg/günden yüksek de¤er elde
edilmifltir. Baz› yay›nlarda bazal de¤erin 5-10 kat› art›fl tan›sal olarak kabul edilmektedir.
Karaci¤er doku bak›r›: Obstrüktif karaci¤er hastal›¤› yoksa, tan› için hala alt›n standartt›r.
Normal karaci¤er Cu konsantrasyonu 50-55 μg/g kuru karaci¤er a¤›rl›¤›'n›n alt›ndad›r.
Homozigotlarda genellikle >250 μg/g kuru a¤›rl›kt›r. Özellikle di¤er testler WH için kesin tan›
koydurucu olmad›¤›nda güvenilecek en önemli testtir. De¤erlendirme için yeterli büyüklükte
(1,6 mm'lik i¤neyle 1 cm) doku al›nmal›d›r. Fakat <250 μg/g kuru a¤›rl›ktan daha düflük de¤erler
hastal›¤› her zaman ekarte ettirmedi¤i gibi uzun süre kolestaza neden olan di¤er karaci¤er
hastal›klar›nda da nadir de olsa >250 μg/g dokuyu aflabilir. Afl›r› fibroz olan dokularda yanl›fl
olarak düflük de¤erler bulunabilir. Tafl›y›c›larda ise 150-200 μg/g'a kadar yükselebilmekte
-210-
ancak 250 μg/g'› geçmemektedir. Bu nedenlerle karaci¤er bak›r de¤erleri de¤erlendirilirken
klinik, histoloji ve biyokimyasal verilerle birlikte de¤erlendirilmelidir. WH'n›n ileri evrelerinde
Cu'›n karaci¤erde da¤›l›m› s›kl›kla homojen de¤ildir. ‹lerlemifl vakalarda histokimyasal olarak
saptanabilen Cu'dan fakir nodüller, Cu yüklü sirotik nodüller ile yan yana bulunur. Örneklem
hatas›ndan dolay› bak›r konsantrasyonu beklenenden az bulunabilir. Karaci¤er biyopsisi
yap›ld›¤› durumlarda, laboratuvar olanaklar› uygunsa elektron mikroskopisi için de örnek al›nmal›
ve incelenmelidir.
Radyoaktif iflaretli bak›r›n seruloplazmine inkorporasyonu: Tan› için oldukça de¤erli ve invaziv
olmayan bir test olmas›na ra¤men izotop sa¤lanmas› zor oldu¤undan rutin yap›lmamaktad›r.
Sekiz saatlik açl›¤› takiben 0,3-0,5 mCi 64Cu içeren 2,0 mg cupric asetat, 100-150 ml meyve
suyu ile birlikte oral al›n›r. Serum 64Cu konsantrasyonu, 48 saat boyunca (1, 2, 4, 24 ve 48.
saatlerde) seri olarak ölçülür. Normal kiflide serumda radyoaktif Cu 1. ve 2. saatlerde artar ve
sonra azal›r, 24. ve 48. saatlerde yeni sentezlenen seruloplazmine inkorporasyonu sonucunda
ikincil bir art›fl gösterir. WH da ise ikincil serum Cu art›fl› görülmez. Heterozigot olanlarda ise,
hastalar ve normal bireylerde elde edilen de¤erlerin aras›nda kal›r.
Moleküler testler: ‹ndeks vakan›n mutasyonunun bilindi¤i durumlarda kardefl taramas› ve
prenatal tan›da en güvenilir testtir. Fakat, mutasyon say›s›n›n çok fazla olmas›, genin çok büyük
olmas›, kodlay›c› olmayan bölgelerde de mutasyonlar›n olmas› ve analizin pahal› olmas›
nedenleriyle rutin kullan›lan bir yöntem de¤ildir. Moleküler analiz tekniklerinin geliflmesiyle
ileride kolaylaflaca¤› muhakkakt›r. E¤er indeks hastan›n tan›s› kesin fakat mutasyonu bilinmiyorsa
DNA haplotip analizi ile tan› koymak mümkündür. Bu uygulama ile prenatal tan› da yap›labilir.
Aile taramas›: Wilson hastalar›n›n birinci dereceden akrabalar› mutlaka hastal›k aç›s›ndan
taranmal›d›r. Öykü, fizik muayene, göz muayenesi ve laboratuvar incelemeleri (karaci¤er
fonksiyon testleri, serum seruloplazmini ve 24 saatlik idrarda Cu at›l›m›) yap›lmal›d›r. E¤er tüm
testler normalse WH muhtemelen yoktur. E¤er bu testlerden birinde anormallik saptan›rsa
penisilamin yükleme testi ve dokuda Cu miktar› ölçümü, histoloji, elektron mikroskopisi için
karaci¤er biyopsisi yap›lmal›d›r. Alternatif ve daha az invaziv bir yaklafl›m ise, yapabilen
merkezlerde, mutasyon analizi veya DNA haplotip analizi yap›labilir. Haplotip analizi vakalar›n
% 90-95'inde bilgi verir. Ferenci ve ark. klinik ve laboratuvar parametreleri kullanarak WH tan›s›
için bir skorlama sistemi önermifllerdir (Tablo 2). Total skor (4 ise WH, 2-3 muhtemelen WH
(daha ayr›nt›l› çal›flma yap›lmal›) 0-1 ise WH tan›s› olas›l›¤› çok az olarak de¤erlendirilmektedir.
-211-
Tablo 2: Wilson hastal›¤› tan›s› için skorlama sistemi
KF Halkas›
Var
Yok
WH düflündüren nöropsikiyatrik semptomlar
(veya tipik beyin MRG bulgular›)
Var
Yok
Coombs (-) hemolitik anemi (+yüksek serum Cu)
Var
Yok
‹drar bak›r düzeyi (akut hepatit yoklu¤unda)
Normal
1-2 x Normalin üst s›n›r› (NÜS)
>2 x NÜS
Normal fakat >5xNÜS (penisilamin testi sonras›)
Karaci¤er Cu konsantrasyonu
Normal
<5 x NÜS
>5 x NÜS
Rodaninle pozitiflik (doku Cu düzeyi çal›fl›lamam›flsa)
Yok
Var
Serum seruloplazmin (nefelometrik yöntem, N>20 mg/dl)
Normal
10-20
<10
Mutasyon analizi
Her iki kromozomda hastal›¤a neden olan mutasyon
Tek kromozomda hastal›¤a neden olan mutasyon
Hastal›¤a neden olan mutasyon yok
TOPLAM SKOR
2
0
2
0
1
0
0
1
2
2
-1
1
2
0
1
0
1
2
4
1
2
American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)'nin karaci¤er hastal›¤› ve nörolojik
hastal›k ± karaci¤er hastal›¤› olanlar için önerdi¤i ak›fl flemalar› da fiekil 2 ve 3'te verilmifltir.
-212-
fiekil 2: Karaci¤er hastal›¤› ile baflvuran bir hastada de¤erlendirme
fiekil 3: Nöropsikiyatrik hastal›k ile (karaci¤er hastal›¤› var veya yok) baflvuran bir hastan›n
de¤erlendirilmesi
-213-
Tedavi
Dimercaprol'ün parenteral olarak verildi¤i tarih olan 1951 y›l›na kadar ölümcül olan hastal›¤›n
tedavisi oral penisiilaminin etkin oldu¤unun gösterildi¤i 1956 y›l›ndan sonra daha iyi olmufltur.
Henüz en iyi tedavi flekli bilinmemektedir. Tedaviye yaflam boyu devam etmek zorunludur.
Tedavi ile asemptomatik hale geldikten sonra tedavi kesildi¤inde kaybedilen hastalar bildirilmifltir
(Resim 5).
Resim 5: Tedavi alt›nda KF halkas›n›n gerilemesi
Diyet
Diyetle günlük Cu al›m› 1 mg'›n alt›nda tutulmaya çal›fl›lmal›d›r. Bak›r içeri¤i fazla olan; karaci¤er,
bal›k ve kabuklu deniz ürünleri, f›nd›k-f›st›k, mantar, çikolata, soya ürünleri en az›ndan tedavinin
ilk y›l›nda, yasaklanmal›d›r. ‹çme suyu bak›r içeri¤i aç›s›ndan analiz edilmeli ve e¤er yüksek
[>1 ppm (0,1 μg/L)] ise baflka su kullan›lmal›d›r. ‹çme suyundaki bak›r konsantrasyonunu
art›rabildiklerinden evde su saflaflt›r›c›lar› kullan›lmamal›d›r. Tek bafl›na diyet tedavisi yeterli
de¤ildir. Ayr›ca uyum her zaman iyi de¤ildir.
Çinko Tuzlar›
Enterositlerde metallothionein sentezini uyararak Cu'›n enterositlerde kalmas›na ve dökülen
enterositlerle birlikte d›flk›yla at›lmas›na neden olur. Metallotionein'in Cu'a olan afinitesi çinkoya
olandan daha fazla oldu¤undan, çinko taraf›ndan sentezi art›r›lan metallothionein enterositte
Cu'› ba¤lar ve portal dolafl›ma geçiflini engeller. Çinko ayr›ca karaci¤er hücrelerindeki
metallotionein sentezini de indükleyerek Cu ile toksik olmayan kompleksler oluflmas›n› sa¤lar.
Yemeklerden bir saat önce veya sonra, D-penisilaminden farkl› bir saatte al›nmas› önerilir.
Günlük dozu büyük çocuk ve yetiflkinlerde 150 mg elemental çinkodur. Tercihen üç dozda,
veya en az iki dozda verilmelidir. Asetat tuzlar› sülfat tuzlar›ndan daha az gastrointestinal sistem
tahrifli yapar ve daha iyi tolere edilirler. Elli kilogram alt›ndaki çocuklarda, üçe bölünmüfl olarak
75 mg/gün verilmesi önerilirken, befl yafl›n alt›ndaki çocuklarda genel olarak günde 3 kez
1 mg/kg/doz yeterli oldu¤u belirtilmektedir.
Uyumu kontrol etmek amac›yla zaman zaman 24 saatlik idrarda çinko at›l›m› (ortalama 3,5 mg)
ölçülmelidir. Ayr›ca Cu at›l›m›n›n da 125 μg/günden az olmas› gereklidir. Tek bafl›na çinko
-214-
tedavisinin baflar›s›z oldu¤unu bildiren yay›nlar da oldu¤undan belirgin hastal›¤› olanlarda tek
bafl›na verilmemelidir.
Bak›r fielasyon Tedavisi
D-penisilamin (ß-ß-dimethylcysteine): Hala ilk seçenek ilaçt›r. Gastrointestinal sistemden iyi
emilir (biyoyararlan›m % 40-70) ve flelasyon yapt›¤› Cu'la birlikte idrarla at›l›r. Karaci¤erde
metallothionein sentezini art›rarak serbest Cu miktar›n› da azaltmaktad›r. Dozu 20 mg/kg/gün
oraldir (en fazla 2,0 g/gün). Önceleri iki-dört dozda verilmesi önerilmiflse de, son çal›flmalarda
günde 2 dozda al›nmas›n›n ayn› etkiye sahip oldu¤u ve uyumun da daha iyi oldu¤u görülmüfltür.
Mutlaka aç (yemeklerden bir saat önce veya iki saat sonra) al›nmal›d›r. ‹dame tedavisi s›ras›nda
günlük doz yar›ya düflürülebilir. Düflük dozlarda (istenilen dozun yar›s› veya dörtte biri) bafllay›p
bir kaç haftada istenilen doza ç›k›lmas› tolerans› art›r›r.
E¤er hasta iyi yan›t verirse takip ilk y›l için 1-3 ayda, sonraki dönemde 6-12 ayda bir yap›lmal›d›r.
Transaminaz yüksekli¤i tedavi baflland›ktan sonra bir y›l devam edebilir. Uygun tedaviye
ra¤men transaminazlar›n tamamen normalleflmedi¤i de bildirilmifltir. Tedavinin izlemi aç›s›ndan
idrarda Cu at›l›m› y›lda bir kez ölçülmelidir. Bafllang›çta Cu at›l›m› çok yüksek iken (1000
μg/gün), aylar y›llar sonra 300-500 μg/güne kadar azal›r. E¤er idrar Cu at›l›m› 300 μg/gün'den
az ise ya ilaç düzenli al›nm›yordur ya da doz fazlad›r. Bu durumda serbest Cu ölçümü yararl›
olur. E¤er Cu at›l›m› aniden artarsa hastan›n örnek toplanmas›ndan birkaç gün öncesine kadar
penisilamin almad›¤› anlafl›labilir. Ancak penisilamin tedavisine ba¤l› idrarda Cu at›l›m› ilac›n
terapötik etkisi ile birlikte vücuttaki Cu yükünü de yans›tt›¤› için sonucu yorumlamakta güçlük
olabilir. Uyumun de¤erlendirilmesinde serbest serum bak›r›n›n ölçülmesi de önerilmektedir.
Bu de¤er 10 μg/dL'nin alt›nda olmal›d›r, 20 μg/dL'nin üzerindeki de¤erler uyumun iyi olmad›¤›na
iflaret eder. Bafllang›çta KF halkas› saptanan hastalarda KF halkas›n›n kaybolmamas› yine kötü
uyumu gösterir.
Hastalar›n %10-50'sinde penisilamin tedavisi baflland›ktan k›sa bir süre sonra nörolojik
semptomlar›n kötüleflti¤i görülmüfltür. Genellikle penisilamine devam edilmesi veya baflka
ilaca de¤ifltirilmesi ile bu kötüleflme düzelebilir. Bafllang›çta nörolojik bulgular› olan hastalarda
dizartri ve maske yüz düzelmeyebilir. Nörolojik belirtiler kötüleflirse penisilamin dozu 250
mg/güne düflürülebilir. Penisilaminin karaci¤er Cu depolar›n› mobilize etmesi ile kan Cu
düzeyinde geçici bir art›fl ve sonras›nda beyinde Cu depolanmas› veya penisilamin ile hücre
içi bak›r›n daha toksik kompleks oluflturmas› nörolojik kötüleflmenin nedeni olarak gösterilmektedir.
Bafllang›ç tedavisi olarak trientine, thiomoibdat veya çinko kullan›lan hastalarda da bu tip
nörolojik kötüleflme bildirilmifltir. Ancak trientin ile risk daha düflük oldu¤u için nöro-Wilson da
ilk seçenek olarak tercih edilebilir.
Ciddi nörolojik k›s›tlamalar› olan hastalar tek bafl›na penisilamin tedavisine zay›f cevap verirler
ve dimercaprol ile kombine tedavi gerekir. Penisilamin ile tedavi edilen çocuklarda genelde
okul baflar›s›nda düzelme gözlenmesine ra¤men tedavinin psikiyatrik bozukluklar üzerine
etkisini tahmin etmek güçtür. Fibroz ve siroz olanlarda histolojide tedrici düzelme olmas›na
ra¤men portal hipertansiyon bulgular› çok az yan›t verir.
Yan etkiler oldukça s›kt›r. Hastalar›n % 20-30 kadar›nda ilac›n kullan›m›n› k›s›tlayan alerjik ve
toksik yan etkiler geliflebilir. ‹lk üç hafta içinde görülen erken yan etkiler atefl, cilt döküntüsü,
-215-
lenfadenopati (hipersensitivite reaksiyonu) ve pansitopenidir. Geç ortaya ç›kan yan etkiler
olarak proteinüri ve nefrotik sendrom, ilaç ile iliflkili sistemik lupus eritematozis (SLE), GoodPasture sendromu optik nörit, agranülositozis, trombositopeni, myastenia gravis, düflük serum
immünoglobulin A düzeyi, tat hissinin kayb› ve anafilaktik reaksiyonlar say›labilir. Bafllang›çta
haftal›k tam kan say›m›, idrar incelemesi, karaci¤er ve böbrek fonksiyon testleri kontrol edilmeli
ve bir sorun olmad›¤› görüldükten sonra aral›k aç›lmal›d›r. Kollajen ve elastin üzerine olan
etkisinden dolay› genellikle uzun süreli kullan›mda deri alt› dokunun zay›flamas›na ba¤l› olarak
deri alt›nda kanama, yüz ve boyunda k›r›fl›kl›klar görülebilir. Bunun yan›nda elaztozis perforans
serpiginoza, liken planus, aftöz stomatit, sistemik skleroz benzeri lezyonlar, a¤›z, vajina ve
ciltte pemfigoid lezyonlar geliflebilir. Nadiren hepatotoksisite ve saç dökülmesi bildirilmifltir.
