Lupus Nefriti Sınıflama ve Klinik Önemi

Dr. Faruk Turgut
Lupus Nefriti
Sınıflama ve Klinik Önemi
Sistemik Lupus Eritematozus (SLE)
• 20-30 yaşlarda başlar
• Insidansın arttığı aralık 15-45 yaş
• Kadın / Erkek: 9/1
• %80 olgu genç yaş kadınlar
• 10 yıllık sürvi > %90
SLE - Epidemiyoloji
Havsa / Türkiye
N=17,835
Cakir N Rheumatol
Int. 2012,
32(4):895-908
Li R, Rheumatology 2012
SLE - Tanı Kriterleri
1. Kutanöz
–
–
–
–
Malar rash
Diskoid rash
Fotosensitivite
Oral ülser
2. Sistemik
– Artrit (poliartrit,
simetrik)
– Serozit (plörit, perikardit)
– Renal tutulum
– Nörolojik tutulum
3. Laboratuar
 Hematolojik
• Anemi
• Lökopeni
• Trombositopeni
 İmmunolojik
• Anti-ds DNA
• Anti-Sm
• Anti fosfolipid antikorları
(AKA)
 ANA pozitifliği
SLE - SLICC - Yeni Sınıflama
Klinik kriterler
İmmünolojik kriterler
Petri M, Arthritis Rheum 2012;64(8):2677-86
Klinik Kriterler
1. Akut kutanöz lupus: Lupus malar raşı, büllöz lupus,
toksik epidermal nekroliz varyantı, makülopapüler lupus
raşı, fotosensitif lupus raşı (dermatomyozit
yokluğunda)
2. Kronik kutanöz lupus: Klasik diskoid raş, hipertrofik
lupus, lupus panniküliti, mukozal lupus, lupus
eritematozus tumidus, “chillblains” lupus, diskoid
lupus/liken planus overlap
3. Oral ülser: palatal, bukkal, dilde veya nazal ülser
4. Skar bırakmayan alopesi
5. Sinovit: 2 veya daha fazla eklemi tutan
6. Serozit : Plörezi veya plörit veya perikardit
Petri M, Arthritis Rheum 2012;64(8):2677-86
Klinik Kriterler
7. Renal tutulum: İdrar p/c veya 24 st protein
500 mg veya hematüri
8. Nörolojik tutulum: nöbet, psikoz,
mononötritis multipleks, myelit, periferal veya
kranyal nöropati , akut konfüzyon
9. Hemolitik anemi
10. Lökopeni veya lenfopeni
11. Trombositopeni
Petri M, Arthritis Rheum 2012;64(8):2677-86
İmmünolojik Kriterler
1. ANA pozitifliği
2. Anti-dsDNA pozitifliği (ELISA 2 X referans değerler)
3. Anti-Sm pozitifliği
4. Antifosfolipid antikor pozitifliği
– Lupus antikoagülan pozitifliği
– Rapid plasma reagin için yalancı pozitiflik
– Orta veya yüksek titrede antikardiyolipin antikor pozitifliği (IgA,
IgG, veya IgM)
– Anti beta2 glikoprotein pozitifliği (IgA, IgG, veya IgM)
5. Kompleman düşüklüğü
– Düşük C3
– Düşük C4
– Düşük CH50
6. Direkt Coombs’ test pozitifliği (hemolitik anemi olmadan)
Petri M, Arthritis Rheum 2012;64(8):2677-86
SLE - SLICC Yeni Sınıflama
Sınıflandırma Kuralı:
4 kriter (en az 1 klinik, 1 immünolojik kriter)
Bx ile kanıtlanmış Lupus Nefriti + ANA veya anti- dsDNA
pozitifliği
Petri M, Arthritis Rheum 2012;64(8):2677-86
Sistemik Lupus Eritematozus
Self antijenlere karşı Th
ve B hücre hiperaktivitesi
Çevresel faktörler
Defektif apoptozis
Immün kompleks &
otoantikor aracılı
doku hasarı
SLE - OTOANTİKORLAR
Rahman A, N
Engl J Med
2008;358:929-
Sistemik Lupus Eritematozus
SLE
RENAL TUTULUM
LUPUS NEFRİTİ
Lupus nefriti
Lupus Nefriti
• SLE de renal tutulum sıktır
• Mortalite ve morbiditeyi belirleyen en önemli
organ tutulumu
• Tanı anında hastaların %35 inde böbrek
tutulumu mevcut
• Ilk 10 yılda %60-70 hastada LN gelişmekte
Clinical features of SLE. In: Textbook of Rheumatology, Kelley WN, et al (Eds), WB
Saunders, Philadelphia 2000.
