iyi huylu prostat büyümelerinde kombinasyon tedavileri

06.10.2014
İYİ HUYLU PROSTAT
BÜYÜMELERİNDE
KOMBİNASYON
TEDAVİLERİ
Büyümüş Prostatın 50 Yaş Üzerinde
Görülme İnsidansı (US data)
CAD and hyperlipidaemia
Hypertension
Type 2 diabetes
Enlarged prostate
Osteoarthritis
Arrhythmias
DR.BİLAL GÜMÜŞ
2012-İZMİR
TÜD-EÜŞ
Cataracts
GERD
Bursitis
Prostate cancer
Prevalence (%)
2
Issa MM et al. Am J Manag Care 2006;12 (4 Suppl):S83–9
STATİK
STATİK KOMPONENT
DİNAMİK KOMPANENT
MESANE,PROSTAT
VE KAPSÜLDE DÜZ KAS
TONUSUNDA DEĞİŞİMLER
HORMONAL
DEĞİŞİKLİK
Yaşla Birlikte Alt Üriner Sistemdeki
Değişiklikler
SANTRAL-NÖRONAL
KOMPONENT
SANTRAL OTOMATİK
NÖRONAL
TONUS ARTMIŞ

Detrusor contractility↓

Bladder capacity

PROSTAT KİTLESİNDE
ARTIŞ
ALGILAMA
ZORLUKLARI
MESANE ÇIKIM
OBSTRUKSİYONU



MESANE FONKSİYONLARINDA
DEĞİŞİMLER
ALT ÜRİNER SİSTEM SEMPTOMLARI

↓
Qmax ↓
Obstruction ↑
Detrusor overactivity
Post void residual
volume ↑
Nocturia
↑
↑
4
Madersbacher et al. Urology 1998;51:206-212
1
06.10.2014
BPH Progresiftir
TEDAVİ
(MTOPS data: placebo-tedavi edilmiş erkekler)
25
20
Progression*
≥4-pt. IPSS
AUR
BPH surgery


% with
event
15

10
5
0
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5
Palyatif ve radikal olmak üzere ikiye ayrılır.
Konjesyon döneminde palyatif
tedavilerden azçok fayda vardır.
Mesela; oturma banyoları, sıcak buğular,
sıcak lavmanlar,prostat masajları,
diyatermi, röntgen tatbikleri ve hormon
terapisinden fayda gören hastalar çoktur.
Years from randomisation
Saim Erkun. İhtiyarlık ve Hastalıklar.
İst. Üni. Yayınları,153;1947.
5
Fitzpatrick JM. BJU Int 2006;97 (Suppl 2):3–6



Konservatif Tedavi
PROSTAT BÜYÜMESİNDE KULLANILAN
Ameliyat endikasyonu bulunmayan erken vakalarda
yapılır. Hedef prostatın konjesyone olmasını önlemek
veya konjesyonu ortadan kaldırmaktır.
Konstipasyon ve soğuktan korunma ön planda önemlidir.
Magnesie barsak faaliyetlerini düzenler ve prostatı
dekonjesyone eder.Geceleri yatarken ortalama 1 kahve
kaşığı miktarda verilir. İdrar şikayetleri azalıncaya kadar
devam edilir.
Androjen veya östrojen tedavisi yahut; Raveron,
Depostat vb. ilaçlar tamamiyle tesirsizdir.
CERRAHİ DIŞI TEDAVİ SEÇENEKLERİ
.Konservatif tedavi
.Hormonal tedavi
.5 alfa redüktaz inhibitörleri
.Alfa adrenerjik antagonistler
.Kombinasyon tedavileri
.Fitoterapi
Prof. Dr. Giyas Korkud
Prof. Dr. Kenan Karabay
Üroloji Ders Kitabı,553;1985.
2
06.10.2014
İki Farklı Sınıftaki İlacın Farklı
Etkileri
Faydanın
Zirvesi


Statik komponent
PROSTAT İRİLEŞME
SEMPTOMLARININ
İKİ BÜYÜK KOMPONENTİ
Dinamik komponent
Süre
5areductase
inhibitors
Alpha
blokerler

Semptomların iyileşmesi/Akım

Semptomlarda hızlı iyileşme


Kısa sürede semptomların
ilerlemesinin önlenmesi


Semptomatik faydanın devamı


Azalmış prostat volümü


PV’ndeki azalmanın devamı


AUR nedeniyle cerrahiye gitmede
azalmış risk

Faydanın
Zirvesi

Süre
1. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54
2. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21
3. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21
BPH Tedavisi - Tarihçe