Bu reaksiyonlar›n tedavisi için lezyonlar gerileyene kadar ilaca ara verilir, tedaviye tekrar
bafllamadan iki üç gün önce 0,5 mg/kg/gün prednizolon bafllan›r. Penisilamin düflük dozda
bafllan›r ve hedef doza ulaflana kadar yavafl yavafl art›r›l›rken prednizolon azalt›larak kesilir.
Daha uygun olan› ise herhangi bir toksik yan etki ç›kt›¤›nda trientine tedavisine geçilmesidir.
Kemik ili¤i toksisitesinde ise penisilamin derhal kesilip trientine bafllanmal›d›r. Böbrek
yetmezli¤inde oral penisilamin tedavisinin baflar›s› s›n›rl›d›r.
D-penisilaminin immün sistemi bask›lay›c› etkisi de vard›r. Yeni preperatlar›n antipridoksin etkisi
olmad›¤› halde hala yayg›n olarak günlük 25 mg veya haftada bir 50 mg pridoksin önerilmektedir.
Trientin (Trietilen tetramin dihidroklorid, 2,2,2-tetramin): Daha çok penisilamin toksisitesi gösteren
veya intolerans potansiyeli olan (böbrek hastal›¤›, trombositopeni yapan konjestif splenomegali
veya otoimmüniteye e¤ilim öyküsü) hastalarda ve gebelikte tercih edilmekle birlilkte, giderek
daha s›k bafllang›ç ilac› olarak kullan›lmaktad›r. Dekompanze karaci¤er hastal›¤› ile baflvuranlar
da dahil olmak üzere bafllang›ç tedavisi olarak etkili oldu¤u gösterilmifltir. Penisilaminden
daha az etkin oldu¤u düflünülse de iki ilac›n farkl› kompartmanlardaki bak›r› azaltt›¤›
düflünülmektedir. Adolesan ve yetiflkinlerde yemeklerden bir saat önce veya iki saat sonra,
1-2 g/gün iki veya üçe bölünmüfl dozlar fleklinde, on yafl›ndan küçük çocuklarda 0,5 g/gün
dozunda (yaklafl›k 20 mg/kg/gün, en yak›n 250 mg'a yuvarlanarak önerilmektedir.
Penisilaminden daha az toksiktir. ‹lk birkaç haftada kemik ili¤i bask›lanmas›, sideroblastik
anemi, nefrotoksisite (proteinüri), deri ve mukoza lezyonlar› görülebilir. Daha sonraki dönemde
ise Good-Pasture sendromu ve SLE gibi otoimmün hastal›klar geliflebilir. Bayanlarda demir
eksikli¤ine yol açabilir ve demir deste¤ine ihtiyaç duyulabilir. Trientin demiri de ba¤lad›¤› için,
demir ile oluflturdu¤u toksik kompleks nedeniyle birlikte kullan›m›ndan sak›n›lmal›d›r. Penisilamine
göre daha az s›kl›kta olsa da, trientin tedavisiyle de nörolojik kötüleflme bildirilmifltir. Hastalar›n
izlemi ve doz ayarlamalar› d-penisilamindeki gibidir. Penisilamin kullan›m›nda toksik reaksiyon
geliflen hastalarda çapraz reaksiyon beklenmemektedir. Penisilamin kullan›m› ile geliflen yan
etkilerin ço¤u trientin ile tam olarak düzelmifl ancak düzelmeyen elastozis perforans ve lupus
vakalar› da bildirilmifltir. fielatörlerle tedavide Cu yetersizl¤i geliflirse sideroblastik anemi ve
hepatik siderozis geliflebilir.
Amonyum Tetratiomolibdat
Nörolojik olarak etkilenmifl bireylerde bafllang›ç tedavisinde alternatif olarak önerilen bir ilaçt›r.
Kullan›m deneyimi azd›r. ‹ki mekanizmayla etki eder. Diyetteki Cu ve besinlerdeki protein ile
kompleks yaparak barsaktan Cu emilimini azalt›r, emilim sonras› ise kanda albumin ve Cu ile
ba¤lan›p kompleks oluflturarak hücrelerin Cu al›m›n› önler. Besinlerle birlikte al›nd›¤›nda Cu
emilimini engellerken besin aralar›nda al›nd›¤›nda ise kandaki Cu'› ba¤lar.
-216-
Doz olarak 120 mg/gün (3x20 mg/gündüz ve 60 mg yatmadan önce) önerilmektedir. Son
derece h›zl› etki gösterir. Tedavi bafllang›c›ndan itibaren iki hafta içinde bak›r toksisitesi
gerilemektedir. Akut karaci¤er yetmezli¤inde, a¤›r nörolojik bulgular› olanlarda ve idame
tedavisinde denenmektedir. ‹n vitro olarak bak›r afinitesi metallotioneinden daha fazlad›r ve
bu özellik hücrelerden bak›r› çekmesine olanak sa¤lar. Nörolojik olarak etkilenmifl hastalar›n
tedavisinde kullan›mdan sonra nörolojik semptomlarda kötüleflme ancak % 4 kadar olup
penisilaminden çok daha azd›r. Toksik etkileri bak›r eksikli¤inden kaynaklanmaktad›r. Kemik
ili¤i bask›lanmas› ve di¤er baz› toksik etkilere neden olabilir.
Antioksidanlar
Antioksidanlar, oksidatif hasar› önlemek amac›yla önerilmifltir. WH'nda karaci¤erde GSH ve
vitamin E gibi antioksidanlar›n konsantrasyonu ve serum vitamin E düzeyleri düflük bulunmufltur.
Hayvan çal›flmalar›nda vitamin E verilmesinin Cu toksisitesine karfl› hepatositleri korudu¤u
gösterilmifltir. Yeterli çal›flma olmamas›na ra¤men, a¤›r karaci¤er veya nörolojik tutulumu olan
hastalarda antioksidan tedavinin eklenmesi düflünülebilir.
Karaci¤er Nakli
T›bbi tedaviye yan›t vermeyen dekompanse karaci¤er hastal›¤› olanlarda ve fulminan karaci¤er
yetmezli¤i olanlarda etkili tek seçenektir. ‹lerleyici ve geri dönüflümsüz nörolojik disfonksiyonu
olan hastalarda ise daha az endikedir. Ortotopik karaci¤er nakli karaci¤erdeki metabolik
bozuklu¤u düzeltir ve ekstrahepatik Cu da¤›l›m›n›n normale gelmesini sa¤lar. Nakil sonras›
flelasyon tedavisi gerekmez. Serum seruloplazmin düzeyi, serum Cu düzeyi ve 24 saatlik
idrarda Cu at›l›m› bir iki ay içerisinde normale döner. Yaflayan hastalarda nörolojik bulgular
tam olmasa da düzelmektedir. Gerekti¤inde WH için heterozigot olan aile üyelerinin verici
oldu¤u karaci¤er transplantasyonu da baflar›l› olmaktad›r.
Özel Durumlarda Tedavi
Aile taramas› s›ras›nda tan› alan asemptomatik veya presemptomatik hastalar mutlaka tedavi
edilmelidir. Bu hastalarda yaln›z verilen çinko tedavisinin baflar›l› oldu¤u gösterilmifltir. Bu
gruptaki hastalar tedavi ile semptomsuz kal›r ve normal yaflam sürerler.
fielatör ilaçlarla stabilleflen hastalarda çinko ile idame tedavisi de önerilmektedir. Çinko ile
uzun süreli tedavi bak›r› uzaklaflt›rmada daha seçici olmas› ve daha az yan etkisi olmas›
nedeniyle avantajl›d›r. Hasta ne kadar iyi olursa olsun tedavi hiçbir zaman sonland›r›lmamal›d›r.
Fulminan karaci¤er yetmezli¤i olan hastalarda ilk seçenek karaci¤er naklidir. Nakil yap›lana
kadar bak›r yükünü azaltmak ve destek amac›yla plazmaferez ve exchange transfüzyon veya
hemofiltrasyon veya diyaliz yap›labilir. Olan merkezlerde "Molecular adsorbent recycling system"
(MARS) ultrafiltrasyon cihaz› da kullan›labilir.
Gebeler hamilelik boyunca tedavisine devam etmelidir. Gebelikte tedaviye ara verilmesi fulminan
karaci¤er yetmezli¤i ile sonuçlanabilir. Gerek flelasyon yap›c› ajanlar gerek çinko tuzlar› ile iyi
sonuçlar elde edilmifltir. Çinko dozunda de¤ifliklik yap›lmas› gerekmezken, olas› sezaryen
kesilerinde daha iyi yara iyileflmesini sa¤lamak amac›yla flelasyon yap›c› ajanlarda doz en aza
indirilmelidir.
Tedavide amaç serbest Cu serum düzeyini 50-150 μg/L aras›nda tutmakt›r. Bunun ölçülmesi
için seruloplazminin immünolojik de¤il, enzimatik bak›lmas› daha yararl›d›r.
-217-
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Akhan O, Akpinar E, Oto A. Unusual imaging findings in Wilson's disease. Eur Radiol 2002;12:S66-9.
Akpinar E, Akhan O. Liver imaging findings of Wilson's disease. Eur J Radiol 2007;61:25-32.
Aksoy M, Camli N, Dincol K, et al. Osseous changes in Wilson's disease. A radiologic study of nine patients. Radiology
1972;102:505-9.
Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS,Schilsky ML. Wilson's disease. Lancet 2007;369:397-408.
Anderson PJ, Popper H. Changes in hepatic structure in Wilson's disease. Am J PathoI 1960;36:483.
Arat N, Kacar S, Golbasi Z, et al. P wave dispersion is prolonged in patients with Wilson's disease. World J
Gastroenterol 2008;14:1252-6.
Bearn AG. A genetical analysis of 30 families with Wilson's disease (hepatolenticular degeneration). Ann Hum Genet
1960;24:33-43.
Brewer GJ , Askari FK. Wilson's disease: clinical management and therapy. Journal of Hepatology 2005;42:S13-S21
Brewer GJ, Dick RD, Johnson VD, et al. Treatment of Wilson's disease with zinc: XV long-term follow-up studies. J
Lab Clin Med 1998;132:264-78.
Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM, et al. Worsening of neurologic syndrome in patients with Wilson's disease with initial
penicillamine therapy. Arch Neurol 1987;44:490-93.
Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Dick R, et al. Does a vegetarian diet control Wilson's disease? J Am Coll Nutr
1993;12:527-30.
Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine 1992; 71:139-64.
Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase
similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993;5:327-37.
Caprai S, loudflanos G, Massei F, Gori L, Lovicu M, Maggiore G. direct diagnosis of Wilson disease by moleculr
genetics. J Pediatr 2006,148:138-40.
Cossu P, Pirastu M, Nucaro A, et al. Prenatal diagnosis of Wilson's disease by analysis of DNA polymorphisms. N
Engl J Med 1992;327:57.
Cousins RJ. Absorption, transport and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein
and ceruloplasmin. Physiol Rev 1985;65:238-309.
Çetinkaya A. Wilson hastal›¤›nda kemik mineral dansitesi (27 hastan›n DEXA yöntemi ile kemik mineral içeri¤i ve
yo¤unlu¤unun ölçülmesi ve klinik ve laboratuvar bulgular›). (Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Uzmanl›k Tezi. Dan›flman
Özen H). Hacettepe Üniversitesi, Ankara-2005
DaCosta CM, Baldwin D, Portmann B, et al. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the
diagnosis of Wilson's disease. Hepatalogy 1992;15:609-15.
Dalgiç B, Sönmez N, Bibero¤lu G, Hasano¤lu A, Erbafl D. Evaluation of oxidant stress in Wilson's disease and nonWilsonian chronic liver disease in childhood. Turk J Gastroenterol 2005;16:7-11.
Danks DM. Disorders of copper transport. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,Vale D (eds). The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease (7th ed). Vol.II, New York: McGraw Hill, Inc., 1995:2211-35.
Deiss A, Lee GR, Cartwright GE. Hemolytic anemia in Wilson's disease. Ann Intern Med 1970;73:413.
Dening TR, Berrios GE, Walshe JM. Wilson's disease and epilepsy. Brain 1988;111:1139-55.
Dijkstra M, Vonk RJ, Kuipers F. How does copper get into bile? New insights into the mechanism(s) of hepatobiliary
copper transport. J Hepatol 1996;24(suppl.1):109-20.
Factor SM, Cho S, Sternlieb I, et al. The cardiomyopathy of Wilson's disease. Myocardial alterations in nine cases.
Virchows Arch [A] 1982;397:301-11.
Ferenci P, Caca K, Loudianos G, et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003;
23: 139-42.
Frommer DJ. Defective biliary excretion of copper in Wilson's disease. Gut 1974;15:125-9.
Frydman M, Bone-Tamir B, Farrer LA, et al. Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage
to the esterase D locuse. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82:1819-21.
Gaffney D, Fell GS, O'Reilly DS. ACP Best Practice No 163. Wilson's disease: acute and presymptomatic laboratory
diagnosis and monitoring. J Clin Pathol 2000;53:807-12.
Gitlin JD. Aceruloplasminemia. Pediatr Res 1998;44:271-6.
Golding DN, Walshe JM. Artropathy of Wilson's disease. Study of cIinical and radiological features in 32 patients.
Ann Rheum Dis 1977;36:99-111.
Haberal M, Sevmis S, Karakayali H, et al. Pediatric liver transplant: results of a single center. Exp Clin Transplant.
2008;6:7-13.
Harry J,Tripathi R. Kayser-Fleischer ring: a pathologic study. Br J Ophthalmol 1980;54:794.
Heilmaier HE, Jiang JL, Griem H, et al. D-penicillamine induces rat hepatic metallothionein. Toxicology 1986;42:23.
Kaushansky A, Frydman M, Kaufman H. et al. Endocrine studies of the ovulatory disturbances in Wilson's disease
(hepatolenticular degeneration). Fertil SteriI 1987;47:270-3.
Kilic M, Aydin U, Noyan A, et al. Live donor liver transplantation for acute liver failure. Transplantation
2007;84:475-9.
Klomp AE, Juijn JA, Van Der Gun LT, et al. The N-terminus of the human copper transporter 1 (hCTR1) is localized
extracellularly, and interacts with itself. Biochem J 2003;370:881-9.
Koçak N, Özen H, Yüce A et al. Wilson hastal›¤›. In: Özalp ‹, Yurdakök M, Coflkun T, (eds). Pediatride Geliflmeler
Ankara, 1999:719.
-218-
37. Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson Disease in Acute Liver Failure: A Comparison of Currently
Available Diagnostic Tests. Hepatology 2008;48:1167-74.
38. Kulo¤lu Z, Kansu A, Demirçeken F, Erden E, Fitoz S, Girgin N. An unusual presentation of Wilson's disease in
childhood: nodular fatty infiltration in liver. Turk J Pediatr 2008;50:167-70.
39. Lawler GA, Pennock JM, Steiner RE, et al. Nuclear magnetic resonance (NMR) imaging in Wilson's disease. J Comput
Assist Tomography 1983;7:1-8.
40. Leu M-L, Strickland GT, Gutman RA. Renal function in Wilson's disease: response to penicillamine therapy. Am J
Med Sci 1970;260:381-98.
41. Maier-Dobersberger T, Mannhalter C, Rack S, et al. Diagnosis of Wilson's disease in an asymptomatic sibling by
DNA linkage analysis. Gastroenterology 1995;109:2015-18.
42. Medalia A, Isaacs-Glaberman K, Scheinberg IH. Neuropsychological impairment in Wilson's disease. Arch NeuroI
1988;45:502-504.
43. Medici V, Rossaro L, Sturniolo GC. Wilson disease-A practical approach to diagnosis, treatment and follow-up. Dig
Liver Dis 2007;39:601-9.
44. Müller T, Koppikar S, Taylor RM, et al. Re-evaluation of the penicillamine challenge test in the diagnosis of Wilson's
disease in children. J Hepatol 2007;47:270-76.
45. Ozcay F, Bayrakci US, Baskin E, et al. Long term follow-up of glomerular and tubular functions in liver transplanted
patients with Wilson's disease. Pediatr Transplant 2008;12:785-9.
