I TC DĐCLE ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ

Transkript

T.C.
DĐCLE ÜNĐVERSĐTESĐ
TIP FAKÜLTESĐ
Biyokimya ve Klinik Biyokimya
Anabimdalı
NON-OBEZ POLĐKĐSTĐK OVER SENDROMLU HASTALARDA
ĐNSÜLĐN DĐRENCĐ VE SERUM SĐTOKĐN SEVĐYELERĐ
(UZMANLIK TEZĐ)
Dr. Nurettin FĐDAN
Tez Danışmanı:
Prof. Dr. Belkıs AYDINOL
DĐYARBAKIR
2009
I
ÖNSÖZ
Tezimin
danışmanlığını
yapan
ve
bilgi
ve
deneyimlerinden
yararlandığım saygıdeğer hocam Prof.Dr.Belkıs AYDINOL’a, Anabilim Dalı
Başkanımız
Prof.Dr.Nuriye
METE,ye,
uzmanlık
eğitimim
süresince
desteklerini ilgi alakalarını gösterdikleri saygıdeğer hocalarım Prof.Dr.Naime
CANORUÇ, Prof.Dr.Sabri BATUN ve diğer tüm hocalarıma;
Tezime katkılarından dolayı Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim
Dalı Başkanı Prof.Dr.Umur KUYUMCUOĞULLARI’na ve Endokrinoloji
Anabilim Dalı hocası Prof.Dr.Mithat BAHÇECĐ’ye,Anabilim dalımız hocası
Yrd. Doçent Dr. Ebru KALE, ye;
Tezime katkılarından dolayı Halk Sağlığı Anabilim Dalı Araştırma
Görevlisi Dr.Đzzettin TOKTAŞ’a, yeğenim Sultan ELHAKAN’a, Ergani Devlet
Hastanesi Hemşirelerine, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Acil Kliniği
Hemşirelerine, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum
Kliniği Doktorlarından Dr.Nazan ÇELĐK’e, Kadın Hastalıkları ve Doğum
Polikliniği Hemşiresi Bahar DENĐZHAN’a Kontrol Grubum olan Anabilim
Dalındaki arkadaşlarıma, tüm Asistan arkadaşlarıma;
Saygıdeğer dostum Psikiyatri Kliniği Doktoru M.Veysi CEYLAN’a;
Çok sevdiğim aileme, abim Muharrem’e, kardeşim Ömer’e, eşim Dilek,
biricik kızım Gamze’ye ve tezime katkılarından dolayı Nurullah ÇĐDEM’e
sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr. NURETTĐN FĐDAN
Diyarbakır- 2009
I
ĐÇĐNDEKĐLER
Đç Kapak
Sayfa
Önsöz………………………………………………………….……….I
Đçindekiler …………………………..…………………….….………II
Şekil ve Tablolar Dizini…………………………………..…………III
Türkçe Özet………………………………………….………………IV
Đngilizce Özet ……………………………………….….…………….V
1.Giriş ve Amaç…………………………………………,……..………..1
2.Genel Bilgiler………………………………………….,..……………..2
2.1. Polikistik Over Sendromu……………………,,………………..2
2.2 Đnsülin Direnci ve Hiperinsülinemi……………,,………..……..7
2.3. Sitokinler…………………………………………,,…………….17
3.Gereç ve Yöntem………………………………...………,,…,…..24
4.Bulgular………………………………………………,,,,…………26
5.Tartışma……………………………………………….…………..35
6.Sonuç………………………………………,,…………,,…………42
7. Kaynaklar……………………………………………,,,,………….43
II
Şekil ve Tablolar Dizini………………………………………………Sayfa
Şekil 2.1…………………………………………………………………11
Şekil 2.2………………………………………………………………….12
Tablo 2.1…………………………………………………………………16
Tablo 4.1-4.13…………………………………………………………26-34
III
ÖZET
Bu çalışmanın amacı nonobez polikistik over sendromlu hastalarda
insülin direnci ve serum sitokin seviyeleriyle ilişkisinin araştırılmasıdır.
Çalışmaya 36 nonobez PKOS’lu kadın ile benzer yaş ve vücut ve kütle
indeksine sahip 25 sağlıklı kadın alındı. Bütün hastalara ESRM/ASRM
Consensus kriterlerine göre PKOS tanısı konuldu. Bütün hastalar oligoamenoreik, sağlıklı kontrol grubu ise ömenoreik idi. Her iki grupta serum
glukoz, insülin ve sitokin düzeyleri ölçüldü.
Đnsülin direncini değerlendirmek için HOMA indeks kullanıldı.
PKOS ve kontrol grubunun glukoz değerleri açısından karşılaştırılması yapıldı.
Anlamlı fark bulundu (p<0.001).
PKOS ve kontrol grubunun insülin değerleri açısından karşılaştırılması yapıldı.
Anlamlı fark bulundu (p<0.05).
PKOS ve kontrol grubunun HOMA-IR skoru yönünden karşılaştırılması
yapıldı. Hasta grubunda HOMA-IR skorları kontrol grubuna göre anlamlı
olarak yüksek bulundu (p<0.05).
PKOS ve kontrol grubunun sitokin değerleri yönünden karşılaştırılması yapıldı.
Anlamlı fark bulunamadı (p>0.05).
Çalışmanın sonunda değerlendirmeye aldığımız nonobez PKOS
hastalarının kontrol grubuna göre insülin direncinin anlamlı olarak daha yüksek
olduğu bulundu ancak insülin direncinin serum sitokin seviyeleriyle herhangi
bir ilişkisini tespit edemedik
.
IV
ABSTRACT
The aim of this study is to research the relationship between the insulin
resistance and the levels of serum cytokine on the patients with non-obese
polycystic ovary syndrome (PCOS).
Thirty-six women with non-obese PCOS and twenty-five healthy
women having the similar age, body and mass index have been taken into the
study. All the patients have been diagnosed with PCOS, according to the
ESRM/ASRM Consensus criteria. All the patients have been oligo-amenorrheic
and the healthy control group has been amenorrheic. In both groups, the levels
of serum glucose, insulin and cytokine have been measured.
HOMA index has been used to evalaute the insulin resistance.The
comparison of PCOS and control group in terms of glucose values has been
made. There has been found a significant difference (p<0.001).
The comparison of PCOS and control group in terms of insulin values has been
made. There has been found a significant difference (p<0.05).
The comparison of PCOS and control group in terms of HOMA-IR score has
been made. Compared to control group, HOMA-IR scores in patient group have
been found to be significantly high (p<0.05).
The comparison of PCOS and control group in terms of cytokine values has
been made. There hasn’t been found any significant difference (p>0.05).
At the end of the study, it has been found that evaluated non-obese
PCOS patients have significantly higher level of insulin resistance compared to
control group. We couldn’t find any relationship between insulin resistance and
serum cytokine levels.
V
1.GĐRĐŞ VE AMAÇ
Polikistik over sendromu (PKOS), reprodüktif dönemde en sık
görülen endokrin bozukluktur. Patofizyolojisi multifaktöryel ve poligenik gibi
görülmektedir. Tanı kriterleri son olarak 2003’te Rotterdamda ‘Concencus
Conference
on
PCOS’(ESHRE-ASRM)
toplantısında
Polikistik
over
morfolojisi (bir overde 12 adet veya daha fazla 2-9 mm çapında folikül
bulunması
ve/veya
biyokimyasal
hiperandrojenizm
ve
oligo-ve/veya
anovulasyon) parametrelerinden herhangi ikisinin varlığı şeklinde revize
edilmiştir (1-2).
PKOS patogenezini açıklamak için birçok teori öne sürülmüştür.
Günümüzde ençok üzerinde durulan teori, insülin sekresyonu ve aksiyonundaki
defekt sonucu gelişen insülin direnci ve hiperinsülinemidir. Birçok PKOS’lu
hastada obeziteden bağımsız olarak ĐD ve hiperinsülinemi bulunduğundan ve
insülinin invitro ovaryan androjen üretimini direkt olarak etkilediği
bilindiğinden
PKOS
patofizyolojisinden
ĐD’nin
önemli
rol
oynadığı
düşünülmektedir (3-7).
PKOS’luların %50-70’i obezdir ve bu obezite tipik olarak Bel/Kalça
oranının arttığı android obezitedir (7). Hastaların %30-50’si normal kiloda veya
zayıftır ve bu grupta hastalığın patogenezi ve ĐD’nin mekanizması obezlerden
farklıdır. ĐD hem zayıf hem obez PKOS’lularda görülebilmekle birlikte obezite
ĐD için tanımlanmış bir risk faktörüdür. Obez PKOS’luların %75’i nonobez
veya zayıf PKOS’luların ise %30’unda hiperinsülinemi ve ĐD vardır. Obez
PKOS’lularda ĐD’nin şiddeti obezitenin derecesiyle korelasyon gösterir.
Etkilenmiş zayıf PKOS’lularda ise intrensek ve hala tam olarak anlaşılmamış
bir ĐD formu vardır (8-10). Ayrıca, obez PKOS’lularda insülin duyarlılığında
bozukluk ve insülin seviyelerinde disregülasyon daha belirgin bulunurken,
normal kilolu veya zayıf PKOS’lularda hipotalamo-hipofizer-adrenal aksa bağlı
değişiklikler ön plandadır (11).
1
PKOS, menstruel anormallikler, anovulasyon, infertilite, abortus,
gestasyonel diabet ve preeklampsi gibi reprodüktif bozukluklarla kendini
gösterebilir.
Bunlara
dislipidemi,
bozulmuş
ilaveten
özellikle
glukoz
uzun
toleransı,
dönemde
diabet,
disfibrinolizis,
hipertansiyon
ve
kardiyovasküler hastalıklar tabloya eklenebilir (11-17).
Obez
sitokinlerin
PKOS lularda TNF- α, IL-1, IL-6 gibi proinflammatuar
salındığına
dair
antiinflammatuar sitokinlerden
bazı
yayınlar
bulunmaktadır.Ayrıca
IL-10 un da salındığına
dair
görüş te
bulunmaktadır.Biz de çalışmamızda TNF- α , IL-1, IL-6 nın yanı sıra IL-8,
IL-10, ve IL-2 Reseptör soluble (IL-2 RS) düzeylerini ölçerek non obez PKOS
lularda sitokinlerin ölçümünün anlamlı olup olmayacağını inceledik.Ayrıca
bu çalışmada nonobez PKOS lu hastalarda insulin direnci ve serum sitokin
seviyeleriyle ilişkisinin araştırılması amaçlandı.
2. GENEL BĐLGĐLER
2.1. POLĐKĐSTĐK OVER SENDROMU
Polikistik over sendromu (PKOS), değişik derecelerde adet düzensizliği,
hirsutismus (kıllanma), akne ve obezite ile seyreden, ilk belirtileri erken
ergenlik çağında ortaya çıkan bir sendromdur (18-20).
Sıklığı doğurganlık çağındaki kadınlarda %5-10, ergenlik dönemindeki
kızlarda %3 olarak bildirilmektedir (21).
Ergenlik dönemindeki kızlarda kıllanma artışı, akne, adet düzensizliği,
obezite, cildin yağlanmasında artma, erkek tipi saç dökülmesi varlığında
PKOS’tan şüphe edilmelidir. Sendromun seyri son derece değişken olup bazen
başlangıçta bu bulgulardan sadece bir yada ikisinin varlığı söz konusu
olabilmektedir (22,23). Erişkin kadınlarda endokrin kökenli infertilitenin en sık
nedeni olup, endometrium kanseri, tip 2 diabet, hipertansiyon, aterosklerotik
kalp ve damar hastalıkları için risk faktörüdür. PKOS’lu olgularda obezite,
2
insülin direnci, hiperleptinemi ve dislipidemi gibi risk faktörlerinin varlığı kalp
ve damar hastalıklarına eğilimin arttığını düşündürmektedir (24).
2.1.1 PKOS’un Tarihçesi
1844 yılında Chereau, ilk olarak yumurtalıklarda sklerokistik değişimler
tanımlamıştır. 1935 yılında ise Stein ve Leventhal, menstruel düzensizlik
bulgusu amenore, infertilite öyküsü, kıllanma ve obezite içeren klinik
bulgularla bilateral polikistik overleri tanımlamışlar ve uzun bir süre sendrom
Stein-Leventhal sendromu olarak anılmıştır (25).
1958 yılında McArthur ve arkadaşları, polikistik overli kadınlarda yüksek
luteinize
hormon
(LH)
düzeyleri
gözlemişler
ve
1971
yılında
radyoimmunoassay (RIA) tekniğinin kullanıma girmesiyle biyokimyasal tanı
gündeme gelmiştir. 1976 yılında Kahn ve arkadaşları ve 1980 yılında Burghen
ve arkadaşları, insülin direnci ve polikistik over sendromu arasında ilişki
kurarak kilometre taşı oluşturmuşlardır. Polikistik overlerin ultrasonografik
bulgusu, 1981 yılında Swanson ve arkadaşları tarafından gösterilmiştir. 1985
yılında ise Adams ve arkadaşları, polikistik overlerin ultrasonografik varlığının
tanı kriteri olabileceğini açıklamışlardır (25).
2.1.2 PKOS’un Tipleri
Klasik PKOS
Klasik PKOS, ilk defa 1935 yılında Stein-Leventhal tarafından
tanımlanan amenore, polikistik görünümlü overler, hirsutismus ve obeziteyi
içeren klasik formdur (25). Sendromla ilgili çalışmalar ve hasta sayısı arttıkça
hastaların sadec %50’sinin sendromun tanımlanan bütün özelliklerini taşıdığı
anlaşılmıştır. Klasik PKOS’lu kadınların yaklaşık %65’inde hirsutismus,
