Hipofiz Hastalıkları Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu

Transkript

TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA DERNEĞİ
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU
TEMD üyelerine ücretsiz olarak dağıtılır.
HİPOFİZ HASTALIKLARI
TANI, TEDAVİ ve
İZLEM KILAVUZU
ISBN: 978-605-4011-18-6
H İ P OF İ Z Ç A L I ŞMA G RU B U
HİPOFİZ HASTALIKLARI
TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU
Hipofiz Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır.
2016 - ANKARA
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU
© Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği • 2016
ISBN: 978-605-4011-18-6
9. Baskı: Mayıs 2016
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve
METABOLİZMA DERNEĞİ
Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 425 2072
Faks (0312) 425 2098
E_posta: [email protected]
www.temd.org.tr
Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri
BAYT Bilimsel Araştırmalar
Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti.
Ziya Gökalp Cad. 30/31
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 431 3062
Faks (0312) 431 3602
Baskı
Miki Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti.
Matbaacılar San. Sitesi
1516 / 1 Sk. No: 27, Yenimahalle / Ankara
Tel. (0312) 395 21 28
Baskı Tarihi: Mayıs 2016
“BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER; ANCAK,
MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR.”
MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925
HAZIRLAYANLAR
Fulya Akın
Oğuzhan Deyneli
Eda Ertörer
Özlem Haliloğlu
Fatma Ela Keskin
Gonca Örük
Hande Mefküre Özkaya
Ayşe Çıkım Sertkaya
Fatih Tanrıverdi
Ayşe Kubat Üzüm
SUNUM
5
Değerli Meslektaşlarım,
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği olarak kuruluşumuzdan bu
yana, yapmış olduğumuz çalışmalarımızda ve dernekçe düzenlediğimiz tüm
faaliyetlerimizde, meslektaşlarımıza yararlı olduğumuz düşüncesiyle hareket
etmekteyiz.
Yoğun iş temposu içinde bulunan siz değerli meslektaşlarımız için, tanı ve tedavi
rehberleri güncel literatürü sürekli ve ayrıntılı izlemeniz ve kanıta dayalı verilerin
değerlendirilmesiyle ülkemiz koşullarına da uygun olacak öneriler paketi sunmayı
hedeflemiştir. Çalışma şartlarında, her hasta için ayrılan sürenin kısıtlı olması
nedeniyle, bu rehberlere baş vurmak işlerimizi pek çok zaman kolaylaştırırken, hata
riskini de azaltmaktadır.
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Çalışma grupları üyelerinin
özverili çalışmaları ile oluşturulan bu rehberler, bütünüyle derneğimiz tarafından,
hazırlanmış ve yayınlanmıştır. Gıda ve ilaç endüstrisi gibi başka bir kaynaktan
destek alınmadığından bir çıkar çatışması bulunmamaktadır. Faydalı olması dileği
ile katkıda bulunan tüm üyelerimize teşekkür eder, günlük klinik uygulamalarınızda
bu kılavuzlardan yararlanacağınızı düşündüğümüz siz değerli meslektaşlarımıza
çalışmalarında başarılar dilerim.
Saygılarımla
Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen
TEMD Başkanı
7
İÇİNDEKİLER
AKROMEGALİ9
CUSHING SENDROMU
17
HİPOFİZER İNSİDENTALOMALAR
29
HİPOPİTUİTARİZM35
ERİŞKİNDE BÜYÜME HORMONU (BH) TEDAVİSİ
43
DİABETES İNSİPİDUS
51
PROLAKTİNOMALAR 57
HİPOFİZ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
69
KRANİOFARENJİOMA73
HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU
9
AKROMEGALİ
Akromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salgılayan adenomun neden olduğu nadir görülen bir hastalıktır. İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Prevalansı ise milyonda 40 ile 70
arasında seyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney
kompeksi gibi genetik sendromlar ile birlikte görülür. Son zamanlarda akromegali ve prolaktinomalı hastalarda aril hidrokarbon reseptör interacting protein (AİP) geninde mutasyon tespit
edilmiştir. Özellikle 40 yaşın altında GH sekrete eden adenomu olan hastalarda AİP gen mutasyonu taraması yapılmalıdır. Hastalığın başlaması ile tanı arasında geçen sürenin 5-10 yıla kadar
uzayabileceği bilinmektedir.
Akromegali, büyüme hormon aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler ve hipofiz adenomunun oluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede artış ile seyreder.
Akromegalik hastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları ve kansere bağlı olarak mortalitenin 2-4 kat kadar arttığı bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile
1 μg/L’den düşük ve IGF-1 değerlerinin de normal değerlere indirilmesi sonucunda akromegalide artmış mortalite oranlarının, normal popülasyonun mortalite oranlarına kadar azaldığı
gösterilmiştir.
Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaşma, ayakkabı numarası artışı ile veya yüzük boyutunun genişlemesi ile semptom veren ekstremitelerde büyüme, başağrısı, halsizlik, aşırı terleme
ve gonadal disfonksiyondan yakınırlar. Diğer yakınmalar ise direkt tümör boyutundan kaynaklanan baş ağrısı, görme bozuklukları gibi bası semptomlarından oluşur. Eşlik eden komorbid
durumlar ise kardiyovaskuler hastalıklar, uyku apne, tip 2 diyabet, artropatiler ve malignitelerdir.
Volum yüklenmesi ve vasküler sistemdeki yapısal değişikliklerin etkisi ile oluşan hipertansiyon
akromegalik hastaların %30’unda görülür. Aşikar kalp yetmezliği ise tedavisiz kalan hastalarda
hastalığın ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) ve IGF-1 düzeylerinin tedavi ile
azalması sonucunda kardiyak kitlede ve sol ventrikül fonksiyonlarında düzelme gözlenir.
Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90’unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikte
seyretmektedir. Non –obez uyku apne sendromlu hastalarda akromegali mutlaka akla gelmelidir.
Synovial dokuda ve eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden olur. Karpal tunel sendromu akromegalik hastaların %20’sinde görülür. Akromegalide premalign kolon polipi
görülme sıklığı artmakta ve hastaların %30’unda tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalarda
ise kolon kanser görülme riskinin arttığı gösterilmiştir.
Tanı
Akromegali tanısı klinik ve biyokimyasal sonuçlar eşliğinde konulmalıdır. Akromegaliden şüphelenildiği zaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak olmalıdır. IGF-1 düzeyi normalliği
hastanın akromegali olmadığını gösteren kuvvetli bir kanıttır. IGF-1 değerleri yaş ve cinsiyet göz
önüne alınarak değerlendirilmelidir. IGF-1 düzeyleri aynı zamanda hipotiroidizm, malnutrisyon,
kötü kontrollü tip 1 diyabet, karaciğer ve böbrek yetersizliği ve östrojen kullanan hastalarda
10
yalancı yüksek bulunabilir. Akromegalik hastalarda, random GH ölçümü akromegali tanısında
genellikle anlamlı değildir. GH pulsatif, diurnal bir salınım gösterdiği gibi aynı zamanda açlık,
stres, uyku, egzersiz gibi pek çok faktörde salınımını etkilemektedir. IGF-1 yüksekliği her zaman orantısız olarak GH yüksekliğinden fazla bulunmaktadır. Bunun iki temel nedeni vardır.
Birincisi GH salınımının daha çok dalgalı seyretmesi, ikincisi ise GH’nun en majör IGF-1 bağlayıcı protein olan IGF-1 bağlayıcı protein 3 (IGFBP-3) ‘ün sekresyonunu artırması. GH ve IGF-1
ölçümünde kullanılan kitlerin hala güvenilir bir standardizasyonu oluşturulamamıştır. Elimiz de
yeterli popülasyon datası yoktur.
GH immunasseyleri arasındaki heterojinitenin nedenleri;
1. Kalibrasyondaki varyasyonlar
2. Seçilen antikorun epitop spesifitesindeki farklılıklar
3. Serumda dolaşan farklı GH izoformlarının antikorlarca tanınmasının spesifitesindeki
farklılıklar
4.Dahası;
a. Kitle ünitlerinin kullanımı (mcg /L)
b. İnternasyonel ünitlerin kullanımı (mIU/L)
c. Birçok farklı dönüşüm (konversiyon) faktörlerinin kullanımı arasında da standardizasyon eksikliği vardır.
IGF-1 asseylerindeki problemler;
a. Assey performansının değişken kalitesi
b. Referans aralıklarının farklılıkları ve eksiklikleri
c. Yaşa göre klasifiye edilmiş normal verilerin bulunmaması
d. İnternasyonel referans reagentin belirsiz püritesi (saflığı)
• GH asseylerinin yorumunu geliştirmek için WHO nun internasyonel standardının kullanılması önerilir ve sonuçların mcg/L cinsinden verilmesi tavsiye edilir (SR). Asseyler GH
nun 22 kDa luk izoformunu ölçmek için de standardize edilmelidir yada GH nun multipl
izoformlarına standardize edilmelidir (DR)
• IGF-1 ölçümünün kalitesini artıracak diğer ölçümler yüksek spesifik antikorların kullanımı
ve bağlayıcı proteinlerin karıştırıcı etkisinin eliminasyonunu içerir (DR). Önemli olarak
dekatlara bölünmüş (her dekattan en az 1000 örnek olmalıdır) şekilde geçerli kontrol popülasyonundan alınacak örneklerle toplumun normal datası oluşturulmalıdır. IGF -1 normal
değerlerinin oluşturulmasında önemli olan yaşa göre düzenlemedir. Cinsiyet ve vücut kitle indeksinin etkisi bu hesaplanmalarda göz önüne alınmamalıdır. Bağlayıcı proteinlerden
olan (örneğin IGF bağlayıcı protein 3) asit-labil subünitin ölçümü yada ghrelinin ölçümü
akromegali tanısında ve yönetiminde IGF -1 üzerine farklı bir avantaj sunmaz
OGTT TESTİ
Akromegali tanısı koymada en spesifik dinamik testtir. Bazal GH değerleri laboratuvar ölçümleri
çok duyarlı yöntemlerle yapılıyorsa 1μg/L’den yüksek ise ve IGF-1 değeri yaşa göre yüksekse
11
hastaya OGTT yapılmalıdır. OGTT sırasında GH değerlerinin ölçülmesi, akromegali tanısında
standart olarak kabul edilmektedir. Bu test 75 gr glikozun oral olarak verilmesi ve glikoz ile büyüme hormonu değerlerinin 0, 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda ölçülmesi ile yapılır. Akromegalik
hastalarda OGTT sırasında, en düşük GH değeri 1 μg/L’den daha yüksek olarak tespit edilir.
Yüzde 85 akromegali hastasında glikoz sonrası GH düzeyleri 2 μg/L’nin üzerinde çıkmaktadır.
Ameliyat sonrası GH sekresyonunun belirlemede OGTT testi altın standart iken somatostatin
analogları ile medikal tedavi sonrası biyokimyasal kontrolü belirlemekte o kadar etkili olduğu
gösterilememiştir. Bu hastalarda hem bazal hem de glukoz sonrası GH ile IGF-1 düzeyleri arasında diskordans olduğu saptanmıştır. OGTT sırasında GH supresyonunun olmaması sadece
akromegali için spesifik değildir. Puberte, gebelik, karaciğer ve böbrek hastalıkları, anorexia nervosa ve diabetes mellitus’ta yetersiz GH supresyonu görülebilir. Akromegali tanısı için OGTT
sonuçları yanında mutlaka klinik bulgular ve serum IGF-1 değerleri de göz önüne alınmalıdır
GH ve IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegaliyi desteklediği zaman hipofiz görüntülemesi MR ile yapılmalıdır.
IGF-bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tanıda değeri yoktur.
GHRH serum değerlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tanısında faydalıdır. TRH ve GHRH
stimulasyon testleri ise akromegali tanısında nadiren kullanılır. 500 mcg intravenöz TRH uygulaması sonrası akromegali hastalarının yarısında pig süresi 20-30 dakikayı bulan GH da %50
artış tespit edilir.
Tedavi
Akromegalide tedavi hedefleri
1. Serum IGF-1 düzeylerinin yaş ve cinsiyete uygun aralık değerlerinde tutulması
2. GH düzeylerinin glukoz yüklemesi sonrası <1.0 mcg/L altında tutulması
3. Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı ve optik sinir baskısı gibi)
4. Hipofiz fonksiyonlarının korunması ve adenomun oluşturduğu endokrin yetersizliklerin
ortadan kaldırılması
5. Doku ve organ büyümesi sonucu oluşan komplikasyonların ve DM gibi metabolik bozuklukların gerilemesi.
6. Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi
Önerilen yaklaşım
• Mikroadenomu olan, makroadenomu olup tamamen rezeke edilebilecek tümörler veya
görme bozuklukları gibi bası semptomlarına neden olan makroadenomlara transsfenoidal
cerrahi yapılmalıdır.
• Adenomları tamamen çıkarılamayacak hastalara, kiazmaya bitişik olmayan tümörler ve
cerrahi açıdan riskli hastalar ile operasyon istemeyenlere primer tedavi olarak uzun etkili
somatostatin analogları önerilir.
• Kiazma basısı olan ve kiazmaya bitişik olan makroadenomlar cerrahi olarak dekomprese
edilmelidir. Cerrahi sonrası remisyonu sağlamada medikal tedavi etkilidir.
12
 Ameliyat sonrası biyokimyasal kontrolü sağlamak için preopertif medikal tedavi önerilmemektedir. Sadece ciddi farengeal obstrüksiyonu olan, uyku apnesi olan ve ileri kalp yetersizliği olan hastalarda preoperatif dönemde ameliyat riskini azaltmak için somatostatin analogları
kullanılabilir.
•
•
•
•
Cerrahi tedavi sonrası serum IGF-1 düzeyleri normalleşirse ileri tedavi gerekmemektedir.
Cerrahi tedavi sonrası serum IGF-1 düzeyleri normalleşmezse uzun etkili somatostatin
analogları ile medikal tedavi önerilmektedir.
Somatostatin analogları ile tedavi yetersiz kalırsa dopamin agonisti kabergolin, ardından
GH reseptör antagonisti olan pegvisomat eklenmelidir. Somatostatin analoglarına pegvisomat eklenmesi IGF-1 düzeylerinin düşmesinde etkili ve güvenilirdir.
• Medikal tedaviye rağmen tümör boyutu artarsa radyoterapi veya cerrahinin tekrarı önerilmektedir.
Transsfenoidal cerrahi tedavi
Akromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Görme kaybı
veya çift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Cerrahi tedavi
için uygun olmayan ko-morbiditesi yüksek hastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir.
Medikal tedavinin uygulanmasını takiben anestezi ve cerrahi riskleri azalan ve cerrahi girişim için
uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlanır.
Adenomun boyutu ve cerrahi tedavi öncesinde serum GH değerleri cerrahi remisyonu belirleyen
kriterlerdir. Tamamı çıkarılamayacak büyük adenomlarda da hedef cerrahi tedavi ile yeterli miktarda kitlenin çıkarılması ile cerrahi sonrası somatostatin analoglarının etkinliğinin artırılmasıdır.
Araştırmalarda cerrahi remisyonun diğer bir belirleyicisinin cerrah ve cerrahi ekibin deneyimi
olduğu gösterilmiştir. Reoperasyonların minimal düzeye indirilmesi amacıyla deneyimli cerrahların seçilmesi önem taşımaktadır.
Deneyimli hipofiz cerrahının aşağıdaki kriterleri sağlaması gerektiği bildirilmektedir.
a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapmış olmalı
b. Yılda 20’den fazla hipofiz cerrahisi yapıyor olması
c. Endokrinolog, nöropatolog ve radyasyon onkoloğu ile birlikte ekip yaklaşımı halinde
çalışıyor olması
Cerrahi tedavi sonrasında, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Başarılı adenom rezeksiyonundan sonraki bir saat içinde GH değerleri normale döner. Post-operatif kür’ün değerlendirilmesi için en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Serum IGF-1
düzeyleri genel olarak post operatif 7-10 gün ile 3 ay arasında stabilize olur fakat postoperatif 12.
aya kadar da stabilizasyon gecikebilir. Mikroadenomların cerrahi tedavi sonrasında biyokimyasal
kür akromegalik hastaların %70’inde sağlanabilmektedir. Buna karşın makroadenomu veya invaziv adenomu olan hastaların %50’sinde cerrahi tedavi sonrasında GH hipersekresyonu devam
etmektedir.
Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aksın ve posterior hipofiz fonksiyonlarının cerrahi girişimden önce ve hemen sonra değerlendirilmesi gerekir. Tiroid ve gonadal aksların değerlendirilmesi ise postoperatif 4-12. haftalarda yapılabilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti
için dinamik testlerin yapılması gerekebilir. Akromegali vakalarında remisyon değerlendirilmesi
13
postoperatif 3. ayda bazal GH, IGF-1 ve OGTT ile GH supresyon testleri ile yapılır. Cerrahi
tedavi uygulanan akromegali hastalarında biyokimyasal kontrol; yaşa ve cinsiyete göre normal
IGF-1 ve OGTT boyunca GH<1 mcg/L olması olarak tanımlanır.
Akromegali hastalarında tedavi sürecinde GH ve IGF-1 uyumsuzluğu %30-50 olguda görülebilir. Bu durumda yapılacak çok sayıda GH örneklemeleri (2 saat içinde 3-5 kez) yararlı olabilir.
GH normal, IGF-1 yüksek ise aktif hastalık; GH yüksek, IGF-1 normal ise hastalık rekürrensinin göstergesidir ve yakın takip gereklidir.
Remisyondaki hastalara 6 ayda bir klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır. Tedavi kararı hastanın bireysel biyokimyasal ve klinik değerlendirilmesine göre yapılmalıdır. IGF-1 ve GH
yüksekse, ek tedavi düşünülmelidir. Eğer IGF-1 ve GH uyumsuzsa klinik değerlendirmeye göre
karar verilmelidir.
Cerrahi komplikasyonları
Büyük invaziv adenomlarda perioperatif mortalite %1‘in altında iken, mikroadenomlarda ise
önemsenmeyecek kadar azdır. Bir veya daha fazla hipofizer hormon yetersizliği %70 olguda görülmektedir. Hem cerrahi hem de radyoterapi olan hastalarda GH’u da içeren hormon yetersizlikleri görülür. Cerrahiye bağlı diğer komplikasyonlar ise diabetes insipidus (%2), serebral sıvı
rinoresi (%2), menejit (%2)’dir.