46. Ozçakar ZB, Ekim M, Ensari A, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis in a patient with Wilson's disease.
J Nephrol 2006;19:831-3.
47. Ozen H, Koçak N, Yüce A, et al. Hypercalciuria and hematuria in children with Wilson's (WD). 1st International
Congress on Pediatric-Gastroenterology and Nutrition, India, Decem Ozsoylu S, Kocak N. Wilson disease in Turkish
children. Eur J Pediatr 1988;147:334.
48. Özçay F, Koçak N, Yüce A, et al. Çocukluk ça¤›nda Wilson hastal›¤›(134 vakan›n analizi). Türkiye Klinikleri Gastoenteroloji
1993;4:206-210.
49. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M, et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing
the Wilson disease gene. Nat Genet 1993; 5:338-43.
50. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: An update. Hepatology 2008;47:2089-111.
51. Saka E, Elibol B, Saygi S. Circling seizures in a case with Wilson's disease. Clin Electroencephalogr
1999;30:118-21.
52. Sanchez-Albisua I, Garde T, Hierro L, et al. A high index of suspicion: the key to an early diagnosis of Wilson's
disease in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:186-190.
53. Savas N, Canan O, Ozcay F, et al. Hepatocellular carcinoma in Wilson's disease: a rare association in childhood.
Pediatr Transplant 2006;10:639-43.
54. Schaefer M, Hopkins R, Failla M, et al. Hepatocyte-specific localization and copper-dependent trafficking of the
Wilson's disease protein in the liver. Am J Physiol 1999;276:G639-G46.
55. Scheinberg IH, Sternlieb I. Wilson's disease. In: Smith LH Jr, editor. Major problems in internal medicine. Vol 23.
Philadelphia, PA: WB Saunders Co. 1984:1-171.
56. Schilsky ML. Wilson disease: genetic basis of copper toxicity and natural history. Semin Liver Dis 1996;16:83-95.
57. Selimoglu MA, Ertekin V, Turkan Y, Akcay F. Serum nitric oxide levels in children with Wilson's disease. Int J Clin
Pract 2007;61:1530-4.
57. Sener RN. Diffusion MR imaging changes associated with Wilson disease. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:965-7.
58. Sevmis S, Karakayali H, Aliosmanoglu I, et al. Liver transplantation for Wilson's disease. Transplant Proc
2008;40:228-30.
59. Shim H, Harris ZL. Genetic Defects in Copper Metabolism. J Nutr 2003;133:1527S-1531S.
60. Smallwod RA, Williams HA, Rosenoer VM, et al. Liver copper levels in liver disease: studies using neutron
activation analysis. Lancet 1968;2:1310-13.
61. Sokol RJ, McKim JM Jr, Devereaux MW. Alpha-tocopherol ameliorates oxidant injury in isolated copper overload
rat hepatocytes. Pediatr Res 1996;39:259-63.
62. Sonmez G, Ozturk E. Medical image. Hepatic Wilson's disease. N Z Med J 2007;120:U2749.
63. Starosta-Rubinstein S, Young A, Kluin K, et al. Clinical assessment of 31 patients with Wilson's disease. Correlations
with structural changes on magnetic resonance imaging. Arch Neurol 1987;44:365-70.
54. Steindl P, Ferenci P, Dienes HP, et al. Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge.
Gastroenterology 1997;113:212-18.
65. Sternlieb I, Scheinberg IH. The role of radiocopper in the diagnosis of Wilson's disease. Gastroenterology
1979;77:138-42.
66. Sternlieb I. Mitochondrial and fatty changes in hepatocytes of patients with Wilson's disease. Gastroenterology
1968;55:354.
67. Stremmel W, Meyerrose K-W, Niederau C, et al. Wilson disease: clinical presentation, treatment, and survival. Ann
Intern Med 1991;115: 720-26.
68. Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov, I et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology
to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; 5:344-50.
69. Terao H, Itakura H, Nakata K, et al. An autopsy case of hepatocellular carcinoma in Wilson's disease. Acta Hepatol
Jpn 1982;23:439-45.
-219-
70. Topaloglu H, Gücüyener K, Orkun C, Renda Y. Tremor of tongue and dysarthria as the sole manifestation of Wilson's
disease. Clin Neurol Neurosurg 1990;92:295-6.
71. Tu JB, Blackwell RQ. Studies on levels of penicillamine-induced cupriuresis in heterozygotes of Wilson's disease.
Metabolism 1967;16:507-513.
72. Uslu N. Çocukluk ça¤› sirozlar›nda kemik metabolizmas›, biyokimyasal ve serolojik çal›flmalar: K›rk sekiz siroz
hastas›nda kemik mineral dansitesi, selenyum, karnitin, hyaluronik asit, helicobacter pylori ve hepatit belirleyicilerinin
araflt›r›lmas›. Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› Uzmanl›k Tezi.
Ankara, 2003.
73. Van De Sluis B, Rothuizen J, Pearson PL, et al. Identification of a new copper metabolism gene by positional cloning
in a purebred dog population. Hum Mol Genet 2002;11:165-73.
74. Walshe JM, Yealland M. Chelation treatment of neurological Wilson's disease. Q J Med 1993;86:197-204.
75. Walshe JM. Treatment of Wilson's disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet
1982;1:643-47.
76. Walshe JM. Wilson's disease. The presenting symptoms. Arch Dis Child 1962;37:253.
77. Wessling-Resnick M. Understanding copper uptake at the molecular level. Nutr Rev 2002;60:177-79
78. Wiebers DO, Hollenhorst RW, Goldstein NP. The ophthalmologic manifestations of Wilson's disease. Majo Clin Proc
1977;52:409-16.
79. Wilson DC, Philips MJ, Cox DW, et al. Severe hepatic Wilson's disease in preschool-aged children. J Pediatr
2000;137:719-722.
80. Yalaz M, Aydogdu S, Ozgenc F, Akisu M, Kultursay N, Yagci RV. Transient fetal myelosuppressive effect of Dpenicillamine when used in pregnancy. Minerva Pediatr 2003;55:625-8.
81. Yüce A, Koçak N, Demir H, et al. Evaluation of diagnostic parameters of Wilson's disease in childhood. Indian J
Gastroenterol 2003;22:4-6.
82. Yüce A, Koçak N, Demirtafl M, et al. DNA haplotype analysis for the diagnosis of Wilson disease in siblings. Acta
Paediatr 2000;89:1142-44.
83. Yüce A, Koçak N, Gürakan F, et al. Wilson's disease presented with fulminating hepatic failure in children. Dig Dis
Sci 2000;45:704.
84. Yüce A, Koçak N, Özen H, et al. Wilson's disease patients with normal ceruloplasmin levels. Turk J Pediatr
1999;41:99-102.
-220-
Kronik viral hepatitler - tedavi ve izlem
Doç. Dr. Nur Çabuk Arslan
Hepatit B virusu (HBV)
Dünyada 2 milyar insan›n HBV ile karfl›laflt›¤› ve 400 milyondan fazla kiflinin kronik HBV tafl›y›c›s›
oldu¤u bildirilmektedir. Kronik HBV enfeksiyonu, ortaya ç›kan karaci¤er hastal›¤›n›n
komplikasyonlar› nedeniyle önemli bir dünya sa¤l›¤› sorunudur. Hepatit B virusu çeflitli klinik
tablolara yol açarak önemli sa¤l›k sorunlar› yaratmaktad›r:
1. Akut hepatit: Asemptomatik vakalardan karaci¤er transplantasyonu gerektirecek fulminan
hepatik yetmezlik tablosuna kadar de¤iflen fliddette olabilir.
2. Kronik hepatit
3. Dekompanse siroz
4. Hepatosellüler karsinoma (HCC)
Kronik HBV enfeksiyonu ve hastal›k fazlar›: Hepatit B yüzey antijeninin (HBsAg) alt› aydan fazla
pozitif kalmas› durumunda kronik HBV enfeksiyonundan bahsedilir. Enfeksiyonun çocuk veya
eriflkin yafl grubunda vücuda al›nmas› hastal›¤›n seyrini etkilemektedir. Hastal›¤›n endemik
oldu¤u ülkelerde anneden bebe¤e vertikal geçifl olmas› veya horizontal geçiflin çok erken
yafllarda olmas› hastal›¤›n kronikleflme oran›n› art›rmaktad›r (%90). Eriflkinlerde ise, vücuda
HBV al›nd›¤›nda akut hepatit tablosu ortaya ç›kmakta ve kronikleflme baz› serilere göre %1-5
oran›nda olmaktad›r.
HBV vücutta çeflitli hastal›k fazlar› ile seyredebilir. Bu fazlar virüsün yap›s›, vücuda al›nma flekli,
›rk, yafl ve baflka hastal›klar›n varl›¤›ndan etkilenebilir.
1. ‹mmun-toleran faz: Enfeksiyonun erken faz›d›r ve tipik olarak çocukluk yafl grubunda
görülür. Viral replikasyon fazla, HBV DNA çok yüksek, hepatit B e antijeni (HBeAg) pozitif,
aminotransferaz düzeyleri normal ve hastal›k belirtisi yoktur. Çocukluk ça¤› HBV enfeksiyonlar›n›n
%80-85'i bu fazdad›r. Baz› çocuklar eriflkin yafla kadar bu fazda kal›rken, baz›lar› immun
aktivasyon faz›na geçerler.
2. ‹mmun aktivasyon faz›: HBV DNA orta-yüksek düzeyde, hastal›k aktivitesi süreklidir veya
fluktuasyonlar gösterir, aminotransferaz düzeyleri yüksektir. ‹nflamasyonun oldu¤u fazd›r.
Progresif karaci¤er hasar›n›n ve fibrozis gelifliminin ortaya ç›kabildi¤i bir dönemdir. Bununla
beraber, aminotransferaz düzeyinde yükselmeyi takiben spontan HBeAg klirensi (HBeAg
negatifleflmesi ve anti-HBe antikor pozitifleflmesi) görülebilir.
-221-
3. ‹naktif tafl›y›c› faz›: HBeAg klirensinden sonra bu döneme geçilir. HBV DNA düflük (dolafl›mda
virus yok denecek kadar az), HBeAg negatif, aminotransferaz düzeyleri normaldir. Hastal›¤›n
inaktif dönemidir.
Kronik HBV hastal›¤›, bu fazlar›n geçifller gösterebildi¤i aktif bir hastal›k sürecidir. Bu periyotlar
s›ras›nda hastal›kta h›zl› kötüleflme ve komplikasyonlar (HCC) geliflebilir. Progresif hepatik
inflamasyon ve daha sonra geliflen komplikasyonlar için en önemli risk faktörleri HBV genotipi,
persistan viremi ve HBV genomundaki spesifik mutasyonlard›r.
Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklar›n izlemi: Çocuklarda HBV enfeksiyonunun uzun
dönem izlemi ile ilgili veriler henüz k›s›tl›d›r. Normal ALT düzeyi olan çocuk hastalar›n takibi 3
ayda bir, ALT düzeyinin izlenmesi ile yap›lmal›d›r. HbeAg pozitifli¤i her 6 ayda bir kontrol
edilmeli ve ALT düzeyi yükseldi¤inde HBV DNA düzeyi de¤erlendirilmelidir. ALT yüksekli¤i
persiste eden hastalarda ALT düzeyi her 1-2 ayda bir kontrol edilmeli ve ALT normalin üst
s›n›r›n›n 2 kat›ndan fazla olan ve HBV DNA >20 000 IU/mL olan hastalar tedavi aç›s›ndan
de¤erlendirilmelidir.
Karaci¤erin histolojik düzeydeki durumunu göstermenin tek yolu biyopsi yapmakt›r. Tedavinin
yönlendirilmesinde biyopsinin yeri tart›flmal›d›r. Ancak, nekrozis ve inflamasyonun
de¤erlendirilmesi (grade) ve fibrozis düzeyinin (stage) gösterilmesi, ayr›ca karaci¤er hasar›
yapabilecek di¤er hastal›klar›n ekarte edilmesi aç›s›ndan biyopsi de¤erlidir.
HCC çocukluk ça¤›nda ilerlemifl HBV enfeksiyonuna sekonder olarak veya ailede HCC öyküsü
olanlarda görülebilmektedir, ancak eriflkinlere nazaran çok nadirdir. Kronik hepatitli çocuklarda
alt› ayda bir alfa-feto protein düzeyi tayini ve y›lda bir bat›n ultrasonografisi ile (fliddetli fibrozis
olanlarda 6 ayda bir) takip yap›lmas› önerilmektedir. Ancak çocuklardaki bu tarama s›kl›¤›n›n
tan› ve tedavi sürecini de¤ifltirdi¤ine ve “cost-effective” olup olmad›¤›na dair kesin kan›tlar
bulunmamaktad›r. Özellikle HDV'nin endemik oldu¤u ülkelerde yaflayanlarda düzenli aral›klarla
HBV ile birlikte HDV enfeksiyonunun varl›¤› taranmal›d›r.
Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi bafllama kriterleri: Teorik olarak kronik
HBV tedavisinin mümkün olan en erken yaflta bafllamas›, viral replikasyonun ve ortaya ç›kacak
karaci¤er hasar›n›n önlenmesinde önemlidir. Tedavi karar› verilmeden önce HBsAg pozitif
saptanan bir hastada yap›lmas› gereken ilk aflama hastan›n hangi fazda oldu¤unun saptanmas›,
hastal›k fliddetinin tespit edilmesi ve tedavi plan›n›n ve hasta izleminin belirlenmesidir. Bu
amaçla tedaviden önce, karaci¤er enzimleri, tam kan say›m›, HBV DNA, HBsAg ve HBeAg
mutlaka de¤erlendirilmelidir. Hastan›n tedaviye tam uyumu aç›s›ndan, hasta ailesi ve hasta
ile hastal›¤›n bulundu¤u dönem, tedavide kullan›lacak ilaçlar, tedaviden beklenenler ve yan
etkiler konuflulmal›d›r.
HBV enfeksiyonunun tedavisindeki iki amaç, hastal›k etkenini ortadan kald›rmak (eradike etmek)
ve etkenin karaci¤erde yaratt›¤› hasar› ve bu hasar sonucu geliflecek komplikasyonlar› (siroz
ve HCC) tedavi etmektir. Günümüzde tüm bu amaçlar› yerine getiren bir ilaç bulunmamaktad›r.
Mevcut kullan›lan ilaçlar HBV enfeksiyonunu bask›layabilmektedir, ancak HCV enfeksiyonu
ilaçlarla eradike edilebilmektedir. Bu nedenle kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinin üç amac›;
viral replikasyonu azaltmak, karaci¤er hasar›n› minimum düzeylere indirmek ve enfektiviteyi
azaltmakt›r.
-222-
‹nterferon ve nukleozid analoglar›na pozitif yan›t›n belirleyicileri, tedavi öncesi ALT de¤erinin
normalin üst s›n›r›n›n 2 kat›ndan yüksek olmas›, HBV DNA düzeyinin düflük olmas› (<105 kopya
/ mL veya 20000 IU/mL), HBV enfeksiyonunun geç al›nm›fl olmas› ve hepatosellüler inflamasyonun
fazla olmas›d›r. Eldeki verilere göre normal veya hafif yüksek ALT düzeyi olan hastalar tedaviye
iyi yan›t vermemektedirler. Bu nedenle bu grup hastalar için ilaç tedavisi önerilmemektedir.
Tedavi, 3 aydan uzun süredir devam eden ALT yüksekli¤i (> 2 x normalin üst s›n›r›) ve aktif
viral replikasyon bulgular› (HBeAg pozitifli¤i ve/veya HBV DNA >105 kopya / mL veya 20000
IU/mL) olan hastalarda planlanmal›d›r (fiekil 1). Karaci¤er enzimlerinde ani ve fliddetli art›fllar
(ALT > 5 x normalin üst s›n›r›) spontan HBeAg serokonversiyonu ile sonuçlanabilmektedir. Bu
nedenle hepatik dekompansasyonu olmayan hastalarda tedaviye bafllamadan önce 3 ayl›k
izlem önerilmektedir.