Lupus Nefriti
•
•
•
•
•
•
Mikroskobik hematüri
Mikroalbuminüri
Asemptomatik proteinüri
Massif proteinüri ve nefrotik sendrom
Hızlı ilerliyen glomerulonefrit
Akut böbrek yetmezliği
SLE - Renal bx endikasyonları
• Serum kreatininde artış *
• > 1 g/gün proteinüri
• En az iki testte
– > 0.5 g proteinüri ve > 5 eritrosit her büyütme
alanında
– >0.5 g proteinüri ve hücresel silendir
* Sepsis, hipovolemi, ilaç gibi nedenler yoksa
Petri M, Arthritis Rheum 2012;64(8):2677-86
SLE - Renal bx endikasyonları
• GFR < 30 ml/dk ise;
• Böbrek boyutu > 9 cm
• Aktif böbrek hastalığı
– Proteinüri
– Aktif idrar sedmienti
Petri M, Arthritis Rheum 2012;64(8):2677-86
BÖBREK BİYOPSİSİ
• Işık mikroskopisi
– ≥ 10 adet glomerül
H-E, Gümüş, Periodik asit Schiff, Masson
trikrom boyası
• İmmunfloresan mikroskopi
IgG, IgM, Ig A, C3, C1q, Fibrin
• Elektron mikroskopi
EULAR / ERA-EDTA, Ann Rheum Dis 2012;71;1771-82
Renal biyopsi
• Geniş spektrumda renal patolojik bulgular
– Glomerüller
– Tubüller
– İnterstisyel alan
– Vasküler yapılar
Lupus Nefriti
Histopatoloji
Lupus Nefriti
İmmun kompleks aracılı renal hasar
Glomerüler hasar paternleri
Mezengial patern
Mezengial hiperselülarite
Endotelyal patern
Endokapiller & Ekstrakapiiler
hiperselülarite
Epitelyal patern
Membranöz patern
Lupus Nefriti
Capillary
lumen
Mezengial patern
Mezengial IK birikim
Mikroskopik hematüri
Subnefrotik proteinüri
GFR N veya minimal 
Endokapiller patern
Subendotelyal IK birikim
Endotel hücre hasarı
Hematüri
Proteinüri
GFR akut 
Membranöz patern
Subepitelyal İK birikim
Podosit hasarı
Nefrotik proteinüri
GFR yavaş 
Lupus Nefriti Sınıflaması
İlk Vaka
SLE + GN
IF ve EM
1941
1960
1950
Renal bx
WHO
Revizyon
ISN/ RPS
1982
2003
1974
WHO sınıflaması
1995
WHO
Revizyon
Lupus Nefriti Sınıflaması 1974
Sınıf
1974
Tanım
Klas I Normal glomerül (IM, IF ve EM normal)
ISN/ RPS
Klas
Pür mezengial hastalık
II
A- Normoselüler mezengium (IM), Mezengial
birikim (IF, EM)
B- Mezengial hiperselülarite ve mezengial
birikim (IF, EM)
1995
Klas
III
Fokal proliferatif GN (< %50)
Klas
Diffüz proliferatif GN (> %50)
WHO sınıflaması
IV
1982
Klas
V
Membranöz GN
2003
1982 Modifiye WHO Klasifikasyonu
1974
1995
1982
ISN/ RPS
2003
1995 Modifiye WHO Klasifikasyonu
1982
ISN/ RPS
1995
2003
Lupus Nefriti Sınıflaması
• Eski klasifikasyon şemalarının biriktirdiği
klinikopatolojik ve patogenetik
deneyimlerin uyumunu sağlamak
• Tutarsızlık ve belirsizlikleri elimine etmek
• Tanımlamaları standardize etmek
• Uniform bir raporlama sistemi oluşturmak
Lupus Nefriti Sınıflaması 2003
Lupus Nefriti Sınıflaması 2003