Medikal tedavi
Akromegalide medikal tedavi cerrahi tedavi sonrası normale dönmeyen GH ve IGF-1 düzeyleri
tespit edildiğinde yapılmaktadır. Somatostatin analogları (octreotid, lanreotid) dopamin agonistleri ve pegvisomant medikal tedavi amacı ile kullanılan ajanlardır.
Somatostatin Analogları
Oktreotid ve lantreotid GH sekresyonunu doğal somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda
inhibe eden somatostatin analoglarıdır. Subkutan olarak uygulanan octreotid, altı aylık tedavi
sonrasında akromegalik hastaların %50’sinde GH değerlerini 5 ng/ml’nin altına düşürür. IGF-1
düzeyleri ise hastaların %70’inde normale döner. Octreotidin uzun etkili formlarının her 28 günde bir intramüsküler uygulanması ile akromegalik hastaların %70’inde GH değerleri normale
döner. Hastaların %60-70’ inde ise normal IGF-1 değerlerine ulaşılır.
Octreotid tedavisi ile akromegalik hastaların klinik bulgularında (parestezi, yumuşak doku şişliği,
başağrısı ve uyku apne sendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yanı sıra octreotid tedavisi
ile kan basıncında, sol ventrikül duvar kalınlıklarında ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösterilmiştir. Bu klinik yanıtlar aynı zamanda ilacın başarı göstergesi olarak bildirilmiştir.
Yavaş salınımlı lanreotidin uzun etkili depo preparatları akromegalik hastaların %60’ında GH
değerlerini normale indirebilmekte ve hastaların 2/3’ ünde IGF-1 değerlerini kontrol altına almaktadır. GH salgılayan makro adenomlarda transfenoidal cerrahi öncesinde oktreotid tedavisi
uygulanması ile cerrahi kürde artış olduğu gösterilmiştir. Somatostatin anologları (SRL), Hastaların
%30’unda tümör boyutunda %20-50 arası küçülme sağlar. SRL alan hastalarda tümör küçülmesi,
14
Tablo 1. Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçlar
Başlama dozu
Maximum doz
Yan ekiler
Monitoriazyon
Endikasyon
Octreotid
50 mikrog/8
saat subkutan
200 mikrog/8
saat
Bulantı, karın
ağrısı, safta
taşı
GH, IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Octreotide
LAR
10 mg/4 hafta
intramuskuler
30 mg/4 hafta
Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Lanreotid
60 mg/2 hafta
intramüsküler
120 mg/hafta
Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Lanreotid
autojel
60 mg/4 hafta
intramuskuler
120 mg/4
hafta
Bulantı,
karın ağrısı,
safta taşı
GH, IGF-1
USG
(safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Pegvisomant
10 mg/gün
subkutan
40 mg/gün
Başağrısı,
halsizlik,
KCFT
bozulma
IGF-1 Her yıl
MR Her ay
KCFT
(ilk 6 ay) sonra
her 6 ayda bir
KCFT
Somatostatin
analoguna
cevap vermeyen
yüksek IGF-1
değerleri
Kabergolin
1 mg/hafta
oral
4 mg/hafta
Bulantı,
karın ağrısı,
başağrısı
GH, IGF-1
GH ve PRL
salgılayan
adenom
yaş ve başlangıç tümör boyutundan bağımsızdır Akromegalik hastaların bazılarında, somatostatin
analoglarına klinik yanıta rezistans gelişebilir. Bu rezistansın nedeni somatostatin reseptör subtiplerinin ekspresyonda azalma veya farklı subtip ekspresyonu olabilir. Somatostatin analogları geçici
karın ağrıları, bulantı ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek şekilde
safra çamuru ve safra taşı oluşumunu artırırlar. SRL alan hastalarda tedaviye yanıtı değerlendirmede
OGTT yardımcı değildir. SRL ve DA alan hastalar GH ve IGF-1 düzeyi ile takip edilir.
Pasireotide yeni geliştirilmiş bir somatostatin analoğudur. Octreotid ve lantreotid GH sekrete
eden adenomlarda sıklıkla eksprese edilen somatostatin reseptör (SSTR) 2 ’ye bağlanmakta iken
bazı adenomlarda SSTR5 ekspresyonu dominattır. Bu durum tedaviye rezistans oluşumuna neden olur. Pasireotide ise SSTR5 aktivitesi yüksek olan reseptörleri hedef almakta olup, Faz 2
çalışmalarından elde edilen sonuçlarda bazı akromegali hastalarında hem biyokimyasal kontrol
hem de tumör boyutunda küçülme sağladığı gösterilmiştir. Ama henüz akromegalilerde rutin
kullanıma girmemiştir.
GH reseptör Antagonisti
Pegvisomat, GH reseptörü ile GH’unun bağlanmasını engelleyen, GH reseptör antagonistidir.
GH’nun etkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda 10-20 mg/gün pegvisomant subkutan enjeksiyonlarının akromegalik hastaların %90’ında
15
IGF-1 düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Her 4-6 haftada bir IGF-1 ile etkinliği kontrol edilir
ve gerekirse doz maximum 30 mg olacak şekilde 5 mg artırılır. Somatostatin analoglarına cevap
vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olan akromegalik hastalarda kullanılabilirler. Pegvisomant
kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri ilk altı ay boyunca her ay, daha sonra ise her altı
ayda bir kontrol edilmelidir. Pegvisomant tedavisi ile %2-3 oranında tümör büyümesi olabileceği
için tedavi başlangıcında yılda bir ve sonrasında sıklığı azaltılarak tümör boyutlarının takibi açısından hipofiz MR çekilmelidir. Hem enjeksiyon bölgesi hem de uzak bölgelerde lipohipertrofiye
neden olabilir. Günlük enjeksiyonlar şeklinde kullanılması, adenom boyutunu küçültmemesi ve
maliyeti kullanımını kısıtlayıcı etkenler olabilir.
Dopamin Agonistleri
Dopamine 2-reseptör selektif agonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastaların
%35’inde 300 ng/ml’ye kadar azaltabilmektedir. Buna rağmen dopamin agonistlerinin etkisi, somatostatin analoglarına ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azdır. Somatostatin analogları
ile serum IGF-1 düzeyleri normal seviyelere indirilmiş akromegali hastalarında kombine tedavide
kullanımları önerilir. Dopamin agonistleri akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastaların yarısında tümörde küçülme olduğu gösterilmiştir. Dopamin agonistleri
gastrointestinal yan etkilere, başağrısına ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir.
Radyoterapi
Radyoterapi ile GH ve IGF-1 düzeylerinde azalmanın yanı sıra tümör boyutunda da küçülme
tespit edilirken, etkinliğinin ortaya çıkması 1-2 yılı bulabildiği için genelde ameliyat ve medikal
tedavi yanıtı olmayan hastalarda tercih edilir. Konvansiyonel fraksiyone radyasyon tedavisinin,
biyokimyasal ve tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi 10-20 yıla kadar uzayabilir. Gamma knife, proton beam ve Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon, lokal olarak
hipofiz adenomu üzerine verilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullanılması için rezidü
adenom ile optik sinir veya kiazma arasındaki mesafenin 3 mm’den daha fazla olması gerekir.
Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastaların hemen tamamında hipopituitarizm gelişmektedir. Gamma knife radyocerrahi yöntemi ile hastalara tek doz uygulama yapılır. Daha hızlı hormon kontrolü sağlar fakat bu hastaların %30’unda hipofiz hormon eksikliği
geliştiği gösterilmiştir. Radyoterapi sonrasında daha nadir olarak görme kaybı, sekonder malign
tümör ve radyasyon nekrozu gelişebilir. Radyoterapi alan hastaların hipofiz fonksiyonlarının (hipopituitarism gelişimi) yaşam boyu takip edilmesi gerekir.
Monitorizasyon
Akromegalik hastalarda tarama amaçlı ekokardiyografi ve kardiyak stres testlerin kullanımı ile
yeterli veri yoktur. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan basıncı, kan şekeri ve lipid düzeylerinin kontrolü için standart beslenme tedavileri ve tıbbi tedaviler
kullanılmalıdır.
Uyku-apne sendromunun akromegali hastalarında artmış sıklığı nedeniyle ilk tanı anında mutlaka polisomnografik çalışma ile değerlendirilmeleri gerekmektedir.
16
Kolorektal kanserlerin ve kolon poliplerinin gelişimi açısından akromegalik hastaların tanı aldıkları zaman kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide kolon polipi veya
kanseri tespit edilmeyen hastaların her 5 yılda bir kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk
kolonoskopide lezyon tespit edilen hastaların ise lezyonun sayısına, boyutuna ve histolojik sonucu göz önüne alınarak uygun şekilde tedavi ve düzenli takipleri yapılmalıdır.
Son yıllarda akromegalik hastalarda tiroid kanser görülme riskinin artığını gösteren araştırmalar
yayınlanmaktadır. Bu nedenle akromegalik hastalarda tiroid USG ve gereken nodüllere tiroid
ince iğne aspirasyon biyopsilerinin yapılması uygun olur.
Akromegali ve Gebelik
• Gebe kalmadan en az 2 ay önce somatostatin analogları ve pegvisomatın kesilmesi, gereklilik halinde kısa etkili oktreotide kullanılması önerilmektedir.
• Medikal tedavi başağrısının kötüleştiği ve tümör büyümesi olan gebelerde düşünülmeli.
Yapılan çalışmalarda 50 akromegali gebe takibinde SRL kullanan gebelerde çocuklarda
herhangi bir malformasyon gelişmediği gösterilmiştir.
• Makroadenomu olan gebelerde görme alanı muayeneleri ile izlem önerilmektedir.
• Gebelik sırasında GH ve IGF1 ölçümlerinin takibi önerilmez.
Kaynaklar
1.
2.
3. 4.
5.
6.
A consensus on criteria for cure of acromegaly (J Clin Endocrinol Metab 95: 3141-3148, 2010)
Katznelson, L., Laws Jr, E. R., Melmed, S., Molitch, M. E., Murad, M. H., Utz, A., & Wass, J. A. (2014). Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,
99(11), 3933-3951.
GULLU, BE, et al. Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly. Pituitary, 2010, 13.3:
242-248.
Dagdelen, S. Cinar, N, & Erbas, T. (2013). Increased thyroid cancer risk in acromegaly. Pituitary, 1-8.
Andersen M. Eur J Endocrinol. 2013 Nov 29;170(1):R31-41.Management of endocrine disease: GH excess: diag-nosis and medical therapy
Keskin, F. E, Yetkin, D. O, Ozkaya, H. M., Haliloglu, O., Sadri, S., Gazioglu, N., ... & Kadıoglu, P. (2015). The
problem of unrecognized acromegaly: surgeries patients undergo prior to diagnosis of acromegaly. Journal of endocrinological investigation, 1-6.
17
CUSHING SENDROMU
Tanım
Cushing Sendromu (CS) organizmanın aşırı miktarda glukokortikoide maruz kalması ile ortaya
çıkan klinik tablonun adıdır. Endojen, eksojen ve yalancı CS olmak üzere üç ana gruba ayrılır.
Adrenal korteksten aşırı miktarda hormon üretimi ile gerçekleşen endojen durumun yanı sıra,
tedavi amacı ile verilen eksojen glukokortikoid ajanlar da benzer klinik bulgulara neden olabilir.
Alkolizm, depresyon ve obezite, yalancı CS sebebi olabilir. Cushing Sendromu kadınlarda erkeklerden daha fazla görülür. Günlük pratikte en sık eksojen formu ile karşılaşılır. Endojen CS
daha nadir görülen bir durumdur. Ayırıcı tanıda ilaç ve madde kullanımı (ruhsatlı ve aktarlardan
alınanlar dahil) ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır.
Tablo 1. Cushing Sendromu (CS) Etyolojik Sınıflaması
ACTH-bağımlı CS (%80-85)
Cushing Hastalığı (hipofiz kaynaklı)
Ektopik ACTH Sendromu
Ektopik CRH Sendromu
Eksojen ACTH tedavisi ile
ACTH-bağımsız CS (%15-20)
Adrenal adenom
Adrenal karsinom
ACTH-bağımsız bilateral makronoduler hiperplazi (AIMAH)
Aberan reseptör ekspresyonu/aktivitesine ikincil gelişen AIMAH (Gastrik inhibitor peptid-GIP- gibi)
Primer pigmente noduler adrenal hastalık (PPNAD; Carney kompleksi ilişkili veya sporadik)
McCune Albright sendromu
İyatrojenik (farmakolojik dozlarda prednizolon, deksametazon tedavisi ile)
Tablo 2. Cushing Sendromu’nun Sık Rastlanılan Bulguları
Obezite-gövdesel şişmanlık
Deride kolay çürük oluşumu
Aydede yüzü, dorsoservikal (buffalo hump), temporal
supraklaviküler yağ birikimi
Glukoz intoleransı
Kırmızı yüz (Plethora)
Miyopati (proksimal)
Libido kaybı
Osteopeni /Osteoporoz/kırık
Deride 1 cm’den geniş mor çatlakların olması ve incelme
Böbrek taşı
Adet düzensizliği
Hirsutizm, akne
Hipertansiyon
Cocukta linear büyümede yavaşlama
Depresyon/psikoz
18
Cushing Sendromu’nun klinik bulguları çok geniş bir yelpazede görülebilir ve özellikle hafif
hiperkortizolizm ile seyreden durumlarda tanı zor olabilir. Proksimal kas güçsüzlüğü, deride 1
cm’den geniş mor çatlakların olması, deri incelmesi ve kolay çürük oluşumu dışındaki CS bulgularının tanısal özgüllüğü düşüktür. Anılan işaretler; basit obezite, nöropsikiyatrik hastalıklar,
alkol bağımlılığı, yeme bozuklukları, kötü kontrollü diyabet, gebelik gibi yalancı CS nedeni olabilecek durumlarda ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.
Proksimal miyopati oturup kalkma veya merdiven inip-çıkma sırasında belirginleşir. Eski fotoğrafların seri olarak değerlendirilmesi de tanıda yardımcı olabilir. Kırmızı yüz (plethora) her zaman
izlenmeyebilir. Özellikle kilo artışı, bozulmuş glukoz toleransı ve hipertansiyon ile birlikte kırmızı
yüz yeni ortaya çıkmış ise, diğer bulgular olmasa bile CS’ndan şüphelenilmelidir. Genç, metabolik sendromu olan ve konvansiyonel tedavi yöntemlerine dirençli hastalar mutlaka taranmalıdır.
Nedeni bulunamayan osteopeni, osteoporoz ve kontrol edilemeyen tip 2 Diabetes Mellitus’ta da
glukokortikoid fazlalığı araştırılmalıdır. Rastlantısal adrenal adenomların %20’sine biyokimyasal
hiperkortizolizm eşlik eder. Ancak CS’nin klinik bulguları genellikle görülmez. Yüksek dozda
medroksiprogesteron asetatın da glukokortikoid etki gösterebileceği unutulmamalıdır.
Cushing Sendromunda venöz tromboemboli prevelansı arttığı gösterilmiş. Bunun artmış protrombotik faktörler, fibrinoliz ve anormal koagülasyon nedeniyle olduğu düşünülmektedir.
Miyokard infarktüsü ve stroke artmış metabolik ve vasküler etkiler dolayısıyla normal popülasyona oranla 3.6 kat yüksek tespit edilmektedir. Bu hastalarda mortalitenin nedeni de sıklıkla
vasküler olaylardır.
Oral kontraseptif (OKS) alan kadınlarda östrojenin kortizol bağlayıcı globulin düzeyini artırması nedeniyle, mümkünse CS taramasından 6 hafta önce OKS’nin kesilmesi önerilir. Tersine,
kortizol bağlayıcı globülin düşüklüğü ile seyredebilen durumlarda; kritik hastada veya nefrotik
sendromu olan hastada, serum total kortizol düzeylerinde düşme olabileceği bilinmelidir.
Kimler CS Açısından Taranmalıdır?
1. Yaş ile uyumsuz bulguları olanlar; genç hipertansiyon, genç osteoporoz, osteopeni olmadan spontan kırık oluşumu gibi
2. Cushing Sendromu tanısı için özgüllüğü yüksek bulguları olanlar; proksimal kas güçsüzlüğü, deride 1 cm’den geniş mor çatlakların olması, deri incelmesi ve kolay çürük oluşumu gibi
3. Kilo artışına eşlik eden lineer büyümede duraklama gözlenen çocuklar 4. Adenomla
uyumlu adrenal rastlantısal kitle saptananlar
Anormal yağ dağılımının eşlik ettiği; kontrol altına alınamayan diyabet, açıklanamayan oligo-amenore, infertilite, libido kaybı gibi durumlarda da CS taranabilir.
Hormonal parametrelerdeki patern değişkenlikleri ve çoğu özgül olmayan klinik bulguları nedeni ile CS tanısında klinisyenler genellikle sorun yaşamaktadır. İnceleme dikkatli bir anamnez ile
başlanmalı, oral, parenteral, inhaler veya topikal kortikosteroid maruziyeti dışlanmalıdır. Fizik
muayene titizlikle tipik bulgular araştırılarak yapılmalıdır. Laboratuvar tetkiklerinin genişliği klinik bulgulara göre düzenlenir. Ayrıca, bazı hastalarda aşırı kortizol salınımının episodik (siklik
19
CS) olabileceği, bu nedenle taramaların periyodik olarak tekrarlanması gerekebileceği hatırda
tutulmalıdır. Klinik olarak yüksek CS şüphesi olan, ancak başlangıç tarama testleri normal olan
olgular mutlaka takibe alınmalı, düzenli olarak tarama testleri tekrarlanmalıdır.
Cushing Sendromu’nda Tanı
Eksojen glukokortikoid ajan kullanımı dışlandıktan sonra tarama testlerine geçilebilir.
Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın diürnal ritminin bozulması ve negatif feedback kontrolün
kaybolması CS’nin önemli iki belirleyicisidir. İlk basamak tarama testi olarak kullanılan testler
endojen hiperkortizolizm varlığını tanımakta, ancak sendrom ayırıcı tanısını yapamamaktadır.
