SERVİKS KANSERİ VE HPV AŞILARI

SERVÝKS KANSERÝ VE HPV AÞILARI
Bu yüksek riskli onkojenik HPV tiplerinden HPV 16 daha
çok skuamöz hücreli karsinomdan, HPV 18 ile HPV 45
ise daha çok adenokarsinomdan sorumludur(5). Yüksek
riskli HPV tipleri ayrýca; vulva, vajen, orofarinks, anus ve
penis kanserlerinden de sorumlu gösterilmektedir.
Gardasil® HPV 6 ve 11’e karþý suþ da bulundurduðundan
servikal kanser dýþýnda; genital siðillere karþý korumaktadýr.
Cervarix® siðillere karþý korumamaktadýr. Her iki aþýnýn
da vulvar ve vaginal preinvaziv lezyonlara karþý koruduklarý
da gösterilmiþtir.
Düþük riskli HPV tiplerinden HPV 6 ve 11 ise genital
siðillerle iliþkilidir. Ülkemizde genital siðillerin insidans
ve prevalansý bilinmemektedir.
Aþýlar HPV 16 ve 18 dýþýnda yapýsal benzerlikleri nedeniyle
yüksek riskli onkojenik diðer bazý tiplere karþý da çapraz
k o r u m a s a ð l a m ý þ t ý r. C e r v a r i x ® ’ i n k ý s m e n
adenokarsinomlardan sorumlu HPV 45’e karþý çapraz
korumasý gösterilmiþken Gardasil® için bu
gösterilememiþtir. Aþýlar çapraz korumayla birlikte servikal
kanser etyolojisinden sorumlu HPV tiplerinin ortalama
%80’ine karþý tam koruma saðlamaktadýrlar.
Ülkemizde bazý önemli jinekolojik onkoloji kliniklerinin
verilerine bakýldýðýnda sadece %2.5 civarýnda erken evre
serviks kanseri yakalanabilmektedir. Geri kalan tüm olgular
ileri evre olgulardýr. Bunda temel sorun; yukarýda bildirildiði
gibi serviks kanserli olgularda sadece bir smear alýnmasýnýn
son beþ yýlda geri kalmýþ ülkelerde %5 olduðu gerçeðidir(3).
Patogenez ve Geliþim Öyküsü
Genel Görüþler
Serviks kanseri tüm dünyadaki kadýn kanserlerinin meme
ve rektum kanserinden sonra 3. sýklýkta görülenidir.
Geliþmekte olan ülkelerde 2. sýklýkta görülür iken, geliþmiþ
ülkelerde tarama programlarýnýn baþarýlý uygulamalarý
nedeniyle 6. hatta bazý ülkelerde 10. sýraya inmiþtir.
Dünyada her yýl yaklaþýk 400.000-500.000 yeni serviks
kanseri saptanýr ve bunlarýn 190.000 tanesi ölümle
sonuçlanýr. Ölümlerin de %78’i geliþmekte olan ülkelerde
görülmektedir(1,2). Bu veriler serviks kanserinde tarama
programlarýnýn ne kadar önemli olduðunu göstermektedir.
Serviks kolay ulaþýlabilir bir organ olduðundan, bu organýn
kanserlerinde Papanicolau (Pap) smear sayesinde erken
taný yapýlabilmekte ve prognoz anlamlý ölçüde
iyileþtirilmektedir. Servikal kanserli hastalarýn ortalama
taný alma yaþý 51’dir. Bu hastalýkta iki tane pik vardýr;
birincisi 35-59, ikincisi ise 60-64 yaþ civarýdýr. Daha önce
hiç Pap smear yaptýrmamýþ bir kadýnda yaþam boyu serviks
kanserine yakalanma riski 1/100’dür. A.B.D. gibi geliþmiþ
ülkelerde kadýnlarýn % 85’i yaþamlarý boyunca en az bir
kez Pap smear yaptýrýrken az geliþmiþ ülkelerde bu oran
sadece % 5’dir(3).
Ý S TAT Ý S T Ý K L E R Ý N E N G Ü Ç LÜ
TUTULDUÐU A.B.D.’DE YAKLAÞIK
OLARAK YILDA 16.000 YENÝ ÝNVASÝV
SERVÝKAL KANSER OLGUSU TANI
ALMAKTA VE BU HASTALIKTAN 5.000
ÖLÜM BEKLENMEKTEDÝR.
