BANFF 2013 Konferansının Kliniğe Kattığı Yenilikler

BANFF 2013 Konferansının Kliniğe Kattığı Yenilikler

BANFF 2013 Konferansının
Kliniğe Kattığı Yenilikler
Dr. Yasemin Özlük
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı
Sunum akışı
Banff 2013
 Antikor aracılı rejeksiyon (AAR) ve
tipleri

◦ C4d negatif AAR
◦ Subklinik AAR
İzole intimit / endarterit
 Total inflamasyon


Olgu örnekleri
Banff 2013
Ana başlıklar
C4d negatif antikor aracılı rejeksiyon
2. g ve cg skorlamalarında yeni tanımlamalar
3. İzole intimit/endarterit
4. AAR’da intimit dereceleri
1.
Antikor aracılı rejeksiyon
MORFOLOJİK
LEZYONLAR
ANTİKORLARIN
ENDOTEL HASARI
DONÖR SPESİFİK
ANTİKORLAR
AKUT, AKTİF AAR
Morfoloji
KRONİK, AKTİF AAR
Morfoloji
Glomerülit (g)
 Peritubuler kapillarit (ptc)
 İntimit (v)
 Trombotik
mikroanjiyopati
 Akut tubuler nekroz




Transplant glomerülopati
(cg)
Ağır peritubuler kapiller
bazal membran
multilamellasyonu
(ptcbmml)
Yeni ortaya çıkan arteryal
fibröz intimal kalınlaşma
(cv)
Antikor aracılı rejeksiyon
g
g
AKUT
v
ptc
ATN
AKUT
TMA
Glomerülit tanımı
>1 kapillerde
 Mononükleer iltihabi hc infiltrasyonu
ve endotel hücre şişkinliği
 Komplet/parsiyel oklüzyon

g0 – glomerülit yok (0%)
• g1 - segmental veya global glomerülit, %1-25 glomerülde
• g2 - segmental veya global glomerülit, %25-75 glomerülde
• g3 - segmental veya global glomerülit, >%75 glomerülde
cg
KRONİK
ptcbmml
cv
Transplant glomerülopati
•
cg: Glomerül kapiller bazal
membranında çift kontür
• cg 0 çift kontür yok
• cg 1a
• Işık mikroskopide yok
• EM’de en az 3 kapillerde
• Endotelyal şişme, ve/veya
subelektron elektron-lusen
genişleme
• cg 1b
• Işık mikroskopunda
•  1 nonsklerotik glo
•  1 kapillerde
Am J Transplant 2011; 11: 2123-2131
Haas, Curr Opin Organ Transplant 2014, 19:315–322
Ne zaman elektron mikroskopi?
• Sensitize tüm hastalarda
• Herhangi bir zamanda DSA poz hastalar
• Önceki biyopsilerinde g, ptc ve C4d poz
olan hastalar
• 6. aydan sonraki protokol bx.leri ve 3.
aydan sonraki indikasyon bx.leri
AKUT, AKTİF ANTİKOR ARACILI
REJEKSİYON
•
•
•
•
MORFOLOJİ
ENDOTELDE
AK HASARI
g > 0 +/- ptc > 0
v>0
TMA
ATN
1
• C4d (C4d>0 İHK)
• g + ptc  2
• moleküler
1
Banff 2013
SEROLOJİ
• DSA
KRONİK, AKTİF ANTİKOR ARACILI
Banff 2013
REJEKSİYON
MORFOLOJİ
• cg > 0
• Ağır ptcbmml
• cv (yeni)
1
ENDOTELDE
AK HASARI
• C4d (C4d>0 İHK)
• g + ptc  2
• moleküler
1
SEROLOJİ
• DSA
AKUT veya KRONİK AKTİF ANTİKOR ARACILI REJEKSİYON
ENDOTELDE AK
HASARI
• C4d (C4d>0 İHK)
• g + ptc  2
C4d
neg
• moleküler
AAR
•
•
•
C4d olmadan AAR
tanısı konulabilir
C4d ile İHK olarak
saptanan herhangi
derecede boyanma
‘poz’ kabul edilmeli
Moleküler
belirleyiciler tanıda
yer almakta
1
C4d
C4d
Minimal C4d pozitifliği
• <%10 ptc lineer boyanma
Fokal C4d pozitifliği
• %10-50 ptc lineer boyanma
Diffüz C4d pozitifliği
• >%50 ptc lineer boyanma
Transplantation 2013;95: 580-588
Minimal ve fokal C4d pozitifliği DSA, AAR ve gen aktivasyonu ile ilişkili !!!
C4d negatif AAR