Finasterid
1991
Predict
1999-2003
Dutasteride
Faz3-dutasteride
2002
2003
COMBAT
2007-
Veterans Administration Cooperative
(VA COPP)
**1996 Lepor H.ve Ark. N.Eng J Med.
İlk randomize,çift kör,plasebo kontrolllü çalışma
Alfa blokör
1990
PLES
1996-1998
VA-coop
1996-1998
MTOPS
2003-2006
Dutasteride
4yıllık
2004
PREDİCT:Doxazosin+finasterid
VA-coop :Finasterid+terozasin
PLESS
:Finasteride
.
.
.
.
Plasebo
Terazosin
Finasterid
Finasterid+Terazosin
1 yıl sonunda çalışma tamamlandı.
Barkin J. Dove Med Press./2011
3
06.10.2014
ÇALIŞMANIN EKSİĞİ
SONUÇ
** Kısa dönem kombinasyon
tedavisinin tek ajan kullanımına
herhangi bir üstünlüğü yoktur.
** Prostat hacim olarak küçülüyor
fakat parametrik bulgulara ve
semptomlara yansımıyor.
1)Süre kısa (1 yıl)
2)30 cc prostat
-- 5 ARI etkinliği 30 cc altı prostat
volümlerinde gözükmüyor.
LeparH. N Eng J Med
1996
PREDİCT
(Prospective European Doxazosin and
Combined Therapy)
Doxazosin+Finasterid
Kirby RS at al:Urology/2003
30cc Prostat volümlü BPH hastası yüzdesi az ve
süre kısaydı.
-- BPH progresyonunu önlemede ve tedavi
sonuçlarını irdelemede tedavi süresi önemli bir
faktördür.
MTOPS (2003)
(The Medical Treatment of Prostatic
Symptoms)
H.sayısı
: 3047 erkek
PSA
: <4
Çalışma süresi: 5.5 yıl
-Plasebo
-Doxazosin
-Doxazosin+Finasterid
-Finasterid
Mc Connel at all:N Eng J Med
2003
4
06.10.2014
Sonuçlar (MTOPS) :
İlaç
AUAIPSS
1) %67 BPH progresyonunun (4.5 yıl sonra)
2) %66 Akut üriner retansiyon riskini
3) BPH için cerrahi tedavi insidansını
4) 5- ARI etkili olabilmesi için PV:30cc
Üriner
retansiyon
Doxazosin %45
%35
%3
Finasterid %30
%68
%64
Kombine %66
tedavi
(Dox+fin)
%81
%67
Mc Connel et al:N Eng J Med
2003
Mc Connel at al:N Eng J Med
2003
COMBAT (The combination Avodart
and Tamsulosin )
Çalışmaya alınma kriterleri:




50yaş
BPH
IPSS>12
PV>30cc
CombAT çalışma dizaynı
Tek-kör
Tarama
Siami P, Roehrborn C G et al.Contemp Clin Trials
28,2007.
Cerrahi
tedavi
Tamsulosin 0.4 mg
+ dutasteride-matched placebo
Plasebo Dutasteride 0.5 mg
başlangıç + tamsulosin-matched placebo
tPSA> 1.5 ng/ml
Tarama Tarama
Önces
i
Çift-kör
Emniyetli
Takip
Combination
(dutasteride 0.5 mg + tamsulosin 0.4 mg)
Başlangıç
24
A
Her üç ayda bir kontrol
Primer sonlanma
20
IPSS
48
Takip
A (Tedavi sonu +
16 A )
AUR zamanı veya
Cerrahi
Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–779
5
06.10.2014


Çalışmaya 4838 hasta dahil edildi
-

Ort yaş :66.1 + 7.01
PV
:55 cc
t PSA :4.0 ng/ml
IPSS
:16.4 + 6.19
Qmax :10.7 + 3.6
PVR
:67.7 ml
Seksüel aktif :%73

