The Factors Effecting The Treatment Results of

Original Article
(Araştırma Makalesi)
DOI : 10.15197/jcdcc.0028
Göğüs Hast Yoğun Bak Derg 2014;1(3):92-100
J Chest Dis Crit Care Med 2014;1(3):92-100
The Factors Effecting The Treatment Results of Relapsing Tuberculosis
Meltem Çoban Ağca, Kadriye Terzioğlu, Dildar Duman, Tülin Kuyucu, Fatma Merve Tepetam
ABSTRACT
Relapsed case is defined as bacillus positivity in the sputum of a patient who had been diagnosed and treated priorly for tuberculosis (TB). The
rate of relapsing cases is a succesful measure for long- term follow-up of tuberculosis. In this study, our aim was to investigate the treatment
results and the factors effecting those results. 118 HIV (-) patients with the diagnosis of relapsed TB between Jan 1, 2008 and December 31,
2008 were investigated in this study retrospectively, regarding the treatment results and the factors effecting those results. Relapsed TB treatment results were classified into two, the group defined succesfull outcome consists of cured patients and the patients completed the treatment,
whereas the unsuccessful outcome group consists of failure treatment, incomplete treatment and died ones. The age,sex,education, smoking
habbits, liquor consumption, additional illnesses, hospitalization period, medication resistance, radiological spread and result of treatments
of all the patients were recorded. 81.3% (n=96) of patients were among the succesfull outcome, 18.6 % (n=22) of patients were among the
unsuccessfull outcome group. The factors playing role in the unsuccessfull outcome were found out to be resistance to drugs ( p=0.001). Bacillus
negativitation time and resistance to drugs were found out to be directly related. In cases which are not drug resistant, bacillus negativitation
rate was high in the first and second months. Relapsed cases who had resistance patterns to various drugs and bacillus negativitation resulting
at more than 2 months duration are more likely to have unsuccessful treatment, and should be followed-up closely.
Key words: Tuberculosis, drug resistance, bacillus negativitation
Nüks Tüberküloz Hastalarının Tedavi Sonuçlarını Etkileyen Faktörler
ÖZET
Nüks olgu; daha önce tüberküloz (TB) tanısı konulmuş, kür ya da tedavi tamamlamış hastanın balgamında basil pozitifliğinin saptanması olarak tanımlanır. Nüks olgularının görülme oranı, uzun dönem TB kontrolünün başarılı ölçütlerinden biridir. Bu çalışmada nüks TB hastalarının
tedavi sonuçları ve bu sonuçları etkileyen faktörler araştırıldı. Çalışmada 1 Ocak 2008 - 31 Aralık 2008 tarihleri arasında nüks TB tanısı alan,
HIV negatif 118 olgunun tedavi sonuçları ve bu sonuçları etkileyen faktörler retrospektif olarak incelendi. Nüks TB tedavi sonuçlarına göre;
tedaviyi tamamlayarak kür sağlanan hastalar başarılı sonuç; tedavi başarısızlığı, tedavi terki olan ve ölen hastalar başarısız sonuç olmak üzere
iki gruba ayrıldı. Tüm olguların yaş, cinsiyet, öğrenim durumu, sigara kullanımı, alkol alışkanlığı, ek hastalıkları, hastanede yatış süreleri,
ilaç dirençleri, radyolojik yaygınlık ve tedavi sonuçları belirlendi. Hastaların %81,3’ünde (n=96) başarılı sonuç, %18,6’sında (n=22) başarısız
sonuç görüldü. Tedavi başarısını etkileyen faktörlerden sadece ilaç direnci bulundu (p=0,001). Basil negativasyon zamanı ile ilaç direnci bulunması arasında anlamlı bir ilişki gösterildi. İlaç direnci görülmeyen olgularda basil negativasyonunun 1. ve 2. aylarda sağlanma oranı yüksek
bulundu. İlaç direnç testinde çeşitli ilaçlara karşı direnç paternleri olan, basil negativasyonu 2.aydan sonra sağlanan nüks olguların, tedavi
başarısızlığı riski yüksek olacağından, bu hastaların yakından izlenmesi gereklidir.
Anahtar kelimeler: Tüberküloz, ilaç direnci, basil negativasyonu
Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul. 2Uludağ Üniversitesi Tıp
Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmunoloji ve Allerji Bilim
Dalı, Bursa. 3Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İmmunoloji ve Allerji Kliniği, İstanbul.