Hepatik dekompansasyonu olan hastalarda mümkün olan en erken dönemde interferon (IFN)
d›fl› tedaviler önerilmektedir. Oral lamivudin tedavisinin bu hastalarda karaci¤er enzimlerinde
düzelmeyi sa¤lad›¤› ve karaci¤er transplantasyon ihtiyac›n› azaltt›¤› gösterilmifltir. Bu hastalarda
ansefalopati bulgular›n›n, serum bilirubin düzeyi ve protrombin zaman› ölçümünün takibi
önemlidir. Hastada karaci¤er transplantasyonu ihtiyac› do¤arsa bir merkeze yönlendirilmelidir.
fiekil 1: Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi ve izlem flemas›
(Shah U, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:399-404).
-223-
Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi: Tüm dünyada çocukluk yafl grubunda
HBV enfeksiyonu tedavisinde kabul gören ilaçlar interferon alfa (IFN-alfa) ve lamivudin'dir.
Bu iki ilac›n yan› s›ra çok yeni olarak FDA (Food and Drug Adminintration) adefovir'i de
çocuklarda kullan›lmas› için onaylam›flt›r.
‹nterferon vücudumuzda sentezlenen ve do¤al savunmam›zda rol oynayan bir proteindir.
‹nterferonun antiviral etkisi virüsün hücre içine giriflini, protein sentezini ve replikasyonu inhibe
etmesi yoluyla gerçekleflir. Ayr›ca, IFN-alfa immunomodulatör olarak T hücreleri ve makrofajlar›
aktive eder ve enfekte hücrelerin sitotoksik T hücreleri ile tan›n›p yok edilmesini sa¤lar. ‹nterferon
subkutan yolla (5- 10 mU/m2 dozunda, haftada 3 kez, 4-6 ay süreyle) verilir. Tedavi öncesinde
IFN tedavisine cevapl›l›¤›n göstergeleri aktif hepatit, düflük HBV DNA düzeyleri, yüksek ALT
düzeyi, hastal›¤›n süresinin k›sa olmas›, Asyal› olmamak ve horizontal geçiflle virusu alm›fl
olmakt›r. Perinatal olarak enfeksiyonu alm›fl ve normal ALT yüksekli¤i olan çocuklarda yap›lan
çal›flmalarda IFN tedavisine yeterli yan›t al›namad›¤› görülmüfltür. Tedaviye yan›t HBeAg
klirensinin sa¤lanmas› (HBeAg serokonversiyonu) ve ALT düzeyinin normale dönmesidir.
IFN tedavisi alan hastalarda bafllang›çta atefl yüksekli¤i, grip benzeri yak›nmalar ve lökopeni
görülebilmektedir. Ayr›ca, otoimmun tiroid hastal›¤› ve depresyon geliflebilmektedir. Hastalar
bu aç›lardan izlenmelidir. IFN-alfa dekompanse karaci¤er hastal›¤›, sitopeni, ciddi böbrek veya
kalp hastal›¤› olanlarda kontrendikedir. Alt› randomize kontrollü çal›flmay› ve toplam 240 çocu¤u
kapsayan bir meta-analizde IFN-alfa tedavisi ile HBV DNA ve HBeAg serokonversiyonunun
%23 oldu¤u ve bu oran›n tedavi edilmeyen kontrol grubuna göre (%10) yüksek oldu¤u
saptanm›flt›r. Bir baflka çal›flmada ise kal›c› yan›t seçilmifl vakalar›n %30-35'inde ortaya ç›km›flt›r.
Pegile IFN, interferon molekülüne polietilen glikol (PEG) bir uç eklenmesiyle (pegilasyon)
oluflturulmufl yeni bir IFN molekülüdür. Bu ekleme ile IFN'un immunojenitesi ve yar›lanma ömrü
artmaktad›r. Bu sayede haftada 3 kez yerine 1 kez enjeksiyon yap›lmaktad›r. Eriflkinlerde
yap›lan çal›flmalarda pegile IFN kullanan hastalarda HBeAg serokonversiyonu %30-35 oran›nda
saptanm›fl, sadece lamivudin kullananlardan (%19) anlaml› olarak yüksek bulunmufltur. IFN'a
ek olarak lamivudin kullan›lmas› sadece pegile IFN yan›t›ndan daha üstün bulunmam›flt›r. Pegile
IFN tedavisinin yan etkileri de standart IFN ile benzerdir. Çocuklarda pegile IFN ile az say›da
çal›flma bulunmaktad›r ve daha uzun süreli çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
Lamivudin HBV'nin replikasyonunu önleyen ve oral yolla kullan›lan bir nükleozid analo¤udur.
Enfekte hepatositlerde HBV DNA replikasyonunu önler. Tedavi baflland›ktan sonraki iki hafta
içinde HBV DNA yükü %97 oran›nda azalmakta ve 4 haftada saptanamaz düzeylere inmektedir.
Lamivudin oral kullan›lmas› ve yan etkilerinin çok az olmas› nedeniyle tercih edilmektedir.
Ancak eriflkinlerde oldu¤u gibi çocuklarda da lamivudine direnç geliflmesi önemli bir problemdir
ve yeni gelifltirilen ilaçlarla bu sorunun afl›lmas›na çal›fl›lmaktad›r. Lamivudin tedavisinde de
tedavi yan›t hedefleri IFN'daki gibidir: HBeAg serokonversiyonu ve ALT düzeyinin normalleflmesi.
Kullan›m dozu 3 mg/kg/g (maksimum 100 mg/gün) dür. 286 çocu¤un çal›flmaya al›nd›¤› uluslar
aras› yap›lm›fl bir çal›flmada, 52 haftal›k lamivudin tedavisi ile tam yan›t %23 (plasebo %13)
olarak saptanm›flt›r. ALT düzeyi normalin üst s›n›r›n›n 2 kat›ndan fazla olan alt grupta ise bu
yan›t oran› %34'e yükselmifltir.
-224-
Lamivudin tedavisinin süresi farkl› çal›flmalara göre de¤iflmekte, baz› çal›flmalar 36 haftal›k
tedaviyi öngörürken, baz›lar› en az 1 y›l tedavi ve HBeAg serokonversiyonu sa¤land›ktan sonra
da 6 ay tedavi önermektedirler. Ancak, 3 y›l› aflk›n lamivudin kullan›m› ile yan›t oran›nda belirgin
bir art›fl sa¤lanamad›¤› ve direnç geliflme oran›n›n artt›¤› tespit edilmifltir.
Gerek IFN gerekse lamivudinin tek bafl›na kullan›ld›¤› çal›flmalarda istenen yan›tlara ulafl›lamamas›
nedenleriyle kombine tedavilerin kullan›lmas› gündeme gelmifl ve bu flekilde yap›lan tedavilerde
tedavi yan›t›n›n daha iyi oldu¤u tespit edilmifltir.
Adefovir viral replikasyonu inhibe eden bir pürin analo¤udur, ayr›ca endojen IFN aktivitesini
ve do¤al öldürücü hücrelerin aktivitesini art›r›r. 173 çocu¤un çal›flmaya al›nd›¤› randomize
kontrollü bir çal›flmada, 48 haftal›k tedavi sonucunda 12 yafl üzerindeki çocuklarda
serokonversiyon aran› %23 olarak saptanm›flt›r (plasebo alanlarda %0). 12 yafl›ndan küçük
çocuklarda anlaml› fark saptanmam›flt›r. Hiçbir hastada direnç geliflmemifltir.
Günümüzde immun tolerans dönemindeki hastalarda da HCC geliflme riskinin normal
populasyondan çok daha fazla oldu¤u belirlenmifltir. Bu nedenle, bugünün koflullar›yla tedavisiz
izlenmekte olan bu grup için de yeni tedavi stratejileri gelifltirilmeye çal›fl›lmaktad›r. Almanya
ve Avusturya'dan 23 merkezin kat›ld›¤› randomize kontrollü yap›lan bir çal›flmada, immuntoleran
dönemde olan veya daha önceki tedavilere yan›t vermeyen 92 çocuk hastaya yüksek doz E
vitamini verilmesiyle (6 ay süreyle) %23 oran›nda HBeAg serokonversiyonu saptanm›flt›r.
Plasebo grubunda ise bu oran %8 bulunmufltur.
Hepatit C Virusu (HCV)
Dünyada 180-200 milyon kifli HCV ile enfektedir. HCV enfeksiyonu çocuklarda genellikle
asemptomatik seyreder. Ancak, eriflkinlerde özellikle HCV enfeksiyonuna ba¤l› son dönem
karaci¤er hastal›¤› ve HCC s›kl›¤›ndaki art›fl, asl›nda bu olgular›n çocukluk döneminde HCV
enfeksiyonunu edindi¤ini düflündürmektedir. HCV enfeksiyonu alan çocuklar›n %50'sinde hafif
ALT yüksekli¤i saptanabilmektedir. Ancak, HCV enfeksiyonu al›nd›ktan sonra %60-85 oran›nda
kronikleflmektedir.
HCV enfeksiyonu olan çocuklarda enfeksiyonun do¤al seyri yavafl ilerleme fleklindedir. Tedavi
amac› HCV replikasyonunun inhibe edilmesi, enfeksiyonun eradike edilmesi ve hastal›¤›n
gidiflinin durdurulmas›d›r. HCV enfeksiyonu tedavisiyle ilgili eriflkin çal›flmas› çok fazla olmakla
beraber, çocukluk yafl grubunda az say›da çal›flma bulunmaktad›r. Tedavinin kesilmesinden
alt› ay sonra normal ALT düzeyleri ve HCV RNA negatifli¤inin saptanmas› sürekli virolojik cevap
(SVC) olarak adland›r›l›r. HCV zarf glikoproteinlerine göre 6 farkl› genotipe ayr›lmaktad›r. Bu
farkl›l›k, tedaviye yan›tta da farkl›l›klara yol açmaktad›r. Eriflkinlerde yap›lan çal›flmalarda en
önemli belirleyici faktörlerden birinin genotip oldu¤u saptanm›flt›r. Tedaviye en kötü yan›t vereni
genotip 1'dir. Bunun yan› s›ra düflük HCV RNA düzeyleri, genç yafl, sirozun olmamas› da
yan›tta rol oynamaktad›r.
-225-
1530 eriflkin HCV hastas› ile yap›lan bir çal›flmada, SVC gelifliminde pegile IFN + ribavirin
kombinasyonunun standart IFN + ribavirin kullan›m›na göre daha üstün oldu¤u (%54 ve %47)
ve bu oranlar›n genotip 1 hastalarda daha düflük oldu¤u (%42 ve %33) saptanm›flt›r. 366
çocu¤u kapsayan 19 çal›flman›n analizi yap›ld›¤›nda, kal›c› yan›t›n %36 oldu¤u, bu oran›n
genotip 1 olan çocuklarda %27, olmayanlarda ise %70 oldu¤u saptanm›flt›r. Benzer flekilde
56 çocu¤un IFN + ribavirin (15 mg/kg/g) kulland›¤› bir çal›flmada total SVC %46 olarak
saptanm›fl, genotip 1'de SVC %36 ve genotip 2/3 olanlarda ise %84 oldu¤u görülmüfltür. Pegile
IFN ile ilgili çocukluk yafl grubu çal›flmalar› devam etmektedir.
Sonuç olarak çocuklarda kronik HBV ve HCV enfeksiyonlar›n›n tedavileri henüz istenen düzeyde
etkili de¤ildir. Bu enfeksiyonlar›n yönetiminde as›l amaç korunma olmal›d›r. Bu konuda hem
sa¤l›k çal›flanlar› hem de toplum duyarl› olmal› ve günümüzde kullan›mda olan HBV afl›lamas›
düzenli olarak tüm çocuklara uygulanmal›d›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Bartolotti F, Jara P, Barbera C, Gregorio GV, Vegnente A, Zancan L, Hierro L, Crivellaro C, Vergani GM, Iorio R,
Pace M, Con P, Gatta A. Long term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B. Gut 2000;46:715718.
Bartolotti F. Tretament of chronic hepatitis B in children. J Hepatol 2003:39 suppl 1:200-205.
Dikici B, Ozgenç F, Kalayc› AG, Targan S, Ozkan T, Selimo¤lu A, Do¤anc› T, Kansu A, Tosun S, Arslan N, Kas›rga
E, Boflnak M, Haspolat K, Büyükgebiz B, Aydo¤du S, Girgin N, Ya¤c› RV. Current therapeutic approaches in
childhood chronic hepatitis B infection: A multicenter study. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:127-133.
Gerner P, Posselt HG, Krahl A, Ballauff A, Innerhofer A, Binder C, Wenzl TG, Zense M, Hector A, Dockter G, Adam
R, Neubert J, Classen M, van Gemmern R, Wirth S. Vitamin E treatment for children with chronic hepatitis B: a
randomized placebo controlled trial. World J Gastroenterol 2008;14:7208-7213.
González-Peralta RP, Kelly DA, Haber B, Molleston J, Murray KF, Jonas MM, Shelton M, Mieli-Vergani G, Lurie Y,
Martin S, Lang T, Baczkowski A, Geffner M, Gupta S, Laughlin M; International Pediatric Hepatitis C Therapy Group.
Interferon alfa-2b in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children: efficacy, safety,
and pharmacokinetics. Hepatology 2005;42:1010-1018.
Jacobson KR, Murray K, Zellos A, Schwarz KB. An analysis of published trials of interferon monotherapy in children
with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:52-58.
Jara P, Bartolotti F. Interferone alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a concensus advise based on
experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29:163-170.
Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, Simon C, So TM, Gerken G, de Man
RA, Niesters HG, Zondervan P, Hansen B, Schalm SW; HBV 99-01 Study Group; Rotterdam Foundation for Liver
Research. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis
B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-129.
Jonas MM, Kelly D, Pollack H, Mizerski J, Sorbal J, Frederick D, Mondou E, Rouueau F, Sokal E. Safety, efficacy,
and pharmacokinetics of adefovir dipivoxil in children and adolescents (age 2 to <18 years) with chronic hepatitis
B. Hepatology 2008;47:1863-1871.
Kim WR. Epidemiology of hepatitis B in the United States. Hepatology 2009;49:S28-S34.
Lai CL, Lin HJ, Lau JN, Flok AS, Wu PC, Chung HT, Wong LK, Leung MP, Yeung CY. Effect of recombinant alpha
2 interferon with or without prednisone in Chinese HBsAg carrier children. Q J Med 1991;78:155-163.
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Fried MW, Chow WC, Paik SW,
Chang WY, Berg T, Flisiak R, McCloud P, Pluck N; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study
Group. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med
2005;352:2682-2695.
Ling R, Mutimer D, Ahmed M, Boxall EH, Elias E, Dusheiko GM, Harrison TJ. Selection of mutations in the hepatitis
B virus polymerase during therapy of transplant recipients with lamivudine. Hepatology 1996;24:711-713.
Lok A, McMohan BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;507-539.
Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M,
Albrecht JK. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment
of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):958-965.
Murray KF, Rodrigue JR, González-Peralta RP, Shepherd J, Barton BA, Robuck PR, Schwarz KB; PEDS-C Clinical
Research Network. Design of the PEDS-C trial: pegylated interferon +/- ribavirin for children with chronic hepatitis
C viral infection. Clin Trials 2007;4:661-673.
-226-
17. Nikolaidis N, Vassiliadis T, Giouleme O, Tziomalos K, Grammatikos N, Patsiaoura K, Orfanou-Koumerkeridou E,
Balaska A, Eugenidis N. Effect of lamivudine treatment in patients with decompansated cirrhosis due to anti-HBe
positive/HBeAg negative chronic hepatitis B. Clin Transplant 2005;19:321-326.
18. Rotman Y, Brown TA, Hoofnagle JH. Evaluation of the patient with hepatitis B. Hepatology 2009;49:S22-S27.
19. Shah U, Kelly D, Chang MH, Fujisawa T, Heller S, Peralta RPG, Jara P, Vergani GM, Mohan N, Murray KF. Management
of chronic hepatitis B in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:399-404.
20. Sims RJ, Woodgate RL. Managing chronic hepatitis B in children. J Pediatr Health Care 2008;22:360-367.
21. Sokal EM, Kelly DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, Vegnente A, Little NR, Gardener SD, Jonas
MM.Long-term lamivudine therapy for children with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2006;43:225232.
22. Torre D, Tambini R. Interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B in children: a meta-analysis. Clin Infect Dis
1996;23:131-137.