2006 yýlýnda tarama programlarýnýn baþarýsý nedeniyle
beklenen yeni vaka sayýsý 9.710, beklenen hastalýktan ölüm
ise 3.700’e düþmüþtür(4). Ýnsidans bir bölgeden diðerine
deðiþmekte ve kýrsal bölgelerde büyük þehirlere oranla
daha azdýr. Servikal kanser sýklýðý Norveç ve Ýsveç'te
A.B.D.’ye oranla daha düþüktür. Globocan 2002
rakamlarýna göre Türkiye’de beklenen serviks kanseri
olgusu yýlda 1.364 ve buna baðlý ölüm sayýsý 726’dýr.
Normal bir serviks HPV enfeksiyonuna maruz kaldýktan
sonra; öncelikle ona baðlý enfeksiyöz deðiþiklikler görülür.
HPV ilk cinsel temasta kolayca bulaþabilir (6,7) . Bu
deðiþiklikler spontan normale geri dönebileceði gibi düþük
grade’li servikal intraepitelyal lezyon’a (LGSIL)
dönüþebilir. LGSIL olgularýnýn % 60’ý 2-3 yýl içerisinde
spontan gerileyerek normale dönebilir. Ancak % 15’i 34 yýl içerisinde ko-karsinojenlerin de etkisiyle ilerleyerek
yüksek grade’li servikal intarepitelyal lezyona (HGSIL)
dönüþebilir. HGSIL’lerin % 30-70 kadarý tedavi
edilmedikleri takdirde 10 yýl içerisinde invaziv kansere
dönüþebilir.
HPV DNA; servikal hücrelerde viral onkojenler olan E6
ve E7’nin upregülasyonuna neden olur ve bu onkoproteinler
hücre siklus kontrolunu bozar. Ayrýca E6 ve E7
onkoproteinleri major tümör supressör genler olan p53 ve
Rb’un görev yapmasýný engellerler. Böylece HPV’e baðlý
hücre ölümsüzlüðü ve transformasyonu meydana gelir.
Sonuçta kontrollü hücre ölümü (apoptozis) mekanizmasý
çalýþamayan ve transforme olan hücrelerden invaziv serviks
kanseri geliþir(8,9).
Tarama Programlarý
Servikal kanser tarama programlarý ikincil koruma
araçlarýdýr. Ýyi çalýþan geliþmiþ ülkelerde bir kadýn yaþamý
boyunca en az 7 Pap smear aldýrmaktadýr. Ülkemizde T.C.
Saðlýk Bakanlýðý’nýn ulusal tarama programý henüz yoktur.
Ancak tarama politikalarý belirlenmiþ, halen 55 ilde
çalýþmakta olan kanser erken teþhis ve tarama merkezleri,
yýl sonuna kadar 81 ilde faaliyete geçmiþ olacaktýr. Ülkemiz
tahmini patolog sayýsý 1000 civarýndadýr her tür çalýþmayý
býraksalar bile günde 20-25 smear bakabileceklerinden
hedef kitleyi taramak mümkün görülmemektedir. Bunun
için; hedef kitle olarak 35 yaþ seçilip en az bir kez taranmasý,
sitoteknisyen yetiþtirilmesi gibi önemli sorunlar aþýlmaya
çalýþýlmaktadýr. Tüm dünyada HPV DNA testinin içerisinde
bulunduðu tarama programlarý gündeme gelmektedir(10,11).
Ülkemizde T.C. Saðlýk Bakanlýðý Kanserle Savaþ Dairesi
Baþkanlýðý’nýn gayretleriyle son yýllarda kanser istatistikleri
önemli ölçüde deðerlendirilebilir hale gelmiþtir. Kanserle
Savaþ Dairesi Baþkanlýðý’nýn 8 ildeki verilerine göre serviks
kanseri 2003 yýlý için kadýn kanserlerinde 9. sýradadýr.
Ancak çok eþli iliþki ve adölesan gelin oranýnýn 2003 yýlý
itibariyle %12 olduðu düþünülürse; Türkiye, gerçek serviks
kanseri rakamlarýný 20-30 yýl sonra verebilecektir.