Received: 03.09.2014, Accepted: 26.05.2015
1
İletişim Yazarı: Fatma Merve Tepetam, Başıbüyük mah. Süreyyapaşa
Göğüs ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi. İmmunoloji ve
Alerji Kliniği, Posta kodu: 34854, İstanbul, Türkiye. Tel: + 90 5065048746
Fax:+ 90 216 4214150 E-mail: [email protected]
Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım Dergisi 2014; 1 (3): 92-100
Treatment results of relapsing tuberculosis
Giriş
Tüberküloz tedavi edilebilir bir hastalık olmakla beraber
içinde bulunduğumuz 21. yüzyılda dahi, her yıl 1,4 milyon
insan bu hastalıktan dolayı ölmekte ve 9 milyon insan tüberküloz (TB) basili ile enfekte hale gelmektedir (1). Nüks
olgularının görülme oranı, uzun dönem TB kontrolünün
sağlanmasında başarılı bulunulan ölçütlerden biri olarak
kabul edilir. Nüks olgu; daha önce TB tanısı konulmuş,
TB tedavisini tamamlayan ya da kür olan hastada tekrar
balgamda basil pozitifliğinin saptanmasıdır (2). Yeni tanı
almış TB hastalarında İzoniazid (INH), rifampisin (RIF),
pirazinamid (PZA) ve dördüncü ilaç olarak etambutol
(ETM) ya da streptomisin (SM) içeren kısa süreli kemoterapi rejimlerinden sonra kür oranı yaklaşık %90’dır
(1). Ancak ülkelerdeki nüks oranları TB ve insan immün
yetmezlik virüsü (HIV) epidemiyolojisine, farklı hasta
popülasyonlarına, tedavinin gözetim altında yapılıp yapılmamasına ve en önemlisi de tedavi sırasında yayma
ve kültür sonuçlarına bakılmaksızın tedavi tamamlanmış
kabul edilen olgulara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Ülkemizde 2007 yılında nüks olguların toplam sayısı
1460 olup, bu sayının %88.2’si akciğer tüberkülozuna aittir (3). Nüks TB olgularının, yeni olgulardan daha fazla
mortalite ve morbiditeye sebep olması, yayma pozitif olmaları nedeniyle toplumda bulaşıcılıkta rol oynaması ve
çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇID-TB) olasılığını artırması nedenleri ile ayrı bir önemi bulunmaktadır.
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından nüks olgularda
tüm ilaçlara duyarlı basil oranının yüksek olduğu ve bu
nedenle birinci sıra ilaçlarla 8 aylık tedavi rejiminin başarı sağlayacağı belirtilmektedir (2). Çalışmada 2008 yılında, DSÖ’nün önerdiği olgu tanımlarına göre hastanemizde tedavi altına alınmış nüks olgularının tedavi sonuçları
ve bu sonuçları etkileyen faktörler incelendi.
Gereç ve Yöntem
Çalışmada 1 Ocak 2008-31 Aralık 2008 tarihleri arasında
Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesinde nüks tüberküloz tanımına
uyan ve taburculuktan sonra İstanbul Verem Savaş Dispanser’lerinde (VSD) tedavisine devam eden 118 hastanın dosyası geriye dönük incelendi. Nüks olgu; daha önce
TB tanısı konulmuş, kür ya da tedavi tamamlama kabul
edilen olguda balgamda basil pozitifliğinin saptanması
olarak tanımlandı (2,3). Olguların daha önceki tüberküloz hastalığını hangi yılda/yıllarda geçirdiği, almış olduğu
93
tedaviler ve tedavi sonucuna ait ayrıntılı anamnez alındı. Hastaların tedavileri, 2 ay izoniazid (H), rifampisin
(R), pirazinamid (Z), etambutol (E), streptomisin (S) / 1
ay HRZE / 5 ay HRE olarak planlandı. İlaç dozları, H 5
mg/kg/gün (maks. 300 mg), R 10 mg/kg/gün (maks. 600
mg), Z 25-30 mg/kg/gün (maks. 2000 mg), E 15 mg/kg/
gün (maks.1500 mg), S 15 mg/kg/gün (maks. 1000 mg)
olarak uygulandı. Hastaların 3. ay kontrolünde yayma
pozitifliği devam etmesi durumunda başlangıç tedavisi
bir ay daha uzatıldı. Tüm olguların yaş, cinsiyet, öğrenim
ve medeni durumu, sigara kullanımı, alkol alışkanlığı, ek
hastalık, hastanede yatış süreleri, ilaç direnç testi sonuçları, hastalığın radyolojik yaygınlığı, tedavi sonuçları belirlendi. Tüm hastaların tedavisi hastanede yattıkları süre
içerisinde klinikte ve daha sonra VSD’de direkt gözetim
altında tedavi (DGT) yapıldı.
Radyolojik bulgulara göre hastalık; limited (sınırlı) ve
ekstensif (yaygın) olarak sınıflandırıldı. Yaygın tutulum,
kavite çapları toplamının en az 15 cm olması ya da akciğer alanının en az %75’ini kapsayan infiltratların bulunması olarak tanımlandı (4).
Balgamda ARB incelemesi hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvarında homojenizasyon konsantrasyon yöntemi
ile ve kültür Lowenstein- Jensen (LJ) besiyeri kullanılarak yapıldı. Basilin ilaçlara duyarlılığı belirli (kritik) konsantrasyonda ilaç eklenmiş LJ ya da agarlı besi yerlerinde
makroskopik olarak değerlendirildi. Kritik konsantrasyon, ilaçlı besiyerinde belli bir oranda veya miktarda
bakteri üremesine izin veren antibiyotik konsantrasyonu
olarak tanımlandı. Direnç testi için; LJ’de H 0.5-1 µ/mL,
R 20 µ/mL ve 40 µ/mL, E 2 µ/mL, S 5 µ/mL ve Z 10 µ/
mL eklenerek ilaçlı vasatlar hazırlandı. Olgular hastanede yatarak tedavi aldığı sürede, her ay balgam yayması ve
kültürü ile izlendi, basil negativasyon zamanı belirlendi.
Akciğer grafileri ile radyolojik takipleri yapıldı.