%65’inde anovulatuar semptomlar, %50’sinde obezite mevcuttur (22,23).
Klasik PKOS’un laboratuvar bulguları arasında hiperandrojenemiye eşlik eden
ultrasonografik olarak tespit edilmiş polikistik over görünümü ve artmış LH /
3
FSH ( folikül uyarıcı hormon ) oranı vardır.Ancak, günümüzde bu bulguların
her ikisi de tanı için gerekli görülen laboratuar verileri olarak kabul
görmemektedir (26).
Atipik PKOS
Atipik PKOS, ultrasonografik anormallikler olmaksızın, başka sebeplerle
açıklanamayan kronik androjen artışı olan bireyler için kullanılmaktadır.
Ergenlik çağında ve erişkin dönemde klinik ve laboratuvar verilerinden izlenen
heterojenite nedeniyle hastaların yaklaşık yarısı bu gruba girmektedir (18).
PKOS’taki androjen artışının kaynağı, çoğunlukla fonksiyonel over
hiperandrojenemisi
(FOH),
az
sıklıkla
ise
fonksiyonel
andrenal
hiperandrojenemidir (18).
Fonksiyonel over hiperandrojenemi (FOH)
FOH, PKOS’lu olgularda % 80 saptanan gonadotropin hormon bağımlı
aşırı androjen üretimidir. Overlerde androjen üretiminde bozukluk söz konusu
olup, gonadotropin uyarımına aşırı şekilde sreroidogenik yanıt vatdır.Normalde
overlerde androjen üretimi ağırlıklı olarak LH uyarımı ile korpus luteumda
yapılır. Daha sonra FSH etkisi ile verilen aşırı yanıt sonucu LH etkisiyle
intraovaryan androjen yoğunluğu artar. Özellikle testosteronda gözlenen artış
sonucu küçük foliküller büyür ve tek bir folikülün dominant folikül haline
gelmesi engellenir (27-30).
-
Fonksiyonel adrenal hiperandrojenemi ( FAH )
FOH, PKOS’lu hastaların %25inde saptanan glukokortikoidler tarafından
baskılanabilen adrenokortikotropik hormona ( ACTH ) bağımlı 17 ketosteroid
artışıdır (18).
4
FAH ve FOH olgularının birbirleri ile etkileşimi over ve adrenal bezde
benzer steroidogenik üretim aşamalarının yer almasından kaynaklanır.Özellikle
p450c 17 enzim aktivitesinin hem over hem de adrenallerde mevcut olması
buna örnek teşkil etmektedir (18).
2.1.3 PKOS’ta Klinik Bulgular
- Hirsutismus ( kıllanma )
Hirsutismus, androjenlere duyarlı bölgelerde koyu renkli terminal
kılların çoğalması olup, erkeksi tipte kıllanma artışı olarak tanımlanmaktadır
(31). Yüz, boyun, gövde, ekstremiteler, pubik ve aksiller bölgede kılların
büyümesi androjenlere bağımlıdır. Terminal kılların çoğalması sadece
androjenlerin fazlalığına değil aynı zamanda kişiden kişiye değişen reseptör
duyarlılığına da bağlıdır (31). Bu nedenle PKOS’lu kadınlarda hirsutismus
değişik derecelerde ortaya çıkabilmektedir (18). Hirsutismus derecelendirilmesi
Ferriman-Gallwey skorlamasına göre yapılır. Sağlıklı kadınlarda normalde
sekiz puanın altında olması gereklidir (32).
Kıllanma artışına
akne vulgaris, androjenik tipte saç dökülmesi,
yağlanma, aşırı terleme gibi hirsutismus eşdeğeri bulgular eşlik edebilmektedir.
PKOS’lu kızlarda akne vulgaris, olguların yaklaşık %21’inde görülür ve
tedaviye dirençlidir (21-23).
Hirsutismus ve hirsutismus eşdeğeri bulgular hiperandrojenemik kızlarda
değişik
oranlarda
kendini
gösterir
ve
olgularda
hiperandrojenemi
gösterilememekte, bu durum idyopatik ( nedeni belirlenemeyen ) hirsutismus
olarak adlandırılmaktadır (18,33).
-
Overlerde fonsiyon bozukluğu
PKOS’lu olguların üçte ikisinde anovulatuar semptomlar mevcuttur. Bu
semptomlar, primer ve sekonder amenoreden oligomenoreye veya tam tersi
5
aşırı ve sık kanama periyotlarına kadar değişen spektrumda olabilir (22).
Genellikle ergenlikten sonraki ilk iki yılda hipotalamus, hipofiz bezi ve ovaryan
aksın olgunlaşmasına paralel olarak fizyolojik kabul edilen ve bu dönemdeki
kızların yaklaşık yarısında izlenen anovulator periyotlar PKOS tanısında
gecikmeye neden olabilir.Bu dönemde düzensiz adet siklusları olan genç
kızlarda düzenli adet gören kızlara göre plazma androjenleri daha yüksek
bulunmuştur. Kronik anovulasyon, endometrial hiperplazi ve karsinom
açısından risk oluşturmaktadır (18,24).
- Obezite
Klasik PKOS’un en önemli bileşenlerinden birisidir ve PKOS ‘lu
olgularda %38-88 sıklıkla görülmektedir (34). Karın bölgesinde cilt altında,
karın içi organların çevresinde yağlanma artışı dikkati çeker. Bu nedenle bel
kalça
oranında
artış
belirgindir.Gövdesel
yağ
birikimindeki
artışta
hiperandrojeneminin etkili olduğu ve abdominal obezitenin insülin direnci ile
korelasyon gösterdiği belirtilmektedir. Epidemiyolojik çalışmalarda bu tür bir
yağ
dağılımının
vücut
ağırlığından
bağımsız
olarak
insülin
direnci,
hiperlipidemi, tip 2 diabet ve kardiyovasküler hastalık açısından risk
oluşturduğunu ortaya koymuştur (34,35).
2.1.4 PKOS’ta tanı kriterleri
PKOS tanısı klinik muayene ve laboratuar bulguları birlikte
değerlendirilerek konulur. PKOS hiperandrojenemik bir durum olduğundan
öncelikle serum total testosteron, serbest testosteron ve DHEAS düzeyleri
değerlendirilmelidir (36).
Hiperandrojenemili ergen kızlarda PKOS tanısı için PKOS’u taklit eden
Virilizan
tümörler,
Hiperprolaktinemi,
Nonklasik
Konjenital
Adrenal
Hiperplazi ve Cushing sendromu dışlanmalıdır (36).
Klinik görünümün heterojen olması ve başka endokrin sorunlarla
benzerliği nedeniyle PKOS tanısı konulabilmesi için pek çok toplantı yapılmıştır.
6
Bunlardan en çok bilinenler 1990 yılında yapılan National ınstıtute of Health (
NIH ) (36) toplantısıdır. Bu toplantıya göre araştırıcıların tanı kriterleri :
- ovulasyon bozukluğu
- hiperandrojenizm varlığı
-hiperprolaktinemi,
tiroid
fonksiyon
bozuklukları,
nonklasik
adrenal hiperplazinin dışlanması olarak bildirilmiştir.
Toplantıların sonuncusu ise 2003 yılında Rotterdam’da yapılmıştır
(36). Bu toplantıya göre tanı kriterleri :
- oligo / anovulasyon
- hiperandrojenizmin klinik ve biyokimyasal işaretleri
- PKOS’u taklit eden ilişkili hastalıkların dışlanması ve ultrasonografide
polikistik over varlığının gösterilmesi olarak kabul edilmiştir.
2.1.5 PKOS’lu Olgularda Uzun Dönem Hastalık Riskleri
PKOS’lu kadınlarda oligo veya anovulatuar siklusların doğurganlık
çağında infertilitenin en sık nedeni olduğu bilinmektedir. Bu olgularda tip 2
diabet, dislipidemi, kardiyovasküler hastalık ve endometrium kanser riskinin
yüksek olduğu bildirilmektedir. Ateroskleroza bağlı kalp-damar hastalıkları,
hipertansiyon, gebelik diabeti, over kanseri ve metabolik sendrom da önemli risk
faktörleri arasında sayılmaktadır (37,38).
2.1.6 PKOS’un Etiyolojisi
PKOS’un nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte steroid hormon,
gonadotropik hormon üretimi, androjen salınımında ifadelenen genlerde
polimorfizmler ve glikoz toleransı, insülin direnci
gibi metabolik bulgular
içeren biyokimyasal faktörlerle etkileşim halinde, genetik temelli over kaynaklı
bir bozukluk olduğu konusunda, çalışma sonucu yaygındır (18). Obezite ve
ergenlik gibi çevresel faktörler insülin direnci gelişimini uyarmaktadır.
PKOS’lu hastalarda insülin salınımında tip 2 diabettekine benzer dengesizlik
gözlenir (39,40).
7
2.2 Đnsülin Direnci ve Hiperinsülinemi : Đnsülin direnci, dolaşımda yeterli
konsantrasyonda insülin bulunmasına rağmen yeterli biyolojik cevabın
oluşmamasıdır(41,42). Đlk olarak 1921’de Achard ve Thiers hiperandrojenemi
ve insülin metabolizması arasındaki patofizyolojik ilişkiyi ‘sakallı kadınların
diabeti’ olarak tanımladılar (43). Daha sonra 1976’de Kahn ve arkadaşlarının
şiddetli
ĐD
olan
genç
kızlarda
virilizasyon
olduğunu
belirlemesi
hiperandrojenik kadınlarda insülin salınımının araştırılmasına yol açtı (44). ĐD
ve hiperandrojenizm arasındaki ilişkiyi ise ilk olarak 1980’de Burghen ve
arkadaşları, obez PKOS’lularda dolaşımdaki insülin seviyelerinin testosteron
seviyeleriyle korele olduğunu gözlemleyerek tanımladılar (45). Önceleri
hiperandrojenizmin ĐD’ne yol açtığı düşünülüyordu. Gerçekten de enerji verici
olarak kronik androjen kullanımında veya kadından erkeğe transseksüellerde
insülin duyarlılığının azaldığı gösterildi. Ancak, ooferektomi, GnRH agonisti
veya antiandrojen ajan kullanımı insülin duyarlılığında değişikliğe yol açmadı.
Ayrıca androjenlere bağlı oluşan ĐD’nin derecesi, insülin rezistans sendromlu
veya akantozis nigrikanslı kadınlarda görülen hiperandrojenemiye bağlı ĐD’den
daha hafif seyirli gibi görülmektedir (46-48).
Kronik doku direncine kompensatuvar cevap olarak hiperinsülinemi
gelişir. Đnsülin direncini açıklamak için, periferal hedef doku direnci, azalmış
hepatik klirens veya artmış panreatik duyarlılık geri mekanizmalar öne
sürülmüştür. Öglisemik klemp tekniğiyle yapılan çalışmalar hiperinsülinemili
hiperandrojenemik kadınların periferal insülin direncine ve azalmış hepatik
insülin ekstraksiyonundan dolayı, azalmış insülin klirensine sahip olduklarını
göstermiştir (49). Birçok araştırmacı PKOS’lu hastalarda ĐD’nin mekanizması
üzerine odaklanmıştır. Bu alandaki araştırmaları anlamak için normal insülin
sinyalinin nasıl olduğunu anlamak gerekir. Đnsülinin reseptörüne bağlanması
insülin reseptörünün tirozin otofosforilasyonunu aktive eder, daha sonra
intermedier proteinlerin fosforilasyonu aktive olur. Sonuçta glukoz taşıyıcı
proteinler harekete geçer ve glukoz hücre içine taşınır (50). Đnsülin reseptörüyle
sinyal iletimi,reseptör insülinin alfa-zincirine bağlanır.Beta-zincirlerinin tirozin
8
kinaz
enzimini
aktiflemesiyle
beta-zincirindeki
tirozin
kalıntıları
fosforillenir.Fosforillenme, üç aşamadan sonra GLUT-4(taşıyıcı protein),ün
internal veziküllerden plazma zarına hareketini tetikler.
Đnsülin, pankreas β hücrelerinden salgılanan özellikle kas, yağ dokusu,
karaciğer gibi organlarda glukoz alımını uyaran, yağ dokusunda da lipolizi
inhibe eden önemli bir metabolik hormondur. Đnsülin sinyal kaskadının
başlangıcında insülin, insüline duyarlı dokuların plazma membranındaki kendi
reseptörüne bağlanır. Đnsülin reseptörleri heterotetramerik glikoproteinlerdir.
Đki büyük α subüniti ekstraselüler olup insüline bağlanır. Đki küçük β subüniti
ise temel olarak stoplazmiktir, tirozin kinaz içerir ve insülin reseptörünün asıl
sinyal komponentidir (42). Đnsülinin α subünitine bağlanmasıyla tirozin kinaz
aktive olur. Đnsülin reseptör substrat protein ailelerinden iki tanesi (IRS-1 ve
IRS-2) intraselüler protein fosforilasyon kaskadını başlatır, daha sonra fosfatidil
inositol 3 kinaz (PI-3 kinaz) glukozun glukoz transporter-4 (GLUT-4)
aracılığıyla taşınmasını artırır (51).
PKOS da ĐD,nin moleküler mekanizması yeterince açık olmamakla
birlikte, insülin reseptörlerinin ß subünitinde bağımsız serin fosforilasyonunun
fazla olması(normalde tirozin fosforilasyonu) bazı PKOS,lularda rapor edilmiş
olup, ĐD,de yeni bir mekanizma olarak öne sürülmüştür(51).
PKOS’lu hastalarda tip 2 DM’li hastalarda görülen farklı olarak insülin
reseptör aksiyonundaki defekt bağlanma sonrası seviyede gibi görünmektedir