-227-
Hepatosit ve biliyer epitelin otoimmun
hastal›klar›
Prof. Dr. Tanju Baflar›r Özkan
Hepatosit ve Biliyer Epitelin Otoimmun Hastal›klar›
Karaci¤erin otoimmun hastal›klar›, histolojik olarak portal alanda yo¤un lenfomonositer ve
plazma hücresi infiltrasyonu, karaci¤ere spesifik ve nonspesifik otoantikorlar›n ve artm›fl
immunoglobulin G'nin efllik etti¤i, bilinen bir etyolojik nedenin gösterilemedi¤i inflamatuvar
hastal›klard›r. Çocuklarda daha gürültülü ve akut bafllang›ç göstermesi akut hepatitle tan›
karmaflas›na neden olsa da semptomlar›n bafllang›c›ndan itibaren 6 ay beklenmesi fleklindeki
görüfl terk edilmifltir; benzer tabloyla seyreden di¤er hastal›klar d›flland›ktan sonra h›zla iyi
yan›t al›nan immunsupresif tedaviye bafllanmas› gerekmektedir.
Çocukluk ça¤›nda otoimmun tutulum özelli¤i gösteren 3 karaci¤er hastal›¤› saptanm›flt›r:
1) Otoimmun hepatit (O‹H), 2)Otoimmun sklerozan kolarjit (OSK), 3)Karaci¤er nakli sonras›
De-Novo Otoimmun hepatit
Bat› kaynaklar›nda çocuklarda Otoimmun hastal›klar›n insidans›n›n 1990'l› y›llarda %2,3 iken,
2000'li y›llarda %12'ye yükselmesi ulusal merkezlerimizin deneyimleri ile paralellik göstermektedir;
bu hastal›klar içinde çocuklarda en s›k görüleni otoimmun hepatittir.
Otoimmun Hepatit (OIH)
Karaci¤erde hepatositlere karfl› geliflen otoimmun hastal›kt›r. Kuzey Amerika ve Avrupa,
Avustralya'da daha s›k rastlan›r (*). Otoimmunite ile viral enfeksiyon görülme s›kl›¤› aras›nda
ters orant› oldu¤u dikkati çekmekte, Japonya ve ekvatora yak›n bölgelerde daha az
rastlanmaktad›r. Kafkas kökenli Kuzey Avrupal›larda y›ll›k insidans 1,9/100000, prevalans ise
16,9/100 000 olarak bildirilmektedir (Bu co¤rafik bölgeler HLAB8 ve DR3 fenotiplerinin s›k
görüldü¤ü bölgelerdir * Her ne kadar hastal›k nadir gibi görülse de tan› ve tedavide gecikilmifl
olgular›n karaci¤er nakline dek gidebilece¤i tedavi maliyetleri ve beklenen yaflam süresinin
tedaviye verilen yan›t›n yüksek oldu¤u çocukluk yafl grubunda hastal›¤›n erken tan›nabilir
olmas› önem kazanmaktad›r.
Otoimmun hepatitin 2 alt grubu vard›r:
Tip 1 otoimmun hepatit: Klasik formdur: 1950'lerde lipoid hepatit olarak adland›r›lsa da
1970'lerde lupus olgular›nda otoantikor pozitifli¤ine rastlanmamas›, otoantikor pozitif olgularda
da lupus klini¤inin olmamas› ile ayr› form bir kronik hepatit grubu olarak gündeme gelmifltir.
En s›k görülen OIH formudur. Di¤er tip gibi difli cinste egemendir. Çocukluk ça¤›nda daha
geç bafllang›çl› hastal›kla görülür. Antinükleer antikor (ANA) ve/veya düz kas antikoru (ASMA)
pozitifli¤i ve hipergamaglobulinemi ve kortikosteroid tedaviye iyi yan›tla karakterizedir. HLA
DR3, DR4 veya A1-B8-DR3 fenotipi olan kiflilerde görülme olas›l›¤› fazlad›r.
-229-
HLA A1-B8 olan grup daha genç yafl a¤›r seyir; DR4 (+) olan grup ise daha fazla kad›n cins,
daha büyük yafl ve tedaviye iyi yan›t verme ile karakterizedir. ‹leri teknolojiyle kromozom 6 k›sa
kolunda DR B1 geninin poligenik hastal›kla ilgili oldu¤u; Kuzey Amerika ve Avrupa'da DR
B1*0301 ve DR B1*0401'in, Meksika'da DR B1*0404 ve Japonlarda DR B1*1301'in sorumlu
oldu¤u gösterilmifltir.
S›kl›kla otoimmun tiroidit, Graves, sinovit, romatoid artrit, ülseratif kolit; nadiren Çölyak, dermatitis
herpetiformis, eritema nodosum, glomerulonefrit, hemolitik anemi Tip 1 Diabetes mellitus,
lökositoklastik vaskülit, myastenia gravis, perikardit, periferik nöropati, Sjögren sendromu,
sistemik lupus eritematozis, ürtiker, vitiligo gibi hastal›klar ile birlikte görülür.
Tip 2 otoimmun hepatit: Karaci¤er-böbrek mikrozomal antikor Tip 1 (anti-LKM-1) pozitifli¤i
ile karakterizedir. LKM-1'in majör antijeni ilaç metabolize eden enzim sisteminden sitokrom
mono-oksijenaz P450 II D6 (CYP2D6)'d›r. P450 II D6'ya karfl› olan antikorlar›n saptanmas›
(henüz pratiklik kazanmasa da) tan›y› destekler.
HLA B14, HLA DR3 ve DR B1*0701 olan bireyler genetik olarak predispozedir. LKM antikorlar›
di¤er subtiplerinden LKM-2 ilac›n indükledi¤i (ticrynafen) hepatit, LKM-3 kronik delta hepatiti
ile ilgili bulunmufltur. Ayr›ca rekombinant 450 II D6 ile HCV ve Herpes simplex virus genomlar›n›n
homolog yap›s› çapraz reaksiyon veren antikorlar için aç›klay›c›d›r.
Tip 2 OIH'ye esas olarak 2-14 yafl aras› çocuklarda rastlan›r. Olgular akut bafllar, akut karaci¤er
yetmezli¤i daha çok görülür. Tedaviye yan›t ve APS-1 prognoz tip 1'den daha kötüdür. S›kl›kla
kromozom 21q22.3'te tek gen mutasyonunun yol açt›¤› (oto immun poliendokrinopati sendromu)
ile birlikte görülür; sendrom kandidiazis-ektodermal distrofi ile birlikte (APECED) geniflletilmifltir
ve hedef otoantijen P450 IA2'dir.
*Di¤er bir otoimmun hepatit tipi Anti SLA/LP (solübl liver antijen ve liver pankreas antijen'e
karfl› antikor) pozitifli¤i d›fl›nda di¤er tüm otoantikorlar›n negatif oldu¤u OIH tipidir. Geçmiflte
Tip III OIH olarak adland›r›lan bu tablo SLA/LP pozitif OIH Tip 1 bafll›¤› alt›nda yer almaktad›r.
Tablo 1: Farkl› O‹H tiplerinde karakteristik klinik ve laboratuar bulgular
O‹H Tip-1
O‹H Tip-2
Karakteristik antikorlar
Anti-SMA (F-aktin), ANA, pANCA
Anti-LKM1
Bafllang›ç yafl›
10-20 ve 45-70 yafllar›nda pik
2-14
Cinsiyet da¤›l›m›
%78 K›z
%89 K›z
IgG art›fl›
Belirgin
Orta
‹lgili HLA haplotipleri
B8, DR3, DR4
B14, DR3
-230-
OIH Klinik Bulgular›
•
•
•
•
%75 difli egemenli¤i vard›r.
Bafllang›ç yafl› ortanca de¤eri Tip 1 için 10 yafl Tip 2 için 7,4 yafl olup nadiren süt
çocuklu¤unda görülür.
Di¤er otoimmun hastal›klar hastalar›n %40'›nda bulunmaktad›r.
Klinik de¤iflkenlik gösterir.
a. Akut tablo viral hepatite benzer OIH Tip 1 olgular›n›n %50'si ve Tip 2 olgular›n›n %65'i
halsizlik, bulant›/kusma, ifltahs›zl›k, kar›n a¤r›s›n› izleyen sar›l›k, koyu renk ve soluk
d›flk›lama ile baflvurur.
b. Fulminant hepatik yetmezlik tüm OIH'in %11'inde, Tip 2 hastalarda daha fazla olarak
görülür; semptomlar›n bafllang›c›ndan itibaren 2 hafta-2 ay içinde Grade II-IV hepatik
ansefalopati geliflir.
c. Sinsi bafllang›ç gösterebilir: Tan›dan 6 ay-2 y›l öncesine dek artan yorgunluk, tekrarlayan
sar›l›k ataklar›, bafl a¤r›s›, ifltahs›zl›k, a¤›rl›k kayb› olabilir; Tip I OIH'de %38, Tip II'de
%25 oran›nda görülür.
d. Siroz ve portal hipertansiyon, %10 oran›nda görülen ciddi komplikasyonlard›r. Bu
hastalarda önceden sar›l›¤a ait hiçbir bulgu olmadan özofagus varis kanamas› diyatezi
gibi portal hipertansiyon veya kronik karaci¤er hastal›¤› bulgular›yla baflvurabilirler.
e. Rastlant›sal olarak saptanan hepatik aminotransferaz yüksekli¤i tek bulgu olabilir.
Tüm bu klinik farkl› tablolar karaci¤er hastal›¤›n› düflündüren herhangi bir bulguda, her yaflta
OIH'in ay›r›c› tan›s›n›n önemini vurgulamaktad›r:
Etyopatogenez
OIH'ler; Mendelien kal›t›m özelli¤i göstermeyen, bir veya daha çok genin tek bafl›na veya grup
halinde, çevresel faktörlerle etkileflerek hastal›k riskini etkileyerek sorumlu oldu¤u hastal›klard›r.
6.kromozom k›sa kolunda bulunan histokompatabilite lökosit antijenleri (HLA), CD4 T hücrelerine
peptid yap›s›nda antijen prezentasyonunda ve T hücresi aktivasyonunda sorumludur.
OIH Tip 1'de HLA D3-DR4'ün Lisin-71 (MHC Class II ile iliflkili) ve kompleman + tümör nekrozis
faktör ± geniyle (MHC Class II ile iliflkili) ba¤lant›s› gösterilmifltir. OIH Tip 2'de ise oldukça s›k
otozomal resesif kal›t›lan APECED sendromunun AIRE 1 geni normozigot mutasyonu ile iliflkili
oldu¤u bilinirken AIRE 1 heterozigot mutasyonunun OIH gelifliminde rolü henüz netlik
kazanmam›flt›r; bu genin tip I OIH ile iliflkisini araflt›ran bir çal›flma da mevcuttur.
-231-
fiekil 1: Karaci¤er hücresinin otoimmun ataktan etkilenmesi ve immunpatogenez
fiekil aç›klama:
Naif T Helper (TH O) lenfosite, MHC Klass II varl›¤›nda antijen prezente eden hücreler (APC) taraf›ndan otoantijenik
peptid'ler sunulur. TH O hücreleri aktive olur ve mikroçevredeki interlökin 12 (IL-12) veya Interlökin 4 (IL-4)ve antijenin
yap›s›na göre ya TH1 veya TH 2'ye do¤ru farkl›lafl›r ise bunlar›n üretti¤i sitokinlerin belirledi¤i immun reaksiyonlar bafllar.
TH2 hücreleri IL-4, IL-10 ve IL-13 salg›layarak B lenfositlerinden direkt otoantikor üretimini bafllat›r. TH1 hücreleri ise
sitotoksik T (Tc) lenfositlerini uyaran IL-2 ve interferon gamma (TFN-«) salg›lar, Klass I ekspresyonu oluflur, hepatositlerde
Klass II ekspresyonu artarak makrofajlar aktive olur. Aktive makrofajlardan IL-1 ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-±)
serbestleflir. Regülatör T hücrelerinin engel olamad›¤› koflullarda de¤iflik oranlarda hasara giden mekanizmalar tetiklenir.
Tc lenfositleri karaci¤er hücre hasar›na yol açar; TH1 den ve makrofajlardan sitokinler serbestleflir; kompleman aktivasyonu
veya hepatosit yüzeyine oto antikorlarla ba¤lanan do¤al öldürücü (NK) gibi Fc reseptör bar›nd›ran hücrelerin yerleflimi
ve hasar varl›¤›nda artan Th17 hücrelerinin rolü ise araflt›r›lmaktad›r.
OIH Gelifliminden Sorumlu Olan ‹mmun Düzenlemenin Bozuklu¤u
Immunkimyasal çal›flmalarla OIH histolojik tablosu olan interface hepatitte portal trakt› infiltre
eden hücrelerin fenotipleri gösterilmifltir. α/β Tcell reseptörleri bar›nd›ran T hücreleri bask›nd›r.
T lenfositlerinin büyük k›sm›n› CD4 helper fenotipi olan hücreler olufltururken CD8 sitotoksik
T hücreleri az say›dad›r. T hücreleri d›fl›nda daha az say›da do¤al öldürücü hücreler (CD16/CD56
+), makrofaj ve B lenfositleri vard›r; bunlar hayvan modelinde OIH'de karaci¤er hasar›nda
sorumlu olarak bulunmufltur.
Karaci¤er hasar›n›n CD4 + T lenfositlerinin orkestra flefli¤inde hepatositteki öz antijenik peptidi
tan›malar› ile gerçekleflti¤ine inan›lmaktad›r. Otoimmun yan›t›n tetiklenmesi ancak HLA Klas
II moleküllerinin öz peptidleri benimsemesi ve antijen olarak sunmas› ile mümkündür. Bu
defektin düzenlenmesi için immun supresif tedavi (kortikosteroid dahil) kullan›lmaktad›r. T17
hücreleri TGF-β ve IL-6 varl›¤›nda artarak immun düzenlemede rol oynamaktad›r. CD4+ CD25+
regülatör T hücrelerinin TGF-β varl›¤›, ancak IL-6 yoklu¤unda Th0 hücrelerinden olufltu¤u
ortaya ç›kar›lm›flt›r. Bu düzenlemenin bilinmeyen bir mekanizma veya tetikleyicilerle bozulmas›
OIH'e neden olmaktad›r.
Karaci¤er sinüzoidal endotelial hücrelerinden sal›nan lektinin aktive T hücrelerini tan›y›p immun
yan›t› düzenledi¤i bildirilmifltir.
-232-
Tan› ve Laboratuvar Bulgular›
OIH tan›s›n›n klinik ve laboratuvar olarak do¤rulanmas›ndaki güçlük skorlama sistemini gündeme
getirmifltir. 2009'da modifiye edilen sisteme göre puanlamayla tan› s›n›r›nda veya overlap
olgular›n netleflmesi sa¤lanm›flt›r.