Birincil Korunma Olarak HPV aþýlarý
Bugün için HPV aþýlarý; serviks kanserinden tüm Dünya’da
en çok sorumlu olan HPV 16 ve 18 tiplerine karþý korunma
saðlamak için üretilmiþtir. Dünya’da iki önemli ilaç
firmasýnýn iki farklý aþýsý vardýr. FDA tarafýndan da kabul
edilen ilk aþý MSD firmasýnýn quadrovalan (HPV 6, 11,
16 ve 18 tiplerine karþý suþ içerir) Gardasil® aþýsýyla, GSK
firmasýnýn bivalan (HPV 16 ve 18 tiplerine karþý suþ içerir)
Cervarix® aþýsýdýr. Her iki aþýnýn da servikal preinvaziv
lezyonlarý %100’e yakýn koruduðu gösterilmiþtir(12-15).
Etyoloji ve Epidemiyoloji
Serviks kanseri; düþük sosyoekonomik gruplardaki
kadýnlarda daha sýktýr, Human Papilloma Virus (HPV)
enfeksiyonu, ilk koitusun erken yaþta olmasý, çoðul seksüel
partnerle iliþki, sigara kullanýmý, yüksek parite, steroid
kullanýmý, genetik yapý, immünsüpressyon ve klamidiasis
gibi diðer vaginal enfeksiyonlarla iliþkilidir ve sýklýkla
seksüel yolla (genitogenital, kutaneokutaneal,
manuelogenital, orogenital) bulaþýr; ancak nadir de olsa
anneden yenidoðana geçebilir. Diðer seksüel geçiþli
hastalýklardan farklý olarak kutaneokutaneal geçiþ
(skrotovulvar temas) dolayýsýyla prezervatiflerin
koruyuculuðu sýnýrlýdýr. Havlu, havuz, deniz v.b. gibi
ortamlardan geçiþ gösterilememiþtir.
HPV enfeksiyonunu ve sonuçta serviks kanseri geliþimini
önleyen aþýlar, ideal olarak HPV kapsid (dýþ kýlýf) bölümüne
ait proteinler içermelidir, çünkü konaðýn baðýþýklýk sistemi
bu antijenleri tanýr. HPV virüsünün kapsidi iki ana
proteinden oluþur: L1 ve L2 proteinleri. L1, virüs kapsidinin
baþlýca bileþeni olup, virüs kýlýfýnýn %90-95’ini oluþturur
(ve ileri derecede immünojeniktir). L1’e karþý oluþan
antikorlarýn HPV enfeksiyonuna karþý korunmada önemli
rol oynadýðý saptanmýþtýr. Ancak doðal enfeksiyonlarla
baðýþýklýk saðlanmasý gösterilememiþtir. Aþýlarla oluþturulan
antikor düzeyleri hem HPV 16 hem HPV 18’de Gardasil®
için 5 yýlýn sonunda, Cervarix® için 6.4 yýlýn sonunda hala
doðal enfeksiyon düzeylerinin 8-9 katýdýr. Bu deðerler
nedeniyle bugün için rapel doz gereksinimi
görülmemektedir(12-16).
KADINLARIN %80’Ý YAÞAMLARININ
HERHANGÝ BÝR ANINDA HPV ÝLE
ENFEKTE OLUR(4).
Aþýda temel hedef seksüel aktivite baþlamadan hedef
kitlenin aþýlanmasýdýr. Hedef kitle olarak 9-26 yaþ grubu
içerisinde deðiþik ülkelerde deðiþik uygulamalar vardýr.
Türkiye’de bu konuda oluþturulmuþ çalýþma grubu (Türk
Servikal Kanser Çalýþma Grubu=Turkish Cervical Cancer
Work Group) hedef kitle olarak 11-12 yaþ kýz grubunu,
yakalanan aþýlama (catch-up group) için 13-26 yaþ kýz
grubunu ve kiþisel olarak 55 yaþa kadarki kadýn
popülasyonunu belirlemiþtir. Birkaç ülkede erkek aþýlamasý
da sözkonusuyken ülkemizde sözkonusu deðildir.