A. Tarama Testleri
Cushing Sendromu taramasında hastaya uygun testin seçimi önemlidir. Hastanın uygunluk durumuna göre tarama aşamasında aşağıdaki testlerden biri kullanılabilir:
1. 1 mg oral deksametazonla yapılan gecelik kortizol baskılama testi
2. Ardışık 48 saat verilen oral deksametazonla yapılan düşük doz baskılama testi (4x0.5mg
deksametazon 2 gün)
3. Günlük idrar serbest kortizol atım ölçümü (UFC: urinary free cortisol) (En az 2 kez)
4. Geceyarısı tükrük kortizolü ölçümü (En az 2 kez)
Deksametazon baskılama testleri
Fenitoin, barbitürat, karbamazepin, rifampisin, alkol gibi deksametazonun hepatik klirensini
artıran ajanların kullanımı söz konusu ise, deksametazon baskılama testleri tarama amaçlı kullanılmamalıdır. Kortizol bağlayıcı globulin düzeylerini artırarak total kortizol düzeylerini artıran
OKS kullanımı varlığında da bu test, yalancı pozitif sonuç vermektedir. Deksametazonun hepatik klirensini artıracağı için eşlik eden tirotoksikoz durumunda da anılan testin kullanımı uygun
değildir.
1 mg deksametazonla gecelik kortizol baskılama testi
Gece 23.00-24.00 gibi deksametazon 1 mg oral yolla verilir. Ertesi sabah saat 8.00-9.00 civarı
serum kortizol ölçümü yapılır.
Ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama testi (klasik Liddle
testi-LDDST)
Sabah saat 9.00’da başlamak üzere 6 saat ara ile ardışık 48 saat oral yolla verilen deksametazonu
takiben, son dozdan 6 saat kadar sonra serum kortizol değeri ölçülür. Depresyon, anksiyete,
obsesif kompulsif bozukluk gibi psikiyatrik bozukluklar, morbid obezite, alkolizm ve diyabetes
mellitus varlığında CS taraması için optimal testtir.
Kabul edilecek baskılama sınır değerini, test öncesinde CS şüphesinin derecesi belirler. Şüphe ne
kadar yüksekse, baskılama sınır değeri o kadar düşük alınmalıdır.
Serum kortizol sınır değeri <5 mikrog/dl (%30 yalancı pozitif )
<1.8 mikrog/dl (duyarlılık:%100, özgüllük:%85).
20
Günlük idrar serbest kortizol atımı
Endojen kortizol üretiminin doğrudan göstergesidir. Günlük 5 litrenin üzerinde sıvı alanlarda
yalancı yüksek sonuç verebilir. Glomeruler filtrasyon hızı 60 ml/dakika altına inmiş orta-ağır şiddette renal yetmezlikli olgularda da yalancı negatif sonuç alınır. High pressure liquid chroma-tography (HPLC) metodu ile ölçümü altın standart yöntem olmasına karşın, pek çok merkezde
IRMA metodu ile incelenmektedir. İdrar toplama işleminin tam olarak yapıldığı idrar kreatinini
ile doğrulandıktan sonra, ölçüm yapılan laboratuvarın üst sınırının üzerine çıkan değerlerin pozitif olarak kabul edilmesi önerilmektedir. İdrar serbest kortizolünü normal sınırların dört katı
üzerine çıkaran CS dışında neden bulunmamaktadır.
Duyarlılığı düşük bir test olduğu için en az iki kez yapılmalıdır. Tek başına tarama testi olarak
kullanılması tavsiye edilmemektedir. Hafif hastalığı atlayabilir. Siklik CS’de yalancı negatif bulunabilir. Kronik anksiyete, depresyon, alkolizm ve gebelikte hafif düzeyde yüksek bulunabilir.
Eksojen CS şüphesinde HPLC ile yapılacak olan ölçüm, idrardaki sentetik glukokortikoidleri de
belirleyebilir.
Geceyarısı tükrük kortizolü (saat 23.00)
Uyku siklusu normal olan bir kişide serum kortizolü gece saat 03.00-04.00’de artmaya başlar, sabah
saat 07.00-09.00’da doruk seviyeye ulaşır. Günün geri kalan zamanında eğer hasta stres altında
değilse, çok düşük seviyelere iner. Tükrükteki kortizol, kandaki biyolojik aktif serbest kortizol ile
denge halindedir ve tükrük kortizol konsantrasyonu tükrük üretim hızından etkilenmemektedir.
Dahası kan kortizolündeki artış, tükrük kortizol konsantrasyonunda birkaç dakika içinde değişiklikle sonuçlanır. Gece saat 23.00-24.00 civarı tükrük kortizolü normal kişilerde 4nmol/L’nin
altındadır.
Gece yarısı tükrük kortizolü ölçümü; cinsiyet, yaş, eşlik eden medikal durumların olası etkileri
netleşmemiş olduğu için yaygınlaşmamıştır. Ülkemizde rutinde yapılmamaktadır. Ölçümde ELISA
ya da LC-MS/MS metotları kullanılmaktadır. Evde, tükrüğün genellikle emdirilerek ya da çiğnenerek pamuğa aktarılması, ardından plastik bir tüpte saklanması ve laboratuvara iletilmesi işlemidir.
Örnek oda sıcaklığında bir hafta veya buzdolabında haftalarca bozulmadan bekleyebilir.
Tükrük bezi kortizolü kortizona çeviren 11 beta hidroksi dehidrogenaz tip 2 enzimini salgılar.
Meyan kökü ve tütün kullanımı ile bu enzim inhibe olur, bu durum gece tükrük kortizolünün
yanlış olarak yüksek çıkmasına neden olabilir. Sigara içen kişilerde içmeyenlere göre, gece tükrük
kortizolü daha yüksek olarak ölçülür. Sigaranın bu etkisinin süresi bilinmemekle birlikte, tükrük
toplanacağı gün sigaradan kaçınmak akıllıca görülmektedir. Hafif-orta şiddette dişeti kanamasının
ölçümleri etkilemediği ileri sürülmektedir. Oral yaralar ve gingivit varlığının etkileşim durumu ise
bilinmemektedir.
Tarama testi normalse hasta muhtemelen CS değildir. Yoğun klinik şüphe varlığında iki farklı tarama testi yapılmalıdır. Takipte yeni semptomlar ortaya çıkar veya bulgularda ilerleme olursa testler
tekrar edilmelidir. İki farklı testi pozitif olan hastalarda endojen hiperkortizolizm kesinleşmiştir, CS
odağını ortaya koymak için kesin tanı testlerine geçilir. Nadir görülen siklik CS şüphesi olan hastalarda iki başlangıç testinin negatif olabilmesine rağmen ileri testlerin yapılması önerilir.
21
Yoğun klinik CS şüphesi varlığında, birbirini destekler iki pozitif test elde edilemedi ise, gece
yarısı serum kortizolü ölçümü ya da ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama
ve takiben CRH testi yapılması önerilir.
Geceyarısı serum kortizolu ölçümü
Diürnal ritmin belirlenmesinde kullanılan önemli bir yöntemdir, tarama testi olarak da kullanılabilir. Geceyarısı serum kortizolunun <1.8 mikrog/dl (uyurken), <7.5 mikrog/dl (uyanıkken)
olması CS tanısını dışlar. Ölçüm iki günlük hospitalizasyondan sonra yapılırsa, stres faktörü
azaldığı için daha optimal şartlar sağlanmış olur. Kanül önceden takılmalı, hastaya kan alınacağı
söylenmemelidir. Yalancı CS ayırıcı tanısında değerlidir.
Ardışık 48 saat 4x0.5mg deksametazon ile kortizol baskılama testi + CRH testi
Deksametazon baskılama testine saat 12.00’da başlanır. 48 saat süreyle 6 saatte bir 0.5mg oral
deksametazon alınır. Son doz saat 06. 00’da içilir ve aynı gün saat 08. 00’de CRH (100 μgr)
intravenöz yolla (İV) yapılıp 15 dakika sonra serum kortizolü ölçülür. Serum kortizolünün > 1.4
μg/dl bulunmasının CS tanısı için duyarlılığı ve özgüllüğü %100’e yakındır.
Tablo 3. Cushing Sendromu’nda tanısal testleri etkileyebilecek ilaçlar
Cyp3A4 indüksiyonu ile
DXM metabolizmasını
artıran ilaçlar
CYP3A4 inhibisyonu ile
DXM metabolizmasını
bozan ilaçlar
Kortizol bağlayıcı globulini
artıran ve kortizol
düzeylerini yalancı yüksek
gösteren ilaçlar
İdrar serbest
kortizol
düzeylerini
artıran ilaçlar
Fenobarbital
Fenitoin
Karbamazepin
Primidon
Rifampin
Rifapentin
Etosuksimid Pioglitazon
DXM: deksametazon
Aprepitant/fosaprepitant
Itrakonazol
Ritonavir
Fluoksetin
Diltiazem
Simetidin
Östrojenler Mitotan
Karbamazepin
Fenofibrat
Bazı sentetik
glukokortikoidler
B. Lokalizasyon Testleri
Bu aşamada serum ACTH düzeyleri ölçümü, 8 mg yüksek doz deksametazonla kortizol baskılama testi ve bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi (BIPSS) yapılmaktadır. Amaç endojen
hiperkortizolemi odağının belirlenmesidir.
ACTH ölçümü
İki-yönlü immunometrik metotlarla düzeyleri artık daha güvenli bir şekilde ölçülmektedir.
Ancak, dolaşımdaki peptidazlar tarafından hızla yıkıldığından, yalancı düşük ACTH değerlerini
engellemek için plazma buzda korunmalı, santrifüj edilerek hızla çalışılmalıdır.
ACTH<10ng/L –ACTH bağımsız CS
ACTH>15-20ng/L –ACTH bağımlı CS
10ng/L> ACTH< 15 ng/L –Belirsiz odak-CRH uyarısına ACTH yanıtı bakılmalıdır.
22
Hipofizer (Cushing Hastalığı) ve hipofizer olmayan (ektopik) ACTH salınımı ayırımını yapmak
önemlidir. ACTH salgılayan hipofiz dışı yavaş seyirli nöroendokrin tümörler (bronşial karsinoid
tümörler gibi) Cushing Hastalığı’nın klinik bulgularından bazılarını taklit edebilirler. Yüksek doz
deksametazon baskılama testine de benzer yanıt verebilirler. Cushing Hastalığı’nda izlenen düzeylerde ACTH değerleri sergileyebilirler. Ayrıca bu tümörler sıklıkla küçük (<1cm) olduklarından modern yöntemlere rağmen görüntülenemeyebilirler. Diğer taraftan, tabloya eşlik edebilen
hipofiz insidentalomalar odak tespit etmeyi karmaşık hale getirebilir.
Hızla gelişen klinik CS bulguları ve hipopotasemi varlığı, ACTH salgılayan ektopik nöroendokrin karsinoma işaret edebilir. Bu olguların ACTH ve serum kortizol düzeyleri Cushing
Hastalığı’nda izlenen düzeylerden çok yüksektir.
Yüksek doz-8mg oral deksametazon ile baskılama testi
Bu test iki şekilde yapılabilir:
a. 4x2 mg deksametazon 2 gün verilir, 3. gün sabah saat 08.00-09.00 gibi sabah kortizol
ölçülür.
b. 8mg deksametazon gece saat 23.00-24.00 gibi bir seferde alınır ve ertesi sabah saat 08.0009.00 civarı kortizol örneği verilir.
Her iki yöntemde de ölçülen kortizol değeri, bazal kortizol ölçümünün%50’sinden düşük ise,
Cushing Hastalığı’na işaret eder. Ancak hipofizer kaynaklı olguların sadece %80’inin %50‘den
fazla baskılandığı, ektopik ACTH olgularının da%10-30 civarında yalancı pozitif sonuç verebildiği unutulmamalıdır. Bu nedenle bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi yapılamıyorsa,
CRH testi ile birlikte olmak kaydı ile rutinde uygulanabileceği söylenmektedir.
CRH testi
Ektopik ACTH salgılayan tümörlerin CRH reseptörleri bulundurmayacakları için CRH uyarısına yanıt vermeyecekleri, hipofizer kaynaklı CS’nin ise uyarılabileceği öngörüsüne dayanan bir
testtir.
CRH (100 μg veya 1 μg /kg, İV) yapılır ve 0.-15.- 30. ve 60. dakika ACTH yanıtı bakılır. ACTH
>%35-50 ve kortizol >%20 artış = Hipofizer CS (Cushing Hastalığı)
Cushing Hastalığı’nda olguların %90’dan fazlasında, Ektopik ACTH Sendromu’nda %10 civarı
hastada pozitif yanıt alınır.
Bilateral inferior petrozal sinus örnekleme testi (BIPSS) + CRH (100 μg İV)
Bu test, Cushing Hastalığı tanısında duyarlılığı ve özgüllüğü %100’lere ulaşan bir testtir ve tüm
ACTH bağımlı CS hastalarına yapılması tavsiye edilmektedir. Başarısı, radyoloğun deneyimine
dayanır. Kateterizasyonun doğruluğu venografi ile kontrol edilmelidir.
Doğrulamayı takiben CRH (100 μg İV) uygulanır.
23
0., 3.,5., 8.,10.,12. ve 15. dakikalarda her iki inferior petrozal sinusden ve periferden ACTH ölçümü için örneklem alınır. Tablo 3’teki gibi yorumlanır. Ortalama 5. dakika civarı yanıt alındığı
için bazı merkezler 12. ve 15. dakikada ACTH ölçümlerini gereksiz bulmaktadır.
Testte, CRH sonrası ACTH sonuçların pik yaptığı seviye göz önüne alınır.
Tablo 4. Bilateral Inferior Petrozal Sinus Örnekleme (BIPSS) testi yorumlanması
Santral/Perifer ACTH
0. dakika (bazal)
CRH sonrası
Cushing Hastalığı
>2
>3
Ektopik-ACTH Sendromu
<2
<3
Bazı ACTH bağımlı CS olgularında BIPSS sonuçları santrali gösterdiği halde görüntüleme ile
adenom izlenmeyebilir. Bu durumda, santral sol-sağ ACTH gradienti >1.4 olması, odağın yönünün belirlenmesinde kullanılabilir. Olası mikroadenomun bulunduğu bölgeyi %75-80 oranında
gösterir, çocuk hastalarda bu oran daha düşüktür. Olgunun venöz drenaj anomalisi olması, simetrik drenajının olmaması sonuçları karıştırabilir.
Geçici kulak ağrısı ve kateter giriş yerinde hematom BIPSS’nin en sık görülen komplikasyonlarıdır. Çok nadir olarak (<%1) beyin sapı enfarktı bildirilmiştir.
Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan hastaya BIPSS yapılmamalıdır. Hiperkoagulabiliteye
yatkınlık CS’nin önemli bir bulgusu olduğu için, BIPSS sırasında heparin verilmesi önerilir.
Dezmopressin testi
V1-aracılı etkileri olmayan, sentetik uzun etkili bir vazopressin analoğu olan dezmopressin,
Cushing Hastalığı’nda kortikotrof V3 reseptörleri aracılığı ile ACTH salınımını uyarabilir.
Temini mümkün olmadığı durumlarda CRH testi yerine kullanılabilir, ancak ayırıcı tanıda CRH
daha üstündür. Yüksek yalancı pozitiflik ve yoğun gastrointestinal yan etkileri nedeni ile dezmopressinin kullanımı kısıtlıdır.
Testler için özel durumlar ve öneriler
Gebelik: Östrojen, kortizol bağlayıcı globülin artışı ile total kortizol düzeylerini yükselteceği
için deksametazon baskılama testlerinin yalancı pozitif çıkmasına neden olabilir. Bu nedenle,
CS tanısında gebelerde idrar kortizol atılımına bakmak gerekir. Normal gebelik seyrinde idrar
kortizolü normalin 3 katı kadar artar ve 2 ve 3. trimestrde bu sınırın üzerindeki değerler tanıda
yol gösterebilir.
Çocukluk çağı: Lineer büyümenin baskılanması ve jeneralize kilo artışı, puberte öncesi başlayan
endojen hiperkortizolizmin belirgin bulgularıdır. Ergenliğe yaklaştıkça klinik bulgular, erişkin
hastalığı taklit etmeye başlar. Cushing Hastalığı, erişkinlerde kadın cinsiyette ağırlıkla izlenirken,
puberte öncesi hastalık genelde erkek çocukları etkiler. Tanı için kiloya göre hesaplanmış düşük
ve yüksek doz deksametazon baskılama testleri (30-120 μ/kg/gün) kullanılabilir. Trans-sfenoidal
24
cerrahi pediatrik Cushing Hastalığı’nda ilk seçenek tedavidir. Çocuklar, CRH 1μ/kg intravenöz
uygulamasına erişkinlerden daha iyi yanıt verirler. Bazalin%20’sinden fazla bir ACTH düzeyi
artışı, hipofizer odağı işaret eder. Olguların%70’inden fazlasında adenom 5 mm ve altında olduğu için manyetik rezonans görüntüleme ile bile saptanmaları güç olabilir. Bu nedenle, bu yaş
grubunda her hasta için cerrahi öncesinde BIPSS yapılması tavsiye edilmektedir.
Epilepsi: Antiepileptik ilaçlar deksametazonun hepatik klirensini artıracağı için epileptik hasta
grubunda deksametazon baskılama testi dışındaki testlerin kullanılması önerilir.
Renal yetmezlik: Kreatinin klirensi 60 ml/dk’nın altına indiğinde, idrarla atılan kortizol miktarı
azalmaya başlar. Bu hasta grubunda tanıda idrar kortizol atılımının bakılmaması önerilir.
Siklik Cushing Sendromu: Kortizolun episodik salınımı ile seyreden nadir görülen bir tablodur.
Yüksek şüphe varlığında, özellikle tekrarlayan idrar ve tükrük kortizol ölçümleri ile tanı konmaya
çalışılmalıdır.
Adrenal insidentaloma: Tarama testi olarak 1 mg deksametazon ile baskılama testi önerilir. İdrar
kortizol atılımı genellikle normaldir.
Hormonal testlerle endojen hiperkortizolemi olası odağı tespit edildikten sonra görüntüleme
testlerine geçilir.
Tablo 5. Cushing Sendromu tanısında kullanılan görüntüleme yöntemleri
Hipofiz MRG
- Cushing Hastalığı (adenomların %70 ‘ini gösterir)
Toraks HRCT/Batın MR
Octreotid sintigrafi
PET (Pozitron Emisyon Tomografisi)
Ektopik ACTH sendromu
Sürrenal BT/MRI
Bilateral hiperplazi, adenom veya karsinom
PPNAD
Bilateral makronodüler hiperplazi
MRG: Manyetik rezonans görüntüleme
Cushing Sendromu’nda Tedavi
Cushing Hastalığı
Trans-sfenoidal cerrahi (TSS), önerilen ilk basamak müdahaledir. Tümörün net olarak görüldüğü durumlarda trans-sfenoidal selektif adenomektomi yapılır, ancak işlem, hemi ya da total
hipofizektomiye kadar gidebilir. Kavernöz sinus ya da diğer beyin yapılarını invaze etmiş makroadenomlarda bu yolla kür elde edebilmek olası değildir.