Tablo 2: Eriflkinde, otoimmün hepatit tan›s›nda kullan›lan skorlama sistemi (1999)
Parametreler
Difli cinsiyet
ALP:AST (veya ALT) oran›
1.5
1.5-3.0
>3.0
Serum globulinleri veya IgG normalin üstünde
>2.0
1.5-2.0
1.0-1.5
1.0
ANA, SMA, veya LKM-1
>1:80
1:80
1:40
1:40
AMA-pozitif
Viral markerlar
Pozitif
Negatif
‹laç öyküsü
Pozitif
Negatif
Ortalama alkol al›m›
25 g/gün
>60 g/gün
Karaci¤er histolojisi
Interface hepatit
Belirgin lenfoplazmositik infiltrasyon
Karaci¤er hücrelerinin rozet formasyonu
Yukar›dakilerin hiçbiri
Biliyer de¤ifliklikler
Atipik tablolar
Hastada veya 1° akrabalar›nda di¤er otoimmün hastal›klar
Di¤er ilave parametreler
Saptanm›fl di¤er otoantikorlar
HLA DR3 veya DR4
Tedaviye yan›t
Sadece remisyon
Relapsla birlikte remisyon
Skorlar›n yorumlanmas›
Tedavi öncesi
Kesin O‹H
Olas› O‹H
Tedavi sonras›
Kesin O‹H
Olas› O‹H
-233-
Skor
+2
+2
0
-2
+3
+2
+1
0
+3
+2
+1
0
-4
-3
+3
-4
+1
+2
-2
+3
+2
+1
-5
-3
-3
+2
+2
+1
+2
+3
>15
10-15
>17
12-17
Tablo 3: O‹H tan›s› için basitlefltirilmifl tan› kriterleri
Parametre
Belirteç
Skor
ANA veya SMA +
≥1:40 (çocuklar için ≥1:20)
+1
ANA veya SMA +
≥1:80 veya
+2
LKM +
≥1:40 veya
+2
SLA
Pozitif
+2
IgG düzeyi
Normalin üst s›n›r›ndan yüksek olmas›
+1
Normalin üst s›n›r›n›n 1,1 kat›ndan fazla olmas›
+2
O‹H ile uyumlu
+1
Tipik O‹H
+2
Karaci¤er Histolojisi
Viral hepatit olmamas›
Hay›r
0
Evet
+2
Daha sonra 2008 y›l›nda pratik olarak tan›ya yönelmeyi sa¤layan basit bir skorlama
gerçeklefltirilmifltir (Tablo 3)
Tablo 4: Çouklarda, otoimmun hepatit tan›s›nda kullan›lan kriterler
Artm›fl transaminaz düzeyleri
Otoantikor pozitifli¤i
ANA ve / veya SMA (≥1:20)=tip-1 O‹H
Anti-LKM1 (≥1:10)=tip2 O‹H
Anti-LC1=tip2 O‹H
Anti-SLA = Tüm O‹H tiplerinde
Artm›fl IgG seviyesi
Karaci¤er biyopsisi
‹ntraface hepatit
Multilobuler kollaps
Viral hepatitin d›fllanmas›
Wilson hastal›¤›n›n d›fllanmas›
Normal kolanjiogram (MRKP veya ERKP)
-234-
OIH de Histopatolojik De¤ifliklikler (Resim 1)
OIH tan›s›nda histopatolojik de¤erlendirme temel noktalardand›r ve tipik özellikler gösterir:
Portal alanda yo¤un mononükleer (lenfosit, makrofaj) ve plazma hücresi infiltrasyonu, limiting
plate (portal alan çevresindeki s›n›r bölgesi)'in bozulmas› ile bu hücrelerin parankime uzanmas›
(interface hepatit), portovenüler fibröz doku oluflumu, rozet formasyonu ile hepatosit rejenerasyonu
ve siroz görülebilir.
Tablo 5: O‹H'te saptanan otoantikorlar ve görülme s›kl›¤›
Antikorlar
Hedef antijenler
O‹H tipi
Di¤er hastal›klar
ANA
Nükleer hedefler
O‹H tip-1 (%70-80)
Toksik, alkolik
hepatit, RA
Anti-SMA
Hücre iskeleti komponentleri
F-aktin
O‹H tip-1 (%80)
HCV, PBS
Anti-LKM-1
CYP2D6
O‹H tip-2 (%100)
HCV
Anti-LKM-3
UGT1A
O‹H tip-2 (%10)
HDV
Anti-SLA
UGA repressor serint-RNA
sitoplazmik antijen
O‹H tip-1,2
O‹H tip-3 (?)
HCV, otoimmün
kolanjit
Anti-LC-1
Formiminotransfera
siklodeaminaz
O‹H tip-2 (%30-50)
O‹H tip-1
HCV
Anti-ASGPR
Asialoglikoprotein reseptör
O‹H tip-1 (%90)
PBS, HCV, HBV,
HDV, toksik hepatit
pANCA
Bilinmiyor
O‹H tip-1 (%65-95)
RSK, HCV
-235-
Tan› kriteri olarak ‹nterface hepatit OIH Tip-1 ve Tip-2'de ayn› a¤›rl›ktad›r. Tip-1'de siroz, Tip2'de fulminan hepatite gidifl daha fazlad›r. SLA/LP (+) OIH'te ise klinik seyir daha a¤›r, relapslar
fazlad›r.
Ay›r›c› tan›da Otoimmün Sklerozan Kolanjit, Kronik Viral Hepatit B ve C, Wilson Hastal›¤›, pozitif
veya çapraz seroloji nedeniyle düflünülebilir. MRCP, ERCP, viral belirteçler karaci¤er doku
bak›r› ile bu hastal›klar d›fllanmal›d›r.
Tedavi ve Prognoz
Standart tedavi prednizolondur, 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) bafllan›r; 4-8 haftada
transaminaz düzeyleri gerilemesine paralel olarak, normal transaminaz düzeyini sürdüren
minimal doza indirilir (5 mg/gün). Steroid yetersizli¤i, steroide direnç veya yan etki söz konusu
ise tedaviye 0,5 mg/kg/gün azatioprin ilave edilir; toksiste gözlenmiyorsa (a¤›r sar›l›kl› hastalarda
hepatotoksisite riski fazlad›r) 2-2,5 mg/kg/gün'e ç›k›l›r.
Prednizolon ve azatioprinle kombine tedavi fleklinde de tedaviye bafllanabilir. Tip-2'de daha
fazla olmak üzere tan›dan itibaren tedavinin 3 y›ldan önce ve puberte öncesi kesilmesi önerilmez.
Yan›t al›nan, örne¤in kombine tedavi alan olgularda azatioprin ile minimal dozda tedavi
sürdürülmelidir.
Tedaviye yan›t vermeyen veya ilaç intolerans› olan hastalarda alternatif tedavi seçenekleri
aras›nda 6-tioguanin, 6-metilmerkaptopürin, mikofenolat mofetil, siklosporin ve takrolimus
say›labilir. Budesonid'in ise yan etkileri minimal olan, glukokortikoid reseptörlere en duyarl›
(standart steroid direncinde) bir alternatif steroid oldu¤u unutulmamal›d›r.
Karaci¤er Transplant Endikasyonlar›
OIH'li çocuklar›n %10-20'sinde transplant gereksinimi do¤ar:
• Fulminan hepatik yetmezlik
• Siroz komplikasyonlar›
• Medikal tedaviye yan›ts›zl›k
OIH'in %25 rekürrens olas›l›¤› yaflam boyu minimal dozda immün süpresif tedavi gereksinimini
hat›rlatmaktad›r.
Otoimmun Hepatit (OIH) / Otoimmun Sklerozan Kolanjit (OSK)
Overlap Sendrom
OSK, intra ve ekstrahepatik safra yollar›n› birlikte etkileyen ve fibrozise götüren kronik inflamatuvar
bir hastal›kt›r. Tip-1 OIH ile ayn› prevalans› göstermektedir. Hastalar›n %50'si diflidir, kar›n
a¤r›s›, a¤›rl›k kayb›, aral›kl› sar›l›k OIH Tip-1'dekine benzerdir. Ancak klasik OIH'de %20 civar›nda
görülen inflamatuvar barsak hastal›¤› OSK'de %45 civar›nda bulunabilir. OSK'de serolojik
bulgular (otoantikorlar, yüksek IgG düzeyleri) ve histolojik bulgular (interface hepatiti) OIH ile
benzerlik göstermektedir. Tüm hastalarda ANA ve/veya SMA pozitiftir. OSK'li çocuklar›n
%90'›nda serum IgG düzeyi yükselmifltir. Karaci¤er fonksiyon testlerinde belirgin farkl›l›k yoktur;
ancak ileri aflamada kolestatik enzimler (alkalen fosfataz, GGT) ve bilirubin yükselmesi görülür.
Ancak pANCA; OIH tip-1'de %45 ve OIH tip-2'de %11 pozitif iken OSK'li hastalarda %74
oran›nda pozitiftir. OIH tip-1'de rastlanabilen HLA DRB1*1301 pozitifli¤i OSK'ya e¤ilimi gösteren
bir doku grubu olarak dikkati çekmektedir.
-236-
OSK'de hastalar›n %50'si safra kanallar›na ait karakteristik de¤iflikliklere sahipse de bu
çocuklarda eriflkine göre manyetik rezonans kolanjiopankreatografi (MRKP) veya alt›n standart
olan endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi (ERKP) ile görüntüleme flans› daha düflüktür.
Kolanjiografi ile düzensiz intrahepatik kanlar, fokal sakküler genifllemeler, anüler striktürler,
anormal büyük safra kesesi, ortak safra kanal›n›n çap›n›n art›fl› veya ekstrahepatik kanallar›n
düzensizli¤i gösterilebilir.
OSK'de ERKP ve MRKP bulgular› (Resim 2)
ERKP, striktür ve koledokta sakküler dilatasyonlar› MRKP, sol lobta duktal yap›da daralmay› gösteriyor
gösteriyor.
Histopatolojik olarak sklerozan kolanjitin patognomonik bulgusu olan periduktüler fibrozisle
birlikte fibröz obliteratif kolanjit erken aflamada nadiren görülür; bulgular genellikle OIH'te
görülen inflamatuvar de¤iflikliklerle benzerlik gösterir.
Tedavi ve Prognoz
OSK tedavisinde OIH'tekine benzer tedavi protokolleri uygulan›r, otoantikorlar, immunglobulin
düzeylerinde ve karaci¤er testlerinde düzelme ile yan›t de¤erlendirilir. Benzer tablo gösteren
eriflkin primer sklerozan kolanjitinde oldu¤u gibi 20-30 mg/kg/gün ursodeoksikolik asit (UDKA)'n›n
tedaviye eklenmesi gerekmektedir. Kolestaz varsa, ya¤da eriyen vitaminler de tedaviye
eklenmelidir. Orta süreli prognoz iyi dense de 7 y›ll›k izlemde hastalar›n %15'i karaci¤er nakline
gitmifltir, henüz pediatri prati¤inde uzun süreli sonuçlara ait yeterli veri birikimi yoktur.
-237-
fiekil 2: O‹H ve OSK ay›r›c› tan› ve tedavi algoritmas›
-238-
Karaci¤er Nakli Sonras› De Novo OIH
Karaci¤er transplant› yap›lan, nakil nedeni OIH olmayan çocuklarda De novo OIH'ler artmaya
bafllam›flt›r. Tablo, klasik OIH'e benzer histopatolojik (intraface hepatit) ve serolojik (ANA, SMA
veya LKM-1) bulgularla karfl›m›za gelebilir; serolojinin “cut- off” de¤erinin hemen üzerinde
olmas› bile dikkate al›nmal›d›r. Erken tan› konmas› graft kayb›n› önlemesi aç›s›ndan önemlidir.
Tedavi protokolü OIH'te oldu¤u gibi prednizolon ve azatioprin'den oluflmaktad›r ve sonuçlar
yüz güldürücüdür.
Etyolojisi net olarak bilinmemektedir. Al›c› ve donör APC sistemlerinde immün kargafla, araya
giren viral enfeksiyonlarda virüslerle ortak amino asit sekanslar› nedeni ile çapraz immünite,
tedavide kullan›lan kalsinörin inhibitörlerinin otoimmüniteye predispozisyon oluflturmas›,
glutatyon-S-transferaz'a karfl› antikorlar suçlanmaktad›r. Ancak bu bilgiler henüz netlik
kazanmam›flt›r.
Sonuç olarak çocukluk ça¤›nda, önceki dekatlarda idiyopatik olarak bilinen karaci¤er hastal›klar›n›n
büyük bir k›sm›nda, hastal›klar›n ad›n›n düflünülmesi ile tan› konur hale gelmifltir. Bu ba¤lamda
otoimmün karaci¤er hastal›klar›n göreceli düflük insidans ve prevalans›nda dünya ve ülkemizde
art›fl görülmektedir. Son dönem karaci¤er hastal›¤› aflamas›na gelmeden bu hastal›klara tan›
konmas›, tedaviye verdi¤i yüz güldürücü sonuçlarla ileri aflaman›n yüksek tedavi maliyet ve
s›k›nt›lar›ndan koruyucu olacakt›r. Çocukluk yafl grubunun beklenen uzun yaflam süresi
düflünüldü¤ünde erken tan›n›n önemi daha da artmaktad›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Czaja AJ. Autoimmune Liver Disease. In: Zakim D, Boyer TD (eds), Hepatology, fourth edition, Saunders, Philadelphia,
2003: 1163-1202
Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune Liver Disease. In: Kelly D (eds), Disease of Liver and Biliary System in
Children, third edition, Wiley-Blackwell, Singapore, 2008:191-206
Lankisch TO, Mourier O,Sokal EM et al. AIRE Gene Analysis in Children With Autoimmune Hepatitis Type I or II. J
Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48:498-500
Vergani GM, Heler S, Jara P et al. Autoimmune Hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:158-163
Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune disease. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider
BJ, Sanderson IR (eds), Pediatric Gastrointestinal Disease, fourth edition, BC Decker Inc, Ontario, 2004:1208-1218
Ozan H, Koçak N, Saltik IN, Yüce A, Gürakan F. Autoimmune Hepatitis. Indian J Pediatr. 2001;68 (8): 725-8
Kaymakoglu S, Cakaloglu Y, Demir K et al. Is severe cryptogenic chronic hepatitis similar to autoimmune hepatitis?
J Hepatol. 1998;28(1):78-3
Kayacetin E, Köklü S, Temuçin T. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis with
unusual initial presentation as fulminant hepatic failure. Dig Liver Dis. 2004;36(6):419-22
Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology.
2008;48:169-76
Mackay IR, Taft LI, Cowling DC, Lupoid hepatitis. Lancet. 1995;ii:1323-6
Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednison and azathioprine in active chronic hepatitis.
Lancet. 1973;i:735-7
Manns MP, Lutting B, Obermayer-Straub P. Autoimmune hepatitis. In: Rose NR, Mackay IR, eds. The Autoimmune
Diseases. 3rd ed. San Diego: Academic Pres. 1998:511-25
Donaldson PT. Genetics in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis. 2002;22:353-64
Donaldson PT. Genetics of autoimmune and viral liver diseases; understanding the issues. J Hepatol. 2004;41:
327-32
Czaja AJ, Donaldson PT, Genetic susceptibilities for immune expression and liver cell injury in autoimmune hepatitis.
Immunol Rev. 2000;174:250-9
Ma Y, Bogdanos DP, Hussain MJ, at al. Polyclonal T-cell responses to the cytochrome P450IID6 are associated with
disease activity in autoimmune hepatitis type-2 . Gastroenterolgy. 2006;130:868-82
Simmonds MJ, Gough SC. Genetic insights into disease mechanisms of autoimmunity. Br Med Bull. 2004;71:
93-113
-239-
18. Liston A, Lesage S, Gray DH, Boyd RL, Goodnow CC. Genetic lesions in T-cell tolerance and thresholds for
autoimmunity. Immunol Rev. 2005;204:87-101
19. Takeda K, Hayakawa Y, Van Kaer L, Matsuda H, Yagita H, Okumura K. Critical contribution of liver natural killer T
cells to a murine model of hepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:5498-503
20. Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM. Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory
T cell ties. Immunity. 2006;24:677-88
21. Steinman L. A brief history of T (H) 17, the first major revision in the T (H)1/ T(H)2 hypthesis of T cell-mediated tissue
damage. Nat Med. 2007;13:139-45
22. Cortesini R, LeMoult J, Ciubotariu R, Cortesini NS. CD8+CD28- T suppressor cells and the induction of antigenspecific, antigen-presenting cell-mediated suppression of teh Th reactivity. Immunol Rev. 2001;182:201-6
23. Longhi MS, Hussain MJ, Bogdanos DP, et al. Cytochrome P450IID6-specific CD8 T cell immune responses mirror
disease activity in autoimmune hepatitis type-2 . Hepatology. 2007;46:472-84
24. Longhi MS, Ma Y, Bogdanos Dp, Cheeseman P, Mieli-Vergani G, Vrgani D,. Impairmant of CD4(+)CD25(+) regulatory
T-cells in autoimmune liver disease. J Hepatol. 2004;41:31-7
25. Wen L, Ma Y, Bogdanos DP, et al. Pediatric autoimmune liver diseases: the molecular basis of humoral and cellular
immunity. Curr Mol Med. 2001;1:379-89
26. Gregorio GV, Portmann B, Karani J, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood:
a 16-year prospective study. Hepatology. 2001;33:544-53
27. Gregorio GV, Portmann B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology.
1997;25:541-7
28. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis
of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929-38
29. Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for
autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol. 2004;41:677-83
30. Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune
hepatitis. Lancet. 2000;355:1510-5
31. Gregorio GV, McFarlance B, Bracken P, Vergani D, Mieli-Vergani G. Organ and non-organ specific autoantibody
titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune liver disease.