Hastalar taburcu edildikten sonra VSD’ler, tedavi önerilerinde bulunularak yönlendirildi. Tedavi bilgileri ve tedavi
sonuçları yine bağlı oldukları VSD’lerin kayıtlarından öğrenildi.
Tedavi sonuçları DSÖ’nün tanımlarına göre yapıldı (1-3).
Buna göre; Kür: Yayma pozitif hastada, biri tedavinin idame fazında, diğeri tedavinin tamamlandığı sırada olmak
üzere, en az iki kez mikroskopiyle balgam negatifliğinin
gösterilmesi. Tedavi tamamlama: Yayma pozitif hastada, TB tedavisi sonunda balgam incelemesi yapılmadığı
halde, klinik ve radyolojik bulgular başarılı kabul edilerek
tedavinin sonlandırılması. Tedavi başarısızlığı: Tedavinin
Journal of Chest Diseases and Critical Care 2014; 1 (3): 92-100
Ağca et al.
Table 1. Eşlik eden hastalıkların dağılımı
Ek hastalık
n
%
KOAH
14
11.9
DM
9
7.6
İskemik kalp hastalığı
13
11.0
SSS hastalığı
3
2.5
GIS operasyonu
2
1.7
Romatolojik hastalıklar ve immun supresif tedavi alanlar
5
4.2
Troid hastalığı
3
2.5
Diğer
10
8.5
5. ya da 6. ayında balgam yayma pozitifliğinin saptanması. Tedavi terki: 2 ay ya da daha uzun süre ilaçlarını almaması. Ölüm: Tedavi sırasında TB hastasının ölmesi. Başarılı Sonuç (Tedavi): Kür ve tedavi tamamlamanın birlikte
olduğu olgular olarak tanımlandı. Başarız Sonuç (Tedavi):
Tedavi başarısızlığı, tedavi terki ve ölüm olan olgular olarak tanımlandı.
Çalışmamızda, tedavi sonuçlarına etki eden faktörler incelenmiştir. Bu amaçla hastalar tedavisi başarılı ve tedavisi başarısız grup olarak sınıflandırıldı. Başarılı grupta
tedavi tamamlama ve kür sağlanan hastalar, başarısız
grupta ise tedavi başarısızlığı, tedavi terki hastalar ve
ölenler yer aldı. Ancak tedaviyi terk eden olguların yayma
pozitifliği, direnç testleri gibi verilerine ulaşılamadığı için
tedavi sonuçlarını etkileyen faktörlerin değerlendirilmesinde inceleme dışı bırakıldı.
İstatiksel Değerlendirme
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical
Şekil 1. Nüks olgularının yaş gruplarına göre dağılımı
System) 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah,
USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans, oran, minimum-maksimum) yanı
sıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Fisher’s
Exact testi, çok gözlü düzenlerde ise Fisher- Freeman
Halton (Monte Carlo) test kullanıldı. Sonuçlar alamlılık
p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
Bulgular
Çalışmaya HIV negatif 118 olgu alındı. Hastaların
%72.9’unu erkek (n:86) ve %27,1’ini kadınlar (n:32) oluşturdu. Çalışmaya alınan 118 olgusunun yaş ortalaması
44,38±16,12 (16-83 yaş arası) olarak saptandı. Olguların
yaş gruplarına göre dağılımı Şekil 1’de verilmiştir.
Eğitim durumu sorgulandığında; % 5,1’inin okur-yazar
olmadığı, % 81,4’ünün ilköğretim mezunu olduğu ve %
13,6’sının ise lise ve üniversite mezunu olduğu öğrenildi.
Şekil 2. Nüks süre dağılımı
Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım Dergisi 2014; 1 (3): 92-100
94
Treatment results of relapsing tuberculosis
Table 2. İlaç dirençleri dağılımı
Table 3. Tedavi sonuçlarının dağılımı
n
%
Direnç yok
67
68.4
n
%
Dirençli
31
31.6
H
9
9.2
Kür
70
59.3
Tedavi tamamlama
26
22.0
H+R
13
13.3
Başarısız Sonuç
R
1
1.0
Tedavi başarısızlığı
14
11.9
Diğer kombinasyonlar
5
SM
3
5.1
Ölüm
4
3.4
3.1
Tedavi terki
4
3.4
Toplam
98
100
Toplam
118
100
Hastaların 74’ünde (%62.7) sigara, 10 unda (% 8,5) alkol
kullanım öyküsü mevcuttu. Ailede TB öyküsünün hastaların % 25,4’nde (n=30) olduğu belirlendi. Ortalama hastanede yatış süreleri 43,97±29,0 gün (4-270 gün) olarak
saptandı. İlk hastalık nedeniyle yapılmış tedavinin bitimi
ve yayma pozitif olarak kliniğimize başvurma arasında
geçen süre ortalama 10,71±9,611 yıl idi (1-48 yıl). Nüks
süre dağılımı Şekil 2’de verildiği gibidir. Hastalarda TB ile
birlikte %.62,7 sinde (n:74) eşlik eden hastalık yok iken,
%37,3 ‘ünde (n:44) ek hastalık saptandı. En sık eşlik eden
hastalık KOAH olup bazı hastalarda birden fazla hastalık
eşlik edebiliyordu. Eşlik eden hastalıkların dağılımı Tablo
1’de belirtildiği gibiydi. Hastaların daha önce aldıkları TB
tedavi sayıları incelendiğinde, %81,4’ünde (n=96) 1 kez,
%14,4’ünde (n=17) 2 kez, %3,4’ünde (n=4), %0,8’inde
(n=1) 4 kez anti-tüberküloz tedavi başlandığı anlaşıldı.