Lupus Nefriti Sınıflaması 2003
• Klas I: Minimal mezengial LN
• Klas II: Mezengioproliferatif LN
• Klas III: Fokal LN: (<%50 glomerülde lezyon)
– III A: Aktif lezyon
– III (A/C): Aktif ve kronik lezyon
– III (C): Kronik inaktif lezyon
• Klas IV: Diffüz LN (>%50 glomerülde lezyon)
–
–
–
–
Diffüz segmental (IV‐S) veya diffüz global(IV‐G)
IV A: Aktif lezyon
IV (A/C) : Aktif ve kronik lezyon
IV(C): Kronik inaktif lezyon
• Klas V: Membranöz LN
• Klas VI: İleri skleroze LN (>%90 glomerülde skleroz)
International Society of Nephrology/RenalPathology Society 2003 classification of LN
Lupus Nefriti Sınıflaması 2003
Sınıf
Tanım
Klas I
Minimal mezengial lupus nefriti
Klas II
Mezengial proliferatif lupus nefriti
Klas III
Fokal lupus nefriti
Klas IV
Diffüz segmental (IV-S) veya global (IV-G) lupus
nefriti
Klas V
Membranöz GN
Klas VI
Sklerozan lupus nefriti
Lupus Nefriti Sınıflaması 2003
TERMİNOLOJİ
• Fokal;
– Glomerüllerin < %50 tutulması
• Diffüz;
– Glomerüllerin ≥ %50 tutulması
• Segmental;
– Glomerüler yumağın yarısından azı tutulması
• Global;
– Glomerüler yumağın yarısından fazlası tutulması
Lupus Nefriti Sınıflaması 2003
TERMİNOLOJİ
• Mezengial hiperselülarite
– Mezengial alanda ≥ 3 hücre
• Endokapiller proliferasyon
– Endokapiller hiperselülarite (Mezengial, endotelyal
hücreler ve lökosit )
• Ekstrakapiller proliferasyon (selüler kresent)
– Ekstrakapiller hücre proliferasyonu ( >1/4 glomerül
kapsül çevresini saran)
Lupus Nefriti Sınıflaması 2003
TERMİNOLOJİ
• Karyoreksis
– Fragmente, piknotik, apopitotik nukleus
• Nekroz
– Fragmente nukleus veya GBM hasarı (sıklıkla
fibrinden zengin materyal varlığı ile ilişkili)
• Hyalin trombi
– İntrakapiller eozinofilik materyal
Lupus nefriti
Aktif glomerüler lezyonlar
• Endokapiller hiperselülarite (± lökosit
infiltrasyonu)
• Karyoreksis
• Fibrinoid nekroz
• Glomerüler bazal membranda rüptür
• Kresent (selüler veya fibroselüler)
• IM’de subendotelyal birikimler
• İntraluminal immun agregatlar (hyalin trombüs)
Lupus nefriti
Kronik glomerüler lezyonlar
• Glomerüler skleroz (Segmental, global)
• Fibröz kresent
• Fibröz adhezyon
Normal glomerül
• IM;
• Kapiller lümen açık
• Kapiller duvar kalınlığı, tubüler bazal membran
kalınlığı ile aynı
• Mezengial hücre (1-2) ve matriks normal
Sınıf I LN
*Minimal mezengial LN
IM; Glomerül yapısı normal
İF; Mezengial immün birikim (IgG)
EM; Mezengial alanda birikim
Sınıf II LN
*Mezengial proliferatif lupus
nefriti
IM; Glomerülde mezengial
hiperselülarite, mezengial matrix
artışı (Mezengial proliferasyon)
İF; Mezengial immun depozitler