Autoimmunity. 2002;35:515-9
32. Mieli-Vergani G, Bargiota K, Samyn M, Vergani D. Therapeutic aspects of autoimmune liver disease in children. In:
Dienes HP, Leuschner U, Lohse AW, Manns MP, eds. Autoimmune Liver Diseases: Falk Symposium. Dordrecht.
Springer, 2005:278-82
33. Johnson PJ, McFarlance IG, Williams R. Azathioprin for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis.
N Eng J Med. 1995;333:958-63
34. Mitchell SA, Bansi DS, Hunt N, Von Bergmann K, Fleming KA, Chapman RW. A preliminary trial of high-dose
ursodeoxycholic asid in primary scloring cholangitis. Gastroentrology. 2001;121:900-7
35. Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmunity after liver transplantation. Hepatology. 2002;36:271-6
36. Mieli-Vergani G, Vergani D. De novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. J Hepatol. 2004;40:3-7
37. Vergani D, Choudhuri K, Bogdanos DP, Mieli-Vergani G. Pathogenesis of autoimmune hepatitis.ClinLiverDis.2002;6:
439-49
38. Andrew D, Yeoma AD, Westbrook RH, et al. Diagnostic Value and Utility of the Simplified International Autoimmune
Hepatitis Group (IAIHG) Criteria in Acute and Chronic Liver Disease. Hepatology. 2009;50:538-545
39. Aydo¤du S. Hepatosit ve biliyer epitelin otoimmün hastal›klar›. In: Çocuk Hepatoloji Kurs Kitab›. 2009;1:133-147
-240-
Kronik viral hepatit ve otoimmun
hepatit histopatolojisi
Dr. Deniz Nart
Kronik viral hepatit, yang›sal hücre infiltrasyonu, hepatosit ölümü, atrofi ve rejenerasyonun yan›
s›ra fibroz ile karakterli bir hastal›kt›r. Bu komponentler, akut viral hepatitte de bir miktar görülse
de, kronik viral hepatitte farkl› oranda ve da¤›l›mda izlenir.
Nekroz, ‹nflamasyon ve Fibroz Paternlerinin Histopatolojik Bulgular›: Kronik hepatitte
hepatosit hasar› ve inflamasyon, 'aktitive' olarak isimlendirilir ve aktivitenin derecesini belirtmek
için 'gradeleme' yap›l›r. ‹nflamatuvar hücrelerin da¤›l›m›, vakadan vakaya farkl›l›k gösterebilece¤i
gibi, ayn› hastan›n farkl› biyopsilerinde bile de¤ifliklik gösterebilir. Kronik viral hepatitli olgular›n
tümünde, portal alanlarda, de¤iflen oranlarda monositik infiltrasyon vard›r.
Portal ‹nflamasyon: Portal mononükleer inflamasyon, kronik hepatitlerin elementer lezyonudur.
Portal alanlar›n baz›s› veya tamam›nda, akut viral hepatitlerde görülenden çok daha fazla
miktarda inflamasyon izlenir. Portal alanlar normal boyutlar›nda olabilir yada infiltrasyonla
geniflleyebilir. Yang›sal infiltrasyonun büyük bir k›sm› CD4+ yard›mc› T lenfositler ve plazma
hücrelerini içerir. Baz› portal alanlarda PAS+, diastaz dirençli materyal ve demir pigmenti
içeren makrofajlar bulunur. Bunlar, uzaklaflt›r›lan hepatosit art›klar›d›r. Portal inflamasyon, s›kl›kla
portal fibröz stromay› doldurur ve geniflletir. Lenfoid agregat ve tam oluflmufl bir follikül yap›s›
özellikle hepatit C'de izlenir. Ancak di¤er hepatitlerde de nadir de olsa görülebilir. Safra kanal
hasar›, hatta destrüksiyonu yine hepatit C'de izlenebilen bir bulgudur. ‹nflamasyon, portal kan
damarlar›n›, özellikle portal venleri tutabilir (Resim 1).
Resim 1: Kronik hepatitte portal yang› (hematoksilen-eozin)
-241-
‹nterface Hepatit: Hepatik parankim ile portal alan›n mezenflimal stromas›n›n bulufltu¤u noktaya
'interface' bölge (limite edici plak) denir. Bu alandaki hepatositlerdeki apoptoz ve inflamasyon
'interface hepatit' olarak isimlendirilir. Daha önceden bu olay 'piecemeal nekrozu' olarak
yorumlan›rd›. ‹nterface hepatit görülen alanlarda, mononükleer infiltrasyonda CD8+
supresör/sitotoksik T lenfositler hakimdir. Limite edici plaktaki hepatositler aras›nda inflamasyonun
görülmesi interface hepatit demek için yeterlidir. Bu bölgede ölü yada ölmekte olan hepatositler
görülür. Bu hepatositler apoptoza giden hücrelerin tipik özelliklerini gösterirler (nükleer
hiperkromazi, disintegrasyon, sitoplazmik eozinofili, fragmantasyon) (Resim 2).
Resim 2: Kronik hepatitde interface aktivite (hematoksilen-eozin)
Lobüler Hepatit ve Konfluent Nekroz: Kronik viral hepatitte aktivitenin di¤er bir formu portal
alan veya septal skardan uzak hepatik lobül içindeki yang›d›r. Lobüler hepatit olan alanlarda
asidofil cisimler, daha önce oluflmufl hücre ölümünün göstergesi olan PAS pozitif makrofajlar,
hücre debrileri izlenebilir. Bu lezyonlar, akut viral hepatitteki lobüler hasara benzer flekilde,
genelde hepatik venüller çevresinde görülür. E¤er bu lezyon genifl alan› tutarsa bu lezyona
'konfluent nekroz', e¤er bu tür lezyonlar santral-santral yada santral-portal uzan›m gösterirse
'köprüleflme nekrozu' olarak isimlendirilir. Köprüleflme nekrozu, fibroz ve siroz gelifliminde en
önemli elementer lezyondur. E¤er nekroz bir veya birden fazla lobülü tutarsa 'panlobüler veya
multilobüler kolaps' olarak isimlendirilir. Bu alanlarda portal alanlar birbirine çok yak›nd›r ve
aralar›nda sadece hücresel debri, makrofajlar gevflek kollagen ve elastik fibriller vard›r. Hepatik
kök hücre aktivasyonu olarak bilinen duktuler reaksiyon da burada izlenir (Resim 3).
Fibroz ve Hepatosit Rejenerasyonu: Kronik viral hepatitli baz› hastalarda fibröz skar görülmese
de ço¤u hastada izlenir. Artan fibroz hastal›¤›n 'stage'i olarak de¤erlendirilir. Skarlaflma, portal
stroman›n genifllemesi fleklinde oluflur. Perivenüler ve perisellüler fibroz da görülebilir. Perivenüler
fibroz daima kolaps› takiben yani konfluent veya köprüleflme nekrozu alan›nda retikulin a¤›n›n
çökmesi ile oluflur. Oluflan skar ince, genellikle asellüler ve s›kl›kla efllik eden interface aktivite
fliddetli de¤ildir. Bu septalar santral venler aras›nda olabilir ve bu da iyileflen köprüleflme
nekrozu alanlar›d›r. Bu skar dokular› kal›rsa matür kollagen depolan›r.
-242-
Resim 3: Kronik hepatitte yayg›n konfluent nekroz
Portal alanlar›n fibroz genifllemesi, muhtemelen zedelenme ve onar›m›n daha aktif flekilde
olmas›ndan kaynaklan›r. Portal geniflleme, fibröz stroman›n portal alan›n s›n›rlar›ndan daha
ileriye genifllemesidir. Bu fibroz zon 1'den bafllar ve bir portal alan› di¤erine ba¤lar. Bu septalar
genellikle mononükleer inflamatuvar hücreler içerir, interface hepatit efllik edebilir. fibroz
matürdür ve mason trikrom boyas› ile mavi boyan›r (Resim 4). Tip 1 kollagen vede az miktarda
Tip III kollagen içerir. Elastik fibriller, skar dokusunun en az birkaç ayd›r varoldu¤unu gösterir.
‹mmunhistokimyasal olarak α düz kas aktini bu alandaki aktive stellat hücreleri idantifiye eder.
Bu hücreler, skarlaflmadan en çok sorumlu olan hücrelerdir. Hepatosit rejenerasyonu, fibroz
septa oluflumu ve hastal›¤›n stage'inin ilerlemesine paralel olarak görülür. Karaci¤er hücre
kordonlar›n›n kal›nlaflmas›, yani 2 veya 3 hücre kal›nl›¤› rejenerasyonun kan›t›d›r. Hematoksilen
eozin veya retikulum boyas› ile bu de¤ifliklikler görülebilir. Sirozun ileri evresinde, mezenflimal
/parankimal s›n›rdaki proliferatif duktuler reaksiyona paralel olarak hepatosit rejenerasyonu
giderek azal›r.
Resim 4: Kronik hepatitte nodül formasyonu (siroz) (Mason trikrom)
-243-
Kronik Hepatit B Histopatolojisi
Kronik hepatit B'de di¤er kronik hepatitlerde görülen tüm bulgular izlenebilir: interface hepatit,
lobüler aktivite, portal alan ve lobül içi lenfoplazmasitik infiltrasyon. Kronik HBV enfeksiyonunun
en kesin ay›r›c› özelli¤i buzlu cam hücreleridir. Bu hücrelerde HBsAg içeren prolifere endoplazmik
retikulumun oluflturdu¤u ince granüler sitoplazmik inklüzyonlar görülür (Resim 5). Buzlu cam
hücreleri, histokimyasal ve immunohistokimyasal olarak idantifiye edilebilir. Buzlu cam hücrelerinin
ay›r›c› tan›s›nda onkositik hepatositler, siyanamid toksisitesi, Lafora hastal›¤›, fibrinojen depo
hastal›¤› düflünülmelidir. Nükleer inklüzyonlar, rutin hematoksilen eozin kesitlerde izlenebilir.
Bu soluk pembe, ince granüler nükleer inklüzyonlar 'kumlu nukleus' olarak isimlendirilir ve afl›r›
kor içeri¤inin bir göstergesidir. ‹mmunhistokimyasal olarak HBcAg ile de konfirme edilebilir.
HbcAg, immunhistokimyasal olarak hepatosit nükleusunda, daha nadir olarak da sitoplazmada
hücre membran› ile iliflkili flekilde bulunabilir (Resim 6). Nükleer boyanma varl›¤› aktif viral
replikasyon göstergesidir ve bu, serum ve karaci¤erde, HBV DNA, DNA polimeraz ve HBeAg
ile gösterilir. Di¤er yandan sitoplazmik ekspresyon, hepatosit rejeneratif aktivitesi ile korelasyon
gösterir. HBsAg'nin immunhistokimyasal olarak boyanmas›, buzlu cam hücreleri olan olgularda
kronik HBV tan›s›n› konfirme etti¤i gibi, bu boyanma virusun replikasyon durumu hakk›nda da
bize bilgi verir. HBsAg ile güçlü bir membranöz boyanma, HBcAg pozitifli¤i ile birliktelik
gösterebilir ki bu da virusun yüksek replikatif durumunun göstergesidir.
Resim 6: ‹mmunohistokimyasal olarak nükleer
HBcAg pozitifli¤i
Resim 5: ‹mmunohistokimyasal olarak dokuda
HBsAg pozitifli¤i
Kronik Hepatit C Histopatolojisi
Kronik HCV enfeksiyonu, di¤er kronik viral hepatitlerin bulgular›n› gösterebilir ve de¤iflen oranda
aktivite izlenebilir. Biyopside izlenen de¤iflikliklerin fliddeti semptomlar veya serum karaci¤er
enzimleri ile korelasyon göstermez. Bu nedenle biyopsi serum testlerinden ba¤›ms›z bilgi
sa¤lar. Asemptomatik hastalarda, serum aminotransferaz düzeyi yüksek olmasa da, belirgin
bozulmufl histoloji görülebilir.
Spesifik olmamakla birlikte, baz› histolojik bulgular›n HCV enfeksiyonu için karakteristik oldu¤u
düflünülmektedir. Bu de¤ifliklikler; portal alnda lenfoid agregat oluflumu, germinal merkez
içeren lenfoid follikül oluflumu, ya¤lanma ve safra kanal hasar›d›r. Lenfoid agregatlar (germinal
merkez içeren veya içermeyen), otoimmun hepatit ve kronik hepatit B'de de görülebilir. Ancak
bu agregatlar›n görülmesi, HCV enfeksiyon olas›l›¤›n› kuvvetle düflündürür. Ayr›ca enfeksiyöz
mononükleozda oldu¤u gibi sinüzoidlerde lenfosit infiltrasyonu (intrasinüzoidal lenfositler) da
HCV'de görülen di¤er bir bulgudur (Resim 7).
-244-
Hepatit C'de izlenen ya¤l› de¤ifliklikler, hafif- orta derecede, makro ve mikroveziküler paternde
olabilir. Ya¤lanma, vücut kitle indeksinin artmas›, insülin rezistans› ve direkt viral etki (özellikle
genotip 3) ile iliflkilidir. Hepatit C'de safra kanal hasar› vakuolizasyon, çok katl›laflma, gibi fokal
de¤ifliklikler fleklinde izlenir ve rölatif olarak hafif formdad›r. fiiddetli kanal hasar› s›k de¤ildir.
Safra kanal kayb› nadirdir. Hepatit C'de karaci¤er demir depolar› artar. Nekroinflamatuvar
aktiviteye sekonder retiküloendotelyal demir depolanmas› izlenir ve bu da, interferon tedavisine
kötü yan›t ile iliflkilidir. Viral RNA'n›n in situ hibridizasyonu vein situ RT-PCR spesifite ve
sensitivitesi yüksek metodlard›r. ‹mmunohistokimyasal olarak HCV'nin dokuda bak›lmas› rutinde
kullan›lmamaktad›r.
Resim 7: Kronik hepatit C'de lenfoid agregat oluflturan portal yang›
Kronik Hepatit D Histopatojisi
Histolojik olarak, di¤er kronik viral hepatitlerde izlenen nekroinflamatuvar lezyonlar ve fibroz
gözlenir ancak interface aktivite ve lobüler inflamasyon biraz daha fazlad›r. Hepatit B'de izlenen
'kumsu nukleus' hepatit D'de de gözlenir.
Çocuklarda Kronik Viral Hepatit
Kronik HBV ve HCV enfeksiyonunun kompleks ve dinamik senaryosu içinde karaci¤er histolojisi,
hem pediatrik hem de eriflkin hastalar›n takibinde önemli bir yere sahiptir. Karaci¤er biyopsisi
a¤r›l› bir ifllemdir. Ayr›ca, örnekleme hatalar› olabilir. Karaci¤er hasar› yapan nedenlerin daha
iyi anlafl›lmas›, tedavideki geliflmeler, fibroz progresyonunu tan›yan noninvaziv belirleyicilerin
bulunmas›, rutin biyokimyasal ve hematolojik parametrelerin varl›¤›, elastografi gibi fibroz ve
fibrogenezisin direkt ve indirekt serolojik belirleyicilerin kullan›lmas›, son y›llarda karaci¤er
biyopsi endikasyonlar›n›n sorgulanmas›na neden olmaktad›r. Kronik HBV ve HCV hepatitli
çocuklarda karaci¤er biyopsinin gradeleme ve stageleme için pratikteki rolü bu s›ralanan
geliflmelere ra¤men halen de¤erini korumaktad›r. Örnekleme hatalar›na karfl› biyopsi materyalinin
en az 25mm olmas› gerekti¤i söylenmektedir. Örnekleme hatalar› ile ilgili problemler pediatrik
popülasyona spesifik olmay›p, hem eriflkin hem de pediatrik grupta benzerlik gösterdi¤i için
ayn› kriterlere uyulmas› gerekmektedir.
-245-
Çocukluk ça¤›nda görülen kronik HBV enfeksiyonunda izlenen elementer lezyonlar, eriflkinlerde
görülenle ayn›d›r. Portal mononükleer yang›sal hücre infiltrasyonu, interface hepatit, lobüler
nekroinflamasyon (fokal nekroz) gibi tipik lezyonlar de¤iflen oranlarda görülebilmekle birlikte,
konfluent ve köprüleflme nekrozu çocuklarda daha nadir görülür. fibroz paterni de eriflkinlerde
görülen ile ayn›d›r. Eriflkinlerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda en önemli farkl›l›k hastal›¤›n fliddetindedir.