Hastalar hastanemize başvurduklarında incelenen balgam örneklerinin tümünde kültür pozitifliği vardı. Direnç
testi 98 olguda yapılabildi. Direnç testinde hastaların
67’inde (%68.4) direnç bulunmazken, 31’sinde (%31,6)
Başarılı Sonuç
çeşitli direnç paternleri saptandı. Direnç paternleri hastaların %9,2’sinde (n=9) H direnci, %1’inde (n=1) R direnci; %3,1’inde (n=3) SM direnci, %13,3’ünde (n=13) H+R
direnci, %5,1’inde de (n=5) diğer ilaç kombinasyonları
olarak görüldü (Tablo 2).
Hastaların %15,3’ünde (n=18) basil negativasyonu sağlanamadı. Tüm hastaların 45’inde (%38,1) 1. ayda, 27’sinde (%22,8) 2. ayda, 16’sında (%13,9) 3. ayda, 9’uda
(%7,6) 4. ayda, 3’ünde (%2,5) 5. ayda basil negativasyonu görüldü. Basil negatifliğinin aylara göre dağılımı şekil
3’de görüldüğü gibidir.
Tedavi sonuçları değerlendirildiğinde; 70 olgunun
(%59,3) kür olduğu, 26 (%22) olgunun tedavi tamamladığı, 14 olgunun (%11,9) tedavi başarısızlığı ile sonuçlandığı, 4 (%3,4) olgunun herhangi bir nedenle tedavi sırasında öldüğü, 4 (%3,4) olgunun tedaviyi terk ettiği izlendi.
Tedavi sonuçlarına göre kür ve tedavi tamamlama başarılı
grup, tedavi başarısızlığı, terk ve ölüm ise başarısız grup
olarak sınıflandırıldı. Buna göre olguların %18,6’ında
sıklık
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Sağlanamadı 1.ay
2.ay
3.ay
4.ay
Şekil 3. Basil negatifliğinin aylara göre dağılımı
95
5.ay
Şekil 4. Direnç durumuna göre basil negativasyon dağılımı
Journal of Chest Diseases and Critical Care 2014; 1 (3): 92-100
Ağca et al.
Table 4. Başarı durumuna göre değerlendirmeler
Tedavi Başarısı
Nüks Sayısı
Nüks Sayısı
Radyoloji
p değeri
Başarısız (n=18)
Başarılı (n=96)
n(%)
n(%)
1 kez
12 (66.7)
81 (84.4)
2 kez
5 (27.8)
11 (11.5)
3 kez
1 (5.6)
3 (3.1)
4 kez
0
1 (1.0)
1 kez
12 (66.7)
81 (84.4)
≥2 kez nüks
6 (33.3)
15 (15.6)
Ort±SD(medyan)
1.39±0.61 (1)
1.21±0.54 (1)
Sınırlı
17 (94.4)
69 (71.9)
Yaygın
1 (5.6)
27 (28.1)
0.088
0.075
0.069
(n=22) tedavi başarısızlığı, %81,3’ünde (n=96) tedavi başarısı saptandı.
şarı durumuna göre değerlendirmeler tablo 4 ‘de verildiği
gibidir.
Tedavi Sonuçlarına Etki Eden Faktörler: Tedavi sonuçlarına göre başarı ve başarısız grup (tedaviyi terk edenlerle
ilgili yeterli veri olmadığından dahil edilmedi) karşılaştırıldığında; yaş, cinsiyet, eğitim durumu, sigara ve alkol
kullanımının iki grup arasında anlamlı bir farklılık yaratmadığı gözlendi.
İlaç direncinin tedavi başarısına etkisi araştırıldığında,
ilaç direnci varlığının tedavi başarısı üzerinde istatistiksel anlamlı fark yarattığı görüldü (p=0,001); tedavi
başarısı görülen olgularda direnç görülmeme oranı yüksekken, tedavi sonucu başarısız olgularda ilaç direnci görülme oranı yüksek bulundu. İlaç direnci olmayan grupta
tedavi başarısı %78,7 iken, H+R direnci olan grupta tedavi başarısı %3,7 bulundu. Başka bir deyişle en fazla tedavi
başarısızlığı H+R direnci olan grupta gözlendi (Tablo 5).
Ek hastalık varlığı iki grup arasında istatistiksel anlamlı
farklılık göstermedi (p>0,05). Daha önceki yaşanan nüks
sayısının, başarılı ve başarısız grupta farklılık oluşturmadığı, ancak nüks sayısının ≥2’ den fazla olması durumunda tedavi başarısızlığının, istatistiksel açıdan anlamlı
olmamakla beraber başarılı gruba göre daha fazla olduğu dikkati çekti (p=0.088). Radyolojik yaygınlığın tedavi
başarısını etkilemediği saptandı. Radyolojisi yaygın olan
olgularda tedavi başarısı beklendiğinin aksine anlamlı olmamakla beraber yüksek olarak bulundu (p=0,069) . Ba-
Basil negativasyon zamanı ile ilaç direnci görülme durumu arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptandı
(p<0,01); direnç görülmeyen olgularda basil negativasyonunun 1. ve 2. aylarda sağlanma oranı yüksekken, direnç
görülen olgularda basil negativasyonu yüksek oranda
sağlanamamıştır (Tablo 6). Direnç durumuna göre basil
negativasyon dağılımı Şekil 4’te verildiği gibidir.