ve postreseptör insülin sinyalinde ve glukoz taşınmasında tek bir defekti
içermektedir (52-54). PKOS’da insülin direncinin orijinini açıklamak için
çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür; GLUT4 glukoz taşıyıcısının düşük
içeriği, insülin reseptörünün serin rezidülerinin aşırı fosfarilasyonu (bu
durumda sinyal iletimi azalır) veya hücresel adenozinin azalması (52).
PKOS’lu kadınlarda adipositlerin insülin uyarısına cevabında da,
insülinin reseptörüne normal bağlanması söz konusudur. Glukoz taşıyıcı
proteinlerin aktivasyonu, glukozun hücre içine taşınması gibi daha sonraki
9
olayların azalması defektin postreseptör düzeyde olduğunu göstermektedir. Bu
veriler, bazı PKOS’lu kadınların onları diğer insüline dirençli durumlardan
ayıran altta yatan tek bir patofizyolojik nedenle, tek bir insüline direnç
mekanizmasına sahip olabileceklerini göstermiştir (55,56).
PKOS’lularda periferal ĐD, reseptör kinaz aktivasyonundaki tek bir defekte
bağlıdır. Reseptör kinaz aktivitesindeki defekt insülin reseptöründe tirozin
fosforilasyonunu azaltır. Đnsülin reseptöründe tirozin fosforilasyonunun
azalması serin fosforilasyonunun artmasına yol açar ve aşırı serin rezidü
fosforilasyonu sinyal iletimini azaltır. Bu olay aynı zamanda adrenal ve
overdeki
P450c17α
enzim
sisteminde
serin
fosforilasyonu
artırarak
hiperandrojenizme yol açar. Serin fosforilasyonu, insülin reseptöründe tirozin
kinaz aktivitesini inhibe ederken, tirozin fosforilasyonu tirozin kinaz
aktivasyonunu artırır ve PKOS’lu hastaların en az %50’sinde aşırı serin
fosforilasyonu ve normal sinyal iletiminde inhibisyon görülür. Serin
fosforilasyonu hem overde hemde adrenalde Sit P450c17α aktivitesini artırarak
androjen
sentezini
uyarır
ki
bu
bazı
PKOS’lu
hastalarda
ĐD
ve
hiperandrojenizmin mekanizmasını açıklayabilir (54,57).
10
57
ĐD, ovaryan ve adrenal androjen biyosentezinin anahtar ezimi olan sitokrom
P450c17α’nın aşırı aktivitesiyle ilişkili olabilir. Sit P450c17α’nın 17-20 Liyaz
ve 17α Hidroksilaz aktiviteleri de olduğu ve ovaryan androjen sentezinde
anahtar rol oynadığı bilinmektedir. Ovaryan theca hücrelerinde 17α hidroksilaz
progesteronu 170HP’na dönüştürür, bu da 17-20 Liyaz ile androstenediona
dönüşür. Androstenedion 17β Redüktaz ile testosterona dönüşür. Đnsülin kendi
reseptörlerine bağlanarak ovaryan ve adrenal androjen sentezini uyardığı gibi
theca
hücrelerinde
LH’ya
bağımlı
androjen
üretimini
de
uyararak
hiperandrojenemiye yol açar. Hiperinsülinemideki düzelme dolaşımdaki
androjenin dramatik olarak normal düzeylerine inmesine yol açar (59,60).
Hiperinsülinemi, LH aracılı androjen sentezinin güçlü uyarıcısı olan IGF-1
11
reseptörlerinde up-regülasyon yapar ve karaciğerde IGFBP-1 üretimini suprese
ederek buna sekonder olarak IGF-1’in biyoyararlığını arttırır (61-63). Đlaveten
insülin ACTH’ya adrenal steroidogenez cevabını potansiyelize edebilir ve
hepatik SHBG’yi inhibe ederek androjenlerin biyoyararlığını artırmak suretiyle
hiperandrojenemiyi artırabilirler (63,64).
64
ĐNSÜLĐNĐN ETKĐLERĐ
1. Direkt olarak ovaryan steroidogenezi uyarır
2. Steroidogenezi uyarmada LH ve FSH ile sinerji gösterir
3. LH sentez ve pulsatilitesini artırır
4. ACTH’ya adrenal duyarlılığı artırır
5. LH’ya teka hücre duyarlılığını artırır
6. Adrenal ve ovaryan 17α hidroksilaz ve 17-20 liyaz aktivitesini artırır
7. IGFBP-1 düzeyini azaltır
8. Ovaryan IGF-1 reseptörlerinde up-regülasyon yapar
9. Hepatik SHBG sentezini inhibe eder
12
10. Ovaryan büyüme ve kist oluşumunda FSH ve hCG ile sinerjik etki
gösterir (65,66).
Birçok PKOS’lu hastada obeziteden bağımsız olarak ĐD ve hiperinsülinemi
bulunduğundan ve insülinin invitro ovaryan üretimini direkt olarak etkilediği
bilindiğinden
PKOS
patofizyolojisinden
ĐD’nin
önemli
rol
oynadığı
düşünülmektedir (65).
PKOS’luların %50-70’i obezdir ve bu obezite tipik olarak Bel/Kalça
oranının arttığı android obezitedir (66). Hastaların %30-50’si normal kiloda
veya zayıftır ve bu grupta hastalığın patogenezi ve ĐD’nin mekanizması
obezlerden farklıdır. ĐD hem zayıf hem de obez PKOS’lularda görülebilmekle
birlikte obezite ĐD için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür. Obez PKOS’luların
%70’i non obez veya zayıf PKOS’luların ise %30’unda hiperinsülinemi ve ĐD
vardır. Obez PKOS’lularda ĐD’nin şiddeti obezitenin derecesiyle korelasyon
gösterir. Etkilenmiş zayıf PKOS’lularda ise intrensek ve hala tam olarak
anlaşılmamış bir ĐD formu vardır (62). Ayrıca, obez PKOS’lularda insülin
duyarlılığında bozukluk ve insülin seviyelerinde disregülasyon daha belirgin
bulunurken, normal kilolu veya zayıf PKOS’lularda hipotalamo-hipofizeradrenal aksa bağlı değişiklikler ön plandadır (67).
Insülin Growth Faktör-sistemi (IGF) insülinle yakından ilişkilidir ve
ovaryan fonksiyonların regülasyonuna katkıda bulunur. Đnvitro çalışmalar,
proinsulinin 70 aminoasitli polipeptit homoloğu olan IGF-1’in insan ve hayvan
hücrelerinde ovaryan fonksiyonları etkilediğini göstermiştir (42,65). IGF-2, 67
aminoasitten oluşan, %70 IGF-1 , %50 oranında proinsülin homoloğudur ve
insan overindeki temel IGF peptididir, etkileri IGF-1 ile benzerdir. Her iki IGF
de etkilerini tip IGF-1 reseptörleri aracılığıyla gösterir (61,62).
Hiperinsülinemi, ovaryan tip1 IGF reseptörlerinde up-regülasyon yaparak
overdeki IGF aksiyonunu artırır. IGF’lerin aktiviteleri düşük moleküler ağırlıklı
IGFBP’ler tarafından düzenlenir. Đnsülin IGFBP-1 sentezini inhibe eder.
Dolayısıyla hiperinsülinemi ovaryan IGFBP-1 sentezini inhibe etmek yoluyla
13
hiperandrojenizme yol açabilir. Çünkü IGFBP-1’in düşük intrafoliküler
seviyesi, intraovaryan serbest IGF konsantrasyonunun artmasına yol açar.
Dolaşımdaki IGFBP-1 karaciğerden insülinin inhibitör kontrolü altında
sentezlendiği için, PKOS’lularda IGFBP-1 seviyeleriyle insülin arasında
negatif korelasyon vardır. Dolayısıyla hiperinsülinemi varlığında hem
dolaşımdaki hem de intraovaryan IGF biyoyararlığı artar ve bu da
steroidogenezi uyarır (62,63).
PKOS’lu hastalarda vücut ağırlığı (GH)/IGF-1 sistemini etkiler. ĐD olan
ancak obez bireylerdeki kadar belli olmayan nonobez PKOS’lu hastalarda IGF
biyoyararlığının artmış olması sadece insülin uyarlı IGFBP-1’nin supresyonuna
bağlı olmayıp, aynı zamanda hepatik IGF-1’in GH uyarlı üretiminin fazlalığına
da bağladır (42).
Yakşalık 60 yıldır klinisyenler ve araştırmacılar insüline karşı doku
direncinin
bazı
kronik
hastalık
durumlarında
önemli
rol
oynadığını
savunmaktadırlar (41). Đskelet kaslarının insülin aracılığı glukoz alımına direnç
göstermesiyle klinik olarak ĐD oluşur. Đnsülin uyarlı glukoz alımının periferik
dokularda temel bölgesi iskelet kasları olmakla birlikte, yağ dokusu, karaciğer
ve endotelyal hücrelerde de ĐD gelişebilir (68-70).
ĐD’nin tanısı kolay değildir. Đnsülin direncinin veya duyarlılığının
gösterilmesi için birçok test geliştirilmiştir. Bunlardan bazıları; bazal insülin
düzeyi, hiperglisemik glukoz klemp tekniği, öglisemik hiperinsülinemik klemp
tekniği, intravenöz insülin tolerans testi, oral glukoz tolerans testi ve
homeostasis model assessment (HOMA)’dır. Đnsülin duyarlılığının in-vivo
değerlendirilmesinde altın standart öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniğidir
ancak zaman alıcı ve pahalı bir yöntem olması ve klinik uygulama zorluğu
nedeniyle genellikle başka yöntemler tercih edilir. Pratikte en sık kullanılanlar,
açlık insülin düzeyi, açlık glukoz/insülin oranı, OGTT ve HOMA’dır (71,72).
14
a) Bazal Đnsülin Düzeyi: Đnsülin direncinin belirlenmesinde çok daha
basit bir yöntem olarak açlık insülin düzeylerinin de insülin
direncinin bir kriteri olabileceği gösterilmiştir. Bazal insülin düzeyi,
her toplum için farklılıklar gösterir. Standardize edilmiş bir eşik
değer bulunmamaktadır. Ancak bazı çalışmalarda 8 ĐU/ml üzeri,
bazı çalışmalarda ise 15 ĐU/ml üzeri insülin direnci olarak kabul
edilmiştir. Bazal insülin düzeyleri de öglisemik klemp tekniği ile
korelasyon göstermektedir (71).
b) Açlık Glıkoz/Đnsülin Oranı (FGIR): Pratikte sıkça kullanılır. Açlık
sonrasında alınan glukoz ve insülin seviyelerinin oranıdır. Her
toplum için farklılıklar arzeder. Oranın düşük olması, insülin direnci
varlığını gösterir. Ancak bu yöntemin, insülin duyarlılığının altta
yatan fizyolojisini yansıtmada yetersiz kaldığı yönünde eleştiriler
vardır. Açlık glukozu/açlık insülin oranının 4.5’ten küçük olması
insülin direncini göstermektedir. Ancak, bu oranın doğruluğu non
obez hastalarda doğrulanmamıştır (59,71).
c) Hiperglisemik
Glukoz
Klemp
Tekniği: Metabolize edilen
glukozun insüline oranı ile insülin duyarlılığı hesaplanır (metabolize
glukoz/insülin) (71,72).
d) Öglisemik Hiperinsülinemik Klemp Tekniği: Đnsülin infüzyon
sistemine iv olarak glukoz infüzyonu verilmesinde hastanın
öglisemik sınırlarda tutulması prensibine dayanır (73,74). ĐD
değerlendirilmesinde altın standart kabul edilir. Bu oldukça pahalı,
zaman alan, hastalarca kolay kabul görmeyen, karmaşık, bir takım
ekipman ve iyi eğitimli personel gerektiren bir yöntemdir.
Öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniği, bu nedenlerden dolayı
insülin direnci ve ilgili bozuklukları araştıran çok sayıda vakayı
içeren çalışmalar için uygun bir test değildir.
15
e) Đntravenöz Đnsülin Tolerans Testi: Pahalı olmayan hızlı,
uygulaması kolay, nisbeten güvenli bir yöntemdir. Sonuç değer ne
kadar çok yüksek olursa insülin direncinin o kadar az olduğu
düşünülür (59,71).
f) Oral Glukoz Tolerans Testi ve Homeostasis Model Assesment:
OGTT
karbonhidrat
metabolizmasını
değerlendirmek
üzere
geliştirilmiş yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir. Test esnasında
ölçülen plazma insülin ve glukoz seviyeleri, pankreatik beta
hücrelerinin insülin sekresyonunu ve dokuların insüline cevap
kabiliyetini yansıtmasından dolayı, beta hücre fonksiyonlarını ve
insülin duyarlılığını değerlendirmek için de sıklıkla kullanılır
(59,74).
58
16
HOMA; beta hücre fonksiyonu ve insülin direnci hakkında bilgi veren
ve değerlendirmede açlık plazma insülin ve glukoz seviyelerinin kullanıldığı bir
yöntemdir. HOMA diğer tekniklere göre daha basit ve pahalı olmayan bir
alternatif olarak yaklaşık 20 yıldır kullanılmaktadır. OGTT’de HOMA
hesaplaması yapılarak ĐD ölçümünün daha kolay ve risksiz halledilebileceği
yapılan
çalışmalarda
konsantrasyonunun
gösterilmiştir.
aritmetik
Bu
açlık
örneklemesinde
glukozu
insülin
ve
insülin
duyarlılığının
belirlenmesinde kullanılan bir metoddur (71,72). Bu metoda göre yüksek
HOMA puanları düşük insülin duyarlılığını göstermektedir. HOMA skorunun
yapılan çalışmalara göre, bazı yayınlarda 2.5, bazı vakalarda ise 3.5’tan büyük