Çocuklarda daha hafif fliddettedir.
Kronik hepatit D'nin histolojik paterni hepatit B'den pek farkl› olmamakla birlikte nekro inflamatuvar
aktivitenin fliddeti biraz fazla olabilir.
Enfeksiyonun farkl› evrelerinde lezyonlar›n paterni de¤iflir. Toleran HBeAg pozitif çocuklarda,
immunohistokimyasal olarak da kan›tlanabilen belirgin virus replikasyona ra¤men, normal
karaci¤ere yak›n bir görünüm veya çok hafif de¤ifliklikler izlenir. HBeAg pozitif tolerans› olmayan
çocuklar›n ço¤unda ki bunlarda viral replikasyon orta-düflük düzeylerdedir, tam bir kronik
hepatit histopatolojik tablosu oturur.
Yüksek ve düflük replikatif formlar›n her ikisinde de;
• Serokonversiyondan önce ve sonra al›nan biyopsilerin histolojisinde anti-HBe
serokonversiyonunu takiben hastal›¤›n aktivitesinde belirgin bir düzelme, hatta kaybolma
görülür.
• Karaci¤er histolojisindeki düzelme, serokonversiyon ile al›nan biyopsinin aras›ndaki
zaman ile yak›ndan iliflkilidir. Karaci¤er hasar›n›n geriye dönüflü için belli bir zaman
geçmesi gerekmektedir.
• ‹yileflme, ilk biyopsideki karaci¤er hasar›ndaki yayg›nl›kla ba¤lant›l› de¤ildir. Bu da,
HBeAg
pozitif fazdaki karaci¤er histolojisinin hastal›¤›n prognozunun bir göstergesi olmad›¤›n›
kan›tlamaktad›r.
• Pre ve post-serokonversiyon biyopsiler, interface aktivitenin, karaci¤er hasar›n›n erken
gerilemesini gösteren en önemli bulgu oldu¤unu göstermektedir.
• Karaci¤er histolojisi ile interferon tedavisinin etkinli¤i aras›ndaki iliflki hakk›nda çok az
veri bulunmaktad›r. Ancak, yüksek histolojik aktivite baflar›l› interferon ve lamivudin
tedavisi ile iliflkilidir.
Karaci¤er biyopsisi, serolojik yöntemlerle de gösterilebilen etiyolojik tan› için gereklidir. Spesifik
serolojik yöntemler, hem eriflkin hem de çocukta akut, kronik yada geçirilmifl enfeksiyonu
kolayl›kla gösterir. Ancak, karaci¤er histolojisi hastal›¤›n fliddetinin saptanmas›nda alt›n
standartt›r. fibroz tayininde, eriflkinlerde noninvaziv yöntemler kullan›lmaya bafllanmakla birlikte
bu yöntemler henüz çocuklar için uygun de¤ildir.
Bu bilgiler ›fl›¤›nda, karaci¤er patolojisi, çocuklarda kronik hepatit B tan›s›nda, hastal›¤›n tedavi
ve takibinde hayati önem tafl›mamaktad›r. Ancak;
• Karaci¤er hasar›na neden olan di¤er ek faktörlerin (ko-infeksiyon, otoimmunite gibi)
de¤erlendirilmesi
• HBeAg negatifli¤i olmadan, uzun dönem yüksek ALT düzeyleri ile giden hastalar›n
karaci¤er hastal›¤›n› stageleme
-246-
• Tedavi öncesi sirozu tan›mak yada ekarte etmede
• Yeni bir ilaç veya ilaç kombinasyonunun test edilmesinde sirozu ekarte etmek, histolojik
bulgularla tedaviye yan›t› karfl›laflt›rmak için biyopsi yap›l›r.
Kronik hepatit C'de de HBV'de oldu¤u gibi, çocuklarda, eriflkinlerde görülen tipik elementer
lezyonlar izlenir. Portal lenfoid agregat ve safra kanal hasar› ileri yafl çocuklarda daha s›k
izlenir. Ya¤lanma, çocuklarda daha az s›kl›kla izlenir. Eriflkinlerde genotip 3 ile yak›n iliflki
eriflkinlerde gösterilmekle birlikte çocuklarda bu kesin kan›tlanamam›flt›r. Eriflkinlerle
karfl›laflt›r›ld›¤›na, hastal›¤›n fliddeti çocuklarda daha azd›r. ALT düzeyi ile korelasyon gösteren
düflük aktivite indeksi ve düflük fibroz derecesi HCV genotipinden ba¤›ms›zd›r. Septal fibroz
s›kt›r ancak siroz nadirdir. Fibroz, hastan›n yafl› ve hastal›¤›n süresine ba¤l›d›r. Hepatit B'de
oldu¤u gibi, kronik hepatit C tan›s› için karaci¤er biyopsisi serolojik ve virolojik testler nedeniyle,
gerek duyulmamakla birlikte inflamasyon fliddeti ve fibroz yan› s›ra efllik eden hastal›¤›n
identifikasyonunda hala alt›n standartt›r.
Hepatitlerde Skorlama
1995-Ishak Skoru (Modifiye Histolojik Aktivite ‹ndeksi)
1. Periportal veya periseptal interface hepatit
Yok
Az (fokal, birkaç PA)
Az/orta (fokal, ço¤u PA)
Orta (septalar›n <% 50'si)
fiiddetli (septalar›n >% 50'si)
0
1
2
3
4
2. Konfluent Nekroz
Yok
Fokal konfluent nekroz
Zon 3 nekroz (nadir)
Zon 3 nekroz (s›k)
Zon 3 nekroz+nadir P-S köprüleflme
Zon 3 nekroz+multipl P-S köprüleflme
Panasiner veya multiasiner nekroz
0
1
2
3
4
5
6
3. Fokal litik nekroz, apoptoz ve fokal inflamasyon
Yok
1 odak veya az
2-4 odak
5-10 odak
>10 odak
0
1
2
3
4
4. Portal yang›
Yok
Hafif (baz› veya tüm PA)
Orta (baz› veya tüm PA)
Orta/belirgin, tüm PA
Belirgin, tüm PA
0
1
2
3
4
-247-
5. Fibroz
Yok
Baz› PA fibroz geniflleme +/- k›sa fibroz septa
Ço¤u PA fibroz geniflleme +/- k›sa fibroz septa
Ço¤u PA fibroz geniflleme+nadir P-P köprüleflme
PA fibröz geniflleme + belirgin P-P veya P-S köprüleflme
Belirgin P-P ve/veya P-S köprüleflme + nadir nodül
Siroz, olas› veya kesin
0
1
2
3
4
5
6
Otoimmun Hepatitte Histopatoloji
Otoimmun hepatit, karakteristik ancak nonspesifik histolojik bulgular, hipergamaglobülinemi
ve karaci¤er spesifik otoantikorlar ile karakterli hepatosit hedefli inflamasyondur. Çocuklarda
ve genç eriflkinlerde otoimmun hepatit, eriflkinlerden farkl› olarak akut ve daha agresif bir gidifl
gösterir. Çocuklarda otoimmun ataktan kaynaklanan iki karaci¤er hastal›¤› bulunmakta: klasik
otoimmun hepatit, otoimmun hepatit/sklerozan kolanjit overlap sendromu. Olas› di¤er bir
otoimmun patogenez ise posttransplant izlenen 'de novo otoimmun hepatit'. Otoimmun hepatit
tan›s› için biyopsi önemlidir. Morfolojik olarak hemen hemen daima lenfoplazmasitik yang›sal
hücre infiltrasyonu, portal alandan ilerleyerek parankimi infiltre eder ve hepatosit hasar› ile
birliktelik gösterir. Parankimal inflamasyon periportal alanda s›n›rl› kalabilir yada tüm asinusu
tutabilir. Tan›, karakteristik histolojik patern ve klinik bulgular ›fl›¤›nda konulur (Resim 8).
‹nterface hepatit, otoimmun hepatitin en temel bulgular›ndand›r. Ayr›ca periportal lenfositik
veya lenfoplazmasitik inflamasyon, balon dejeneresans, lenfosit ve hepatosit rozetleri ve
asidofilik cisimler izlenir. ‹nterface hepatit, otoimmun hepatite özgü olmay›p, ilaç, viral, di¤er
otoimmun ve kriptojenik hepatitlerde de izlenebilir. Panasiner hepatit, daha nadir olmakla
birlikte, histolojik spektrumun bir parças›d›r, akut bafllang›çta veya kortikosteroid tedavisinin
kesilmesinden sonra görülebilir. fiiddetli inflamatuvar aktivite, panasiner hepatit ve köprüleflme
nekrozu veya multiasiner nekroz fleklinde görülebilir. Plazma hücreleri görülmesi tan›da önemlidir
ancak görülmemesi tan›y› ekarte ettirmez. Plazma hücre infiltrasyonunun fliddeti viral hepatitle
ay›r›c› tan›da yard›mc›d›r. Otoimmun hepatitli hastalar›n % 66's›nda plazma hücreleri gruplar
veya tabakalar halinde portal alanlarda izlenirken, bu bulgunun interface hepatit ve/veya
panasiner hepatit ile birlikteli¤i spesifiteyi % 81'e pozitif prediktiviteyi % 68 e yükseltmektedir.
% 34 olguda portal alanda plazma hücresi izlenmez. Fibroz veya granülomatöz kolanjit,
granülom, bak›r birikimi, ya¤lanma bulgular› otoimmun hepatit ile pek ba¤daflmaz. Görülmesi,
varyant sendromlar› düflündürür.
Asidofil cisimler, balon dejeneresans otoimmun hepatitli olgular›n % 39'unda görülür. Belirgin
interface aktivite, panasiner hepatit, köprüleflme veya masif nekroz ve kolapshastal›¤›n artan
fliddeti ile iliflkili olarak görülür ve fibroza neden olarak hepatosit fonksiyon kayb›na neden olur.
Otoimmun hepatitin di¤er histolojik bulgular›;
• Perivenüler (zon 3) nekroz +/- portal inflamasyon
• Multinükleer dev hücreler
Perivenüler (zon3) nekroz, viral hepatitler ve ilaca ba¤l› karaci¤er hastal›klar›nda da görülebilir
ve varl›¤›nda ay›r›c› tan›s› oldukça zordur. Zon 3 nekroz varl›¤› kortikosteroid tedavisine iyi
yan›t› göstermektedir. Multinüklee dev hücreler, ilaç reaksiyonu, viral enfeksiyon (özellikle
-248-
paramiksovirus) ve otoimmun hastal›klarda görülebilir (Resim 9). Bu bulgu daha çok neonatal
dönemde en s›k olarak görülür. Ancak multinükleer hepatositler 2 yafl›ndan sonra tariflenmifl
ve pek çok hastada efllik eden immun bulgular (ANA, direkt Coombs reaksiyonu, efllik eden
immun hastal›klar) ve kortikositeroid yan›ts›zl›¤› gösterir.
Resim 8: Otoimmun hepatitte portal lenfoplazmositer yang›,
interface aktivite ve dev hücreler
Resim 9: Otoimmun hepatitte multinükle hücreler ve lenfosit rozetleri
-249-
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
MacSween's Pathology of the Liver. Sf:399-420. 5. bask›.2007
Guido M, Bortolotti F. Chronic viral hepatitis in children: any role for the pathologist? Gut 2008:57; 873-77.
Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001; 344: 495-500.
Rockey DC, Bissell DM. Non-invasive measures of liver fibrosis. Hepatology 2006; 43:S113-20.
Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study.
Gastroenterology 2004; 127:1704-13.
Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver
biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-50.
Sebastiani G, Vario A, Guido M, et al. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant
fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2006;44:686-93.
Guido M, Rugge M. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis. Semin Liver Dis 2004;24:89-97.
Guido M, Colloredo G, Fassan M, et al. Clinical practice and ideal liver biopsy sampling standards: not just a matter
of centimetres. J Hepatol 2006;44:818-26.
Colloredo G, Guido M, Sonzogni A, et al. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis:
the smaller the sample, the milder the disease. J Hepatol 2003;39:239-44.
Bedossa P, Darge`re D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology
2003;38:1449-57.
Brunetti E, Silini E, Pistorio A, et al. Coarse vs. fine needle aspiration biopsy for the assessment of diffuse liver disease
from hepatitis C virus-related chronic hepatitis. J Hepatol 2004;40:501-6.
Chang MH. Natural history of hepatitis B virus infection in children. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:S1619.
Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S, et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report
of a 29-year longitudinal study. Hepatology 2006;43:556-62.
Hsu HC, Lin YH, Chang MH, et al. Pathology of chronic hepatitis B virus infection in children: with special reference
to the intrahepatic expression of hepatitis B virus antigens. Hepatology 1988;8:378-82.
Chang MH, Hwang LY, Hsu HC, et al. Prospective study of asymptomatic HBsAg carrier children infected in the
perinatal period: clinical and liver histologic studies. Hepatology 1988;8:37477.
Bortolotti F, Calzia R, Vegnente A, et al. Chronic hepatitis in childhood: the spectrum of the disease. Gut
1988;29:659-64.
Thiese N. Liver biopsy assessment in chronic viral hepatitis: a personal, practical approach. Mod Pathol
2007;20:S3-14.
Hsu HC, Lai My, Su IJ, et al. Correlation of hepatocyte HBsAg expression with virus replication and liver pathology.
Hepatology 1988;8:749-54.
Soderstrom A, Norkrans G, Conradi N, et al. Histologic activity of childhood chronic hepatitis B related to viremia
levels, genotypes, mutations, and epidemiologic factors. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:487-94.
Rugge M, Guido M, Bortolotti F, et al. Histology and virus expression in the liver: a prognostic puzzle in chronic
hepatitis B. Virchows Arch 1991;419:93-7.
Bortolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C, et al. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire
hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology 1990;99:805-10.
Ruiz-Moreno M, Otero M, Millan A, et al. Clinical and histological outcome after hepatitis B e antigen to antibody
seroconversion in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:572-5.
Bortolotti F, Guido M, Cadrobbi P, et al. Spontaneous regression of hepatitis B virus-associated cirrhosis developed
in childhood. Dig Liver Dis 2005;37:964-7.
Ruiz-Moreno M, Camps T, Jimenes J, et al. V. Factors predictive of response to interferon therapy in children with
chronic hepatitis B. J Hepatol 1995;22:540-4.
Wisell J, Boitnott J, Haas M, et al. Glycogen pseudoground glass change in hepatocytes. Am J Surg Pathol
2006;30:1085-90.
Jonas MM. Children with hepatitis C. Hepatology 2002;36:S173-8.
Gerotto M, Resti M, Dal Pero F, et al. Evolution of hepatitis C virus quasispecies in children with chronic hepatitis
C. Infection 2006;34:62-5.
Narkewicz MR, Cabrera R, Gonzalez-Peralta RP. The ''c'' of viral hepatitis in children. Semin Liver Dis
2007;27:295-311.
-250-
30. Guido M, Rugge M, Jara P, et al. Chronic hepatitis C in children: the pathological and clinical spectrum. Gastroenterology
1998;115:1525-9.
31. Kage M, Fujisawa T, Shiraki K, et al. Pathology of chronic hepatitis C in children. Hepatology 1997;26:771-5.
32. Badizadegan K, Jonas MM, Ott MJ, et al. Histopathology of the liver in children with chronic hepatitis C viral infection.
Hepatology 1998; 28:1416-23.
33. Fujisawa T, Inui A, Komatsu H, et al. A comparative study on pathologic features of chronic hepatitis C and B in
pediatric patients. Pediatr Pathol Mol Med 2000;9:469-80.
34. Mohan P, Colvin C, Glymph C, et al. Clinical spectrum and histopathologic features of chronic hepatitis C infection
in children. J Pediatr 2007;150:168-74.
35. Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting
infection with HCV genotype 3. Histopathology 2001;9:119-24.
36. Murray KF, Finn LS, Taylor SL, et al. Liver histology and alanine aminotransferase levels in children and adults with
chronic hepatitis C infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:634-8.
-251-