Table 5. İlaç direç durumunun tedavi başarısına etkisi
Direnç testi yapılan (n:98)
İlaç direnç grup
Başarısız (n:18)
Başarılı (n:80)
n (%)
n (%)
Direnç yok
4 (%22.2)
63 (%78.7)
H (+)
2 (%11.1)
7 (%8.7)
H (+)
10 (%55.6)
3 (%3.7)
Diğer kombinasyonlar
2 (%11.1)
3 (%3.7)
R
0
1 (%1.2)
SM
0
3 (%3.7)
p değeri
0.001
Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım Dergisi 2014; 1 (3): 92-100
96
Treatment results of relapsing tuberculosis
Table 6. Direnç durumuna göre basil negativasyonu değerlendirmesi
Basil negativasyonu
Direnç
Yok (n:67)
Var (n:31)
n (%)
n (%)
Sağlanmadı
5 (%7.5)
13 (%41.9)
1. ay
24 (%35.8)
7 (%22.6)
2.ay
19 (%28.4)
5 (%16.1)
3.ay
11 (%16.4)
3 (%9.7)
4.ay
7 (%10.4)
1 (%3.2)
5.ay
1 (%1.5)
2 (%6.5)
Tartışma
Tüberküloz kontrolünde yaşanan problemlerden biri de
önceden başarı ile tedavi olanlarda ikinci tedaviyi gerektiren nüks olgularıdır. Uzun dönem TB kontrolünün
sağlanmasında nüks olgularının görülme oranı, başarılı
bulunulan ölçütlerden biri olarak kabul edilir. Nüks olgu;
daha önce TB tanısı konulmuş, kür ya da tedavi tamamlama kabul edilen olguda balgamda basil pozitifliğinin
saptanmasıdır (2). Bu olgular yeni olgulardan daha düşük
oranda kür oranı ve daha fazla mortalite ve morbiditeye
sahiptirler (5,6). Ayrıca yayma pozitif olmaları nedeniyle
toplumda tüberküloz enfeksiyonunun bulaştırıcılığında
rol oynarlar. En önemlisi de önceden TB tedavisi almış
olmak, kazanılmış ilaç direnci için önemli bir risk faktörüdür (7,8). ÇID TB oranları yeni olguların %3,7’sinde
görülürken, önceden tedavi alan hastaların %20’sinde
bulunmuştur (1).
Nüks gelişiminde rol alan faktörler tam bilinmemesine
karşın hastanın önceki tedavisine gösterdiği uyumsuzluk, yetersiz tedaviler, ileri yaş, düşük kilo, akciğer grafisinde kaviter lezyon ve bilateral infiltratların olması
ve H+R direnci saptanmış olması suçlanan faktörlerdir
(9,10,11,12). Çok ilaca dirençli TB saptanan olgularda
da nüks oranlarının arttığı gözlenmiştir (13). Ayrıca ülkemizde sınırlı sayıda bildirilen TB-HIV birlikteliği, dünyada nüks TB artışlarından sorumlu başlıca faktör olarak
görülmektedir (14). Sevim ve ark. DGT’nin henüz ülkemizde uygulanmasına geçilmediği bir dönemde yapmış
oldukları çalışmada, nüks olgularda tedavi başarısı %64,9
olarak saptanmıştır(15). Chaulk ve ark.nın DGT ile ilgili
literatür analizinde; gözetimsiz tedavide, tedavi tamamlama oranı %61.4 iken, başlangıç tedavisinden sonra
uygulanan DGT ile %91’lik tedavi tamamlama oranına
ulaşıldığı bildirilmiştir (16). Hastanemizde nüks TB tanısı konularak tedavi uygulanan 118 hasta incelenmiş ve
97
p değeri
0.002
%81,3 tedavi başarısı (başarılı sonuç) sağlanmıştır. Olguların %11,9’inde tedavi başarısızlığı, %3,4’ünde tedavi
terki, %3,4’ünde ise ölüm saptanmıştır (Başarısız sonuç
toplam %18,6). Ülkemizde tedavi görmüş olan TB’li olgularda tedavi başarısı %75.55 olup, bizim çalışmamızda
tedavi başarısının yüksek olmasında, tedavinin direkt gözetim altında yapılmasının büyük önemi bulunmaktadır
(3). DGT’nin 2006 yılından itibaren standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edildiği ülkemizde, nüks TB olgularımızın tedavileri, hastanede yatış süresince, direkt gözetim altında verilmiş, daha sonra tedavileri bağlı oldukları
Verem Savaş Dispanserlerine yönlendirilerek yine DGT
altında tamamlatılmıştır.