Kür tanımı: Cerrahi müdahaleyi takip eden ilk hafta, son kısa etklili glukokortikoid dozundan
12 saat sonra, sabah saat 09.00’da bakılan serum kortizol düzeyinin 1.8 mikrog/dl’nin altında
olması hastalığın kür olduğunu göstermektedir.
25
Cushing Hastalığı’nda uzun dönem kürün en iyi belirleyicileri
• Mikroadenom saptanması
• Dura ve kavernöz sinus invazyonunun olmaması
• Histolojik olarak ACTH salgılandığının kanıtlanmış olması
• Postoperatif düşük kortizol düzeyleri saptanması ve hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın
cerrahiden sonra 3 yıl kadar düzelmemesi
Günlük ortalama serum kortizol ölçümü (aynı gün içinde 5 farklı zamanda serum kortizolü
ölçülüp aritmetik ortalaması alınarak yapılır) remisyon ve ısrarlı hastalık ayrımında önemlidir.
Remisyon tanımı: Günlük ortalama serum kortizol düzeyinin 1.8-10.8 mg/dl arasında olmasıdır.
Persistan hastalık tanımı: Günlük ortalama serum kortizol düzeyinin 10.8 mg/dl’in üzerinde
olmasıdır.
Mikro ve makroadenomlarda TSS ile remisyon oranları farklıdır. İşlemin yapıldığı merkezin yetkinliğine göre değişmekle beraber, mikroadenomlarda %65-90 civarındadır. Nüks, makroadenomlarda özellikle ilk iki yılda olmak üzere, %35-65 civarındadır. Cerrahın deneyimi ve yıllık
yaptığı işlem sayısı, cerrahi başarıyı anlamlı olarak etkilemektedir.
Trans-sfenoidal selektif adenomektomi ile hiperkortizolemi kontrol altına alınamadı
ise, rezidu ya da rekürrens varsa tedavi seçenekleri
• İkinci TSS ile adenomektomi ya da özellikle yaşlı hastada total hipofizektomi
• Hipofiz ışınlaması (Konvansiyonel Fraksiyone Radyoterapi/ Steriotaktik Radyocerrahi):
Bu işlemler adenom büyümesini ve aşırı hormon salgısını zamanla kontrol altına alır.
Bu süre, konvansiyonel fraksiyone radyoterapi alan olguların %93-100’ünde medyan 8
yıldır. Daha küçük ve görüntüleme ile daha iyi lokalize edilen adenomlara uygulanabilen Sterio-taktik Radyocerrahi de ise, olguların %42-54’ünde ortalama 13-22 ayda biyokimyasal remisyon bildirilmektedir. Etkilerinin yavaş başlaması, hipopituarizm ve ikincil
tümör oluşum (%1-2 oranında) riskleri, bu iki yöntemin dezavantajlarıdır. Etki-yan etki
profillerini başa-baş karşılaştıran bir çalışma olmadığından birbirlerine üstünlükleri gösterilmemiştir. Tedavi etkinliği ortaya çıkana kadar geçen ara sürede hormonal kontrol için
olguların pek çoğu medikal tedaviye ihtiyaç duymaktadır.
• Glukokortikoid hormon sentezini inhibe eden ilaçlar (Aşağıda detaylı olarak bahsedilecektir)
• Bilateral adrenalektomi: Hiperkortizoleminin radikal tedavisidir. Tümör odağının gösterilemediği ya da gösterilip hormonal kontrolün sağlanamadığı ağır hasta grubunda son
seçenek olarak kullanılmaktadır.
Nelson Sendromu; adrenalektomiyi takiben oluşan/alevlenen hipofizer ACTH salgılayan tümör
gelişimi, korkulan uzun dönem etkisidir. Periferin baskısından kurtulan hipofiz bezinin kontrolsüz,
aşırı aktivitesi ile gelişen saldırgan tümör oluşumudur. Günümüzde pek çok merkezde, özellikle
artık hipofizer tümörü olan olgularda bilateral adrenalektomiyi takiben neoadjuvan radyoterapi
yapılmaktadır.
Adrenal kaynaklı CS’de ise etyolojiye göre tek taraflı adrenalektomi uygulanmaktadır.
26
Cushing Sendromunda Ameliyat Sırasında ve Sonrasında Takip
Tüm etyolojik nedenlere yönelik CS’da hastalar steriod korumasında ameliyata alınmalıdır.
Ameliyat günü hidrokortizon 200-300 mg/gün dört doza bölünerek verilir. Ülkemizde intravenöz uygulanabilir hidrokortizon olmadığından, eşdeğerleri uygun miktarlarda kullanılmalıdır
(20 mg hidrokortizon=4mg metilprednizolon). Deksametazonun minerokortikoid aktivitesi
olmadığı için, özellikle bilateral adrenalektomi işlemi sırasında kullanılmamalıdır. Ameliyat
sonrası parenteral doz her gün %50 azaltılarak, 50 mg hidrokortizon dozuna inildiğinde ve
oral beslenmeye geçildiğinde, eşdeğer prednizolon dozuna geçilebilir. Bu süre boyunca, halsizlik, ateş, hipotansiyon, bulantı, kusma, artralji, iştahsızlık gibi steroid eksikliği bulguları yakından izlenmeli ve gerektiğinde tekrar olgunun asemptomatik olduğu doza çıkılmalı, azaltma
işlemi ötelenmelidir.
Cushing Sendromu olguları, yapılan tüm cerrahi işlemlerde perioperatif dönemde düşük moleküler ağırlıklı heparin ile trombozdan korunmalıdır.
Başarılı transfenoidal adenomektomi sonrası hipotalamo-pituiter-adrenal aksın (HPA) toparlanması yaklaşık 6-8 ay sürer, 12 aya kadar uzayabilir. Aksın durumu, insulin tolerans testi ya
da kısa sinakten testi (250 mikrog/IV) testi ile değerlendirilebilir. Replasman dozu altında,
hasta son dozu aldıktan 24 saat sonra ölçülmüş olan sabah serum kortizol değeri 10mikrog/
dl’e ulaştı ise, yakın izlemle tedavi kesilebilir.
Bilateral sürrenalektomi uygulanan olgularda, hidrokortizon dozu 100mg/gün (metilprednizolon 20 mg/gün) altına inildiğinde minerokortikoid aktivite kaybolduğu için, tedaviye minerokortikoid aktivitesi olan 9a-Fluorohidrokortizon (0.1 mg Astonin-H veya Florinef tablet)
eklenmelidir.
Cerrahi sonrası HPA aksı aktive olmamış, replasman tedavisi altındaki tüm olgulara stres durumlarında (infeksiyon, ameliyat gibi) doz artırılması gerektiği anlatılmalıdır. Anılan durumlarda mutlaka doktoru ile temasa geçmesi ve mümkünse hastalığına ait bir bilgi kartı taşıması
ya da bileklik takması sağlanmalıdır.
Cushing Sendromu’nda Medikal Tedavi
Medikal tedavi kullanım alanları
• Hormonal aşırı aktivitenin cerrahi ile kontrol altına alınamadığı durumlarda
• Hormonal aşırı aktivite odağının gösterilemediği, bilateral adrenalektomi kararı verilemediği durumlarda
• Radyoterapi işlemi sonrası, etkinliğin ortaya çıkmasının beklendiği ara dönemde
• Ağır bulguları olan olgularda ciddi hiperkortizoleminin olumsuz etkilerini kontrol altına
almak için preoperatif hazırlık dönemlerinde
27
Adrenolitik ajanlar
Tedavide halen en etkin olarak kullanılan gruptur.
Metirapon: Pek çok merkezde en sık kullanılan ajandır. Adrenal bezde 11-beta hidroksilaz enzimini inhibe ederek, kortizol ve aldosteron üretimini önler, aldosteron öncüllerinin ve androjenlerin üretimini artırır. Günde 3 kez 250-500mg ile başlayıp tolere edilirse, 4x1.5 gram/ gün
dozuna kadar çıkılabilir. Doz ayarlanması için 4-6 hafta gerekebilir. Metirapon RT sonrası 27
aylık takipte %83 oranında kortizol kontrolü sağlamıştır. En önemli yan etkisi hirsutizmdir.
Artmış minerokortikoid aktiviteye bağlı hipokalemi, ödem ve hipertansiyon nadiren tedavinin
kesilmesini gerektirebilir. En önemli potansiyel problemi hipoadrenalizmdir.
Ketokonazol: İmidazol derivesi bir antifungaldir. Adrenal bezde 11-beta hidroksilaz, 17,20
liyaz ve 18-hidroksilazı inhibe ederek kortizol ve adrenal androjen üretimini önler. Başlangıç
dozu olan 3x200 mg’dir, takipte günlük 1200 mg’a kadar çıkılabilir. Emilimi için gastrik asit
gerektiğinden, proton pompa inhibitörlerinin kullanımı engellenmelidir. Ortalama 22.6 aylık
bir takipte, 3 aylık ketokonazol tedavisi ile hastaların %51.5’inde hormonal kontrolün sağlandığı
bildirilmiştir. En sık izlenen yan etkisi özellikle tedavinin ilk haftasında ya da doz artırılmasından sonra izlenebilen hepatotoksisitedir. Olguların %15’inde anlamlı transaminaz yüksekliğine
sebep olabilir, 1/15000 olguda akut hepatik yetmezlik izlenmiştir, yakın enzim takibi gerektirir.
Erkeklerde libido azalması ve jinekomastiye sebep olabilir, hirsutizm etkisi olmadığı için kadınlar
için iyi bir seçenektir.
Mitotan: Etkisinin ortaya çıkması için 4-6 hafta gereken yavaş etkili bir adrenolitik ajandır. Günde
500mg ile başlanarak, bölünmüş dozlarda günde 8 gram’a kadar çıkılır. Ağır yan etki profili nedeni ile temel kullanım alanı adrenokortikal kanserdir. Kortikosteroid bağlayıcı globülin düzeylerini
artırdığı için etkinlik takibinde serum kortizol düzeyi kullanılamamaktadır. Terapötik aralığı dar
(14-20 mikrog/ml) olduğu için serum mitotan düzeyleri yakından izlenerek verilmelidir.
Etomidat: İmidazol derivesi, parenteral kullanımı olan anestezik bir ajandır. Adrenal bezde 11beta hidroksilaz ve 17 hidroksilaz yolaklarını güçlü olarak inhibe eder. Ağır hiperkortizoleminin
hızlı kontrolünün gerektiği durumlarda kullanılabilir. Etkisi infüzyonun başlamasından yaklaşık
11 saat sonra ortaya çıkmaya başlar. Oral tedavi verilemeyen ciddi sepsis, ağır metabolik bozukluk veya psikozda, bilateral adrenalektomi öncesi ağır hastada anestezik riski azaltmak amacı ile
intravenöz uygulanabilir. Sedatif özelliği olduğu için yoğun bakımda uygulanmalıdır. Olgular
hipoadrenalizm ve hiperpotasemi açısından yakın izlenmedir.
Mifepriston: Serum kortizol düzeylerini düşürmeden hiperkortizoleminin etkilerini önleyen
bir glukokortikoid reseptör engelleyicisidir. Yan etkileri; bulantı, kusma, halsizlik, yüksek TSH
ve düşük HDL-kolesterol düzeyleri, endometrial kalınlaşma olarak sayılabilir. Reseptörünün
bloke olması nedeni ile dolaşımda yüksek düzeylere ulaşan kortizolün, minerokortikoid reseptörlere bağlanması ile ciddi hipokalemi, sodyum ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Rutinde
kullanılmamaktadır.
Aminoglutetimid, Siproheptadin, Trilostan diğer nadir kullanılan glukokortikoid sentezini önleyici ilaçlardır.
28
Santral etkili ajanlar
Dopamin agonistleri
Hipofizer kortikotrof adenomların %75 kadarında D2 reseptörleri gösterilmiştir. Veriler çelişkili
olmakla birlikte, Cushing Hastalığı’nda haftada 7mg’a kadar çıkılan kabergolin dozlarında, 3 ay
sonunda %40 olguda kortizol düzeylerinde normalizasyon, %20 olguda tümör küçülmesi izlenmiştir. Bulantı, postural hipotansiyon, halusinasyonlar, olası kardiyak valvulopati yan etkileridir.
Bu alanda rutin kullanıma girmemiş olmakla birlikte, zor olgularda denenebilir.
Somatostatin Reseptör Agonistleri (SA)
Kortikotrof adenomlarda ve bazı ektopik ACTH salgılayan tümörlerde somatostatin reseptörleri
gösterilmiştir. Endojen hiperkortizolemi, tümör üzerindeki somatostatin reseptör alt tip 2 (SST2)
ifadesini muhtemelen azaltmakta ve kullanımda bulunan oktreotit, lanreotit gibi; özellikle anılan
reseptörler üzerinden etkiyen ajanların tedavi başarısını kısıtlamaktadır. Kortikotrof adenomların
üzerinde %38 oranında SST5 ve daha az oranda SST3 alt tipleri gösterilmiştir. Pasireotit özellikle
SST5’e etkiyerek Cushing Hastalığı’nda umut vaat eden yeni bir SA’dır. Özellikle hafif-orta şiddette hiperkortizolemide etkili olduğu ve 12 aylık kullanımda günlük idrar kortizol atımını, yüksek dozlarda %25’e kadar varan oranlarda normalize ettiği bildirilmiştir. Çalışmalarda %70’lere
ulaşan oranda izlenen hiperglisemi en olumsuz yan etkisidir.
Diğer ajanlar
Bir PPAR-gama reseptör agonisti olan roziglitazon, reseptörlerinin tümör üzerinde gösterilmesi ile Cushing Hastalığı’nda kullanılmış, etkinliği net olarak kanıtlanamamış bir diğer ajandır.
İnsan ve hayvan hücre dizinlerinde, ancak suprafizyolojik dozlarda ACTH salınımını baskılamış
olması, ileri çalışma yapma olanağını kısıtlamaktadır. Üstelik, potansiyel kardiak olumsuz etkileri
nedeni ile kullanımdan çekilmiştir.
Temozolomid, in vivo ortamda, DNA tamir inhibitörü olan dakarbazine çevrilen oral bir alkilleyici ajandır. Seçilmiş saldırgan hipofizer tümörlerde; kortikotrof hipofizer karsinomlarda,
kullanılabileceğine dair kanıtlar birikmektedir.
Retinoik asit, ACTH üreten tümör dizinlerinde ve kültür edilmiş insan kortikotrof adenomlarında, ACTH salınımını ve hücre proliferasyonunu önlediği in vitro olarak gösterilmiş olan antiproliferatif bir ajandır. Cushing hastalığı’nda anti-sekretuar ve antiproliferatif etkinliğini gösterecek
insan çalışmalarına gereksinim vardır.
Kaynaklar
1. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical
Practice guideline.J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1526-1540.
2. www.endotext.com Grossman A, Morris DG. Cushing’s Disease
3. Sharma ST, Nieman LK. Cushing’s Syndrome: All Variants, Detection, and Treatment. Endocrinol Metab Clin
North Am 2011; 40: 379-91.
4. Juszczak A, Ertorer ME, Grossman A. The therapy of Cushing’s disease in adults and children: an update. Horm
Metab Res 2013; 45: 109-17.
5. Ntali, Georgia, Ashley Grossman, and Niki Karavitaki. “Clinical and biochemical manifestations of Cushing’s.”
Pituitary (2015): 1-7
29
HİPOFİZER İNSİDENTALOMALAR
Tanım
Hipofizer insidentaloma; ilişkisiz bir nedenle (görme kaybı, hipopituitarizm veya aşırı hormon
salınımını düşündüren semptomlar ve bulgular olmamalıdır ) yapılan görüntülemede saptanan,
daha önceden varlığından şüphelenilmeyen hipofizer lezyondur (1). Bu lezyon adenom veya
kistik yapıda olabilir. Hipofizer insidentalomanın sınıflamasında 1cm’den küçük lezyonlar
mikroinsidentaloma, 1 cm ve üzeri lezyonlar makroinsidentaloma olarak isimlendirilir (1).
Etyoloji
İnsidentalomalar nadiren cerrahiye gittiğinden çoğunun gerçek patolojik tanısı bilinmemektedir. Bununla birlikte yayınlanan cerrahi serilerde hipofiz insidentalomalarının çoğunluğu hipofiz
adenomlarıdır (2-5). Sanno ve arkadaşlarının cerrahi olarak çıkarılan 258 hipofiz insidentalomasının incelemesinde %81’inin hipofiz adenomu, %19’unun Rathke kesesi kisti, araknoid kist
veya kraniofaringioma gibi kistik lezyonlar olduğu rapor edilmiştir (5). Ancak Japonya’dan 139
lezyonun rapor edildiği bir başka seride 73 kistik lezyon saptanmıştır (6). Hipofiz adenomları
hipofiz insidentalomalarının en sık sebebi olsalar da ayırıcı tanıda kistik lezyonlar (kraniyofaringioma, Rathke kesesi kisti ve araknoid kist), daha nadir olarak da meningiom, metastatik kanserler, gliom, inflamatuar hastalıklar (sarkoidoz, hipofizit, histiositosis X) gibi diğer patolojiler de
düşünülmelidir (7).
Epidemiyoloji
Hipofizer insidentaloma prevelansı ya otopsi serilerinden ya da çekilen BT-MR sonuçlarından tahmin edilmektedir. Otopsi serilerinde ortalama hipofiz adenomu sıklığı %10,6’ dır (8).
Bu insidentalomalar yaş ve cinsiyet olarak eşit dağılmış ve neredeyse tümü mikroadenomdur.
İmmunohistokimyasal incelemenin de yapıldığı bir otopsi serisinde, 334 insidental hipofiz adenomunun %39,5’i prolaktin, %13,8’i ACTH, %7,2’si LH/FSH ve %1,8’i de GH pozitif saptanmıştır (9).
Hipofizer hastalık dışı herhangi bir nedenle görüntüleme yapılan hastalarda; BT de %4-20 (1012), MR’da da %10-38 oranında hipofizer insidentaloma bulunmaktadır (1,13). Yine BT ile
%0,2 makroinsidentaloma tespit edilirken (14) MR’da %0,16 makroinsidentaloma saptanmıştır
(15). Hipofiz insidentalomalarını değerlendiren 10 araştırmanın verilerinin toplanarak değerlendirilmesinde insidentalomaların %45’nin makroinsidentaloma olduğu bulunmuştur (1).