olması insülin direnci varlığı ile ilşkilendirilmiştir (71,74). Normal kişilerde bu
oran 2’nin altındadır. HOMA yöntemiyle değerlendirilen insülin direncinin
artmış olması, bireylerin OGTT ile normal glukoz toleransına sahip gibi
görünseler de, hayatlarının ileri dönemlerinde diabet gelişimi için risk
taşıdıklarını gösterebilirler, aynı zamanda PKOS gibi klinik durumlarda da ĐD
hakkında bilgi verir.
2.3. SĐTOKĐNLER
Đmmün sistemin etkin olma yollarından birisi de aktif maddeler
salmalarıdır. Bu aktif moleküller organizmada lenfositler başta olmak üzere bir
çok hücre tarafından salınabilirler ve bir çok fizyolojik olayda önemli rolleri
vardır. Bu moleküllerin değişik hücrelerden salınanlarına sitokinler, T ve B
lenfositleri tarafından oluşturulanlarına lenfokinler ve genel olarak da
interlökinler denir. Monositler veya makrofajlar tarafından üretilen ve immün
sistem hücreleri arasında iletişimi ve aktivasyonu sağlayan mediatörler ise
“monokinler” olarak adlandırılırlar (75,76).
Bu mediatörlerin görevi genellikle lokal, bazen de sistemik yangısal
reaksiyonlarda hücreler arası sinyaller ile tepkinin düzenlenmesidir. Genelde
sitokinler hormonlar gibi belirli bezlerden değil, serbest hücrelerden salgılanır.
17
Sitokinler lökositler ve diğer hücrelerin hareketlerine, gelişmelerine ve
farklılaşmalarına etki yaparak, konağın yabancı antijenlere ve zarar verici
etkenlere karşı reaksiyonları düzenlerler. (76,77).
2.3.1. Sitokinlerin Genel Özellikleri
Sitokinler çok değişik özellikler göstermekle birlikte bazı ortak
özelliklere sahiptirler (77).
-
Hepsi küçük molekül ağırlığında (<80kDa) salınan moleküllerdir ve
glikoziledirler.
-
Hemen hepsi immünitede rol oynar, inflamasyonu düzenlerler ve bu
yanıtın şiddeti ve süresini belirlemekte önemli rol oynarlar.
-
Genellikle lokal olarak oluşturulurlar ve o bölgede etkili olurlar,
hormonlar gibi endokrin etki göstermezler.
-
Son derece, aktif moleküllerdir ve pikomolar yoğunluklarda etkili
olurlar.
-
Yüksek affiniteli hücre algaçları ile etkileşerek etkili olurlar ki bu
algaçlar hücre yüzeylerinde genellikle düşük sayıdadırlar (hücre
başına 10-10.000).
-
Đnterlökinlerin hücre yüzeyine bağlanması o hücrenin RNA, protein
sentezi ve davranışını etkiler.
-
Her bir interlökinin etkisi, yoğunluğu, etkilediği hücre tipi ve o
sırada ortamda olan diğer interlökinlere bağlı olmak üzere
değişkenlik gösterir.
-
Đnterlökinler bir etkileşim ağı oluştururlar, bir interlökin diğerinin
salınmasına, algacının oluşmasına veya durdurulmasına neden
olabilir.
Ayrıca
interlökinler
salgılandıkları
hücreyi
de
etkileyebilirler (otokrin etki).
-
Genellikle kendiliğinden ve bir reaksiyon sırasında salgılanan ve
önceden depolanmayan mediatör maddelerdir.
-
Đnterlökinlerin birden fazla farklı hücre üzerinde etki gösterebilme
özellikleri pleiotropism olarak adlandırılır.
18
2.3.2. Sitokinlerin Fonksiyonları
Sitokinler fonksiyonlarına göre şu şekilde sınıflandırılırlar.
-
Doğal bağışıklığı sağlayanlar (Đnterferon, Tümör Nekrozis Faktör,
Đnterlökin-1, Đnterlökin-6 ve interlökin-8 familyası).
-
Lenfositlerin aktivasyonunu, büyümesini ve diferensiyasyonunu
düzenleyenler (Đnterlökin-2, Đnterlökin-4 ve Transforming growth
faktör-β).
-
Yangı oluşturan hücreleri aktive eden sitokinler (immün interferon,
lenfotoksin, interlökin-5).
-
Hematopoiezisi stimule eden sitokinler (Đnterlökin-3, interlökin-7,
granülosit-makrofaj koloni stimule eden faktör, granülosit koloni
stimule eden faktör).
2.3.3. Đnterlökinler:
Đnterlökin-1 (IL-1): Đnterlökin-1’in esas kaynağı monositler ve tüm yerleşik
makrofajlardır. Makrofajlar dışında T ve B lenfositleri, birçok endotelial ve
epitelial hücreler, NK hücreler, mikroglia hücreleri ve mesangial hücreler IL-1
üretme yeteneğindedir (77-79).
-
IL-1 yapımını her türlü hücre hasarı yapan etki uyarabilir. IL-1’in
IL-1 alfa ve IL-1 beta olmak üzere iki moleküler tipi vardır. IL-1
başlıca lenfositler olmak üzere birçok hücre tipinde, pek çok organ
ve doku sistemlerinde etkili bir sitokindir. TNF gibi hem hastalıkta
hem de konağın savunmasında rol oynayan bir mediatördür (80).
19
Đnterlökin-2 (IL-2) (T Hücre Büyüme Faktörü):
IL-2 T lenfositlerinden (özellikle TH(T4), bu hücrelerin antijenlerle
uyarımından sonra, salınır. Hem otokrin hem de parakrin özelliktedir, yani
kendi salgıladığı hücreye ve yakınındaki T hücrelerine etki yapar. IL-2 4.
kromozomda bulunan tek bir gen tarafından kodlanmaktadır, en önemli etkisi T
lenfositlerini, B lenfositlerini ve NK (doğal öldürücü) hücrelerini onların
aktivasyon sürecinin belirli noktasında iken çoğalmaya yönelmesidir. IL-2
büyüme faktörü etkisinin yanı sıra T lenfosit sitotoksisitesini de uyarır ve doğal
öldürücü hücre aktivitesini artırır (75,81).
Đnterlökin-6 (IL-6): Đnterferon-β2, 26-kDa protein, B hücresi uyarıcı
faktör-2 ve hybridoma growth faktör olarak da isimlendirilen bu interlökini
yapan gen 7. kromozomda bulunur. IL-6 temelde T lenfositlerinden salınır ve B
lenfositlerinin
farklılaşmasını
uyarır.
Ancak
B
hücreleri,
monositler,
fibroblastlar, keratinositler, endotelyal hücreler, mesengium hücreleri ve pek
çok tümör hücreleri gibi çeşitli tipte lenfoid ve lenfoid olmayan hücreler
tarafından da üretilmektedir. IL-6 multifonksiyonel bir sitokindir. Đmmün
cevap, hematopoezis ve akut faz reaksiyonlarını düzenler ve konağın savunma
mekanizmasında merkezi bir rol oynar. IL-6’nın da bir sitokin reseptör
proteinlerinin bulunduğu, diğer reseptör familyaları gibi bunların bir kısmının
Ig benzeri yapılar gösterdikleri tesbit edilmiştir (82-85).
IL-6’nın salgılanmasına neden olan stimuluslar arasında IL-1, çeşitli
antijen ve mitojenler bakteriyel endotoksinler ve TNF yer almaktadır. Bu
interlökin diğer sitokinlerin sentezlenmelerinde kofaktör olarak etkidiği gibi
timositler ve T lenfositler üzerinde de stimulatör rol oynar. IL-6’nın karaciğer
hücreleri ve B lenfositleri üzerinde etkili olan 2 önemli fonksiyonu
tanımlanmıştır.
1. Hepatositleri stimule eden faktör (HSF) olarak da bilinen IL-5
karaciğerden, doku yaralanmaları-yangıları sırasında C-reaktif
protein (CRP), fibrinojen gibi akut faz proteinleri olarak bilinen bazı
20
plazma
proteinlerinin
sentezine
sebep
olur.
Bu
interlökin
muhtemelen yangısal (iltihabi) yanıt sırasında kortikosteroid
salınmasında önemlidir. IL-6 ile oluşturulan plazma proteinlerinin
özellikleri IL-1 ve TNF ile oluşturulanları tamamlayıcı niteliktedir.
2. IL-6 B hücrelerinin diferensiyasyonları sırasında aktive olmuş B
hücrelerinin gecikmesi durumunda temel büyüme faktörü olarak ta
görev yapar. Bu etkisi plasmasitomalar veya miyelomalar gibi
malign plazma hücreleri için de geçerlidir. Özellikle aktive olmuş B
lenfositleri üzerinde etkili olarak onların immünoglobulin yapacak
olan plazma hücrelerine dönüşmesinde etkili olurlar (86,87).
Đnterlökin-8 (IL-8): IL-8 yapısal olarak homolog özellikteki birçok sitokinden
ibaret bir aileye dahildir. Bu interlokin nötrofiller üzerinde daha etkili,
eozinofilleri, bazofiller ve lenfositler üzerinde daha az olmak üzere aktive edici
ve kemotaktik etkiye sahiptir. Aynı zamanda T lenfositleri için de kuvvetli
kemotaktik aktiviteye sahip olup bu etkisini bütün T alt tiplerinde de gösterir.
IL-8
makrofajlar,
lenfositler,
fibroblastlar
ve
endotelial
hücrelerden
salınabilmektedir. Bu interlökin salınması için en önemli uyarıcılar IL-1 ve
tümör nekrozis faktördür. IL-8 ve bu familya ile ilgili sitokinler yangıda
sekonder etkili mediatörler olarak görev yaparlar (88).
Đnterlokin-10 (IL-10): Başlangıçta sitokin sentezini inhibe edici faktör olarak
tanımlanmıştır. Th (yardımcı T) lenfosit alt grupları, CD5+ B lenfositler ve
monositler tarafından salgılanmaktadır. IL-10 B hücrelerinde MHC klas-II
antijenlerin ekspresyonunu stimule eder. T lenfositlerin ve mast hücrelerinin
farklılaşmasını hızlandırır. Monosit ve makrofajlar üzerine güçlü inhibitör etki
gösterir. Böylece Th1 hücrelere antijen prezentasyonu engellenir ve sonuçta
gama-INF üretimi inhibe olur. Ayrıca IL-10 direkt olarak IL-1, IL-6 ve TNFalfa sentezini de inhibe eder (89).
21
TNF-α
TNF-α ilk defa farelerde tümörleri nekrotize edebilen makrofaj türevli
faktör olarak tanımlanmıştır.Membrana bağlı 233 aminoasitden oluşan
prekürsör protein olarak sentezlenir ve TNF- α dönüştürücü enzim ile 157
aminoasitten oluşan çözünür formu meydana gelir.Çözünür molekül TNFR1 ve
TNFR2 reseptörlerine bağlanarak etkisini gösterir (90-92).
Aktive monosit/makrofajlar lokal ve dolaşımdaki TNF- α’nın başlıca
kaynağıdırlar.Buna ek olarak beyinde (glial hücrelerde) ve kalpte (kardiyak
myositlerde) lokal olarak TNF- α üretilir(92). Normal konsantrasyonlarda TNFα’nın doku yenilenmesi ve onarımı,inflamasyon,sitotoksik reaksiyonlar ve antitümoral immunite gibi yararları vardır.Diğer yandan TNF- α’nın serumda
yüksek seviyede olması akut şok gelişimi ve doku hasarı,katabolik hormon
salınımı,gastrointestinal nekroz,akut renal tübüler nekroz,adrenal hemoraji ve
ateş oluşumuna neden olmaktadır. TNF- α ‘ ya kronik olarak düşük dozda
maruz kalınırsa, kilo kaybı, anoreksiya, protein katabolizması, lipit tüketimi,
hepatosplenomegali, subendokardiyal inflamasyon, insülin direnci ve akut faz
proteini salınımı gerçekleşmektedir (93). Đnflamasyon indüksiyonundaki önemli
rolü nedeniyle TNF- α romatoid artrit, multipl skleroz, diyabet, astım, crohn
hastalığı gibi çeşitli otoimmun hastalıklarda ve ayrıca kanserde potansiyel
zararları olduğu gösterilmiştir (93). Doğal ya da cerrahi müdahale, menopoza
giren kadınlarda dolaşımdaki TNF- α düzeyinin arttığını bildiren çalışmalar
vardır. Bununla birlikte postmenopozal osteoporozda TNF- α’nın osteoblast
aktivitesini inhibe ettiği ve osteoklastojenezisi stimüle ettiği gösterilmiştir.
(94,95).
Makrofajlardan salgılanan TNF- α, endotel hücrelerini uyararak E ve P
selektinler ile , özellikle ICAM-1 (Intracellular adhesion molecule-1), ve
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) gibi integrin ligandlarının
ekspresyonunu artırır. Đnflamasyon bölgesindeki kan damarlarından geçen
22
efektör T hücreleri, zayıfça selektinlere bağlanır ve endotelyal yüzeyde
yuvarlanırlar. Bu efektör T hücrelerinin integrinleri endotelde kendi ligandları
ile karşılaşınca, T hücreleri endotele daha sıkı yapışır ve kan damarlarından
inflamasyon bölgelsine olan göç süreci başlar (96,97).
23
3.GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışma Nisan 2008-Şubat 2009 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi
Tıp Fakültesi (DÜTF), Kadın Hastalıkları ve Doğum Polikliniğine, adet
görmeme ( oligo-amenero), kıllanma artışı ve infertilite şikayetleriyle başvuran,
2003 Rotterdam Concencus Conferance on PCOS (ASHRE/ASRM) kriterlerine