3. ay, C4d neg protokol bx.lerinde
kapillarit ile TG ilişkisi
 Loupy et al. Am J Transplant 2011;11(1):56-65
 Loupy et al. Am J Transplant 2009;9(11):2561-70

C4d neg, DSA poz 3. ay bx.lerinde
AAR tedavisi verilmeden TG gelişimi
 Haas and Mirocha. Am J Transplant 2011;11(10):2123-31
2
Mikrovasküler
inflamasyon skoru
g + ptc skor  2
• g2
• g1
GN
T hc aracılı rej
Borderline
İnfeksiyon
g + ptc skor  2
 DSA varlığında transplant glomerülopati gelişimi ile
ilişkili

Akut graft disfonksiyonu ile gelen
hastada mikrovasküler inflamasyon
varlığında DSA testi yapılmalı !!!
◦ Sis B, Jhangri GS, Bunnag S, Allanach K, Kaplan B,
Halloran PF. Endothelial gene expression in kidney
transplants with alloantibody indicates antibodymediated damage despite lack of C4d staining. Am J
Transplant 2009;9(10):2312-23.
◦ Loupy A, Suberbielle-Boissel C, Hill GS, Lefaucheur
C, Anglicheau D, Zuber J, et al. Outcome of
subclinical antibody-mediated rejection in kidney
transplant recipients with preformed donor-specific
antibodies. Am J Transplant 2009;9(11):2561-70.
Lezyonlar spesifik değil !
Glomerülit: Glomerülonefrit, TCMR
 Peritubuler kapillarit: Glomerülonefrit, pyelonefrit,
lupus nefriti, TMA, ATN, vaskülit, sepsis
 Transplant glomerülopati: TMA, HCV,
glomerülonefrit

3
Transkriptler
ENDAT
• DARC (Duffy blood group/chemokine receptor),
• CDH5 (cadherin 5),
• VWF (von Willebrand factor)
• PECAM1 (platelet/endothelial adhesion molecule)
Molecular diagnostics in renal allograft biopsy interpretation: potential and pitfalls.
Mark Haas, Kidney International (2014) 86, 461–464. doi:10.1038/ki.2014.129
Subklinik AAR
Graft fonksiyonu normal
 Histolojik ve immünolojik AAR
bulgularının varlığı

J Am Soc Nephrol 26: 2015. doi: 10.1681/ASN.2014040399
N = 1100
ABO-uyumlu, CDC-XM neg tx
1. yıl protokol bx
Banff 2013 kriterleri
Standart tedavi ?
 Tedavi ?


Subklinik AAR tedavi edilmeli
◦ IVIG, PP, Anti-CD20, Bortezomib

Randomize çalışma (TAMARCIN (ClinicalTrials.gov
Identifier NCT02113891))
J Am Soc Nephrol 26: 2015. doi: 10.1681/ASN.2014040399
RTX alanlarda IF/TA artışı daha az ve g+ptc düşüşü daha fazla !!!
Rejeksiyon bulgusu olmadan C4d pozitifliği
C4d
pozitifliği
C4d > 0 İHK
Morfoloji
olmaksızın
g=0
ptc = 0
cg = 0
v=0
TMA Ø
ptcbmml = 0
ATN Ø
Banff 2013
T hc aracılı
rejeksiyon
veya
borderline
değişiklikler
olmaksızın
•ABO-uyumsuz transplantasyonda tanımlanıyor,
•ABO-uyumlu transplantasyonda C4d pozitifliği morfoloji olmadan da tedavi edilmeli
Haas M. The significance of C4d staining with minimal histologic abnormalities.
Current opinion in organ transplantation. 2010;15(1):21-7
Total inflamasyon (ti)
•
•
•
•
i skoru: skar olmayan korteks alanlarındaki inflamasyon
ti skoru: tüm kortikal alandaki inflamasyon
Sitotoksik T hücre ile ilgili transkriptlerle ilişkili
Graft sürvisi üzerine olumsuz etkili !!
İzole intimit/endarterit (v)

İnterstisyel inflamasyon ve tubulit
yok/hafif (i<2, t<2)

T hücre ve/veya antikor aracılı
rejeksiyonda görülebilir

İzole-v1 (Banff 2011)
◦ TCMR, ABMR, önemsiz

Tartışmalı
American Journal of Transplantation 2014; 14: 272-283
Clinical Translantation 2012; 26: 2-8
J Am Soc Nephrol. 2014 Nov 7, doi: 10.1681/ASN.2014020157
Olgu-1
42 K
 1996’da LNR tx (İran)
 Kreatinin 1.3-1.4 mg/dL
 Siklosporin + AZT (steroid avasküler
nekroz nedeni ile 2012’de kesilmiş)
 6-7 yıldır  0.5 g/gün proteinüri