30
Tanı ve Klinik-Laboratuvar Değerlendirme
Hipofizer insidentaloma saptanan tüm hastalar mutlaka hem hipopituitarizm hem de hipofizer hormon hipersekresyonu semptom ve bulgularını içerecek şekilde öykü ve fizik muayene
ile değerlendirilmelidir. Herhangi bir semptom olmasa bile hormon hipersekresyonu açısından
tüm hastalara klinik ve laboratuvar değerlendirmesi yapılmalıdır (16). Hipersekresyonun değerlendirilmesinde Prolaktin, GH ve ACTH düzeyleri mutlaka değerlendirilmelidir (1). Tüm
hormonlar içinde özellikle prolaktin değerlendirmesine öncelik verilmelidir çünkü yapılan
çalışmalar göstermiştir ki prolaktinomalar, hipofizer insidentalomalar içinde en yaygın grubu oluşturmaktadır. Büyük makroinsidentalomalarda prolaktin düzeyi, kanca etkisi nedeniyle
yanlış düşük saptanmasını ekarte etmek amacıyla dilüe serumla çalışılmalıdır. Hipofizer insidentalomalı prolaktin düzeyi hafif-orta derecede yüksek saptanan hastalarda prolaktinoma ile
sap basısına bağlı hiperprolaktinemi ayırıcı tanısı yapmak üzere dopamin agonisti tedavisine
başlanabilir. Sap basısı olanlarda dopamin agonisti ile adenomda küçülme olmaz ve hatta lezyon büyüyebilir. Bu hastalarda tanıyı doğrulamak için hipofizer görüntüleme tekrarlanmalıdır.
Sessiz GH sekrete eden tümörler nadir görülmesine rağmen saptandığında erken tanı ve tedavi şansı olması sebebiyle insidentalomalı hastalarda IGF-1 düzeyi bakılması önerilmektedir.
Muhtemel bir kortikotrop üretimi nedeniyle kortizol aşırılığının değerlendirilmesi Endocrine
Society tarafından ancak klinik şüphe varlığında önerilmekteyse de sessiz ACTH salgılayan
adenomların diabetes mellitus, hipertansiyon, osteoporoz gibi komorbiditelere sebep olmaları
ve daha agresif seyir göstermeleri nedeniyle (19) en azından gecelik 1 mg deksametazon supresyon testi ile tarama yapılması önerilmektedir (7).
Özetle; hipofizer insidentalomada (1)
1. Prolaktin düzeyi mutlaka değerlendirilmelidir
2. GH ve IGF-1 değerlendirilmesi önerilir (erken tanı ve cerrahi açısından)
3. Glukokortikoid hipersekresyonunun taranması önerilir.
İnsidentalomada Hipopituitarizm
Literatüre bakıldığında, yapılan çalışmalarda daha sıklıkla makroinsidentalomaların hipopituitarizme yol açtığı saptanmış olsa da 6mm.den büyük olan mikro insidentalomaların da hipopituitarizme yol açabildiği, hatta daha küçük lezyonlarla da hipopituitarizm gelişebildiği gösterilmiştir. Bu nedenle, lezyon boyutundan bağımsız olarak, semptomu olsun olmasın hipofizer
insidentaloma ile başvuran tüm hastalar hipopituitarizm açısından klinik ve laboratuvar olarak
değerlendirilmelidir. İnsidentalomada hipopituitarizm sıklığını araştıran çalışmalarda mikroinsidentalomalı 66 hastanın 7’sinde, makroinsidentalomalı 46 hastanın 19’unda hipopituitarizm
saptanmıştır. Bu hastaların %30’unda Gonadotropin, %18’inde ACTH-kortizol, %28’inde tiroid hormonu ve %8’inde de GH eksikliği tespit edilmiştir (1,3,4,18).
Hipopituitarizm için başlangıç değerlendirmesinde serbest T4-TSH, sabah kortizolü, IGF-1
ve testosteron-FSH-LH düzeyleri ölçülmesi önerilir. Post-menopozal kadınlarda gonadotropin
düzeylerinin düşük saptanması hipopituitarizm açısından uyarıcıdır. Başlangıç değerlendirmelerinin hipopituitarizmle uyumlu çıkması halinde bozulmuş olan aksa yönelik dinamik uyarı
testlerinin yapılması gerekir.
31
İnsidentalomada Görme Alanı Değerlendirmesi
Görme ile ilgili semptomları olmasa bile yapılan görüntülemede lezyonu optik sinir veya kiazmaya bitişik tüm hastalara görme alanı testi uygulanmalıdır. Hipofizer görüntüleme eğer kontrendikasyonu yoksa gadolinyum kontrastlı Sella MR ile yapılmalıdır ve gadolinium öncesi renal
fonksiyonlar değerlendirilmelidir (1).
Takip
Asemptomatik, klinik olarak nonfonksiyonel insidentalomada tedavi seçeneği konservatiftir.
Cerrahi olmadan takip edilebilir. Yapılan çalışmalarda hipopituitarizm gelişen hastaların tümünde tümörde de büyüme saptanmış olmasına rağmen makroinsidentalomalarda, hipopituitarizm
açısından endokrin testlerin düzenli olarak, ilki tanıdan 6 ay sonra olmak üzere, yapılması önerilmektedir. Bir meta-analizde her yıl, yıl başına hastaların %2,4’ünde yeni bir endokrin yetersizlik gelişmektedir. Tespit edilen hızlı büyüme hipopituitarizm gelişme riskini de arttırmaktadır. Klinik görünümü değişmeyen mikroinsidentalomalar için rutin endokrinolojik laboratuvar
testlerin tekrarları gerekli değildir. Çünkü hipopituitarizm gelişme riski son derece düşüktur.
Makroinsidentalomalar için MR takibi önerilmektedir; çünkü genelde yavaş büyüyen bu lezyonların bazıları zaman içinde genişleyip semptomatik hale geçerler. Makroinsidentalomanın
%24’ünde genişleme saptanmıştır. Zaman içinde hastaların %28’inde görme alanı defektleri ve
%2’sinde de hipofizer apopleksi gelişir. Mikroinsidentaloma için ise yıl başına genişleme %1,7
olarak bulunmuş ve bu hastaların hiçbirinde yeni görme alanı bozukluğu gelişmemiştir (1,4,17).
Fernandez-Balsells ve arkadaşlarının yaptığı hipofizer insidentalomaların prospektif (ortalama
3-11 yıl) izleminin yapıldığı 11 çalışmalanın meta-analizinde makroadenomlarda büyüme oranı
12,5/100 hasta yılı, mikroadenomlarda ise 3,3/100 hasta yılı; apopleksi tüm hastalarda 0,2/100
hasta yılı olarak rapor edilmiş ve makroadenom varlığının özellikle >3,5 mm’lik büyümenin olduğu adenomlarda riskin arttığı belirtilmiştir (2).
Görüntüleme takipleri mümkünse kontrastlı sella MR ile yapılmalı, mikroadenoma grubunda
teşhisten sonraki 1. yıl ve sonra 3 yıl boyunca yılda 1-2 kere, 1-2 yılda bir kere, daha sonra lezyonda değişme yoksa daha uzun aralarla, makroinsidentalomada ise teşhisten sonraki 6. ayda
sonraki 3 yıl boyunca yılda bir ve daha sonra lezyon boyutunda değişme yoksa daha uzun aralıklarla yapılmalıdır.
Tedavi
Konservatif yaklaşımla cerrahi arasında tercih için bir kriter yoktur. Lezyonların büyük çoğunluğu büyümez, nadiren apopleksiye gider. Hipofizer insidentalomada özellikle cerrahi sonuçlarını
araştıran makale çok azdır. Bu nedenle cerrahiye başlangıçta yer verme kararı bireyselleştirilmelidir. Optik kiazmaya bitişik veya belli mesafede yakın olan fakat görme alanı bozukluğu yapmayan tümörlerde cerrahi uygulamanın riskine rağmen deneyimler bu hastalarda gelecekte belirgin
görme bozulmasının cerrahi gerektirdiğini göstermiştir (1).
Değerlendirmede hastanın yaşı da önemlidir. Cerrahi gençlerde tercih sebebidir. Apopleksi
ve görme alanında bozulma olanlarda cerrahi endikedir. Görme alanındaki ve endokrin
32
Hipofiz fonksiyonlarının değerlendirilmesi
Klinik olarak fonksiyon göstermeyen
Hiperfonksiyone
Prolaktinoma
Diğer
Dopamin Agonist
Tedavisi
Cerrahi veya İlaç
tedavisi
Mikroinsidentaloma
Makroinsidentaloma
Görme Alanı Testi
Hipopitiutarizm değerlendirmesi
Normal
MRI tekrarı
Anormal
Cerrahi
Görme Alanı Testi
Hipofiz Testleri, MRI tekrarı
Tümörde büyüme, görme alanı defekti
Cerrahi
Şekil açıklamaları: Hipofizer insidentalomaların değerlendirilmesi ve tedavisi. Başlangıçta tüm hastaların hipofiz hiper
ve hipofonksiyonu için öykü, fizik muayenesi değerlendirilmeli ve hiperfonksiyon için laboratuvar tetkikleri yapılmalıdır.
Şekil, Molitch ME. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3-6 dan modifiye edilmiştir.(1,20)
fonksiyonlardaki değişimlere ve sonuç beklentisine göre cerrahi önerilmelidir. İnsidentalomada
büyüme nedeniyle cerrahi tedavinin lehine veya aleyhine öneri yapmak zordur. Tekrarlayan görüntülemelerde önemli bir büyüme varsa görme problemi riski nedeniyle cerrahi önerilir. Böyle
lezyonlar tipik olarak büyümeye devam ederler ve cerrahi daha küçük lezyonlar için daha efektif
olduğundan büyüme eğilimindeki lezyonu tespit edip çıkartmak önemlidir (1,7).
Cerrahi için lezyonun büyüklüğü ile ilgili bir kesme (cut off) değeri yoktur. Çünkü bazı büyük
insidentalomalar optik sinire veya kiazmaya uzak olduğundan sorun oluşturmazlar. Mutlaka cerrahi tedavi gerekiyor denilecek bir büyüme oranı veya boyut değişikliğine ait veri yoksa da insidentalomadaki büyüme eğilimi cerrahi gerekliliği için daha önemli olarak değerlendirilmektedir.
Hızlı büyüyen (1-2 yıllık periyotta) ve/veya optik kiazmaya ulaşmış ve yakın gelecekte görmeyi
tehdit edecek şekilde büyüyenler cerrahiye verilmelidir. Yine hipopituitarizm varlığı nedeniyle
cerrahi lehine ya da aleyhine bulgular sınırlıdır. Bazı cerrahi seriler hipopituitarizmin cerrahi
ile düzeltilebileceğini gösterse de bu veriler insidentalomaya uygulanamayabilir ve sonuç olarak hipopituitarizm cerrahi için sadece rölatif bir endikasyon olarak düşünülebilir. Baş ağrısı
kitlenin çıkarılması ile düzelebilir veya düzelmeyebilir dolayısıyla cerrahi endikasyon için kanıt
33
yetersizdir. Gebelik planlayan bazı hastalar eğer tümör optik kiazmaya yakınsa cerrahiden fayda
görebilir (1,7).
Hipofizer insidentalomalardaki cerrahi endikasyonlar aşağıda özetlenmiştir (1):
Aşağıdakiler varsa insidentalomalı hastalar bir cerraha refere edilmelidir:
• Lezyona bağlı görme alanı kaybı
• Diğer görme anormallikleri: oftalmopleji veya lezyon tarafında kompresyona bağlı olarak
nörolojik bulguların oluşması
• Lezyon MR da optik sinir veya kiazmaya bitişik ya da bası yapıyorsa
• Görmede bozulma ile birlikte hipofizer apopleksi
• Prolaktinoma dışındaki hipersekresyon yapan tümörler
İkinci derece de cerrahi düşünülebilecekler
• Hipofizer insidentalomada klinik olarak belirgin büyüme
• Akslarda fonksiyon kaybı
• Optik kiazmaya yakın lezyon ve gebe kalma planı
• Geçmeyen, sürekli baş ağrısı
Medikal Tedavi
İnsidentaloma ve hiperprolaktinemi birlikteliğinde tümörün sap basısı göz önüne alınmalıdır.
Semptomatik hiperprolaktinemide dopamin agonisti ile tedavi önerilir. Prolaktinoma dışındaki
hipofiz insidentalomaları çok nadiren dopamin agonisti tedavisi ile küçülebilir. Prolaktinoma
dışındaki hipofiz insidentalomalarında tümörü küçültme amacıyla dopamin agonisti kullanılmaz. Dopamin agonisti tedavisi ile tümör boyut izlemi sap basısıyla gerçek hiperprolaktinemiyi
ayırmada yardımcı olabilir. İnsidentalomada medikal tedavi sistematik olarak çalışılmamıştır.
Dopamin agonistleri ve somatostatin analoglarının insidentalomada kullanılmasıyla ilgili bazı
çalışmalar (21-27) yayınlanmış olmasına rağmen hali hazırda literatürde medikal tedavinin rutin
kullanımını öneren yeterli veri bulunmamaktadır.
Kaynaklar
1. Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, Molitch ME, Montori VM, Post KD, Vance ML. Pituitary incidentaloma: an
endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: 894-904
2. Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Barwise A et al. Natural History of Nonfunctioning Pituitary Adenomas and
Incidentalomas: A Systematic Review and Metaanalysis. J Endocrinol Metab 2011; 96: 905-912
3. Fainstein Day P, Guitelman M, Artese R et al. Retrospective multicentric study of pituitary incidentalomas. Pituitary
2004; 145–148.
4. Reincke M, Allolio B, Saeger W et al. The ‘incidentaloma’of the pituitary gland. Is neurosurgery required? Journal of
the American Medical Association 1990; 263: 2772–2776.
5. Sanno N, Oyama K, Tahara S et al. A survey of pituitary incidentaloma in Japan. European Journal of Endocrinology
2003; 149: 123–127.
6. Arita K, Tominaga A, Sugiyama K, Eguchi K, Iida K, Sumida M, Migita K, Kurisu K. Natural course of incidentally
found nonfunctioning pituitary adenoma, with special reference to pituitary apoplexy during follow-up examination. J Neurosurg 2006;104:884–8919;28:81–117.
7. Lania A, Beck-Peccoz P. Pituitary incidentalomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;26(4):395-403.
8. Molitch ME Nonfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am
34
2008; 37:151–171
9. Burman H & Saeger W. Subclinical adenomas in postmortem pituitaries: classification and correlations to clinical
data. European Journal of Endocrinology 2006; 154: 753–758.
10. Wolpert SM, Molitch ME, Goldman JA, Wood JB Size, shape, and appearance of the normal female pituitary gland.
AJR 1984 ;143:377–381
11. Chambers EF, Turski PA, LaMasters D, Newton TH Regions of low density in the contrast-enhanced pituitary
gland: normal and pathologic processes. Radiology 1982;144: 109–113.
12. Peyster RG, Adler LP, Viscarello RR, Hoover ED, Skarzynski J CT of the normal pituitary gland. Neuroradiology
1986;28:161–165.
13. Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH Pituitary magnetic resonance imaging in normal
human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120: 817–820.
14. Nammour GM, Ybarra J, Naheedy MH, Romeo JH, Aron DC I ncidental pituitary macroadenoma: a population
based study. AmJ Med Sci 1997;314:287–291.
15. Yue NC, Longstreth Jr WT, Elster AD, Jungreis CA, O’Leary DH, Poirier VC Clinically serious abnormalities found
incidentally at MR imaging of the brain: data from the Cardiovascular Health Study. Radiology 1997;202: 41–46.
16. Mark E. Molitch MD. Pituitary incidentalomas. Best Practice&Research Clinical Endocrinology & Metabolism
2009; 23: 667-675.
17. Feldkamp J, Santen R, Harms E, Aulich A, Modder U, Scherbaum WA Incidentally discovered pituitary lesions:
high frequency of macroadenomas and hormonesecreting adenomas—results of a prospective study. Clin Endocrinol
(Oxf ) 1999;51:109–113
18. Igarashi T, Saeki N, Yamaura A Long-term magnetic resonance imaging follow-up of asymptomatic sellar tumors their natural history and surgical indications. Neurol Med Chir (Tokyo) 1999; 39:592–598; discussion 598–599.
19. Cho HY, Cho SW, Kim SW et al. Silent corticotroph adenomas have unique recurrence characteristics compared
with other non-functioning pituitary adenomas. Clinical Endocrinology (Oxford) 2010; 72(5): 648–653.
20. Molitch ME Clinical review 65. Evaluation and treatment of the patient with a pituitary incidentaloma. J Clin
Endocrinol Metab 1995; 80:3–6.
21. Greenman Y, Tordjman K, Osher E, Veshchev I, Shenkerman G, Reider-Groswasser II, Segev Y, Ouaknine G, Stern
N. Postoperative treatment of clinically nonfunctioning pituitary adenomas with dopamine agonists decreases tumour remnant growth. Clin Endocrinol (Oxf ) 2005; 63:39–44.
22. Lohmann T, Trantakis C, Biesold M, Prothmann S, Guenzel S, Schober R, Paschke R Minor tumour shrinkage in
nonfunctioning pituitary adenomas by longterm treatment with the dopamine agonist cabergoline. Pituitary 2001;
4:173–178.
23. Pivonello R, Matrone C, Filippella M, Cavallo LM, Di Somma C, Cappabianca P, Colao A, Annunziato L, Lombardi G Dopamine receptor expression and function in clinically nonfunctioning pituitary tumors: comparison with
the effectiveness of cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004 ;89:1674–1683.
24. Shomali ME, Katznelson L Medical therapy of gonadotropin-producing and nonfunctioning pituitary adenomas.
Pituitary 2002; 5:89–98.
25. Merola B, Colao A, Ferone D, Selleri A, Di Sarno A, Marzullo P, Biondi B, Spaziante R, Rossi E, Lombardi G
Effects of a chronic treatment with octreotide in patients with functionless pituitary adenomas. Horm Res 1993;
40:149–155.
26. de Bruin TW, Kwekkeboom DJ, Van’t Verlaat JW, Reubi JC, Krenning EP, Lamberts SW, Croughs RJ Clinically
nonfunctioning pituitary adenoma and octreotide response to long term high dose treatment, and studies in vitro. J
Clin Endocrinol Metab 1992;75:1310–1317.