Kombinasyon Tedavisi
(Hormon+alfa blokör)
CombAT ve MTOPS’un Karşılaştırılması
CombAT1
MTOPS2
 Dutasteride 0.5 mg
monotherapy
 Tamsulosin 0.4 mg
monotherapy
 Dutasteride and tamsulosin
combination therapy
 Finasteride 5 mg
monotherapy
 Doxazosin 4 or 8 mg
monotherapy
 Finasteride and doxazosin
combination therapy
 Placebo
n
4844
3047
Location
International
US only
Entry criteria
Age
PV (cc)
PSA (ng/mL)
IPSS
≥50
≥30
≥1.5 and ≤10
≥12
≥50
None
≤10
8–30
Improvement in IPSS
Reduction in risk of AUR or
surgery
None
Composite endpoint of BPH
clinical progression
Tedavi Grubu
Primary endpoints
2-year
4-year
COMBAT çalışmasının 2.yıl sonu
değerlendirmeleri ve 4.yıl sonu
değerlendirmeleri yapıldı
BPH ile ilgili semptomların düzelmesinde ,
Qmax da monoterapiye göre üstündür.
Orta şiddetli alt üriner sistem
semptomlarında kombinasyon tedavisi
tamsulosin veya dutasteride göre önemli
derecede fayda sağlamaktadır.Uygun
süreli tedavide AUR ve BPH büyümesini
engellemede istatistiksel olarak anlamlı
derecede monoterapiye üstünlük vardır.
4.yılın sonunda ; prostatın volüm olarak
azalması ve BPH bağlı orta şiddetli alt üriner
sistem semptomlarının gerilemesinde
kombinasyon tedavisinin (Dutasterid
+tamsulosin) verileri bu ilaçların kullanımını
destekler niteliktedir.
23
Roehrborn CG et al
Eur. Urol-2010
1. Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–779; 2. McConnell JD et al. NEJM 2003;349:2387–98
6
06.10.2014
Dutasterid
AUR
%4.2
%2.2
%5.2
%2.7
CERRAHİ
%2.4
%3.5
Kombinasyon Tedavisi BPH’da cerrahiyi ve
AUR’a girme zamanını geciktirmektedir
BPH Klinik
progresyonu
%12.6
%17.8
Percent of patients
Kombinasyon
Tedavi
Top.AUR
Veya
BHP
cerrahi
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Combination
Dutasteride
Tamsulosin
p <0.001
(combination vs. tamsulosin)
8 months
0
Tamsulosin
%11.9
%6.8
%7.8
%21.5
Roehrborn CG et al
Eur. Urol-2010
Sonuç





Alfa blokerlerin etkisi semptomlar üzerinde
daha hızlıdır.
Semptom kontrolü uzun dönemde
monoterapiye göre kombinasyon tedavisi daha
iyidir.
Hasta tabanlı yaşam kalitesi sonuçları
monoterapiye göre kombinasyon tedavisinde
daha tatmin edicidir.
Tek başına alfa blokör tedavisine karşılık
kombinasyon tedavisi AUR riskini ve BPH ile
ilgili cerrahiyi önemli ölçüde azaltmaktadır.
Tedavi süresince emniyet profili güvenlidir.
Combination
Cumulative no. of events
No. at risk
Dutasteride
Cumulative no. of events
No. at risk
Tamsulosin
Cumulative no. of events
No.26
at risk
12
24
Time (months)
36
48
29
1610
43
1457
58
1347
67
1274
27
1623
49
1484
65
1365
84
1277
40
1611
102
1464
146
1307
191
1176
Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–131
Diğer Kombinasyon Tedavileri
1) Phosphodiesterase Type 5
inhibitörleri+alfa blokörler
2) Alfa blokör+antikolinerjik ilaçlar
Solomonca Martinez et al:Eur. Urol/2011
Lee YJ et al: J And /2011
7
06.10.2014
PDE5 İNHİBİTÖRLERİ
PDE5 İnh.
-Sildenafil
-Tadalafil
Qmax ,PVR
Değişim
Yok
-Vardenafil
-UK369003


PDE5 İnhibitörü+alfa blokör
1)Alfuzosin+ Sildenafil
2)Alfuzosin + Tadalafil
3)Tamsulosin+Tadalafil
Sildenafil
4)Alfa adrenerjik blokör + Udenafil
Semptomlarda ; IPSS skorlarında
plaseboya göre üstünlük
IIEF skorlarında düzelme
Kaplin SA et al Eur.Urol/2008
Liguori G et al J Sex. Med/2009
Bechora A et al J Sex Med/2008
Tuncel A et al WJ Urol/2010
Chung BH et al Int J lmpots Res/2009
Alfuzosin+Sildenafil
IPSS
(Ted.öncesi)
IPSS
Qmax
(Ted.sonrası)
.
ALFUZOSİN
10MG
17.3
14.6
%11.7
SİLDENAFİL
25MG
16.9
14.9
değişmedi
KOMBİNASY
ON
17.8
13.5
%21
Alfuzosin 10mg+Sildenafil 25mg
YE: Baş dönmesi+GİS yakınmaları en
sıktır.
P<0.05
Günlük 25mg sildenafil+10 mg alfuzosin
Kaplan SA et al Eur Urol/2008
8
06.10.2014