Ülkemizde tüm olgularda TB’un, 25-44 yaş arasında pik
yaptığı, 15 yaş altı ve 65 yaş üstünde ise azaldığı görülmektedir (3). Bu çalışmada nüks olguları daha çok 45-54
yaş arasında yoğunlaşmaktadır. Bu ülke çapında saptanan tüm TB olgularının yaş dağılımı ile uyumlu olarak,
genç yaşta hastalığın ortaya çıktığı ve ileri yaşta, hastalığın yeniden geliştiği olarak yorumlanabilir. Çalışmada;
tedavisi başarılı olan grup ile başarısız grup arasında bir
farklılık oluşturmaması ile yaşın tedavi sonucunu etkilemediği sonucuna ulaşılmıştır. Olgularımızın %27.1’inde
ek hastalık bulunmaktadır, ancak ek hastalık varlığının da
tedavi sonucuna anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür.
Çalışmalar; ilk hastalık nedeniyle yapılmış tedavinin bitimi ve yayma pozitif olarak tekrar TB saptanması arasında geçen sürenin geniş bir zaman dilimi içinde olduğunu
göstermektedir (17). Çalışır ve arkadaşlarının çalışmasında; bu süre ortalama 9 yıl olup, 1 ile 16 yıl arasında
değişmektedir (18). Ancak TB insidansının yüksek olduğu, yani, sürekli TB basili ile temasın yaşandığı ülkelerde,
nüksün, önceki tedaviden kısa bir süre sonra geliştiğine
dair çalışmalar da bulunmaktadır. Van Rıe ve ark.nın,
DNA parmak izi yöntemi ile Güney Afrika’da yapmış ol-
Journal of Chest Diseases and Critical Care 2014; 1 (3): 92-100
Ağca et al.
dukları incelemede, nüks olgularının daha çok ilk 2-3 yıl
içinde geliştiği gösterilmiştir (19). Bu çalışmada nüks olgularının, daha çok, önceki tedavi bitiminden sonraki 2-3
yıl içinde yoğunlaştığı dikkati çekmektedir.
Nüks olgularında, hastalık genellikle ilaca duyarlı basillerle olmaktadır (20). Dünya Sağlık Örgütü ve Tüberküloz ve
Akciğer Hastalıklarına Karşı Uluslararası Birlik (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD), nüks olguları Kategori II olarak değerlendirerek
birinci sıra ilaçlarla tedaviyi önermektedir (21). Tedavi
sonuçları ile ilgili çalışmalar incelendiğinde; Kritski’nin
çalışmasında kür %77 bulunmuş olup, ilaç direnç paternleri bilinmeyen Cao’nun çalışmasında tedavi başarısı %82.5, Bleumink’in çalışmasında tedavi başarısı %98
bulunmuştur (22,5,23). Türkiye’den yapılan çalışmada
nüks olgulardaki ise tedavi başarısı %64,9 saptanmıştır
(15). Çalışmamızda da olguların %68.4’ünde ilaç duyarlılık testinde tüm ilaçlara duyarlılık saptanmış ve tedavi
başarısı %81.3 olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar nüks TB
olgularında birinci sıra ilaçlarla tedavinin mümkün olabileceğini göstermektedir.
Direnç paternlerine göre tedavi sonuçlarının karşılaştırıldığı çeşitli çalışmalarda; başta ÇID- TB olmak üzere, RIF
ve INH’a karşı var olan direncin tedavi başarısını tehdit
eden faktörler olduğu gösterilmiştir. Espinal ve arkadaşlarının, altı ülkenin katılımı ile yaptıkları çalışmada,
önceden tedavi edilmiş 876 TB olgusunda tedavi başarısı
%57 olarak saptanmış ve en yüksek tedavi başarısızlığı
%34 ile İNH+RİF direnci olan grupta saptanmıştır. Yine
bu çalışmada RİF direnci olan olgularda %18, İNH direnci olan olgularda ise %17 tedavi başarızlığı görülmüştür
(24). Azerbeycan’da yapılan çalışmada, Kategori II olarak
kabul edilen 73 hastada; RIF direnci olan olgularda tedavi başarısı %50, ÇID-TB saptanan olgularda ise tedavi
başarısı %48 bulunmuştur (25). Ülkemizde Sevim ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada ise, başlıca tedavi
başarısızlığına etki eden faktör olarak; RİF ve RİF-INH
direncinin varlığı gösterilmiştir (15). Bu çalışmada da;
tedavi başarısızlığının en fazla olduğu grup, INH-RİF direncinin birlikte bulunduğu grup olup, tedavi başarısızlığı
%55.6 olarak saptanmıştır.
Daha önce TB tedavisi almış olmak, ilaçlara karşı direnç
olasılığını artırmaktadır (22,26). Yapılan bir çok çalışmada; başta ÇID-TB olmak üzere, RİF’e karşı direnç saptanan
eski olgularda tedavi başarısızlığı oranının daha yüksek
olduğu saptanmıştır. Costello’nun önceden tedavi görmüş 4017 olguyu kapsayan çalışmasında , hastaların
%41’inde ilaç direnci saptanmıştır (7). Bu sonuçlar bize,
nüks TB olgularının önemini göstermektedir. Ülkemiz-
de Karagöz ve arkadaşlarının 2008 yılında yaptığı 1513
hastayı kapsayan çalışmada; yeni olgularda ilaç direnç
oranı %16,3, eskiden tedavi almış olgularda %34,3 olarak saptanmıştır. Yeni olgularda ÇID-TB %3,2, eskiden
tedavi almış olgularda ise %13,2 olarak saptanmıştır (27).