27. Colao A, DiSomma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S Medical therapy for clinically nonfunctioning pituitary adenomas. Endocr Relat Cancer 2008;15: 905–915.
35
HİPOPİTUİTARİZM
Tanım
Hipopituitarizm (hipofiz bezi yetersizliği) bir veya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz yapımı ve salınımı sonucu gelişen bir klinik sendromdur. Bu bölümde ön hipofiz bezi yetersizliğindeki klinik yaklaşım özetlenecektir.
Bir veya birkaç hipofiz hormonun eksikliği kısmi (parsiyel) hipopituitarizm, tüm hipofiz hormonlarının eksikliği ise panhipopituitarizm olarak bilinir. Bir hipofiz hormonun eksikliğine izole
hipopituitarizm adı verilir.
İspanya’dan yapılan populasyon çalışmasında, hipopituitarizm prevalansı 45/100.000, insidansı
yaklaşık 4/100.000/yıl vaka olduğu ve vakaların yaklaşık yarısında çoklu hormon eksikliği rapor
edilmiştir (1). Normal bireylere göre hipopituitarizmli hastalarda mortalitenin 1.2 ile 2.2 kat
arttığı gösterilmiştir.
Hipopituitarizm Nedenleri
Hipopituitarizm kalıtsal (Tablo 1) ve edinsel (Tablo 2) bozukluklara bağlı gelişebilir. Literatürde
net bir oran bildirilmemekle birlikte, hipopituitarizmi olan erişkin hastalarda kalıtsal nedenler
nadir olarak görülür.
İkibinli yılların başına kadar edinsel bozukluklara bağlı gelişen hipopituitarizmin en sık nedeni
olarak hipofiz adenomları ve/veya adenomların tedavisi kabul edilmekteydi, ve kafa travması ve
Sheehan sendromu nadir nedenler arasında sınıflandırılmaktaydı (2). Ancak son 10 yılda yapılan
çalışmaların meta-analizi yapıldığında, travmatik beyin hasarı sonrası kronik dönemde (olaydan
en erken 6 ay-1 yıl sonra) %20-25 oranında hipopituitarizm olduğu gösterilmiş ve bu hastalarda
en sık GH ve FSH/LH eksikliği bildirilmiştir (3). Bu oran dikkate alındığında ve trafik kazalarının tüm dünyada sık olması nedeniyle travmatik beyin hasarına bağlı hipopituitarzim insidansı
31/100.000/yıl vaka olarak hesaplanmıştır. O halde travmatik beyin hasarı hipofiz yetmezliğinin
en sık nedenlerinden birisi gibi gözükmektedir (4). Ancak bu bilgi epidemiyolojik çalışmalar
ile doğrulanmalıdır ve muhtemelen kafa travması hastalarının çoğu endokrinoloji kliniklerine
yönlendirilmediği için hipopituitarizm tanısı atlanabilmektedir. Ayrıca ülkemizde yapılan çalışmalarda spor ile ilişkili tekrarlayan kafa travmasına bağlı boksörlerde ve kickboksörlerde anlamlı
oranda hipopituitarizm gösterilmiştir (5,6).
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Hipofiz Çalışma Gurubu olarak planlayıp yürüttüğümüz kesitsel bir çalışmada, Türkiye’nin farklı bölgelerindeki 3. basamak sağlık kuruluşlarına (14 üniversite hastanesi ve 5 eğitim araştırma hastanesi) başvuran 773 hasta hipopituitarizm etiyolojisi açısından araştırılmıştır. Tüm hastalar değerlendirildiğinde, non-sekretuar hipofiz
36
Tablo 1. Hipopituitarizmin kalıtsal nedenleri
Gelişimsel neden
Eksik olan hormon
Genetik
KAL mutasyonu
Prader-Willi sendromu
Lawrence-Moon-Biedl sendromu
FSH, LH
FSH, LH
FSH, LH
Reseptör
Melanokortin reseptörü
GHRH reseptörü
CRH reseptörü
GnRH reseptörü
Leptin ve leptin reseptör defekti
GH
ACTH
FSH, LH
LH, FSH
Yapısal
Pituiter aplazi
Pituiter hipoplazi
SSS kitleleri, ensefalosel
Herhangi biri
Herhangi biri
Herhangi biri
Transkripsyon faktör defekti
PITX2
Prop1
Pit-1(POU1F1)
HESX1
LH3
DAX1
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH PRL,
GH, TSH
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH
GH, PRL, TSH, LH, FSH
Adrenal, LH, FSH
Hormon mutasyonu
GH-1
Bioinaktiv GH
FSHβ
LHβ
POMC
TSHβ
GH
GH
FSH
LH
ACTH
TSH
adenomları/cerrahisi en sık ve Sheehan sendromu ikinci sıklıktaki hipopituitarizm nedeni olarak
saptanmıştır. Sonuçta bu çalışma göstermiştir ki, ülkemizde kadın hastalarda Sheehan sendromu
halen en sık hipopituitarizm nedenlerinden biridir (7).
Hipopituitarizm etiyolojisi ile ilgili yeni bilgiler ışığında, hipopituitarizmin edinsel nedenleri
sınıflandırılırken “travmatik nedenler veya beyin hasarı” artık sık nedenler olarak kabul edilmektedir (Tablo 2).
37
Tablo 2. Hipopitüitarizmin edinsel nedenleri
Travmatik (Beyin Hasarı):
Cerrahi rezeksiyon
Kafa travmaları (travmatik beyin hasarı, spora
bağlı tekrarlayan kafa travmaları)
Radyoterapiye bağlı hasar
Subaraknoid kanama, strok
Neoplastik:
Hipofiz adenomları
Parasellar kitle
Rathke kisti
Dermoid kist
Meningioma
Germinoma
Ependimoma
Glioma
Kranyofaringioma
Hipotalamik hamartoma, gangliositoma
Pitüiter metastazlar
Hematolojik maligniteler
Lösemi
Lenfoma
Vasküler:
Gebelikle ilişkili (Sheehan sendromu)
Anevrizma
Apopleksi
Diyabet
Hipotansiyon
Arteritis
Orak hücre hastalığı
İnfeksiyon ile ilişkili:
Tüberküloz
Bakteriyal menenjit/ensefalit
Viral menenjit/ensefalit
Pnömosistis karini
Fungal (histoplazmosis, aspergilosis)
Parazitler (toksoplazmosis)
İnfiltratif/İnflamatuvar:
Primer hipofizit
Lenfositik
Granülomatöz
Ksantomatöz
Sekonder hipofizit
Sarkoidozis
Histiositozis X
İnfeksiyonlar
Wegener granülomatosis
Takayasu hastalığı
Hemokromatosis
Fonksiyonel:
Nütrisyonel
Kalori kısıtlaması
Malnütrisyon
Aşırı egzersiz
Kritik hastalıklar
Akut kritik hastalıklar (sepsis, kafa travması akut faz)
Kronik böbrek yetmezliği
Kronik karaciğer yetersizliği
İlaçlar
Anabolik steroidler
Glukokortikoid fazlalığı
GnRH agonistleri
Estrojen
Dopamin
Somatostatin analogları
İdiyopatik:
Klinik Özelikler
Klinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikliğinin derecesine ve ortaya çıkış zamanına
göre değişir. Hipofiz kompresyonuna bağlı gelişen hipopituitarizmde hormon yetmezliği sıralaması zaman içinde genellikle GH, FSH, LH, TSH ve ACTH yetmezliği şeklinde gerçekleşir.
Ancak lenfosittik hipofizitte izole ACTH veya TSH ilk eksilen hormonlar olabilir. Kafa travmasına bağlı hipopituitarizmde de izole hormon eksiklikleri daha sık görülmektedir. Çocukluk
çağında başvuru nedeni büyüme geriliği iken, erişkinde hipogonadizm en erken semptomdur.
38
Eksilen ön hipofiz hormonlarına bağlı semptom ve bulgular aşağıda özetlenmiştir:
ACTH eksikliği (sekonder adrenal yetmezlik)
Akut: Güçsüzlük, baş dönmesi, bulantı, kusma, ağır eksikliklerde vasküler kollaps, hipotansiyon, hiponatremi, erişkinde nadiren hipoglisemi
Kronik: Güçsüzlük, solukluk, iştahsızlık, kilo kaybı, hipotansiyon, hiponatremi
*(Minerokortikoid sentezi ACTH ile regüle edilmediği için sekonder adrenal yetmezlikte aldosteron eksikliği görülmez.
Bu nedenle hastada hiponatremi ile birlikte hiperkalemi olması primer adrenal yetmezliği düşündürmelidir)
TSH eksikliği
Çocuklarda: büyüme gelişme geriliği, mental gelişim bozuklukları
Erişkinlerde: halsizlik, soğuk intoleransı, kabızlık, saç dökülmesi, kuru cilt, kognitif bozukluklar ve mental yavaşlama, kilo alımı, bradikardi
GH eksikliği
Çocuklarda: büyüme ve gelişme geriliği
Erişkinlerde: anormal vücut kompozisyonu, azalmış kas kitlesi ve gücü, halsizlik, visseral obezite, azalmış kemik mineral yoğunluğu, hayat kalitesinde azalma, kognitif bozukluklar,
hafıza problemleri, dislipidemi ve artmış kardiyovasküler risk faktörleri
Gonadotropin (FSH/LH) eksikliği
Çocuklarda: gecikmiş puberte
Kadınlarda: menstrüel bozukluklar (oligo/amenore), meme atrofisi, infertilite
Erkeklerde: erektil disfonksiyon, kas kitlesinde azalma, libido kaybı, infertilite, seksüel kıllarda azalma
Her iki cinste de kemik mineral yoğunluğunda azalma tespit edilir.
Prolaktin eksikliğine bağlı klinik semptom ve bulgular henüz tanımlanmamıştır. Ancak Sheehan
sendromunda olduğu gibi, PRL eksikliği doğum sonrası laktasyon yetmezliğine yol açar.
Tanı
Hipopituitarizm (hipofizer apopleksi ve Sheehan sendromu gibi durumlar dışında) genellikle yavaş
bir gelişim gösterir. Subklinik formlar kolaylıkla gözden kaçabilir. Tanıda, hormon eksikliklerine ait
yukarıda belirtilen belirti ve bulguları olan hastalarda şüphelenmek ve hipotalamo-hipofizer hastalıklar açısından nedene yönelik hikaye en önemli basamaklardır.
Bu nedenle hipotalamik ve hipofizer kitle hikayesi, hipofiz ve komşu bölgelerin cerrahi hikayesi, özellikle şuur kaybına neden olan ve/veya hospitalizasyon gerektiren kafa travması hikayesi, menenjit ve ensefalit hikayesi olan, kraniyal radyoterapi öyküsü, doğum sırasında aşırı
kanama ve/veya laktasyon olmaması hikayesi olan ve kraniofasiyal anormallikleri olan hastalar
hipofiz bezi yetersizliği yönünden yüksek riskli hastalardır ve hormon eksiklikleri açısından
değerlendirilmelidir.
39
Hipopituitarizmin tanısında en önemli basamak hipofiz hormon eksikliklerinin tespit edilmesidir.
Tablo 1 ve Tablo 2’de özetlenen etiyolojilere yönelik görüntüleme (özellikle hipotalamo-hipofizer
bölgenin MR ile görüntülenmesi), genetik ve etiyolojiye yönelik ek laboratuvar tetkikler tanı için
gereklidir. Ancak bu bölümde hipofiz hormon eksikliklerinin tanısında kullanılan bazal hormon
düzeyleri ve dinamik endokrin testler (stimulasyon testleri) ile ilgili tanı kriterleri özetlenecektir:
Laboratuvar değerlendirme bazal trofik (hipofizer hormonlar) ve hedef endokrin bez hormonlarının eşzamanlı ölçümü ile başlamalıdır:
•
•
•
•
•
TSH - serbest T4 (sT4)
ACTH - kortizol
GH - IGF-1
FSH, LH - E2 (kadında), testosteron (erkekte)
PRL
Prensip olarak santral hormon eksikliklerinin (sekonder veya tersiyer eksiklikler) tanısında hem
bazal hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin düşük saptanması gereklidir. Ancak özellikle ACTH ve GH eksikliklerinin tanısında bazal hormonlar genellikle yeterli olmaz ve kesin tanı
için stimulasyon testlerine ihtiyaç vardır. Erişkin hastalarda TSH ve gonadotropin eksikliklerinde
bazal trofik hormon ve hedef endokrin bez hormonlarının eşzamanlı ölçümü çoğunlukla tanı
için yeterlidir ve rutin klinik pratikte TSH ve gonadotropin eksikliği tanısında stimulasyon testleri artık kullanılmamaktadır.
TSH eksikliği:
• sT4 düzeyi düşük, TSH düzeyi düşük veya uyumsuz olarak normal ise TSH eksikliği
tanısı konulur.
FSH/LH eksikliği (Hipogonadotropik hipogonadizm)
• Erkeklerde düşük testosteron, premenopozal kadınlarda düşük estradiol düzeyine düşük
veya normal gonadotropin düzeylerinin eşlik etmesi ile tanı konulur.
Menstrüel siklusu normal olan bir kadında hipofiz-gonad aksının değerlendirilmesi önerilmez.
Postmenopozal kadınlarda yüksek olması beklenen gonadotropin düzeylerinin, düşük saptanması gonadotropin yetersizliğini düşündürür. Hiperprolaktineminin bir hipogonadizm nedeni
olduğu unutulmamalıdır.
ACTH eksikliği
ACTH ve kortizol salınımı pulsatil olup karakteristik bir diurnal ritm izler. Normal bazal koşullarda (sabah saat 6.00 ile 8.00 arası) ölçülen düşük kortizol düzeyine, uygunsuz normal veya
düşük ACTH düzeyinin eşlik etmesi, ACTH rezervinin azaldığını gösterir.
Sabah ölçülen serum kortizol düzeyi 18 μg/dl ve üzerinde ise hipotalamo-hipofiz aksın intakt olduğu, 3 μg/dl altında bir kortizol düzeyi ise adrenal yetmezliğin kesin kanıtı olduğu olarak ifade
edilir. 3-18 μg/dl arasındaki kortizol değerlerinde dinamik testlerin yapılması önerilir. ACTH
rezervini değerlendirmek için kullanılan dinamik testler aşağıda özetlenmiştir.
40
1. İnsulin tolerans testi (İTT):
İTT hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın ve GH rezervinin değerlendirilmesinde “altın standart”
olarak kabul gören bir testtir. Mutlaka hekim gözetiminde yapılmalıdır. Hastanın damar yolu
açılır ve gereğinde kullanılmak üzere hazırda %20-50’lik glukoz solüsyonu bekletilir. Glukoz ve
kortizol için -15. dakika ve 0. dakika (test öncesi) kan örnekleri alınır. 0.1-0.15 U/kg i.v. bolus
regüler insülin verilir. Kortizol için semptomatik hipoglisemi sağlanıncaya kadar 15 dakikada
bir kan örneği alınmalıdır. Hipoglisemi genelde 30-45. dakikalar arasında gelişir. Eğer hipoglisemi sağlanamazsa kristalize insülin intravenöz olarak tekrarlanabilir. Hipoglisemi geliştiğinde
test sonlandırılır, hastaya oral veya iv glukoz verilir. Glukoz verildiği anda ve 15. Dk da kortizol
ölçümüne devam edilir.
Hipotalamo-hipofizer aksın normal olduğunu söyleyebilmek için hipoglisemi sonrasındaki pik
kortizol değeri 18-20 μg/dl ve üzerinde olmalıdır. Kardiyovasküler hastalığı veya epilepsisi olanlarda ITT kontrendikedir.
2. ACTH stimülasyon testi:
Standart ACTH stimülasyon testi: 250 μg ACTH (cosyntropin) i.v. olarak verilir ve serum
kortizol düzeyi 0., 30. ve 60. dakikalarda alınan kan örneklerinde ölçülür. 18 μg/dl ve üzerinde
ölçülen kortizol değerleri ACTH rezervinin iyi olduğunu gösterir. Kortizol cevabı yeterli demek
için pik kortizol değerinin 20 μg/dl ve üzeri olarak da kabul edenler vardır.
ACTH stimulasyon testi adrenal bezin fonksiyonel durumunu direk, hipotalamo-hipofizer aksı
ise indirekt olarak değerlendirir. Yeni ACTH yetmezliği gelişmiş vakalarda (ACTH eksikliğinin
ilk 4 haftası) adrenal bezlerde henüz atrofi gelişmediği için dışardan verilen ACTH’ya kortizol
cevabı yeterli olabilir ve bu vakalar atlanabilir.
Düşük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi: Verilen 250 μg ACTH suprafizyolojik bir doz
olduğu için subklinik hipofizer ve adrenal yetmezlik vakaları için düşük doz (1 μg) ACTH stimulasyon testi gündeme gelmiştir. Düşük doz ACTH stimulasyon testinin hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın değerlendirmesinde daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Hazır 1 μg ACTH preparatı
olmadığı için 250 μg ACTH’nın dilüe edilerek hazırlanması gereklidir. Hazırlanan solüsyon
buzdolabında 1 ay kadar saklanabilir. Standart ACTH testi gibi iv olarak verilip serum kortizol
düzeyi 0., 30. ve 60. dakikalarda alınan kan örneklerinde ölçülür. Pik kortizol değeri 18 μg/dl ve
üzerini normal cevap gibi kabul edenler varsa da testin özgüllüğünü (spesifitesini) artırmak için
tanısal pik değerin 12.5 μg/dl olması gerektiğini gösteren çalışma ülkemizden yayınlanmıştır (8).
3. Glukagon Stimülasyon testi (GST):
GH eksikliği tanısında kullanılan GHRH’nın dünyanın birçok ülkesinde üretilmemesi nedeniyle son yıllarda bu teste ilgi artmıştır. ACTH ve GH eksikliklerinin, İTT’de olduğu gibi birlikte değerlendirilebilmesi GST’nin avantajıdır. Bu nedenle İTT’nin yapılamadığı durumlarda
ACTH ve GH eksikliğinin tanısında GST güvenle kullanılabilmektedir. Glukagon subkutan
veya intramuskuler yoldan uygulandığında ACTH salgısını uyararak HPA aksın değerlendirilmesini sağlamaktadır fakat ACTH stimulasyon ve İTT’ye göre zayıf (özgüllüğü daha düşük) bir
41
testtir. Ancak uygun tanısal cut-off değerler kullanılarak (ideali her merkezin kendi laboratuvar
ve populasyonuna uygun cut-off belirlemesi) testin tanısal gücü artırılabilir.