Skuamöz hücreli kanserlerin %95’inde, adenokarsinomlarýn
da %90’ýnda HPV DNA pozitif bulunmuþtur. Yüksek riskli
onkojenik HPV tipleri; HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58,
35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 olup HPV DNA testi
yapýldýðýnda bu tiplerden herhangi birinin (tip ayýrmadan)
varlýðýna bakýlmaktadýr.
Uygulamada Cervarix® 0. (ilk aþýlama), 1. ve 6. aylarda;
Gardasil® 0. (ilk aþýlama), 2. ve 6. aylarda yapýlmalýdýr.
Aþýnýn uygulanmasý sýrasýnda bildirilen en önemli yan
etkisi baþ dönmesi olup 15 dakika uzanýp dinlendirilebilecek
bir ortamda uygulanmalýdýr. Aþý koldan IM verilir, subkutan
uygulama için veri yoktur. Diðer aþýlarla birlikte
uygulanmalarýyla ilgili veri yoktur. Basit enfeksiyon
varlýðýnda uygulanabilir. Transplant planlanan hastalarda
transplant öncesi en az iki dozun uygulanmasý uygun
olacaktýr.
Aþý uygulamasý öncesi Pap smear alýnmasý, HPV DNA
testi yapýlmasý veya smear sonuçlarýnýn normal olmasý
gerekmemektedir. Anormal servikal smear sonucu olan
hastalara da uygulanabilir. Burada en lüzumsuz senaryo
HPV 16 DNA’sý pozitif kiþilerin aþýlanmýþ olmasýdýr ki
kapsanan koruma %80-%53=%27 olacaktýr. Sonuçta yine
de diðer tiplere karþý koruma saðlanmýþ olacaktýr.
Zaten unutulmamalýdýr ki; aþý tüm HPV tiplerine karþý
korumadýðýndan, bazý hanýmlar kullaným sürelerine tam
uymayabileceðinden, yukarýda belirtildiði gibi daha önce
aþýnýn etkilediði bir tip ile enfeksiyon geçirilmiþ
olabileceðinden aþýnýn etkinliði düþebilir. Bu nedenlerle
tarama programlarý en az 30-40 yýl daha devam etmelidir.
Gebelikte aþýlarýn kullanýmýyla ilgili veriler kýsýtlýdýr. Bu
nedenle; gebelikte baþlanmamalýdýr, aþýlamada ilk doz
yapýlýp gebe kalýndýysa doðum sonrasý “0”dan baþlanýp 3
doz yapýlmalýdýr, iki doz yapýldýysa 6. ay dozu için gebelik
sonrasý emzirme dönemine býrakýlmalý ve bir yýl içinde
yapýlmalýdýr. Emzirme döneminde güvenle baþlanýp
yapýlabilir.
Aþý canlý veya ölü virus taþýmadýðýndan virusa ait
enfeksiyon veya benzeri istenmeyen etki mümkün deðildir.
Aþý yerinde enjeksiyona baðlý; kýzarýklýk, minimal aðrý,
þiþlik bidirilmiþtir. Ayrýca; hafif ateþ, bulantý, baþ dönmesi,
göz kararmasý bildirilen yan etkileridir. Bugüne kadar
aþýlanan gruplarda görülen; ölümler ve Gullian-Barre
sendromlarý aþýyla iliþkili bulunmamýþtýr.
Dr. M. Faruk KÖSE
SSK Ankara Kadýn Hastalýklarý ve Doðum Eðitim Hastanesi
Onkoloji Kliniði
KAYNAKLAR
1.
Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major
cancers in 1990. Int J Cancer. 1999 Mar 15;80(6):827-41.
2.
Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from
25 cancers in 1990. Int J Cancer. 1999 Sep 24;83(1):18-29.
3.
Kuo DY, Goldberg GL. Screening of cervical cancer: where do we go from here?
Cancer Invest. 2003;21(1):157-61.
4.
Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA
Cancer J Clin. 2001 Jan-Feb;51(1):15-36. Erratum in: CA Cancer J Clin 2001 MarApr;51(2):144.
5.
Yang BH. Cervical cancer as a priority for prevention in different world regions:
An elevation using years of life lost. Int. J. Cancer. 2004; 109: 418–424.
6.
McIntosh N. Human papillomavirus and cervical cancer. JHPIEGO 2000
7.