Alfuzosin 10mg+ Tadalafil20mg
Alfuzosin 10mg günlük, Tadalafil 20mg gün aşırı verildi.(12 hf)
Qmax
IPSS
Bechora ve Ark. 2008 deki
çalışmalarında Qmax ve PVR üzerinde
etkili olduğunu
%27
ALFUZOSİN 10MG
%22
TADALAFİL 20MG
%10
%8
%29.6
%42
KOMBİNE TED.
* Tamsulosin+ Tadalafil
* Tuncel A. ve Ark. 20010 daki çalışmalarda
ise Tamsulosin+ Sildenafilin tek başına
Tamsulosin monoterapisinden üstün
olduğunu rapor ettiler.
p<0.05
Liguari G et al J Sex Med/2009



Alfa adrenerjik blokör+Udenafil
Bu çalışma;açık,prospektif,kontrol
grubu olmayan bir çalışmadır.
Yazarlar çalışma sonunda
Udenafil+alfa adrenerjik blokörlerin
LUTS ve ED semptomlarında iyileşme
olduğu yorumlarında bulunmuşlardır.
Chung BH et al
SONUÇ
 Alfa adrenerjik blokör+PDE5 inhibitör
tedavisi ;
- Akım ve üriner semptomlarda
iyileşme yapmakta
- Bu iyileşme ürodinamik ve akım
ölçümleri olarak etkilenmiyor.
-Daha ileri somut veriler içeren
çalışmalara gerek var.
Int. J Impot Res/2009
9
06.10.2014
LUTS
İŞEME SEMPTOMLARI
İŞEME VE
DEPOLAMA
SEMPTOMLARI

DEPOLAMA SEMPTOMLARI
ALFA1 ADRENERJİK RES.BLOKÖRÜ

ANTİMUSKARİNİK AJAN
4-6 HF. SONRA
ALFA1 ADRENERJİK
RES.BLOKÖRLERİ+
ANTİMUSKARİNİK AJAN


144 BOO hasta
4 mg Doxazosin
2 mg Tolterodine 2x1

Chapple C.
Can Urol. Assoc J/2011
Doxazosin+Tolterodine


LUTS’lu erkeklerde mesane
depolama sorunları yüksek
prevelanstadır.
Tek başlarına alfa blokörlerle tedavi
yeterli değildir.
Antimuskarinik ilaçların
verilmemesindeki korku da AUR dur.
Çalışmaların gösterdiği ise
antimuskarinik ilaçlar AUR riskini
büyük ölçüde artırmamaktadırlar.
Wasson JH et al NESM/1995
Novara G et al :Eur Urol/2006
TIMES ÇALIŞMASI
879 hasta LUTS + AAM
3 ay
3 ay
Doxazosinle %35 semptomatik iyileşme
Dox+Tol %79 semptomatik iyileşme
AUR % 3.3 (sadece iki hastada)
Lee JY et al BJU Int/2004
-Tamsulosin +Tolterodine
-Kombinasyon tdv: %80
-Tamsulosin:%71
-Tolterodine:%65
-AUR :%1
3 ay
Kaplan SA et al
JAMA /2006
10
06.10.2014
ADAM ÇALIŞMASI





Alfa blokör + Tolterodine
652 hasta çalışmaya dahil ediliyor.
3 ay sonunda;
Pollaküri semptomunda , urgency,
nokturi , IPSS , AAM semptom
skalasında anlamlı iyileşme
AUR
%1.8
Chapple
SONUÇ
Alfa blokör+antimuskarinik ajan ile
tedavi;işeme semptomları ve ısrarlı
depolama semptomları olan erkek
hastalarda uygun ve geçerli bir
tedavidir.
C et all
Eur. Urol/2009
Kombinasyon tedavisinin yan
etkileri?
SONUÇ

-
Hipotansiyon
Baş dönmesi
Erektil disfonksiyon
Azalmış libido
Anormal ejekulasyon
Alerjik reaksiyonlar




Uygun vakalarda kombinasyon tedavi
monoterapiye göre daha iyidir.
Alt üriner sistem semptomlarında akım
hızında , PVR de anlamlı iyileşmelere
neden olmaktadır.
AUR riskini ve BPH progresyonunu azaltıcı
etkileri vardır.
PDE5 inh ile tedavide yeni çalışmalara
ihtiyaç vardır
Aşırı aktif mesane bulgularının eşlik ettiği
alt üriner sistem semptomlarında AUR
riskini arttırmadan güvenle kullanılabilr.
Mc Cannel et al/N Eug J Med 2003
11
06.10.2014
TEŞEKKÜRLER…
12