DSÖ’nün Euro 2009 Türkiye sayfasında, daha önce TB tedavisi görmemiş olgularda ÇID-TB %2.9 iken, daha önce
tedavi almış olanlarda bu oran %15.5 olarak belirtilmiştir
(3). Bu çalışmada da en fazla %13 oranı ile INH ve RİF’e
karşı direnç saptanmış olup, bunu sırasıyla INH(%9,2),
SM(%3,1) direnci izlenmiştir.
Sigara içiminin TB oluşumunu kolaylaştırdığı yönünde
çalışmalar bulunmaktadır. Sigara içenlerde, alveolar makrafajlar yüksek oranda demir içermektedir. Demir, basilin büyümesinde önemli rolleri olan TNF-ɑ ve nitrik asit
düzeyini azaltır (28). Bu çalışmada sigara içmenin tedavi
sonucunu etkilemediği bulunmuştur.
Nüks tüberküloz oluşumunda önemli bir risk faktörü
olarak radyolojik tutulumun yaygınlığı sorumlu bulunmuştur. Yaygın akciğer TB olgularında, özellikle tedavinin sonunda kaviter lezyonu devam edenlerde nüks
riskinin fazla olduğu bildirilmiştir (29,30). Bu durum kaviter lezyonu olan olgularda basil yükünün fazla olması
ve kavitenin etrafını saran sıkı, fibröz yapıdaki kapsülden nedeniyle ilaçların nüfuz etmesindeki zorluktan
kaynaklanması ile açıklanmaktadır (31,32). Kritski’nin
çalışmasında, nüks olgularının %59’unda çift taraflı yaygın lezyonların olduğu ve bu durumun tedavi sonucunu
olumsuz etkilediği sonucuna varılmıştır (22). Bu çalışmada hastalar radyolojik olarak değerlendirildiğinde, olguların %75,4’ünde (n=86) sınırlı radyoloji, %24,5’inda
(n=28) yaygın hastalık tespit edilmiştir. Çalışmada radyolojik olarak hastalığın sınırlı veya yaygın olmasının tedavi
başarısını etkilemediği, hatta yaygın hastalık olanlarda
anlamlı olmasa da tedavi başarısının yüksek olduğu görüldü. Bu olguların önceki tedavilerine ait radyolojileri
bilinmediğinden nüks gelişmesinde etkili olup olmadığını
hakkında sonuç bildiremedik.
Yeniden tedavi edilen olgularda, geç elde edilen balgam
negativasyonunun prognozu olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Çin’de, direnç testi sonuçlarına bakılmadan yapılan bir çalışmada, yeniden tedavi edilen TB olgularında
tedavinin 2. ayından sonra, balgam negativasyonunun
sağlanamaması durumunda tekrar nüks olma riskinin
arttığı görülmüştür (5). Santha’nın çalışmasında, Kategori II olgularında, tedavinin 3. veya 4. ayından sonra
sağlanan balgam negativasyonunun tedavi başarısızlığına
neden olduğu ve bu olguların da ÇID-TB olguları olduğu
bildirilmiştir (33). Çalışmada basil negativasyon zamanı-
Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım Dergisi 2014; 1 (3): 92-100
98
Treatment results of relapsing tuberculosis
nın, ilaç direnci görülme durumu ile arasında istatistiksel
anlamlı farklılık bulunmuştur (p<0,01); direnç görülmeyen olgularda basil negativasyonu 1. ve 2. aylarda sağlanırken, direnç görülen olgularda basil negativasyonu geç
elde edilmiştir.
Bugün TB tedavisi tamamlanmış olan nüks olgularının
tedavi bitiminde standartize edilmiş bir izlem modeli bulunmamaktadır. Ancak bu çalışmanın sonuçlarından yola
çıkarak; nüks olgularında özellikle ilaç direnç testinde çeşitli ilaçlara karşı direnç paternleri olan ve/veya balgam
negativasyonu 2.aydan sonra sağlanan olguların, en az
altı ayda bir olmak üzere ilk 2-3 yıl, balgam yayması ve
kültürleri yapılarak izlenmesi gerektiği sonucuna varılmıştır. Burada takiplerin balgam mikroskopisinden daha
duyarlı bir yöntem olması nedeniyle balgam kültürleri ile
yapılması gerektiğinin altını çiziyoruz. Böylece orta dereceli insidansa sahip olan ülkemizde nüks olguların erken
tanısı konulmuş olacak ve toplum içindeki bulaştırıcılığın
da önüne geçilmiş olacaktır.
Kaynaklar
1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report
2012.who.int/topics/tuberculosis/en/
2.
T.C Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz tanı ve tedavi rehberi, 2011.
3. T.C Sağlık Bakanlığı, Verem Savaşı Daire Başkanlığı.
Türkiye’de Verem Savaşı 2009 raporu.
status of new smearpositive patients treated under RNCTP.
Indian J Tuberc 2004; 51:199 -208.
13) Vree M, Huong NT, Duong BD, et al. Survival and relapse rate
of tuberculosis patients who successfully completed treatment
in Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11(4):392-7.