EM; İzole subendotelyal veya
subepitelyal birikimler olabilir
Sınıf III LN
*Fokal LN: (<%50
glomerülde lezyon)
IM;
Segmental
endokapiller proliferatif
lezyonlar
Kapiller duvar hasarı
Kresent
Inaktif glomerüler skar
İF; Mezengial ve
subendotelyal
immün birikim
EM; Mezengial ve
subendotelyal
immün birikim
Sınıf IV LN
* Diffüz LN (> %50 glomerülde
lezyon)
* Segmental (IV‐S)
* Global (IV‐G)
IM;
Endokapiller proliferatif
lezyonlar
Kresent
Kapiller duvar hasarı
Inaktif glomerüler skar
İF; Mezengial ve
subendotelyal immün
birikim
EM; Mezengial ve
subendotelyal immün
birikim, tubüloretiküler
cisimcikler
Sınıf V LN
*Membranöz LN
*Sınıf III veya IV ile birlikte olabilir
IM; Kapiller duvar kalınlaşması (Membranöz
patern), bazal membranda ‘spike’ (PAS),
mezengial hiperselülarite
İF; Mezengial ve kapiller looplarda immün
birikim (IgG, IgM, IgA, C3, C1q)
EM; Subepitelyal, mezengial immün
birikim, GBM kalınlaşması
Klas VI
• İleri skleroze LN
• >%90 glomerülde skleroz
ISN/RPS 2003 Sınıflaması
• ISN/RPS sınıflaması yayınlandığından beri
bir çok klinik-patolojik çalışmada başarılı bir
şekilde kullanılmıştır
• Tubüler inflamasyon, atrofi ve interstisyel
fibrozis açık bir şekilde sınıflamada yer
almamış
• Kronik veya aktif lezyonların sayısına göre
sınıf III ve IV de alt grup ayrımı yapılmamış
Haring CM, J Am Soc Nephrol 23: 149–154, 2012
Meta-analiz
ISN/RPS sınıflaması
8 kohort / prospektif RK çalışma
Serum kreatinin 2 kat artışı ya da SDBY
Sınıf IV-S risk 
Sınıf IV-G risk 
Hiramatsu N, Rheumatology 2008;47:702–707
• Renal bx yapılan 92 hasta (Ort yaş=36.8)
• ISN/RPS 2003 göre sınıflama
• Medyan takip 65 ay
•
•
•
•
Tedavi;
CY (oral veya IV)
AZP
CSA
Klas II:%13 (n=12)
Klass III: %17 (n=16)
Klas IV:%60 (n=55) (IV-S:%25, IV-G:%75)
Klas V:%10 (n=9)
Kaplan-Meier analysis with doubling serum creatinine as the end point
Sonlanım noktası
Serum Kr 2 katına çıkması
Hiramatsu N, Rheumatology 2008;47:702–707
Çalışma sonuçları
• Klas IV-G LN olan hastalarda;
• Kronisite bulgularının derecesi renal survi
üzerine belirgin etkili
• Kronisite bulgularının varlığı, renal surviyi
belirlemede, sınıftan daha etkili olabilir
• Aktif lezyonlar fazla olsa bile kronisite
bulguları yoksa sonuçlar iyi
• Klas IV-G (A/C) en yüksek riskli sınıf
Hiramatsu N, Rheumatology 2008;47:702–707
Sınıflama niçin önemli ?
 Renal histopatolojik lezyonların doğru
tanımlanması
 Tanımlamaların standardizasyonu
(‘interobserver reproducibility’)
 Lupus nefritinin tanısı
 Tedavi protokolü belirlenmesi
 Prognozu değerlendirmek
TEŞEKKÜRLER
İlginiz
ve dikkatiniz için
Teşekkür ederim