göre PKOS tanısına uyan 36 hasta ve bu hastalarla benzer yaş grubunda ve
benzer kiloda olan 25 sağlıklı kadın ile yapıldı. OKS kullananlar, steroid
preparat, kullananlar, diabetik olanlar, herhangi bir sistemik (karaciğer, böbrek,
kalp) hastalığı olanlar, herhangi bir nedenle insülin direncini etkileyen ilaçları
kullanan hastalar ve sigara içenler çalışmaya alınmadı. Hastalara çalışmanın
amacı ve yapılacak tahliller hakkında bilgi verildi, sözlü olarak katılmaya onay
veren hastalar çalışmaya dahil edildi. Đlk başvuru esnasında hastaların boyları
(m) ve kiloları (kg) ölçülerek, kg/m2 cinsinden vücut kütle indeksleri (VKĐ)
hesaplandı. VKĐ’ leri 21-25 kg/m2 olan hastalar çalışmaya alındı. Aynı
zamanda, çalışmaya alınan sağlıklı kadınların da VKĐ’leri 21-25 kg/m2 idi.
PKO’nun varlığı 2003 Rotterdam Concencus Conferance on PCOS (
SHRE ASRM) kriterlerine göre değerlendirildi. Bu kriterler;
1. Mastruel düzensizlik (Oligo-amenore, oligo-anovulasyon)
2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperondrojenizm
3. Ultrasonografik olarak PKO morfolojisi (Bir overde, 12 adet veya
daha fazla 2-9 mm çapında folikül bulunması ve/veya over
volümünün 10 cm3 ‘ün üzerinde olması) dir.
Çalışmamızda glukoz ölçümleri, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi
(DÜTF) Hastanesi Merkez laboratuvarında Architect C 16000 otoanalizörü
kullanılarak Hexokinase/G-6-PDH yöntemi ile yapıldı. Đnsülin ölçümleri yine
aynı
laboratuvarda
Modular
Analytıcs
E
170
cihazında
Electrochemiluminescence inmunoassay yöntemi ile yapıldı. Sitokinlerin
24
ölçümleri yine aynı laboratuvarda Immulıte 1000 cihazında chemiluminescent
immunometric assay yöntemi ile yapıldı.
Glukoz, insülin ve sitokinlerin (Đnterlökin-1ß, Đnterlökin-2 Reseptör,
interlökin-6 interlökin-8, interlökin-10, TNF-α) düzeylerini çalışmak için
hastalardan ve sağlıklı kontrol grubundan 10 saatlik gece açlığını takiben 5’er
cc’lik periferik venöz kan alınarak 5000 devirde 5 dakika santrifüj edildi, elde
edilen serumlar analiz edildi.
Açlık glukoz ve açlık insülin düzeyleri esas alınarak HOMA-IR skoru
(insülin direnci indeksi) hesaplandı.
HOMA-IR= Açlık serum glukozu x açlık serum insülini
405
Açlık serum glukozu : mg /dl
Açlık serum insülin : µU/ml
Çalışmamızda HOMA-IR skoru 2.77 ve üzeri olan değerleri insülin
direnci göstergesi olarak aldık.
Çalışmanın sonunda istatistiksel analiz için SPSS 10.00 kullanıldı.
Đstatistiksel anlamlılık seviyesi p<0.05 olarak kabul edildi.
25
4. BULGULAR
Đnsülin değerleri açısından hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldı.
Tablo.4.1. Hasta ve kontrol grubunun insülin değerleri açısından
karşılaştırılması
Glukoz değerleri açısından hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldı.
Tablo.4.2. Hasta ve kontrol grubunun glukoz değerleri açısından
Hasta grubunun tamamı oligomenoreik, kontrol grubunun tamamı ömenoreikti.
Hasta
ve
kontrol
grubunun
HOMA-IR
skorları
yönünden
karşılaştırılması yapıldı.
26
TABLO:4.3. Hasta ve kontrol grubunun HOMA-IR skorları yönünden
Hasta ve kontrol grubunun interlökin-1 Beta düzeyi
yönünden karşılaştırılması yapıldı.
TABLO:4.4. Hasta ve kontrol grubunun IL1B değerleri yönünden
Hasta
ve
kontrol
grubunun
interlökin-2
Reseptör
düzeyi
yönünden
karşılaştırılması yapıldı.
27
TABLO:4.5. Hasta ve kontrol grubunun IL2 Reseptör değerleri yönünden
karşılaştrılması
Hasta ve kontrol grubunun interlökin-6 düzeyi yönünden karşılaştırılması
yapıldı.
TABLO:4.6. Hasta ve kontrol grubunun IL6 değerleri yönünden
yapıldı.
28
TABLO:4.7. Hasta ve kontrol grubunun IL8 değerleri yönünden
yapıldı.
TABLO:4.8. Hasta ve kontrol grubunun IL10 değerleri
yönünden araştırılması
Hasta ve kontrol grubunun TNF-α düzeyi yönünden karşılaştırılması yapılması
yapıldı.
29
TABLO:4.9. Hasta ve kontrol grubunun TNF-α değerleri yönünden
Tüm bu karşılaştırmalarda, Fisher’s Exact χ2 testi uygulandı.
Parametre
Referans Aralığı
Birimi
Đnsülin
3-17
µU/ml
Glukoz
70-109
mg/dl
Đnterlökin 1-ß
0.0-10.0
pg/ml
Đnterlökin 2-Reseptör
200-1000
U/ml
Đnterlökin 6
0.0-12.0
pg/ml
Đnterlökin 8
0.0-70.0
pg/ml
Đnterlökin 10
1.5-9.1
pg/ml
TNF-α
4.0-10.0
pg/ml
TABLO:4.10
Ölçülen parametrelerin referans aralıkları ve birimi
.
30
ĐNSULĐN
GLUKOZ
IL 1β
IL 2R
IL 6
IL 8
IL 10
TNFα
HOMA-IR
ORTALAMA
STANDART
SAPMA
PCOS (N=36)
KONTROL (N=25)
PCOS (N=36)
KONTROL (N=25)
PCOS (N=36)
KONTROL (N=25)
PCOS (N=36)
KONTROL (N=25)
PCOS (N=36)
KONTROL (N=25)
PCOS (N=36)
KONTROL (N=25)
PCOS (N=36)
KONTROL (N=25)
PCOS (N=36)
KONTROL (N=25)
9.5039
7.3040
91.11
81.08
5.1764
5.1440
759.81
808.64
3.4578
3.4036
15.7758
11.5512
5.7744
5.0816
16.3414
19.0200
4.7174
2.3508
8.80
7.64
.6874
.7200
343.04
263.14
2.0232
3.0456
11.7640
9.8759
4.3999
.4080
10.0943
7.2467
PCOS (N=36)
2.1393
1.1053
KONTROL (N=25)
1.4688
.5199
P DEĞERĐ
p<0.05
p<0.001
p>0.05
p>0.05
p>0.05
p<0.05
p>0.05
p>0.05
p<0.05
TABLO: 4.11 Ortalama, Standart Sapma ve (p) Değerleri
31
HOMA-IR skoru ile sitokinlerin ilişkisini belirlemek amacıyla
korelasyon analizi yapıldı.
HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile IL1-ß
arasında bir bağ bulunamadı (korelasyon katsayısı r:0.113, p:0.511).
HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar)
ile IL-2R
arasında bir bağ bulunamadı (korelasyon katsayısı r:-0.278, p:0.101).
ile
IL-6
arasında bir bağ bulunamadı(korelasyon katsayısı r:0.249, p:0.143).
ile
IL-8
HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile IL-10
HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile TNF-α
arasında bir bağ bulunamadı( korelasyon katsayısı r:-0.244, p:0.152).
32
TABLO 4.12 PKOS Hastalarının verileri
33
TABLO 4.13 Kontrol Grubunun Verileri
34
5. TARTIŞMA
Polikistik over sendromu(PKOS), reprodüktif dönemde en sık görülen
endokrin bozukluktur. Bu yaşta kadınların %5-10’unda görülür (98).
Sendromun özellikleri klinik, endokrin ve metobolik olmak üzere üç başlık
altında toplanabilir. Hormonal profilinde; LH/FSH yüksekliği, androjenlerde
artış, PRL artışı, SHBG ve IGFBP-1’de azalma ve hiperinsülinemi bulunur.
Hiperandrojenemi sonucunda klinik olarak akne, hirsutizm, sebore, alopesi ve
akantozis nigrikans görülebilir. PKOS, menstruel anormallikler, anovulasyon
infertilite, abortus, gestasyonel diabet ve preeklampsi gibi reprodüktif
bozukluklarla kendini gösterebilir. Bunlara ilaveten özellikle uzun dönemde
disfibrinolizis, dislipidemi, bozulmuş glukoz toleransı, diabet hipertansiyon, ve
kardiyovasküler hastalıklar da tabloya eklenebilir (99-101). PKOS’un etyolojisi
hala net olarak açıklanmamıştır. Klinik, biyokimyasal ve endokrin bulgulardaki
ve ovaryan morfolojideki heterojenite hastalığın etyopatogenezinde de
heterojeniteyi düşündürmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda özellikle
insülin direnci ve hiperinsülinemi üzerinde durulmaktadır (51). PKOS’un
fenotipik spektrumunda obez, aşırı değişik derecelerde insülin dirençli, belirgin
hiperandrojenemisi olan ancak ĐD olmayan zayıf, nonobez veya normal kiloda
ve ĐD olan zayıf veya normal kiloda hastalar olabilir (49,53). Chang ve
arkadaşları ile Dunaif ve arkadaşları öglisemik klemp tekniğini kullanarak
yaptıkları çalışmalarında hem obez hem de nonobez PKOS’luların benzer yaş
ve kilodaki normal kadınlara göre daha insüline dirençli ve daha
hiperinsülinemik olduğunu gösterdiler ve bu sonuçlar daha sonra birçok
araştırmacı tarafından desteklendi (54). Dunaif ve arkadaşları, öglisemik glukoz
klemp tekniğini kullanarak PKOS’lu hastalarda ĐD ve hiperinsülinemi
arasındaki ilişkiyi gösterdikleri çalışmalarında, hastaları obez ve nonobez
olarak sınıfladılar, total kilo yağdan yoksun (fat-tree) kiloya göre hastaların
insülin uyarılı glukoz kullanımını değerlendirdiler ve ĐD’nin obeziteden ve
vücut kompozisyonundaki değişikliklerden bağımsız olduğunu gösterdiler.
Zayıf PKOS’luların insüline dirençli olduğunu gösteren çalışmalar bulunmakla
35
beraber, sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında zayıf PKOS’luların daha
insüline dirençli olmadığını, buna karşılık bunlarda belirgin insülin
hipersekresyonu bulunduğunu gösteren çalışmalar da vardır (58,67).
PKOS’luların
%50-70’i obezdir
ve bu obezite tipik olarak
Bel/Kalça oranının arttığı android obezitedir. Hastaların %30-50’si normal
kiloda veya zayıftır ve bu grupta hastalığın patogenezi ve ĐD’nin mekanizması
obezlerden farklıdır (54,55). Zayıf veya normal kilolu PKOS’lularda da android
vücut paterni ve intraabdominal yağ artışı gösterilmiştir. ĐD hem zayıf hem
obezlerde risk faktörüdür. Obez PKOS’luların %75’i non obez veya zayıf
PKOS’luların %30’unda hiperinsülinemi ve ĐD
vardır (59). Obez
PKOS’lularda ĐD’ nin şiddeti obezitenin derecesiyle korelasyon gösterir.
Etkilenmiş zayıf PKOS’lularda ise intrensek ve hala tam olarak anlaşılmamış
bir ĐD formu vardır (55).
PKOS’lularda ĐD’nin mekanizması yeterince açık değildir ve insülinin
reseptörüne bağlanma sonrasında ve sinyal iletiminde defektler olduğu %50
hastada gösterilmiştir. Sonuç olarak PKOS’lularda ĐD’ne yol açan, insülin
aksiyon ve sinyal iletimini etkileyen pek çok hücresel mekanizma olabilir.
Bunun sonucu olarak aynı fenotipte farklı genetik mutasyonlar ve
farklı
moleküller anormallikler bulunabilir (8-10). Bu noktada ise insüline dirençli
olan bireylerde overlerin hiperinsülinemiye duyarlı olmasındaki mekanizma
hala anlaşılmamıştır.
Đnsüline karşı doku direnci bazı kronik hastalıkların gelişim sürecinde
önemli rol oynar (41). PKOS’lu hastalar sadece bazı reprodüktif fonksiyon
bozukluklarından muzdarip olmayıp, uzun dönemde dislipidemi, BGT,
gestasyonel diabet, tip 2 diabet, hipertansiyon, ateroskleroz ve artmış
kardiyovasküler hastalık insidansı gib metabolik ve kardiyovasküler sağlık
problemleri ile de karşı karşıyadırlar (101-105). Dolayısıyla PKOS’ da Artmış
uzun
dönem
metabolik
ve
kardiyovasküler
komplikasyon
oranından
hiperinsülinemi ve ĐD sorumlu tutulmaktadır. Đnsüline karşı doku direnci kas ve
yağ dokusunda meydana gelir ve yağ dokusunda insülin aksiyonunun defektif
olması serbest yağ asitlerinin salınmasına ve bu da hepatik lipogenez ve
36
glukoneogenezin artmasına yol açar. Kaslarda ĐD oluşması diğer dokularda
insüline normal veya fazla cevap verilmesine yol açabilir, örneğin hepatik lipid
üretimi artar, hiperlipidemi gelişir, renal su-tuz retansiyonu artar, hipertansiyon
gelişebilir. Ayrıca hiperinsülinemi, hem direkt olarak hemde IGF reseptörleri
aracılığıyla vasküler düz kas hücrelerinde hipertrofi ve hiperplaziyi uyararak
ateroskleroza yol açar (106).
Hipersülinemi ovaryan fonksiyonları ve
morfolojiyi
üretimini
sadece
androjen
direkt
olarak
uyararak
ve
gonadotropinlerle sinerji göstererek etkilemez aynı zamanda IGF sistemini