14) Daniel G. Datiko, Bernt Lindtjørn . Tuberculosis recurrence
in smear-positive patients cured under DOTS in southern
Ethiopia: retrospective cohort study. BMC Public Health
2009;9:348
15) Maher D, Harries A, Getahun H. Tuberculosis and HIV interaction in sub-Saharan Africa: impact on patients and programmes; implications for policies. Trop Med Int Health 2005;
10(8):734-42.
16) Sevim T, Ataç G, Güngör G, et al.. Treatment outcome of
relapse and defaulter pulmonary tuberculosis patients. Int J
Tuberc Lung Dis 2002; 6(4):320–5
17) Chaulk CP, Kazandjian VA. Directly observed therapy for treatment completion of pulmonary tuberculosis. JAMA 1998;
279:943-8.
18) Kopanoff D E, Snider D E, Johnson M. Recurrent tuberculosis: Why do patients develop disease again? A United States
Public Health Service Cooperative Survey. Am J Public Health
1988;78: 30–3.
19) Çalışır H, Yurdakul S,Öğretensoy M. Relaps olgularında antibükerküloz ilaçlarına dirençlilik. Tuberk Toraks 2001;49 (1):119-23
20) VanRie A, Warren R, Richardson M, et al. Exogenous reinfections as a cause of recurrent tuberculosis after curative reatment. N Engl J Med 1999;341:1174-9
4.
American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1990, 142:725–735.
5.
Cao JP, Zhang LY, Zhu J G, et al. Two-year follow-up of directly
observed intermittent regimens for smear-positive pulmonary
tuberculosis in China. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 360–4.
7.
World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2006. WHO/
HTM/TB/2006.362. Geneva, Switzerland: WHO, 2006.
23) Kritski A L, Jesus L S R, Andrade M K, et al. Retreatment tuberculosis cases. Factors associated with drug resistance and
adverse outcomes. Chest 1997; 111: 1162–7.
8)
Costello HD, Caras GJ, Snider DE, Jr. Drug resistance among
previously treated tuberculosis patients: a brief report. Am
Rev Respir Dis 1980; 121:313-6.
9)
Shennan DH. Resistance of tubercle bacilli to isoniazid, PAS,
and streptomycin, related to history of previous treatment.
Tubercle 1964; 45:1-6
24) Bleumink M B, Djamaluddin S, Loprang F, et al. High cure rates in smear-positive tuberculosis patients using ambulatory
treatment with once-weekly supervision during the intensive
phase in Sulawesi, Republic of Indonesia. Int J Tuberc Lung
Dis 1999; 3: 1066–72.
10) Selassie A W, Pozsik C, Wilson D, Ferguson P L. Why pulmonary tuberculosis recurs: a population-based epidemiological
study. Ann Epidemiol 2005; 15: 519–25.
11) Thomas A, Gopi P G, Santha T, et al. Predictors of relapse among
pulmonary tuberculosis patients treated in a DOTS programme
in South India. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 556– 61.
12) Vijay S, Balasangameswara VH, Jagannatha PS, Saroja VN,
Kumar P: Treatment outcome and two & half years follow-up
99
21) Crofton J,Horne N,Miller F. Clinical Tuberculosis Mac-Millan
Education 1992:180.
22) Treatment of tuberculosis. Guıdelines for national programmes. World health organization.Geneva 1997
25) Espinal M A, Kim S J, Suarez P G, et al. Standard short-course
chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries. JAMA 2000;283:2537-45.
26) Coninx R, Mathieu C, Debacker M, et al. First-line tuberculosis therapy and drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in
prisons. Lancet 1999; 353: 969–73.
27) Espinal MA, Laserson K,Camacho M, Et al. Determinants of
drug-resistant tuberculosis:Analysis of 11 countries. Int J Tuberg Lung Dis 2001;5:887-93.
Journal of Chest Diseases and Critical Care 2014; 1 (3): 92-100
Ağca et al.
28) Karagöz T, Pazarlı P, Mocin OY, Et al. Evaluation of drug resistance in pulmonary tuberculosis patients at Sureyyapasa
Chest Diseases Hospital, İstanbul, Turkey. Int J Tuberc Lung
Dis 2008; 12:631-5
32) Mallory K F, Churchyard G J, Kleinschmidt I, De Cock K M,
Corbett E L. The impact of HIV infection on recurrence of tuberculosis in South African gold miners. Int J Tuberc Dis 2000;
4: 455–62.
29) Kolappan C, Gopi P G. Tobacco smoking and pulmonary tuberculosis. Thorax 2002; 57: 964–6.
30) Aber V R, Nunn A J. Factors affecting relapse following shortcourse chemotherapy. Bulletin Int Union 1978;53(4):260–4.
33) Corbett E L, Churchyard G J, Clayton T, et al. Risk factors for
pulmonary mycobacterial disease in South African gold miners: a case-control study. Am J Respir Crit Care Med 1999;
159: 94–9.
31) Oyama T. Factors influencing relapse in pulmonary tuberculosis: a statistical analysis of 1259 patients followed from eleven
months to six years after discharge. Am Rev Tuberc 1955; 72:
613–32
34) Santha T, Garg R, Frieden T, et al. Risk factors associated with
default, failure and death among tuberculosis patients treated
in a DOTS programme in Tiruvallur District, South India. Int
J Tuberc Lung Dis 2000;6(9):780–8.
Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım Dergisi 2014; 1 (3): 92-100
100