Baseman JG. The epidemiology of human papillomavirus infections. Journal of
Clinical Virology. 2005; 32S: S16–S24.
8.
Margaret Stanley. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine 24S1
(2006) S1/16-S1/22 2.
9.
Suzich J, Ghim S, Palmer-Hill F, White W, Tamura J, Bell J, et al. Systemic
immunization with papillomavirus L1 protein completely prevents the development of
viral mucosal papillomas. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92(25):11553-11557
10.
Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006
American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference.
2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer
screening tests. Am J Obstet Gynecol. 2007 Oct;197(4):346-55.
11.
Wright TC Jr, Schiffman M. Adding a test for human papillomavirus DNA to
cervical-cancer screening.N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):489-90.
12.
Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, RoteliMartins CM, Jenkins D, Schuind A, Costa Clemens SA, Dubin G; HPV Vaccine Study
group. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against
human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet.
2006 Apr 15;367(9518):1247-55.
13.
Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN,
Apter DL, Kitchener HC, Castellsague X, de Carvalho NS, Skinner SR, Harper DM,
Hedrick JA, Jaisamrarn U, Limson GA, Dionne M, Quint W, Spiessens B, Peeters P, Struyf
F, Wieting SL, Lehtinen MO, Dubin G; HPV PATRICIA study group. Prophylactic
quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine
in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II
efficacy trial. Lancet Oncol. 2005 May;6(5):271-8.
14.
Villa LL. Overview of the clinical development and results of a quadrivalent HPV
(types 6, 11, 16, 18) vaccine. Int J Infect Dis. 2007 Nov;11 Suppl 2:S17-25
15.
Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, Olsson SE,
Høye J, Steinwall M, Riis-Johannessen G, Andersson-Ellstrom A, Elfgren K, Krogh G,
Lehtinen M, Malm C, Tamms GM, Giacoletti K, Lupinacci L, Railkar R, Taddeo FJ, Bryan
J, Esser MT, Sings HL, Saah AJ, Barr E. High sustained efficacy of a prophylactic
quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through
5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66. Epub 2006 Nov 21.
16.
Harper DM, The Annual Meeting on Women's CancerTM. March 9-12, 2008.
Tampa Convention Center • Tampa, Florida
ASSISTED REPRODUCTION IN CANCER SURVIVORS
were treated well with IVF/ICSI despite the chemotherapy were
given prior to IVF. Of note, in one ovarian cancer patient who
received IVF treatment, disease recurred within one year of IVF
and the patient died.
As a safe procedure, use of tamoxifen or aromatase inhibitors
may be considered to trigger ovulation in breast cancer survivors.
In a study investigating tamoxifen versus natural cycle IVF,
more mature oocytes and more healthy embryos were obtained,
When performed a triple comparison among tamoxifen, tamoxifen
plus FSH and letrozole in an IVF setting, more mature oocytes,
more embryos and more follicles were obtained in letrozoleinduced cycles compared with other arms. After an average 554
days (153-1441) of follow-up hazard ratio of breast cancer
recurrence was 1.5 (95 % CI:0.29-7.4).
Background
Gonadal hormones could be considered to play a role in the
development of some hormone-dependent gynecological cancers.
Breast, endometrium and ovarian cancers are major neoplastic
processes that deserves to be investigated. Cervical cancers and
childhood/juvenile cancers such as leukemia, lymphoma,
neuroblastoma, Wilms’ tumor and osteosarcoma constitute those
that remains.
Breast cancer is seen in 1 of 8 women lifetime and 15 % of all
breast cancers are detected in women under age 45, so, 1.5-2
% of all women will have breast cancer under age 45. Twentyfive percent of cervical cancers are seen in premenopasual period
and 25 % of endometrial cancers are seen under age 40. It is
estimated 1 in 250 adults will be childhood cancer survivor by
2010. These clearly show that the periods within some cancers
observed and reproductive period could markedly overlap.
Gonadotoxic chemoterapy or radiotherapy are administered not
only for cancer but in cases with diseases requiring bone marrow
transplantation such as aplastic anemia, leukemia and lymphoma.
Besides, some autoimmune diseases including systemic lupus
errythematosus and rheumatoid arthritis and some
immunodeficiency diseases may need the chemotherapy be
given. Cyclophosphamide as an alkylating agent is used fort his
purpose in most of the cases.