aktive etmek yoluyla karaciğerden SHBG üretimini inhibe ederek de etkiler
(61,63). IGF-1 ve insülinin techa interstisyel hücrelerinde proliferasyonu ve
techa hücrelerinde LH uyarılı androjen üretimini uyardığı gösterilmiştir. IGF-1
ayrıca insan over fizyolojisinde, foliküler gelişim ve steroidogenezde etkilidir.
Normal kadınlarda karşılaştırıldığında PKOS’lu kadınların ovaryan foliküler
sıvısında IGF-1 konsantrasyonları belirgin olarak yüksektir. PKOS’lu
kadınların serum IGF-1 düzeyleri de daha yüksektir (63). Buradan yola çıkarak
insülin ve IGF sistemindeki değişikliklerin PKOS patogenezinde rol oynadığı
düşünülebilir (63).
PKOS’lu kadınlarda benzer yaş ve vücut ağırlığına sahip sağlıklı
kadınlardan, DM ve BGT prevalansı anlamlı olarak yüksektir (107-109). ĐD,
obezitenin
derecesine
bağlı
olarak
genel
populasyonun
%10-25’ini
etkilemektedir. ĐD ile ilişkili olarak görülen iki yaygın hastalıktan PKOS üreme
çağındaki kadınların %6-10’unu, tip 2 diabet ise benzer yaş grubundaki
kadınların %2’sini etkiler. PKOS’lu kadınların %50-70’inde, tip 2 diabetli
kadınların
%80-100’ünde
değişik
derecelerde
ĐD
bulunur.Legro
ve
arkadaşlarının 254 PKOS’lu hasta ile yaptıkları prospektif bir çalışmada obez
PKOS’lularda %31 oranında BGT, % 7,5 oranında aşikar diabet saptanırken
non obez PKOS’lu grubunda bu oranlar sırasıyla %10 ve %1.5 idi (110). Diğer
çalışmalarda da benzer sonuçlar bildirilmiştir(111).
Hiperinsülinemik ĐD, bazı PKOS’lu hastaların karakteristiğidir(10,11). ĐD’nin
tanısı kolay değildir. Đnsülin duyarlılığının in-vivo değerlendirilmesinde altın
standart öglisemik hipersülinemik klemp tekniğidir ancak zaman alıcı ve pahalı
bir yöntem olması ve klinik uygulama zorluğu nedeniyle genellikle başka
37
yöntemler tercih edilir. Pratikte en sık kullanılanlar, açlık insülin düzeyi, açlık
glukoz/insülin
oranı,
OGGT
ve
HOMA’dır.
Çalışmamızda
ĐD’ni
değerlendirmek için HOMA indeksini kullandık. HOMA (Homeastozis Model
Assesment); beta hücre fonksiyonu ve ĐD hakkında bilgi veren ve
değerlendirmede açlık plazma insülin ve glukoz seviyelerinin kullanıldığı bir
yöntemdir (71,74). HOMA yöntemiyle değerlendirilen insülin direncinin artmış
olması, bireylerin OGTT ile normal gibi görünseler bile, hayatlarının ileri
dönemlerinde diabet gelişimi için risk taşıdıklarını gösterir.
Biz bu çalışmamızda daha önce yapılan çalışmalara benzer şekilde
non-obez PKOS lularda insülin direncini yüksek bulduk.
Obezlerde
IL-6
düzeylerinin
artmış
olmasını
açıklayabilecek
muhtemel mekanizma yağ dokusunun IL-6 üretip (112,113) salgılayabilme
(114) özelliğine bağlanabilir. Gerçekten de IL-6 yapımı obez bireylerde daha
yüksektir
(115).
Ancak
nedeni
anlaşılamamıştır.
Açlık
serum
IL-6
konsantrasyonları Bastard ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda (116) insülin
direnci göstergesi olarak ölçülen tüm parametrelerle (açlık plazma insülini,
açlık plazma glukozu, fasting insülin resistance index (FIRI) ve bel kalça oranı
BKO) ilişkilidir. IL-6 düzeylerinin TNF- α ve leptine göre obeziteye insülin
direnciyle daha sıkı ilişkili olduğu düşünülmüştür,(116).
Yağ dokusundan salgılanan ve insülin direncinde rol alan IL-6 pek
çok dokudan da salgılanabilir ve yemeklerden sonra da yükselmektedir (117).
Yağ stromal hücreleri ve adipozitleri içeren bir çok hücreden salgılandığı
gösterilmiştir(112,118).
IL-6’nın hücresel düzeyde insülin direnci yaratma mekanizması tam
olarak anlaşılmamıştır ancak artmış plazma serbest yağ asidi ve yağ
oksidasyonu(119), yağ dokusu LPL aktivite azalması (120) ile birlikte olan
katabolik durumu anımsatan fizyolojik değişikliklerin IL-6 ile ortaya
çıkarılabileceği gösterilmiştir. Bu etkilerin tümü insülin etkisinin tersi etkilerdir
ve böylelikle insülin etkisini bozarlar. Benzer şekilde IL-6’nın insülinin hepatik
38
glikojen metabolizması (119) üstündeki etkilerine ters etkileri sahip olduğu
gösterilmiştir ve IL-6 glisemiyi (120) arttırır.
Plazma IL-6 yüksekliği ayrıca plazma serbest yağ asitleri ile de bir
orantı içindedir(117). BKĐ >30 kg / m2 olan obezlerde IL-6 düzeyleri yüksek
bulunmuş ve bu da insülin sensitivitesinde azalmayla ilişkilidir(117). Yine bir
çalışmada yaş ve BKĐ aynı olan hastalarda ölçülen yüksek IL-6 plazma
düzeyinin, insülin direncinden bağımsız olarak obeziteyi etkilediği de
gösterilmiştir(117).
Mohammed
Ali
(112)
yağ
dokusundan
salgılanan
IL-6’nın
obezitedeki rolünü obez bireylerde yağ dokusundan artmış oranda IL-6
salgılandığını göstererek kanıtlamıştır ve bu salgı bazal durumda dolaşımdaki
IL-6 konsantrasyonunun %25’ini oluşturur.
Yudkin ve çalışma arkadaşları yaptıkları çalışmada, subkutan yağ
dokusu tarafından IL-6 üretiminin arttığını bildirmişlerdir. Obez kentli ve
köylü Hindistanlılarda yaptıkları çalışmada BKĐ, BKO, TNF- α, IL-6 ve
leptin düzeylerini ölçmüşler, çalışmada bu sitokinlerin BKĐ ile pozitif yönde
anlamlı ilişki olduğunu fakat BKO ile ilişkili olmadığını görmüşlerdir.
Bugünki bilgiler IL-6’nın insülin direnci ile ilişkili olan major dolaşım
konmponenti olarak gösterildiğidir(121).
IL-6 nın obeziteden bağımsız olarak insülin direnci ile patofizyolojik
bağlantısı olabileceği ileri sürülmüştür, Çalışmamızda ID yüksek olan 5
PCOS hastasında IL-6
seviyesi normal bulundu. Ancak 1 hastada hem
ID , hem de IL-6 yüksek bulundu.Genel olarak
istatistiki anlamda
incelendiğinde ise ID ile IL-6 arasındaki ilişki anlamsızdı.
39
TNF-α çeşitli immünolojik fonksiyonları ile bilinen önemli bir
sitokindir. Önceleri tümör nekrozuna neden olabileceği ve hatta kanser
enfeksiyon gibi durumlarla da ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Obez kişilerde
adipositlerde ve vasküler bağ dokusu hücrelerinde TNF-α reseptörlerinin
sentezi artmaktadır(122). TNF- α bu etkileriyle obezite ve diyabette insülin
direncinin gelişmesine katkıda bulunabilir. TNF-α, insülinin yağ ve kas dokusu
üzerindeki etkisini inhibe eder(123). TNF-α insüline dirençli hayvanlarda lipid
yıkımına neden olur (124). TNF-α konsantrasyonu ağırlık kaybı ve anti tip-2
diabetik tedavisi ile düşmektedir(125). TNF-α kullanımı tiroid hücre
fonksiyonunun
baskılanmasına
neden
olmaktadır
(124).
TNF-α’nın
hipotalamus üzerinde de önemli etkileri vardır. Sıçanlarda intravenöz TNF-α
enjeksiyonu GH sekresyonunu uyarır; TSH sekresyonunu
ise inhibe eder
(125). Böylece, TNF- α apoptoz yolu ile adiposit yıkımını kolaylaştırarak,
lipogenezi inhibe ederek ve lipolizi arttırarak yağ dokusu miktarını ayarlamakta
ve obezite üzerinde önemli ölçüde koruyucu etki göstermektedir (126).
TNF-
α,
nın
yükselmesinin
mekanizması
obezlerde
izah
edilebilmektedir.Ancak non obezlerde artıp artmadığı arştırılmamış ve pek
açık değildir.Çalışmamızda TNF- α değerleri
kontrol ve hasta grubu ile
karşılaştırıldığında anlamlı değildi.Yani non obez PKOS lularda TNF- α nın
artmadığı gözlemlendi. ID ile TNF- α karşılaştırıldığında
ID
yüksek olan 3
hastada TNF - α yüksekti. Ancak genel olarak TNF - α ile ID arasında anlamlı
bir ilişki yoktu.
IL-8
de
Çalışmamızda IL-8
proinflammatuar
sitokinler
arasında
sayılmaktadır.
düzeyleri kontrol grubu ile kıyaslandığnda yüksek
bulunmuştur. PKOS hastalarında yapılan bir çalışmada IL-8 seviyesinin
değişmediği gözlenmiştir(127), Çalışmamızda ID ile IL-8 arasında anlamlı
bir korelasyon bulunamadı,
40
Pro inflammatuar sitokinlerden IL-1 in de PKOS ta salındığı
bilinmektedir( 128 ).Ancak non obez PKOS’ta artıp artmadığı pek açık
değildir. Bilindiği gibi inflammatuar yanıt pek çok celuler ve biyokimyasal
değişiklikler içerir. TNF alfa, IL-1 ve IL-6
gibi sitokinler hasar görmüş
hücrelerde ortaya çıkarlar. Çalışmamızda IL-1 seviyelerinde anlamlı bir
değişim gözlenmedi. ID ile
IL-1 seviyesi arasında anlamlı bir ilişki
saptanamadı.
Aktive T lenfositleri IL-2 reseptörlerinin soluble bir formunu
salgılarlar ve bu şekilde T lenfosit aktivasyonu sırasında sIL-2R düzeyi
artmış olarak saptanabilir(80). Çalışmamızda T lenfosit aktivasyonunun bir
göstergesi olarak kabul edilen
PKOS’lularda
IL-2R
düzeyi
araştırıldı.Non obez
anlamlı bir değişiklik gözlenmedi. ID ile aralarında bir
korelasyon bulunamadı.
.
IL-10 , antienflammatuar sitokinlerdendir. PKOS ta mevcut
inflammatuar duruma karşıt olarak
IL-10 un seviyesinin değişmediği
gözlenmiştir. ID ile aralarında anlamlı bir ilgi gözlenmemiştir.
Sonuç olarak; Biz bu çalışmamızda non-obez PKOS
hastalarında saptadığımız insülin direnci ile sitokin seviyeleri arasında
herhangi bir ilişki saptayamadık.
Non obez
PKOS lularda olgu sayısının fazla alındığı
takdirde daha anlamlı sonuçlar alınacağı kanısındayız.
41
6. SONUÇ
Polikistik over sendromu, reprodüktif dönemde en sık görülen endokrin
bozukluktur. Patofizyolojisi multifaktöryel ve poligenik gibi görünmektedir. ĐD
hem zayıf hem obez PKOS’lularda görülebilmekle birlikte obezite ĐD için iyi
tanımlanmış bir risk faktörüdür.
Obez PKOS’luların %75’i nonobez veya zayıf PKOS’luların ise
%30’unda hiperinsulinemi ve ĐD vardır. Obez PKOS’lularda ĐD’in şiddeti
obezitenin derecesiyle korelasyon gösterir. Etkilenmiş zayıf PKOS’lularda ise
intrensek ve hala tam olarak anlaşılamamış bir ĐD formu vardır.
Biz bu çalışmamızda nonobez PKOS hastaları ile çalıştığımız kontrol
grubu arasında insülin direnci ve serum sitokin seviyelerini ölçmeyi ve insülin
direnci ile serum sitokin seviyeleri arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık.
Çalışmanın sonunda değerlendirmeye aldığımız nonobez PKOS
hastalarında kontrol grubuna göre insülin direncinin anlamlı olarak daha yüksek
olduğu bulundu ancak insülin direncinin serum sitokin seviyeleriyle herhangi
bir ilişkisini tespit edemedik.
Daha geniş olgu seçimiyle çalışmamızın daha belirleyici olacağı
düşüncesindeyiz.
42
7. KAYNAKLAR
1. Franks S. Adult polycystic ovary syndrome begins in childhood. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002;16:263-72.
2. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Spomsered PCOS Workshop Group.
Revised 2003 consensus on diagnostig criteria and long-term health
risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81:19-25.
3. Suhail A.R. Doi, Philip A. Towers. PCOS: an ovarian disorder that
leads to dysregulation in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Eur J
of Obstet Gynecol and Reprod Biology 2005;118:4-16.
4. Wild RA. Metabolic aspects of polycystic ovary syndrome [review].
Semin Reprod Endocrinol 1997;15:105-10.
5. Şahin Y, Keleştimur F. 17-Hydroxprogesterın response to buserelin
testing in the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1993;
39:151-55.
6. Rogerio A Lobo, Enrico Carmina. The importance of diagnosing the
polycystic ovary syndrome. Ann Intern Med 2000;132:989-93.
7. Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. Excessive insulin
receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal
muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic
ovary syndome. J Clin Incest 1995;96:801-10.
8. Zhang LH, Rodriguez H, Ohno S, Miller WL. Serine phosphorylation of
human P45c17 increases 17-20 lyase activity: ; implications for
adrenarche and the polycystic ovary syndrome.Proc Natl Acad Sci
1995;92:10619-623.
9. Mor E, Zograbyan A, Saadat P, Bayrak A, et al. The insılin resistant
sıbphenotype of polycystic ovary syndrome:Clinical parameters and
patgogenesis. Am J Obstet and Gynecol 2004;190:1654-60.
43
10. Pasqyali R, Vicennati V. Activity pf the hypothalamic-pituitary adrenal
axis in different obesity phenotypes. Int J Obes Relat Metab Disord
2000;24:47-49.
11. Nestler JE. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the
polycystic ovary syndrome, and its clinical implications [review].
Semin Reprod Endocrinol 1997;15:111-22.
12. David S. Guzick, MD. Polycystic Ovary Syndrome: Am College of
Obstet Gynecol 2004;103:181-93.
13. Adam Balen. Polycystic ovary syndrome- A systemic disorder? Best
Practice And Research Clin Obstet Gynecol 2004;17:263-74.
14. Toprak S, Yonem A, Cakir B, et al. Insülin resistance in nonobese
patients with polycystic ovary syndrome. Horm Res 2001;55:65-70.
15. Kendall M.D, Harmel P.A. The metabolic syndrome, type 2 diabetes
and cardiovascular disease: Understanding the role of ınsulin resistance.
Am J Manah Care. 2002:8:635-53.
16. Baron AD, Steinberg H.O, Chaker H, Leaming R, et al. Insılin-mediated
skeletal muscle vasodilation contributes to both insılin sensitivity and
responsiveness in lean humans. J Clin ınvest 1995;96:786-92.
17. Kelley DE, Skeletal muscle triglycerides: An aspect of regional
adiposity and insulin resistance. Ann N Y Acad Sci 2002;967:135-45.
18. Pang S. Hirsutism,
polycystic ovary syndrome and menstrual
disordes.Pediatric Endocrinology, Liftshitz F, (ed) 4th ed. New York,
Marcel Dekker, 2003. p:277-309.
19. Ojaniemi M, Pugeat M. An adolescent with polycystic ovary syndrome.
Fur J Endocrinol. 2006 Nov,155 Suppl 1:S149-52.
20. Witchel SF. Puberty and polycystic ovary syndrome. Mol Cell
Endocrinol. 2006 Jul 25;254-255:146-53.
21. Hashemipour M, Faghihimani S, Zolfaghary B, Hovsepian S, Ahmadi
F, Haghighi S. Pravalance of polycystic ovary syndrome in grils aged
14-18 years in Isfahan, Iran. Horm Res 2004;62:278-282.
22. Baumann EE, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome in
adolescence. The Endocrinologist. 2002;12:333-348.
44
23. Hamburh R. Managament of polycystic ovary syndrome in adolescence.
Reviews in Gynecological Practice. 2004;4:148-155.
24. Solomon CG. The epidemiologt of PCOS. Prevalance and associated
diease risks. Endocrinol Metab North Am. 1999;28:247-263.
25. Koivunen R, Endocrine and metabolic changes in women with
polycystic ovaries, University of Oulu, Findland 2001.
26. Chang RZ, Katz SE. Diagnosis of PCOS. Endocrinol Metab North Am.
1999;28:397-408.
27. Barnes RB, Rosenfield RL, Burstein S, Ehrmann DA. Pituitary ovarian
responses to nafarelin testing in the polycystic ovary syndrome. N Engl
J Med. 1989;320:559-565.
28. Đbanez I, Hall JE, Potau N, Carrascosa A, Prat N, Taylor AE. Ovarian
17-hydroxyprogestrone hyperresponsiveness to gonadotropin-releasing
hormone agonist challenge in women with polycycstic ovary syndrome
is not mediated by luteinizing hormone hypersecretion. J Clin
endocrinol metab, 1996;81:4103-4109.
29. Rosenfield RL, Ghai K, Ehrmann DA, Barnes RB. Diagnosis of the
polycystic ovary syndrome in adolescence: Comparison of adolescent
and
adult
hyperandrogenism.
J
Pediatr
Endocrinol
metab.
2000;13:1285-1289.
30. Franks S. Adult polycystic ovary syndrome begins in childhood. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002 Jun ; 16(2):263-72.
31. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in plasebeceous unit
development. Endocr Rev, 2000;21:363-392.
32. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical Endocrinol Metab. 1961;21:14401447.
33. Carrmina E.Prevalence of idiopathic hirsutism. Eur J Endocrinol.1998;
31:421-423.
34. Barber TM, Mc Carthy MI, Wass JA, Franks S. Obesity and polycystic
ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Aug;65(2):137-45.
45
35. Freedman DS, Jacobsen SJ, Barboriak JJ, Sobocinski KA, Anderson AJ
et al. Body fat distribution and Male-female differences in lipids and
lipoproteins. Circulation. 1990;81:1498-1506.
36. Goodarzi MO, Aziz R. Diagnosis, epidemiology, and genetics of the
polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2006 Jun; 20 (2): 193-205.
37. Sharma ST, Nestler JE. Prevention of DĐabetes and cardiovascular
disease in women with PCOS: Treatment with insulin sensitezers. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;20(2):245-60.
38. Arslanian S, Witchel S. Polycystic ovary syndrome in adolescents: is
there an epidemic?. Current Opinion in Endocrinology&Diabeetes.
2002;9:32-42.
39. Escobar-Morreale HF, Lugue-Ramirez M, San Millan JL The
molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the
polycystic ovary syndrome. Endocr Rev. 2005Apr;26(2):251-82.
40. Reaven, G.M. Role of insülin resistance in human disease. Diabetes
1988;37:1495-07.
41. Salehi M, Vera Bravo R, Sheikh A, Gouller A, et al. Patgogenesis of
polycystic ovary syndrome: What is the role of obesity?. Metabolism
2004;53:358-71.
42. Achard C, Thiers J. Le virilizme pilaire et son association a I’
insıffisance gly colytique ( diabetes des femmes a barb). Bukk Acad
Natl Med 1921;85:51-64.
43. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, Archer JA, Gorden P, Martin MM, et al.
The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. N Engl J
Med 1976;294:739-42.
44. Burghen
G.A,
Givens
J.R,
Kitabchi
AE.
Correlation
of
hyperandrogenism with hyperinsülinism in polyeystic ovary disease. J
Clin Endocrinol Metab 1980;50:113-16.
45. Nelson et al. The biochemical basis for increased testosteron production
in theca cells propogated from patients with PCOS. J Clin Endocrinol
Metab 2001;86:5925-33.
46
46. Dunaif A, Gren G, Futterweit W. Suppression of hyperandrogenism
does not improve peripheral or hepatic insülin resistance in the
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:699-704.
47. Barbieri RL, Smith S, Ryan KJ. The role of hyperinsılinemia in the
pathogenesis of ovarian hyperandrogenism. Fertil Steril 1988;50:197202.
48. Avi Been-Haroush, Yariv Y, Benjamin F. Insulin resistance and
metformin in polycystic ovary syndrome. Eur J of Obstet Hynecol and
Reprod Biology 2004;115:125-33.
49. Ciaraldi TP, El-Roeiy A, Madar Z et al. Cellular mechanisms of insılin
resistance in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab
1992;75:557-83.
50. Roshenbaum D, Haber RS, Dunaif A. Insulin resistance in polycystic
ovary syndrome: decreased expression of GLUT-4 glucose transporters
in adipocytes Am J Physiol 1993;264:197-202
51. Dunaif A. Insulin resistance and polycystic ovary syndrome:
Mechanism
and
implications
for
pathogenesis.
Endocr
Rev
1997;18:774-800.
52. Rosenfield R1, Barnes RB, Cara JF, et al. Dysregulation of cytochrome
P450c 17 alpha AS the cause of polycystic ovarian syndrome. Fertil
Steril 1990;53:785-91.
53. Chang RJ, Nakamuran RM, Judd HL, et al. Insulin resistance in
nonobese patient with polycystic ovary disease. J Clin Endocrinol
Metab 1983;57:356-59.
54. Dunaif A, Segal K.R, Shelley D.R, Green G, et al. Evidence for
distinctivE and intrinsic defects in insılin action in polycystic ovary
syndrome. Diabetes 1992;41:1257-66.
55. Kiddy DS, Sharp PS, White DM, et al. Differences in clinical and
endocrine features between obese and nonoese subjects with polycystic
ovary syndrome: An analysis of 263 consecuvite cases. Clin Endocrinol
1990;32:3213-20.
47
56. Dunaif A. Hyperandrogenic anovulation (PCOS): a unique disorder of
insulin action associated with an increased risk of non-insulin-depedent
diabetes mellitus. Am J Med 1995;98:33-39.
57. De Leo V, La Marca A, Petraglia F, Insülin-Lowering agents in the
management of polycystic ovary syndrome. Endocr Re 2003;24:633-67.
58. Yen
and
Jaffe’s.
Reproductive
Endocrinology.
Physiology,
Pathophysiology and Clinical Management. Edited by Jerome F.
Strauss, Robert L. Barbieri, 5th ed. 2004;19:623.
59. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin,
troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic
ovary syndrome. Conchrane Database Syst Rev 2003;3:3053-72.
60. Thierry van Dessel HJ, Lee PD, Faessen G, Fauser BC, et al. Elevated
serum levels of free insulin-like growth factor I in polycystic ovary
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3030-35.
61. Buyalos RP, Pakonen F, Hamle JK, et al. The relationship between
circulatinh androgens, obesity, and hyperinsulinemia on serum insulinlike growth factor binding protein-1 in the polycystic ovarian syndrome.
Am J Obstet Gynecol 1985;172:932-39.
62. Singh A, Hamilton-Fairley D, Koistinen R, et al. Effect of insulin-like
growth factor-type I (IGF-I) and insulin on the secretion of sex hormone
binding globulin and IGF-I binding protein (IBP-I) by human hepatoma
cells. J Endocrinol 1990;124:1-3.
63. Batwood
N, Hamilton-Fairley D, Kiddy D. Sex hormone-binding
globulin and female reproductive function. J Steroid Biochem Mol Biol
1995;53:529-31.
64. Tsilchorozidou T, Overton C, Convay S.G. The pathophysiology of
polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 2004;60:1-28.
65. Xita N, Tsatsoulis A, Georgiou I. The genetic basis of polycystic ovary
syndrome. Eur J Endocrinol 2002;147:717-25.
66. Silfen E,M, Denburg R,M, Manibo M,A, Lobo A,R, et al. Early
endocrine, metabolic and sonographic characteristic of polycystic
48
ovaary syndrome (PCOS): Comparision between obese and nonobese
adolescent. T Clin Endocrinol Metab 2003;88:4682-88.
67. Hernandez-Pampaloni M, Quinones M, Chon Y, et al. Endothelial
dysfunction is associated with subclinical atherosclerosis in insulin
resistan patients. J Nucl Med. 2002;80:140-51.
68. Roden M, Price TB, Perseghin G et al.Mechanism of free fatty acidinduced
insulin
resistance
in
humans.
J
Clin
Đnvestigation
1996;97:2859-65.
69. Ingvar EK, Arner P, Ryden M, et al. A unique defect in the regulation
of visceral fat cell lipolysis in the polycystic ovary syndrome as an early
link to insulin resistance. Diabetes 2002;84:484-92.
70. Altuntas Y, Bilir M, Ozturk B, Gundoğdu S. Comparison of various
simple insulin sensitivity and beta-cell function indices in lean