Bir gecelik açlığı takiben 1 mg glukagon sk veya im yapılıp, uygulama öncesi ve enjeksiyondan
sonraki 90-120-180-210-240. dakikalarda kan alınır. En sık yan etki bulantıdır ve daha az sıklıkta kusma ve karın krampları yapabilir ancak genel olarak tolerabilitesi iyidir ve önemli bir
kontrendikasyonu yoktur.
Literatürde pik kortizolun 18 μg/dl ve üzerini normal cevap olarak kabul edenler vardır ancak bu
cut-off değerde testin özgüllüğü oldukça düşüktür. Ülkemizden sağlıklı gönüllülerde yapılan bir
çalışmada GST’nin tanısal cut-off değerini 9.1 μg/dl ve üzeri olarak alırsak testin tanısal gücünün
belirgin bir şekilde arttığı gösterilmiştir (8).
4. Metirapon testi:
Metirapon 11-deoksikortizolü kortizole çeviren 11-b hidroksilaz enzimini inhibe eder. Normal
kişilerde bu enzimin inhibisyonu ile kortizol düzeyi azalır, 11-deoksikortizol düzeyi ise 7 μg/dl ve
üzerinde bir artış gösterir. Düşük kortizol düzeyi ACTH sekresyonunu artırır. Artmış 11-deoksikortizol glukokortikoid aktivitesi olmadığından ACTH’yı baskılayamaz. ACTH rezervi olmadığı
durumlarda ise 11-deoksikortizol düzeyinde yeterli artış olmaz. Metirapon testinde yeterli enzim
inhibisyonu olduğunu söyleyebilmek için test sonunda kortizol düzeyi 5 μg/dl’nin altında olmalıdır. Metirapon ülkemizde yoktur.
GH eksikliği
Erişkinde GH eksikliğinin tanısı ilgili bölümde detaylı olarak anlatılacaktır ve kullanılan testler bu bölümde başlıklar halinde belirtilecektir. GH eksikliği tanısı için hipotalamo-hipofizer
hastalığı ve bir veya daha fazla hipofizer hormon eksikliği olan erişkinlerde bir GH stimulasyon testi gerekirken, izole GH eksikliği düşünülenlerde tanı için iki testin gerekli olduğu kabul
edilmektedir.
GH eksikliği tanısında kullanılan testler aşağıda sıralanmıştır:
1.İTT
2. Kombine GHRH + arginin testi
3. Glukagon stimülasyon testi
4. Kombine GHRH + GHRP-6 testi
5. Arginin stimülasyon testi
Erişkinde GH eksikliğinin tanısında IGF-1 düzeyinin ölçülmesi de tanısal olmamakla birlikte
yardımcı olabilir. Ancak malnutrisyon, karaciğer hastalıkları, diabetes mellitus, hipotiroidizm
gibi durumların düşük IGF-1 düzeyine neden olduğu unutulmamalıdır. GH eksikliği tanısında,
IGF-1 düzeyi genç erişkinlerde daha yararlıdır. Yaşın ilerlemesi ile IGF-1 düzeyinin GH eksikliğinde azalmış olarak bulunması daha düşük olasılık olduğu ve 65 yaş üzerinde, ağır GH eksikliği
olanların sadece %17’sinde IGF-1 düzeyinin normal değerlerin altında olduğu gösterilmiştir.
42
Tedavi
Hipopituitarizmde tedavi 1) altta yatan nedene yönelik ve 2) hormonal eksikliğe yönelik olarak
iki başlık altında incelenebilir. Bu bölümde hormon eksikliklerinde yapılan replasman tedavisi
ana hatları ile özetlenecektir.
Hipopituitarizmde hormon replasman tedavisi fizyolojik hormon salgısını taklit edecek ve homeostazı sağlayacak şekilde verilmelidir. Tedavide GH ve fertilite sağlanması için kullanılan gonadotropinler dışında hedef endokrin bez hormonları kullanılır. Her hipopituitarizmli hasta,
hastalığı ve tedavisi konusunda bilgilendirilmeli ve eğitilmelidir. ACTH yetersizliği olan hastalar,
hastalıklarını tanıtan bilgiyi içeren kimlik, kolye veya künye taşımalıdır. Stres durumlarında glukokortikoid replasman dozunun arttırılması gerektiği hastaya söylenmeli ve hasta bu konuda
eğitilmelidir. ACTH eksikliği ile birlikte TSH eksikliği de olan hastalarda, adrenal kriz gelişmemesi için, öncelik ACTH eksikliğinin tedavisine verilmelidir. Hipopituitarizmde hormon
replasman tedavisi tablo 3’te özetlenmiştir
Tablo 3. Ön hipofiz bezi yetersizliğinde hormon replasman tedavisi
Hormon eksikliği
Replasman
Doz
GH
ACTH
GH
Hidrokortison veya
Prednisolon
0.2-0.6 mg s.c. akşam
10 mg sabah, 5 mg öğle, 5 mg akşam
üstü
5 mg sabah (gerekirse 2.5 mg aksam)
TSH
L-tiroksin
75-150 μg / gün
Kadın
Konjüge estrojen veya Estradiol
valerate
Transdermal estradiol
0.625-1.25 mg /gün oral
1-2 mg/gün oral
25-100 μg/24 saat
Erkek
Testosteron
250 μg i.m. 2-3 haftada bir veya 50100 mg/gün transdermal jel
gün transdermal jel
Gonadotropinler
**(Yukarıda belirtilen dozlar hastanın kliniğine ve serum hormon düzeyine göre titre edilir ve her hasta için optimal idame doz belirlenir.)
Kaynaklar
1. Regal M, Paramo C, Sierra SM, et. al. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population
in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf ) 2001; 55:735-740.
2. Vance ML. Hypopituitarism. N Engl J Med 1994; 330:1651-1662.
3. Schneider HJ et al. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. JAMA 2007 298 1429-1438.
4. Schneider HJ et al. Hypopituitarism. Lancet 2007 369 1461-70.
5. Tanrıverdi F, Unluhızarci K., Kocyiğit İ., et al. Brief communication: pituitary volume and function in competing
and retired male boxers. Ann Intern Med 2008 148 827-831.
6. Tanrıverdi F, Unluhizarci K, Coksevim B, et. al. Kickboxing sport as a new cause of traumatic brain injury-mediated
hypopituitarism. Clin Endocrinol (Oxf ) 2007; 66:360-366.
7. Tanrıverdi F, Dokmetas HS, Kebapcı N, et al. Etiology of Hypopituitarism in Tertiary Care Institutions in Turkish
Population: Analysis of 773 Patients from Pituitary Study Group Database. Endocrine. 2013 Dec 24 (Epub).
8. Karaca Z, Ayhan L, Tanrıverdi F, et al. The comparison of low and standard dose ACTH and glucagon stimulation
tests in the evaluation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis in healthy adults. Pituitary. 14:134-140, 2011.
43
ERİŞKİNDE BÜYÜME HORMONU (BH) TEDAVİSİ
Erişkinde Büyüme Hormonu Eksikliği (BHE) artık iyi tanımlanmış ayrı bir klinik sendrom
olarak kabul edilmektedir. Erişkinde BHE substrat metabolizması, vücut kompozisyonu, lipid
profilinde olumsuz değişikliklere, kardiyovasküler mortalite ve diğer risk faktörlerinde artışa,
kemik mineral dansitesinde azalmaya, psikososyal fonksiyonlarda BH tedavisi ile düzelen değişikliklere yol açar.
Büyüme Hormonu tedavisi çocuklarda; BHE, Turner ve Noonan sendromu, renal yetersizlik,
short stature homeobox (SHOX) yetersizliği, Prader-Willi sendromu, idiopatik kısa boy, gestasyonel yaşa göre küçük doğum boyutları olan ve normal büyüme persantilinin yakalanamadığı çocukların tedavisinde kullanım için onay almıştır.
BHE olan erişkinlerin tedavisi ise giderek artan klinik deneyim ile birlikte 1996’dan beri devam etmektedir. Genel olarak bakıldığında BH tedavisi güvenilir gibi gözükmekle birlikte,
glukoz intoleransı, pituiter/hipotalamik tümör rekurrensi, ve kanser gibi bazı alanlardaki risk
nedeni ile uzun dönem takip gerektirmektedir. Vücut kompozisyonu, kemik sağlığı, kardiyovasküler risk faktörleri, yaşam kalitesi üzerinde BH’nin yararları gösterilmiş olmasına rağmen,
kardiyovasküler olaylar ve mortalitedeki azalmanın kanıtlanması gereklidir. Ayrıca tedavi masrafları halen yüksektir.
Erişkinde BHE tanımlanması:
Erişkinde BHE 3 alt grupta incelenebilir (Tablo 1).
1. Çocuklukta başlayıp erişkin dönemde devam eden BHE
2. Yapısal lezyon veya travmaya sekonder gelişen BHE
3. İdiopatik BHE
Erken dönemde ortaya çıkan transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonlar genellikle çoklu hormon yetersizliklerine yol açar iken, diğer nedenler izole yetersizliklere neden olabilir. Bilinen mutasyonu, çoklu hormon yetersizliğine yol açan embryopatik lezyonları, geri dönüşümsüz yapısal
lezyon ya da hasar olmayanlarda, çocukluk döneminde başlayan BHE olan ve BH tedavisi için
aday olarak kabul edilen bireylerin erişkin boya ulaştıktan sonra BHE için tekrar test edilmesi
önerilmektedir. Hemen tüm serilerde çocukluk dönemindeki BHE’de saptanan neden idiopatiktir. Ancak çocuklukta idiopatik BHE saptanan bireyler erişkin dönemde yeniden değerlendirildiğinde idiopatik BHE hastalarının provokatif testlerde normal yanıt verdiği gözlenmiştir. Bu
hastaların aksine, çocuklukta organik bir lezyona (kitle, hipofizer cerrahi, radyoterapi) bağlı BHE
olan bireylerin genç erişkinde yeniden normal BH statusuna dönmesi ise çok enderdir. Genetik
defektleri olanlar aynı şekilde erişkin dönemde normal BH statusuna dönmemektedir.
44
Tablo 1. Erişkinde BHE nedenleri
Konjenital
- Genetik
-Transkripsiyon faktör defektleri (PIT-1, PROP-1, LHX3/4, HESX-1, PITX-2)
-GHRH reseptör gen defektleri
-GH sekretogog reseptör gen defektleri
-GH gen defektleri
-GH reseptör/post reseptör defektleri
- Beyin yapısal defektleri ile birlikte
-Korpus kallozum agenezisi
-Septo-optik displazi
-Empty sella sendromu
-Holoprosensefali
-Ensefalosel
-Hidrosefali
-Araknoid kist
- Orta hat yüz defektleri ile birlikte
-Yarık dudak/damak
-Tek santral kesici
Kazanılmış
-Travma (Perinatal/postnatal)
-Santral sinir sistemi enfeksiyonları
- Hipotalamus veya pituiter tümörler
-Pituiter adenom
-Kraniopharyngiom
-Rathke kleft kisti
-Gliom/astrositom
-Germinom
-Metastatik
- İnfiltratif/granulomatöz hastalıklar
-Langerhans hücreli histiositoz
-Sarkoidoz
-Tüberküloz
-Hipofizit
-Kranial radyoterapi
-Hipofiz ya da hipotalamus cerrahisi
-İnfarktüs (Spontan ya da Sheehan)
-İdiopatik
Erişkinde BHE’ye yol açan en sık neden hipofizer adenom veya adenomun cerrahi ya da radyoterapi (RT) ile tedavi edilmesidir. Makroadenomlarda %30-60 bir ya da daha fazla ön hipofiz hormonlarında yetersizlik ortaya çıkar. Hipopituitarizm için olası mekanizma hipofizer stalktaki portal
damarların kompresyonudur. Cerrahi sonrasında hastaların %50’sinde eksik olan hormonların en
az bir tanesinde düzelme gözlenir. Postoperatif görüntülemede tümör yok, patolojik olarak invazivlik saptanmamış ise düzelme şansı daha yüksektir. Gonadotropin, ACTH ve TSH’a göre BH düzelmesi daha nadirdir. Hipofizer fonksiyonlardaki düzelme genellikle hemen cerrahi sonrasında gözlenmektedir. RT’den sonra BHE ortaya çıkması hastanın genç olması, RT’den sonra geçen sürenin
45
uzunluğu, dozun miktarı ile ilişkilidir. 40 Gy üzerindeki dozlarda ve 10 yıldan sonra konvansiyonel
fraksiyonel RT’den sonra %50 oranında BHE ortaya çıkma riski mevcuttur.
Travmatik beyin hasarı ve subaraknoid kanama sonrasında BHE ve çeşitli derecelerde geçici ya
da kalıcı hipopituitarizm %25’den fazla vakada ortaya çıkabilir. Hipofiz fonksiyonları hastaneye
başvuruda ve belirli aralıklarla sonrasında test edilmelidir, zaman içerisinde değişiklikler ortaya
çıkabilir. Boksörler gibi kronik, tekrarlayıcı, hafif kafa travmasına maruz kalanlarda hipopituitarizm gelişme riski mevcuttur, ancak ne zaman gelişeceği net değildir.
Erişkin dönemde idiopatik BHE çok enderdir, kabul edilebilir kesin bir kriteri olmamakla birlikte, BH’nin patolojik olaylardan ilk etkilenen hormon olması önemlidir. Trunkal obezite gibi
düşündüren bulguların yokluğunda tek bir BH uyarı testine yanıtın yanlış pozitiflik oranı yüksek
olduğundan, 2 farklı testin yapılması önerilmektedir. Düşük IGF-1 varlığı tanının doğru olma
olasılığını artırır.
Erişkinde BHE tanısı
Klinik bulgular
• Yağ kitlesinde göreceli artış (trunkal obezite, bel-kalça oranında artış)
• Kas kitlesinde göreceli azalma
• Enerjide azalma, halsizlik, terlemede azalma
• Yaşam kalitesinde azalma
• Emosyonel bozukluk, depresyon
Dinamik testler
BH salgısının epizodik olması nedeni ile BH düzeyi için birkaç örnek alınması gereklidir, ancak
pratik olmaması nedeni ile provokatif testler yaygın olarak kullanılmaktadır. Panhipopituitarizm
olasılığı nedeni ile, testlere başlamadan önce diğer hormonlar da değerlendirilmeli, varsa hormon
eksiklikleri replase edilmelidir.
• İnsulin tolerans testi (İTT) altın standart test olarak kabul edilmektedir, ancak
kardiyovasküler problemleri veya nöbet geçirme öyküsü olanlarda kontrendikedir. Pik
BH <3 ng/ml tanı koyulur. Ancak tanı için kullanılan eşik değerler adolesan, erişkin ve
yaşlılarda farklılık göstermektedir. Farklı hasta populasyonları için farklı eşik değerlerin
kullanılması gereklidir.
• Kombine Arginin+GHRH testi genellikle iyi tolere edilmesi, hipoglisemiye yol açmaması
nedeni ile son yıllarda hipofizer kaynaklı BHE’de daha yaygın olarak kullanılmaktadır.
Ancak RT gibi hipotalamik kaynaklı BHE’de, GHRH’nin direk hipofizi uyarması nedeni
ile yanlış normal BH yanıtına yol açabilir.
• Klonidin-Levodopa
• Ghrelin mimetik BH sekretogogları (GHRP-2,6) ticari olarak bulmak pek mümkün
değildir.
• Glukagon testi, GHRH’ye ulaşılamıyor ya da İTT kontrendike ise uygulanabilir.
Gecikmiş yanıt söz konusudur, BH düzeyleri 3 saat süre ile takip edilmelidir. Obezite
yanıtı etkileyebilir. Endojen insülin salgılanmasına sekonder BH salgısı uyarılabilir,
gecikmiş hipoglisemiler olabilir. 2.5- 3.0 μg/l BHE için spesifik kabul edilmektedir.
46
Üç veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği ile birlikte IGF seviyesinin <84 ng/ml olması BH
eksikliği için belirleyici olabilir.
IGF-1 seviyesinin normal olması erişkin BHE’yi ekarte ettirmez fakat BH eksikliği tanısı için
prokavatif testi zorunlu kılar. Yani IGF-1 seviyesi erişkin BH eksikliğinin teşhisi için iyi bir marker değildir. VKİ arttıkça, çeşitli uyaranlara karşı BH yanıtı bozulacaktır, BHE varlığında bile
IGF-1 düzeyi yüksek bulunacaktır. Bununla birlikte saptanmış IGF-1 düşüklüğü, katabolik durumların yokluğunda (karaciğer hastalığı, kötü kontrollü diyabet ve oral östrojen tedavisi) önemli derece BH eksikliği için güçlü bir bulgudur ve tedaviden fayda görebilecek hastaların tespitinde
faydalı olabilir ve dolayısıyla BH uyarı testlerini yapmayı gerektirir.
Çoklul hormon eksiklikli yapısal lezyonu olan ve genetik kökeni kanıtlanmış çocuklarda BH
eksikliği geri dönüşümsüz olduğundan BH tedavisine ara verildikten en az 1 ay sonraki düşük
IGF-1 düzeyi herhangi bir ek teste ihtiyaç duymaksızın BH eksikliğinin devam ettiğinin bir
göstergesidir. Olası endojen yanıtın baskılanmasının önlenmesi amacı ile BH tedavisi kesildikten
en az 1 ay sonrasında testler planlanmalıdır. Pediatrik dönemden erişkin bakıma geçiş dönemi
BH statusunun yeniden değerlendirilmesi için en uygun dönemdir. 3 ya da daha fazla hipofizer
aks eksikliğinin varlığı BH eksikliğini güçlü bir şekilde gösterir ve bu durumda BH uyarı testi
yapılması şart değildir.
Kalıcı BHE için aday bireyler çoklu hormon yetersizliği ve normalden düşük IGF-1 düzeyleri
olan hastalardır ve aşağıdaki durumlar ile ilişkilidir:
1. Sellar ya da suprasellar bölgede radyolojik olarak kanıtlanmış konjenital anomali
2. Kazanılmış hipotalamo-pituiter hastalık (kraniopharyngioma)
3. HPA tutan lezyonların cerrahisi veya radyoterapisi
4. BH sekresyonunu etkileyen kanıtlanmış genetik/moleküler defektler
Erişkinde BHE’nin Sonuçları ve BH Tedavisinin Yararları
BHE tedavisinin yararları başlıca 4 ana başlık altında incelenebilir.