Gonadal Damage of Radiotherapy and Chemotherapy
Real number of germ cells decrease before and after birth. In
the prenatal period, the number of germ cells decrease from 6.8
million to 1-2 million at birth. At puberty, only 300.000 germ
cells present and nearly 1000 cells remains at menopause.
Chemotherapy and radiotherapy were shown to cause further
decline in the total number of germ cells.
Abdominopelvic irradiation under 20 Gy dose is free from risk
to ovary but the dose over 35 Gy, it is detrimental to ovary
causing significanlty increased risk of premature ovarian failure
(RR:3.27). Total body irradiation in single dose was found to
be more harmful compared to fractionated dose. Women older
than 40 years old are more vulnerable of the detrimental effect
of radiotherapy. Miscarriage rate increeses within 1-year after
completion of radiotherapy.
Chemotherapy before conception does not affect the prognosis
of pregnancy. Several studies revealed that chemotherapy reduced
the ovarian reserve. Alkylating agents inluding cyclophosphamide
have the highest gonadotoxic potential which is almost 4-fold
risk of ovarian failure. Besides the clinical ovarian failure,
several cytotoxic drugs were shown to cause ovarian fibrosis,
follicle depletion, lethal chromosomal mutations and induction
of aneuploidy not reaching to clinical symptomatology. It must
be kept in mind that the regular menses and normal reproduction
does not guarantee the ovarian function is normal.
The Effect of IVF on Breast Cancer Risk
Although short-term, increase in serum estradiol and gonadotropin
levels were suggested to have increased breast cancer risk in
women receiving IVF treatment. However, no clear evidence
exists relating possible association between IVF treatment and
breast cancer. A more recent metaanalysis included 11 cohort
and 4 case-control studies and it demonstrated the RR in cohort
studies for breast cancer was 1.06 (p:0.34) and OR in casecontrol studies was 0.88 (p:0.23). However, another study
reported 4 or more multiple cycles may be associated with
elevated risk of breast cancer (SIR: 2.0, 95 % CI:1.15-3.27)
when a univariate analysis was done, but this association was
nonsignificant when multivariate analysis was performed
(SIR:1.9, 95 % CI:0.9-3.6). Moreover, literature data on clinical
outcome in breast cancer survivors who had subsequent
pregnancy compared with those who did not revealed that
survival was better or indifferent in breast cancer survivors.
On the other hand, as one study in the meta-analysis demonstrated,
there was a transient increase within the 1st year of treatment
possibly due to earlier diagnosis or promotion of preexisting
cancer lesions.
The Effect of Cytotoxic Treatment on IVF Outcome
Ginsburg et al. reported the first series of IVF outcomes in
female patients with a prior history of cancer treatment. They
reported a total of 69 women undergoing 113 IVF/GIFT cycles
after cancer treatment in one partner. The women undergoing
IVF after chemotherapy had poorer responses to gonadotropins
than did the women with locally treated cancers. The delivery
rates tended to be lower in local treatment group (40 %) than
the systemic treatment group (13 %). Male factor infertility
KONGRE TV YAYINDA
2. Güncel Üreme Endokrinolojisi, Yardýmcý Üreme
Teknikleri Kongresi ve 1. Üreme Týbbý Derneði
Kongresi bilimsel ve sosyal programýn tüm detaylarýný
18-20 Nisan tarihleri arasýnda Kongre TV’den
izleyebilirsiniz. Kongre TV yayýnýný Sheraton Otel
info kanalý ve kongre merkezinden takip edebilirsiniz.
KONGRE
TV
TEK EMBRYO TRANSFERÝ (SET)
UYGULANABÝLECEK HASTANIN
SEÇÝMÝ VE BÝLGÝLENDÝRÝLMESÝ
IVF pregnancies in women with endometrial cancer was reported
by almost ten case-studies. All patients were under age 40 and
they were treated with standard long protocol IVF or donor
oocyte cycle or cryopreserved embryo was transferred. However,
one patient had ovarian involvement with adenocarcinoma and
another patient had cervical involvement. Even though a few
succesful IVF treatments that resulted in pregnancy were reported,
progression in some cases were observed, so, IVF treatment
without definitive cancer treatment could be life-threatining and
should not be offered by physicians to the patients.