Proteinüri = 1 g/gün nedeni ile antikor
bakılmış
◦ Class II PRA (+) (Anti-HLA DQ6) MFI 1600
Biyopsi
Yardımcı bulgular
Bulgular












Glomerülit (g): 0
Tubulit (t): 1
İntimal arterit (v): 0
İnterstisyel infiltrasyon (i): 1
Arterioler hiyalinizasyon (ah): 1
Peritubuler kapillerit: 0
Mezangial matriks artımı (mm): 1
Kronik transplant glomerülopatisi (cg): 0
Skleroze glomerül sayısı: 12/24
Tubuler atrofi-kayıp (ct): 1
İnterstisyel fibrozis (ci) : 1
Fibröz intimal kalınlaşma (cv): 2



IF negatif
C4d diffüz pozitif
SV40 negatif
Tanı ve Yorum
Antikor aracılı rejeksiyon (kronik ?)
Tedavi ve takip
CsA/AZT  Tacrolimus/MMF
 IVIG + RTX + PP
 PRA negatifleşti
 Proteinüri 1.9 g/gün devam ediyor
 Kreatinin 1.4 mg/dL

Olgu-2










45 y E
Mayıs 2002’de anneden nakil
Tacrolimus + MMF+ Steroid
Diabet nedeni ile CsA + MMF + Steroid
2010’da ilaç uyumsuzluğu
Kreatinin 1.8-2 mg/dL arasında giderken 2.6
mg/dL oluyor ve biyopsi yapılıyor
Grade IA T hücre aracılı rejeksiyon
Pulse steroid (3 gün 500 mg iv)
Serum kreatinin 2.1-2.2 m/dL, stabil
PRA ??
Olgu-2
Kreatinin 2-3 mg/dL
 PRA bakılıyor
 DSA (+) Anti-HLA B53, MFI düşük
titrede

Biyopsi
Yardımcı bulgular
Bulgular












Glomerülit (g): 1
Tubulit (t): 1
İntimal arterit (v): x
İnterstisyel infiltrasyon (i): 1
Arterioler hiyalinizasyon (ah): 3
Peritubuler kapillerit: 1
Mezangial matriks artımı (mm): 1
Kronik transplant glomerülopatisi (cg): 0
Skleroze glomerül sayısı: 2/11
Tubuler atrofi-kayıp (ct): 1
İnterstisyel fibrozis (ci) : 1
Fibröz intimal kalınlaşma (cv): x



IF negatif
C4d negatif
SV40 negatif
Tanı ve Yorum
C4d negatif antikor aracılı rejeksiyon
Tedavi ve takip
IVIG + RTX + PP
 Tacrolimus + MMF + Steroid
 Tedaviden 1.5 ay sonra kontrol PRA:
DSA (+) Anti-HLA A1, düşük titrede

Serum kreatinin 2.1 mg/dL
 Tedavi ile stabil

Olgu-3







63y E
1991’de transplantasyon (kardeş)
1993’ten beri AZT + Steroid
Kreatinin 1.2-1.5 mg/dL
Mayıs 2013’te proteinüri 4 g/gün (bx red)
Mayıs 2014’te proteinüri 4 g/gün
DSA (+), Anti-HLA DR4,DQ7,DQ8,DQ9,
yüksek titrede
Biyopsi
Yardımcı bulgular
Bulgular












Glomerülit (g): 1
Tubulit (t): 1
İntimal arterit (v): 0
İnterstisyel infiltrasyon (i): 1
Arterioler hiyalinizasyon (ah): 3
Peritubuler kapillerit: 1
Mezangial matriks artımı (mm): 1
Kronik transplant glomerülopatisi (cg): 1
Skleroze glomerül sayısı: 2/8
Tubuler atrofi-kayıp (ct): 1
İnterstisyel fibrozis (ci) : 1
Fibröz intimal kalınlaşma (cv): 1



IF negatif
C4d diffüz pozitif
SV40 negatif
Tanı ve Yorum
Antikor aracılı rejeksiyon, kronik aktif
Tedavi ve takip
Tedavi verilmiyor
 ACEI başlanıyor
 Proteinüri 2.4 g/gün (tedavi vermeden )
 Kreatinin 1.8 mg/dL

Sonuç






Morfoloji esas ama spesifik değil
Tüm bulguların birlikte değerlendirilmesi
ve klinik ile korele edilmesi gerekli
Elektron mikroskopi ihmal edilmemeli
Lezyonlar tanısal olduğu kadar
prognostik öneme de sahip
Deneyimli patolog değerlendirmeli
Cevabını bilemediğimiz pek çok soru var
Sabrınız ve
dikkatiniz için
teşekkür
ederim.......
Banff 2009