hyperandrogenemic and normoandrogenemic young hirsute women.
Fertil Steril 2003;80:133-42.
71. Bonora E, Targher G, Alberiche M, et al. Homeostasis model
assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the
assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various
degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care
2000;23:57-63.
72. Dunaif A, Segal KR, Futtertiweit W, Dobrjansky A. Profound
peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary
syndrome. Diabetes 1989;38:1165-74.
73. Vrbikova J, Cıbula D, Dvarokova K, Stanicka S, et al. Insulin
Sensitivity in Women with Polycystic Ovary Syndrome. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:2942-45.
74. Bilgehan H: Temel Mikrobiyoloji ve Bağışıklık Bilimi.5.Baskı, Barış
Yayınları Fakülteler Kitebevi, Đzmir, 1992, p:340-344,361-372.
75. Gülmezoğlu E, Ergüven S: Đmmünoloji. Hacettepe Tas Kitapçılık
AnkArA, 1994, p:41-47, 142-149, 243-250.
76. Erganis O, Đstanbulluoğlu E: Đmmünoloji. Mimoza Yayınları Sağlık
Bilimleri Dizisi, Konya, 1993, p: 57-64, 81-92 , 237-243.
49
77. Dinarello CA, Mier JV: Lymphokines, N.Eng.J. Med. 1987 317(15) :
940-945.
78. Hogquist KA, Unanue ER, Chaplin DD: Release of IL-1 from
mononuclear phagocytes. J. Immunol 1991 147: 2181-2186.
79. Olsson I: The cytokine network. J. Internal, Med. 1993 233:103-105.
80. Rubin LA: Soluble Interleukin-2 Receptor in Rheumatic Disease. Arth.
Rheum. 1990 33(8): 1145-1148.
81. Austyn JM, Wood KJ: Principles of cellular and molecular
immunology, Oxford University Press, Oxford, 1993, p: 218-230.
82. Kishimoto T: The Biology of Interleukin-6 . Blood 1989 74:1-10.
83. Müftüoğlu E: Đmmünoloji. Seray Medikal Yay. Đzmir, 1993, p:79-98.
84. Waage A, Kaufmann C, Espevik T, Husby G: Đnterleukin-6 in synovial
fluid from patients with Arthritis. Clin, immunol. Path. 1989 50:394398.
85. Serdengeçti S, Melikoğlu M: Sitokinler. Sendrom 1993 5(1) : 75-79.
86. Danahue RE: Đnterleküne-9. Blood 1990 75 (12): 2271-2275.
87. Empl M, Renaud S, Erne B, Fuhr P, Straube A, Schaeren-Wiemers N,
Steck AJ. TNF-alpha expression in painful and nonpainful neuropathies.
Neurology 2001;56:1371-1377.
88. Hajeer AH, Hutchinson IV. Influence of TNFα Gene polymorphisms
on TNFα production and disease.Hum Immunol 2001;62:1191-1199.
89. Ruuls SR. Sedgwick D. Unlinking ttumor necrosis factor biology from
the major histocompatibilty complex: Lessons from human genetics and
animal models. Am J Hum Genet 1999;65:294-301.
90. Papadakis KAĐ Targan SR. The role of chemokines and chemokine
receptors in mucosal inflammation. Inflamm Bowll Dis 2000;6:303313.
91. Huang Y, Cao S, Nagamani M, Anderson KE, Grady JJ, ŞU LJW.
Decreased
circılating
levels
of
tumor
necrosis
factor-α
in
postmenopaısal women during consumption
Of soy-containing isoflavones. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:39563962.
50
92. Vural P, Akgul C, Canbaz M. Effects of hormone replacement therapy
on plasma pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and some
bone turnover markers in postmenopausal women. Pharmacol
Res
2006;54:298-302.
93. Boras VV, Lukac J, Bralio V, Picek P, Kordic D, Zilic A. Salivary
interleukin-6 anddd tumor necrosis factor-α in patients with recırrent
aphthous ulceration. J Oral Pathol Med 2006;35:241-254.
94. Vucicevic Boras V, Lukac J, Brailo V, Picek V, Kordic D, Alajbeg
Zilic. Salivary inteerleukin-6 and tumor necrosis factor-α in patients
with recurrent aphthous ulcerration. J Oral Pathol Med 2006;35:241-3.
95. Marshall JC, Eagleson CA. Neuroendocrine aspects of polycystic ovary
sydrome Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:295-24.
96. Carmassi F, Negri De F , Fioriti R , Giorgi De A, et al. Insulin
resistance causes impaired vasodilation and hypofibrinolysis in young
women with polycystic ovary syndrome. Thrombosis Research
2005;116:207-14.
97. Ann E. Taylor. Understanding the underlying metabolic abnormalities
of polycystic ovary syndrome and their implications. Am J Obstet
Gynecol 1998;179:94-100.
98. Husueh V.A, Lyon C.J, Quinones M.J. Insulin resistance and
entothelium Am J Med 2004;117:109-17.
99. Holte J, Gennarelli G, Berne C, et al. Elavated ambultory day-time
blood pressure in women with polycystic ovary syndrome; a sign of a
pre-hypertensive state? Hum Reprod 1996;11:23-28.
100. Talbott EO, Gızick DS, Sutton-Tyrell K, et al. Evidence for
association between polycycstic ovary syndrome and premature carotid
atherosclerosis in middle-aged women. Arteriosclerosis Thrombosis
Vascular Biology 2000;20:2414-21.
101. Okman-Kılıç T, Güldiken S, Küçük M, Relationship between
homocysteine and insulin resistance in women with polycystic ovary
syndrome. Endocrine Journal 2004;51:505-508.
51
102. Legro RS, Blanche P, Kraıss M.R, Lobo L.A. Alterations in lowdensity and high-density lipoprotein subclases among Hispanic women
with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999;72:990-95.
103. Suzabba R. Steinbaum. The mtabolic syndrome: An emerging health
epidemic in women. Progress in Cardiovascular Diasease 2004;46:32136.
104. Wild RA. Long-term health consequences of PCOS. Hum Reprod
Update 2002;8:231-41.
105. Ovelle F and Aziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndome,
and type 2 diabetes mellitus. Fertil and Steril 2002;77:1095-105.
106. Legro RS. Diabetes prevalence and risk factors in polycystic ovary
syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:99-109.
107. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and
predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose
tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study
in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-69.
108. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK. Prevalence
of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic
ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22:141-46.
109.Fried SK, Bunkin DA, and Greenberg AS. Omental and subcutaneous
adipose tissues of obese subjects release interleukin-6. depot difference and
regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 83: 847-850,1998.
110. Bastard JP, Jardel C, Delattre J, Hainque B, Bruckert E, Oberlin F.
1999 Evidence for a link between adipose tissue inteleukin-6 content and
serum C-reactive protein concentrations in obese subjects. Circulation 99:
2221-2222.
111. Orban Z, Remaley AT, Sampson M, Trajanoski Z , Chrousos GP. 1999
The differential effect of food intake and adrenergic stimulation on adipose
derived hormones and cytokines in man. J Clin Endocrinol Metab. 84:21262133.
52
112. Mohamed-Ali, Goodrick S, Rawesh A, Katz DR, Miles JM, Yudkin
JS, Klein S, and Coppack SW. Subcutaneous adipose tissue releases
interleıkin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol
Metab 82:4196-4200,1997.
113. Bastard JP, Jardel C, Bruckert E, Blondy P, Capeau J, Laville M, Vidal
H, and Hainque B. Elavated levels of interleukin-6 are reduced inserum and
subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin
Endocrinol Metab 85:3338-3342,2000.
114. Kern PA, Submanian R, Chunling LI, Linda W, and Gouri R. Adipose
tissue tumor necrosis factor and interlleukin-6 expression in human obesity
and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 208:E745E751,2001.
115. Cristhon MB, Nichols JE, Zhao Y, Bulun SE, and Simpson ER.
Expression of transcripts of interleukin-6 amd reşated cytokines by human
breast tumor, breast cancer cells, and aDipose stormal cells. Mol Cell
Endocrinol 118:215-220,1996.
116. Stouthard JC, Romjin JA, Van Der Poll T, et al. 1995 Endocrinologic
and metabolic effects of interleukin-6 ;n humans. Am J PhySiolÇ
268:E813-E819.
117. Greenberg AS, Nordan RP, Mclntosh J, Calvo JC, Scow RO, and
Jablons D. Interleukin-6 reducez lipoprotein lipase activity in adipose tissue
of mice in vivo and in 3T3-L1 adipocytes:a possible role for interleukin-6
in cancer cachexia. Cancer Res 52:4113-4116,1992.
118. Kanemaki T, Kitade H, Kaibori M et al.1998 Interleukin-1 beta and
interleukin-6, but not tumor necrosis factor alpha, inhibit insülin-stimulated
glycogen synthesis in rat hepatoccytes. Hepatology. 27:1296-1303.
119. Yudkin JS, Yajnik CS, Mohamed-Ali V, Bulmer K. High levels of
circulating proinflammatory cytokines and leptin in urban, but not rural
Indians. A potential explanation for increased risk of diabetes and coronary
heart disease [letter]. Diabetes Care 1999;22:363-364.
53
120. Das UN. GLUT-4, tumor necrosis factor, essential fatty acids and dafgenes and their role in glucose homeostasis, insulin resistance, non-insulin
dependent diabetes mellitus, and longevity. J Assoc Physicians India.
1999;47:431-35.
121. Ryden M, Arvidsson E, Blomqvist L, et al. Targets for TNF-alphainduced lipolysis in human adipocytes. Biochem Biophys Res Commun.
2004;318:164-75.
122.Wellen KE, Uysal KT, Wiesbrock S, et al. Interaction of tumor
necrosis factor-alpha and thiazolidinedione-regulated pathways in obesity.
Endocrinology, 2004;145:2214-20.
123. Cariou B, Capitaine N, Le Marcis V, et al.Increased adipose tissue
expression of Grb14 in several models of insulin resistance. FASEB J.
2004;18:965-67.
124. Pang XP, Yoshimura M, Hershman JM. Suppression of rat thyrotroph
and thyroid cell function by tumor necrosis factor-alpha. Thyroid
1993;3:325-30.
125. Elsaser TH, Caperna TJ, Fayer R. Tumor necrosis factor-alpha affects
growthh hormone secretion by a direct pituitary interaction. Proc Soc Exp
Biol Med, 1991;198:547-54.
126. Warne JP. Tumour necrosis factor alpha: a key regulator of adipose
tissue mass. J Endocrinol. 2003;177:351-55.
127. Knebel B, Janssen OE, Hahn S, Jacob S, Gleich J, Kotzka J, MullerWieland D: Increased low grade inflammatory serum markers in patients
with Polycystic over syndrome and their relationship to PPARgamma gene
variants.2008;116(8):481-86.
128. Iborra A, Palacıo J, Martinez P: Oxidatif Stres and Autoimmune
Response in the Infertile Woman.Immunology of Gametes and Embryo
Implantation.Chem Immunol Allergy. 2005; 88: 150-162
54
55

I TC DĐCLE ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ

Transkript

Benzer belgeler

Polikistik Over Sendromu ve Kardiyovasküler Hastalık İlişkisi

DİABETES MELLİTUS (ŞEKER HASTALIĞI)

Multikistik over, polikistik over sendromu nedir?

Güncel Polikistik Over İndir.

diyabet ve siz - dr. erdal duman

insülin kullanım rehberi - Ana Sayfa, Ondokuz Mayıs Üniversitesi

endokrin sistem hastalıkları

Medtronic - Diyabetimben

Tip 2 Diabetes Mellitus Tedavisi

to view the full-text article in PDF format.

Tip 2 Diyabet - Ana Sayfa, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Sağlık