Fertility Preservation Options for Female and Male Cancer
Several options were recommended with some success. Ovarian
transposition was being used for years in patients who needs
radiotherapy. GnRH analogs, sex steroids, progesterone, and
apoptosis inhibitors are experimental options and are not used
in actual medicine. However, cryopreservation of gametes,
embryos or ovarian tissues are preferred options for future
fertility preservation. Semen and embryo cryopreservations are
a routine part of an IVF laboratory functions, however,
ovarian/testicular tissue storing or oocyte cryopreservation is
not a routine or forbidden by legislations in many countries.
Oocyte cryopreservation is used very limitedly. It is also not
suitable for pubertal/prepubertal patients. The success rate is
very low, which is 2 % live-birth rate per cryopreserved oocyte.
Limited success is essentially due to sensitivity of oocytes to
chilling which is probably due to vulnerable spindle apparatus.
Cryoprotectans may affect the cytoskeleton that results in
aneuploidy. Oocytes have hardening of zona pellucida when
cryopreserved which requires ICSI. Since the overal success
depends on the total number of eggs harvested in one cycle on
the other hand, it is not useful option for female fertility
preservation.
Ovarian cryopreservation should be considered in patients with
cancer or in patients who has illnesses that requires gonadotoxic
chemo/radiotherapy, in patients oophorectomy was done for
benign reasons such as adenoma or endometriosis and in patients
who had familial cancer syndromes that necessitates the ovaries
should be removed. It could be performed by autografting
(orthotopic or heterotopic) of ovarian tissue, in vitro follicular
maturation and IVF or xenografting the ovarian tissue into
immunodeficient animals. Clinically useful option is orthotopic
ovarian transplantation in which the ovarian tissue hold by strips,
is transplanted to the ovary after gonadotoxic treatment. This
type of grafting does not require ovulation induction and become
more physiologic but it is hard to differentiate the origin of
fertilized oocyte because ovarian function could be restored
after several months.
Laparoscopic ovarian tissue removal in strips sized of 1-2 mm
x 0.5-1.5 cm is ideal. Optimal time to tissue collection is early
follicular phase. Tissues should be kept in HEPES medium and
transferred with ice coverage. Of note, almost two thirds of
follicles are lost during collection, transfer, storing and thawing
of ovarian tissue. DMSO, ethylene glycol, and propanediol are
suitable options as cryoprotectans but glycerol should not be
used for this purpose. Women over age 40 are not apt to ovarian
tissue cryopreservation.
Reintroducing malignant cells after transplantation is a real risk
and it is recommended that the ovarian tissue be examined
histologically before cryopreservation. Leukemia, neuroblastoma,
advanced stage breast cancer and genital rhabdomyosarcoma
have high risk to involve the ovary. So, ovarian tissue examination
carries utmost importance in some histological types of cancers.
IVF tedavisinde transfer edilen embryo sayýsý ile çoðul
gebelik arasýnda reddedilemez bir iliþki vardýr. HFEA’nýn
önerisi IVF pratiðinde günümüzde gelinen son noktayý iyi
özetlemektedir: ‘‘IVF çocuklarýnýn termde ve saðlýklý tek
çocuk olarak doðma haklarý, eSET politikasýnýn rutine
sokulmasýyla olanaklýdýr.’’
SET uygulamalarý günümüze kadar yaygýn olarak Ýskandinav
ülkeleri, Hollanda ve Belçika’da uygulanmýþtýr. Literatürdeki
tecrübe ve bilgi birikimi ile bu konuda gelinen son noktada;
iyi prognozlu hasta grubunda taze SET sonrasý gebelik
olmazsa, eklenecek donmuþ SET uygulamasý ile, çoðul
gebelik riski elimine edilirken, 2 taze embryo transferi
yapýlan sikluslar ile benzer canlý doðum oranlarý
saðlanabilmektedir.
Ýyi prognozlu hasta grubunda, implantasyon potansiyeli
en yüksek embryonun seçilerek transferi, SET
uygulamasýndaki en önemli seçim kriteridir. Burada iyi
prognozlu hasta grubunun tanýmlanmasý gereði ortaya çýkar:
Kadýn yaþý < 36, daha önce baþarýsýz IVF denemesinin
olmamasý, genellikle ilk siklus olmasý, bazal FSH < 10
IU/l olmasý, elde edilen iyi kalite embryo sayýsý (genellikle
en az 2), Tubal infertilite, hidrosalpinks olmamasý
Bu konudaki Ýsveç deneyimi dikkate deðerdir. Ender durumlar
dýþýnda sadece bir embryo transferi genel politika olarak
belirlenmiþtir. Pratikte IVF sikluslarýnýn %70’i SET
sikluslarýdýr. En önemlisi; bu konudaki embryolojik deneyim
artmýþ ve gebelik oranlarýnda ayný baþarý düzeyleri
yakalanýrken, 1999’da % 25 olan ikiz gebelik oraný, 2004’de
% 5’ e düþürülebilmiþtir.
SET uygulamalarýný çiftlerin zor kabullenmesinin altýnda,
çoðunlukla çoðul gebelik ve risklerini bilinenden daha hafife
alma bilgisizliði yatmaktadýr. Ayrýca bu durumdaki çiftler,
SET uygulamasý sonrasý saðlanacak gebelik oranlarý
konusunda da karamsardýrlar. Çiftlere iyi bir bilgilendirme
ile; çoðul gebeliðin riskleri ve SET’nin baþarýsý anlatýlýrsa,
çiftler yeniden SET uygulamayý düþünebilmektedirler.
Gelecekte SET uygulamasý baþarýsýndaki artýþ; embryonun
implantasyon potansiyelini en yüksek düzeye çýkaracak
embryo kültür ortamlarýndaki geliþmeler, transfer edilecek
en iyi embryonun seçilmesinde ve dondurma-çözme
prosedürlerinde kullanýlan tekniklerdeki ilerlemeler ile direkt
ilgilidir.
Conclusion
1.There is no clear evidence that ovulation induction/IVF
increases the risk of recurrence of cancer in general. Ovarian
cancer may exacerbate and needs attention!
2.There may be a transient increase in breast cancer incidence
within the 1st year of treatment possibly due to earlier diagnosis
or promotion of preexisting breast cancer lesions. Aromatase
inhibitors might be safe alternative to standard OI/IVF treatments
3.Multipl IVF attempts needs attention !
4.Cryopreservation of embryos and semen are preferred choices
while cryopreservation of ovarian/testicular tissue and oocytes
are experimental methods for now.
Prof. Dr. Semih KALELÝ
Istanbul University Cerrahpaþa Medical Faculty
Department of Obstetrics and Gynecology and IVF Unit
References
1. Oktay K et al. Fertility preservation in berast cancer patients: IVF and embryo
cryopreservation after ovarian stimulation with tamoxifen. Human Reproduction
2003;18(1):90-95
2. Pappo I et al: The possible association between IVF and breast cancer incidence
Annals of Surgical Oncology 2008;10.1245/s1034-007-9800-2
3. Salhab M et al. In vitro fertilization and breast cancer risk: a review. Int J Fertil
Womens Med 2005;50(6):259-66
4. Oktay K. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective
controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo
cryopreservation. J Clin Oncol 2005;23(19):4259-61
5. Ginsburg ES et al. In vitro fertilization for cancer patients and survivors. Fertil Steril
2001;75:705-10
Doç. Dr. Muammer DOÐAN
Zekai Tahir Burak Kadýn Saðlýðý Eðitim ve Araþ. Hast.i
Yardýmcý Üreme Teknikleri Merkezi
2. GÜNCEL ÜREME ENDOKRÝNOLOJÝSÝ,
YARDIMCI ÜREME TEKNÝKLERÝ
KONGRESÝ ve
1. ÜREME TIBBI DERNEÐÝ KONGRESݒNDE
SÝZ DEÐERLÝ KATILIMCILARIMIZIN HEM
BÝLÝMSEL HEM DE SOSYAL PROGRAM
AÇISINDAN GÜZEL VE VERÝMLÝ BÝR
KONGRE GEÇÝRDÝÐÝNÝ UMUYORUZ...
BÝR BAÞKA ORGANÝZASYONDA TEKRAR
GÖRÜÞEBÝLMEK DÝLEÐÝYLE.
SAÐLIKLA KALIN