1. Vücut kompozisyonu
BH tedavisinden elde edilen en sabit yanıtlardan biri lipolizin artmasıdır. BH tedavisi öncesinde
hastaların yağ kitlesi özellikle visseral bölgede artmış olarak gözlenirken, BH tedavisinin başlangıcından özellikle 6 ay sonrasında visseral yağ dokusunda azalma olduğu gösterilmiştir.
Tedavi edilmemiş BHE olan vakalarda vücut kas kitlesinde azalma meydana gelmekte, BH ile kas
kitlesinde artma olmaktadır, ancak değişim yağ dokusuna göre daha azdır. Tüm çalışmalarda olmamakla birlikte, bazı çalışmalarda egzersiz kapasitesi ve fiziksel performansın geliştiği, özellikle
maksimal oksijen tüketimi ve maksimum iş kapasitesinin anlamlı arttığı kanıtlanmıştır.
Tedavi edilmemiş BHE olan vakaların incelenmesinde ekstraselüler sıvı volümünde rölatif azalma olduğu saptanmıştır. Uzun süreli tedavi ile ekstraselüler sıvı volümünde artış yaklaşık 1 kg.
dır. Distal nefronda sodyum tübüler reabsorbsiyonu artar, plazma renin aktivitesi artar, beyin
natriüretik peptid düzeyleri azalır. Glomerüler filtrasyon oranı, renal plazma akımı, proksimal
tübül sodyum reabsorbsiyonunda bir değişiklik olmaz. Etkiler doz ile ilişkilidir, yüksek dozda
BH peripheral ödeme yol açabilir.
47
2. Kemik sağlığı
Bir çok çalışmada erişkinde BHE olan bireylerde BMD’nin ortalamanın 1 SD altında olduğu
gösterilmiştir. BHE’nin başlangıç yaşı osteopenin ciddiyetini etkilemektedir. 30 yaşından genç
hastalar en ağır osteopeniye sahip iken, 30-45 yaşlarında orta derece osteopeni mevcuttur, 60
yaşından sonra ise durum BHE olmayan kontrollerden farklı değildir. Erişkin dönemde başlayan
BHE’de %20, çocuklukta başlayan BHE’de %35 oranında T-skor < 2.5 saptanır. BHE olmayan
populasyona göre kırık riski 2-5 kat artmıştır. Kemik formasyon ve rezorbsiyon marker düzeyleri
değişken olması nedeni ile rutin klinik pratikte önerilmemektedir. BH tedavisi kemik formasyonu ve rezorbsiyonunu birlikte uyarmaktadır, kemik üzerinde anabolik etkisi vardır. 12 aylık
tedavi öncesinde BMD artmaz, ancak 18-24 aylık tedavi sonrasında BMD’de %4-10’luk artış
özellikle vertebra bölgesinde ortaya çıkar. Kemik mineral kaybının en ağır olduğu hastalarda
(z-skor<2) tedaviden en fazla yanıt alınır. Erkekler BH tedavisine kadınlardan daha iyi yanıt verir.
Total vücut BMD 10 yıllık BH tedavisi süresince artmaya devam eder, ancak kalça üzerindeki
etkileri 5 yıldan sonra plato çizer. Erişkinde BHE olan hastalarda uzun süreli BH replasman
tedavisinin kırık oranı üzerindeki etkilerini araştıran kontrollü çalışmalar halen bildirilmemiştir.
Kalıcı BHE saptandıktan sonra çocukluktan erişkinliğe geciş peryodu boyunca tam bir iskelet kas
maturasyonu elde etmek için erişkin boya ulaşıldıktan sonra BH tedavisine devam edilmelidir.
BHE olan hastalarda tedaviye başlamadan önce ve sonrasında en az 2 yılda bir DEXA ölçümleri
alınmalıdır.
3. Kardiyovasküler risk faktörleri
BHE olan hastalarda tanımlanmış olan kardiyovasküler risk başlıca dört fizyopatolojik süreç ile
ilişkilidir. Hipertansiyon, inflamasyon, dislipidemi ve insülin rezistansı. Ağır BHE olan vakalar
daha hipertansif olmaya eğilimlidir, bu durum stres ve/veya egzersize verilen bozulmuş vazodilatasyon yanıtı ile sonuçlanır. BH tedavisi vasküler endotel fonksiyonunu iyileştirir, arteryel
stiffness azalır, büyük çalışmalarda BH replasmanının kan basıncında hafif azalmaya yol açtığı
gösterilmiştir.
BHE’de inflamatuar belirteçler artar iken, BH tedavisi ile CRP azalır. BHE olan erişkinlerin
%26-45’de total kolesterol, LDL kolesterol, Apolipoprotein B-100 artmış, HDL kolesterol azalmıştır. BH başlandıktan sonra çalışmaların çoğunluğunda HDL kolesterol seviyelerinde artma
olur iken total ve LDL kolesterol azalır. BH tedavisi ile arteryel intima media kalınlığında azalma
olmaktadır, ancak kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkiler henüz tam olarak analiz edilmemiştir. Kardiyak fonksiyonlarda ise kardiyak output ve stroke volümde, sol ventrikül kitlesinde
artış, diyastolik fonksiyonlarda düzelme gözlenir.
BH replasmanının insülin rezistansı üzerindeki net etkisini tahmin etmek güçtür. BH yağ kitlesini azaltırken, artan IGF-1 insülin duyarlılığını artırır. Ancak BH’nun karaciğer ve diğer dokular üzerinde insülin antagonisti etkileri de vardır. Plasebo kontrollü çalışmaların metaanalizinde
BH’nun açlık glukozu ve insülin düzeylerinde artışa yol açtığı gösterilmiştir.
4. Yaşam kalitesi
BHE olan hastalarda BH tedavisi hastaların çoğunluğunda yaşam kalitesini artırır. Yaşam kalitesinde olan olumlu değişiklikler BH replasmanının ilk 3 ayında başlar ve en fazla düzelme
tedavinin ilk yılında gözlenir.
48
Hipopituitarizmli hastalarda ortaya cıkan prematür mortalitede BH’nun da rol oynadığı düşünülmektedir, ancak BH tedavisi ile mortalitede azalma gösterilememiştir. Prematür mortalite
nedenleri kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklardır.
Özel bir hasta grubu olan önceden akromegalisi olup tedavi sonrasında BH yetersizliği ortaya çıkan hastalarda yapılan çalışmalarda karışık sonuçlar elde edilmiştir. Bazı çalışmalarda vücut kompozisyonu ve yaşam kalitesinde düzelmeler gözlenirken, diğerlerinde çok az yarar gösterilmiştir.
Erişkinde BH Tedavisi ile İlişkili Yan Etkiler ve Riskler
Yapılan çalışmalarda BH replasman tedavisinde doz arttırıldıkça yan etkilerin arttığı gösterilmiştir. Doza bağlı yan etkilerin en önemlisi sıvı retansiyonu ile ilişkilidir (%5-18), parestezi,
eklem sertliği, periferik ödem, artralji ve miyaljiyi içermektedir. Karpal tünel sendromuna %2
oranında rastlanmaktadır. Bu yan etkilere yaşlılarda, obezlerde ve kadınlarda daha sık rastlanıldığı
bildirilmektedir. Yan etkiler genellikle doz azaltılınca kaybolmakta veya azalmaktadır. Sıvı retansiyonuna bağlı olarak bazı hastalarda kan basıncında artış görülebilir, uygun dozaj ile önlenebilir.
İnsulin rezistansı ve tip 2 diabetes mellitus gelişimi nadirdir. Bu daha çok yaş, vücut kompozisyonu ve genetik yatkınlık ile ilgili olabilir. Uygun doz rejimleri ile risk azaltılabilir. Diğer yandan
BH replasman tedavisinin risk faktörleri üzerine olumlu etkilerinden biri de insülin sensitivitesini arttırmasıdır. Bunları dikkate alarak BH replasmanı yapılacak diyabetik hastalarda antidiabetik tedavi iyi takip edilmeli ve gerektiğinde yeni düzenlemeler yapılmalıdır.
Retinopati BH replasman tedavisinde nadir görülen komplikasyonlardandır. Çocuklarda benign
intrakraniyal hipertansiyon bildirilmiştir. Yaşlılarda ve yüksek doz BH verilenlerde nadiren jinekomasti rapor edilmiştir.
Erişkinde BH replasman tedavisine bağlı olarak intrakranial ve ekstrakranial tümör rekürrensini gösteren bulgular en azından 10 yıllık tedavi dönemi için gösterilememiştir. Ancak aktif
malignite mevcudiyetinde BH tedavisi kontrendikedir, malignitenin ilerlemesini hızlandırabilir.
Erişkinlerde yapılmış olan iki büyük gözlemsel çalışmada (KIMS ve Hypopituitary Control and
Complications Study-HypoCCS) IGF-1 düzeyleri normal yaş ile ilişkili referans sınırları içerisinde tutulduğunda, malignite ortaya çıkışının genel populasyondan daha yüksek olmadığı gösterilmiştir. Ancak bununla beraber, çocukluk çağı kanseri geçirip BH tedavisi almış bireylerde eğer
radyoterapi alınmış ise BH’nun sekonder neoplazi gelişme olasılığını hafifçe artırdığını bildiren
bazı veriler de mevcuttur.
BH tedavisi sırasında sT4 ve serum kortizol seviyesinde azalma rapor edilmiştir. Bu açıdan tedavi sırasında sT4 seviyesi takip edilmeli, gerekirse T4 tedavi dozu arttırılmalıdır. Diğer yandan
hipotalamo-hipofizer-adrenal aks BH replasman tedavisi öncesi iyi bir şekilde değerlendirilmeli,
gerekirse glukokortikoid replasmanı yapılmalıdır.
BH Tedavi Rejimleri
Erişkin BH replasman tedavisinde, dozlar pediatrik hastalardan düşüktür. Ağırlığa bağlı rejimlerden daha çok doz bireyselleştirilmeli ve düşük dozda başlayıp klinik yanıt, yan etkiler ve IGF-1
yanıtına göre doz titrasyonu yapılmalıdır.
49
BH doz düzenlenmesinde cinsiyet, östrojen durumu ve yaş göz önüne alınmalıdır. Dolaşan IGF1 düzeyinin%85’nin karaciğer kaynaklı olması nedeni ile, oral östrojen IGF-1 duzeylerinin uyarılmasını baskılamada daha büyük bir etkiye sahiptir ve genelde kadınlar aynı IGF-1 düzeyine
ulaşmak için daha yüksek BH dozlarına ihtiyaç duyarlar. Bununla birlikte kadınlar ve erkekler
benzer IGF-1 yanıtlarına ulaştırıldıklarında bile, BH’nun klinik son noktalar üzerinde (vücut
yağı, LDL kolesterol seviyesi ve kemik döngüsü belirteçleri) etkileri kadınlarda hala körelmiş
durumdadır. Oral östrojen replasman tedavisi alan kadınlar aynı IGF-1 düzeylerine ulaşmak
için daha yüksek BH dozuna gereksinim duyarlar. Kadınlarda östrojen tedavisi kesildiğinde veya
transdermal östrojen tedavisine geçildiğinde BH dozunun azaltılması gerekebilir. Yaşla birlikte
BH replasman tedavisinin dozu azaltılmalıdır.
BH erişkin replasman tedavisinde daha çok tercih edilen kişiye göre doz uygulaması rejimidir,
ağırlığa göre doz ayarı yapılmamalıdır. Buna göre doz 0.6 -1.2 IU/gün = 200-400 μg/gün arasında uygulanır. Düşük doz başlanıp IGF-1’in yaşa göre normal değerleri kriter alınarak yan etkilere
de dikkat edilerek doz arttırılabilir (100-200 μg /gün, 1-2 ayda bir). 0.7-3.5 mg/hafta gibi uygulanan düşük dozlar ile yan etkilerin daha az olduğu gözlenmiştir.
BH sekresyonu normal olarak yaşla azalır ve yaşlı hastalar BH ile ilişkili yan etkilere daha hassastırlar. Dolayısıyla BH doz rejimlerine yaşlı hastalarda daha düşük başlanmalı ve daha uzun
aralıklarla doz artırılmalıdır. Tam tersi geçiş dönemi veya genç erişkin dönemdeki hastalarda doz
gereksinimleri daha yüksek olabilir.
30-60 yaşları arasındaki hastalar için başlangıc dozu 200-300 μg/gündür ve genelde bu doz yan
etki ile ilişkili değildir. Günlük doz her 1-2 ayda bir 100-200 μg artırılır, amaç uygun klinik
yanıta ulaşmak, yan etkilerden kaçınmak ve IGF-1 düzeyini yaş ile ilişkili referans aralığında
tutmaktır. Sık kullanılan bir hedef IGF-1 için normal referans aralığın üst yarısına ulaşmaktır.
Klinik yarar 6 ay veya daha fazla süre ile ortaya çıkmayabilir.
60 yaş üstü hastalarda daha düşük dozla başlanmalı (100-200 μg /gün) ve doz artırımı daha yavaş
olmalıdır.
Diyabet ya da glukoz intoleransı mevcut ise daha düşük dozlar tercih edilebilir (100-200 μg /
gün).
30 yaş altı genç hastalar daha yüksek başlangıç dozundan (400-500 μg/gün) fayda görebilir.
Pediatrik dönemden erişkin döneme geçmekte olan hastalar için daha yüksek dozdan başlamak
uygun olabilir.
Birkaç ayda bir doz artırıldıktan sonra idame dozlara ulaşıldığında, altı ayda bir düzenli takip
yapılmalıdır. Yan etkiler değerlendirilmeli, IGF-1 seviyesi ölçülmeli, yılda bir lipid profili, açlık
kan şekeri bakılmalıdır. Kemik dansitometrisi ölçüldükten sonra eğer bir anormallik söz konusu
ise 1.5–2 yılda bir tekrar ölçümler yapılmalıdır. Tedavi başlangıcında diğer hipofiz hormonlarının (tiroid, adrenal, gonadal) eksikliği de gözden geçirilmeli, gerekirse onlara yönelik tedavi de
yapılmalıdır. Tiroid hormon replasman tedavisi almakta olan hastalarda BH tedavisine başlandıktan sonra doz ayarlaması gerekli olacaktır. Bel çevresi ve yaşam kalitesinin değerlendirilmesi
de tedaviye yanıtın izlenmesinde ek bilgi sağlayabilir. Takip için yapılan öneriler büyük, kontrollü
çalışmalardan daha çok klinik deneyime dayalıdır.
50
IGF-1 ölçümü erişkinde BH eksikliğinin tanısı için iyi bir gösterge olmamasına karşılık BH
replasman tedavisinin takibinde ve monitorizasyonunda çok değerlidir.
BH replasman tedavi süresi, istenilen hedefe varıldığında ve fayda sağlandığında tedavi kesilmeli
midir sorusunun cevabı henüz net değildir.
Bir yıllık BH replasmanı ile objektif ve beklenilen fayda sağlanmamışsa tedavi kesilmelidir.
Çocuklukta başlayıp erişkin döneme geçen ve BH eksikliği olan hastalarda tedavi kesilmişse tekrar incelenip, somatik durumu ve diğer parametreler dikkate alınarak tedaviye tekrar başlanmalıdır. Bu safhada 200-500 μg/gün ile başlanır ve yaş-cinse spesifik IGF-1 değerlerine göre doz
ayarlanır. Genellikle 2 mg/gün üzerindeki dozlara gerek kalmaz. Bu vakalarda 6 ayda bir IGF-1
seviyesi kontrol edilmelidir. IGF-1 yanıtlarının çocuk başlangıçlı grupta daha düşük olabileceği
de göz önünde bulundurulmalıdır.
IGFBP-3 seviyesi ölçümü şu andaki bilgilere göre BH tedavisinin takibinde çok anlamlı değildir.
Sonuç
BH tedavisinin yararları BHE saptanan birçok erişkinde gösterilmiştir. Kritik nokta BHE mevcut olabilecek uygun adayların saptanmasıdır. Tedaviye başlamadan önce biyokimyasal testlerle BHE’nin kanıtlanması önem arz etmektedir. BH tedavisinin vücut kompozisyonu, egzersiz
kapasitesi, iskelet bütünlüğü, lipid, yaşam kalitesi üzerinde olumlu etkileri kanıtlanmıştır. BH
tedavisinin hipopituitarizm ile ilişkili artmış vasküler mortaliteyi geri döndürebileceği öne sürülmüş ancak kanıtlanmamıştır, kardiyovasküler endikasyon nedeni ile ilacın önerilmesi için eldeki
veriler henüz yeterli değildir. Fraktür, klinik kalp hastalığı, kanser, mortalite ile ilişkili uzun dönem kontrollü çalışmalar halen mevcut değildir. Özellikle yaşlı erişkin hipopituitarizmli ve BH
tedavisi alan hastalarda malignite gelişme riski yönünden daha uzun takip süreleri gereklidir. Yan
etkilere dikkat edilerek uygun dozun bireysel olarak hesaplanması gereklidir. Hem istenmeyen
etkiler, hem de fizyolojik yararlar yönünden periyodik takip uygun olacaktır.
Kaynaklar
1. M. E. Molitch, D. R. Clemmons, S. Malozowski, G. R. Merriam, M. Lee Vance. Evaluation and Treatment of
Adult Growth Hormone Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 96:
1587–1609, 2011
2. N.M. Appelman-Dijkstra, K.M J A Claessen, F. Roelfsema, A. M. Pereira, N. R. Biermasz. Long-term effects of
recombinant human GH replacement in adults with GH deficiency: a systematic review. European Journal of Endocrinology 169 R1–R14.
3. A. Hazem, M. B Elamin, I. Bancos, G. Malaga, G.Prutsky, J. Pablo D, T. A. Elraiyah. Body composition and quality
of life in adults treated with GH therapy: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology
(2012) 166, 13–20.
4. S. Pekic, V. Popovic. GH therapy and cancer risk in hypopituitarism: what we know from human studies. European
Journal of Endocrinology (2013) 169 R89–R97.
5. V. Gasco, F. Prodam, S. Grottoli, P. Marzullo, S. Longobardi, E. Ghigo, G. Aimarett. GH therapy in adult GH deficiency: A review of treatment schedules and the evidence for low starting doses. European Journal of Endocrinology
(2013) 168 R55–R66.
6. C. Gazzarusso, M. Gola, I. Kaaramouzis, R. Giubbini, A. Giustina. Cardiocascular risk inadult patients with GH
deficiency and following substitution with GH- An update. J. Clin Endoc Metab 99:18-29, 2014.
51
DİABETES İNSİPİDUS
Hipotalamusta supraoptik ve paraventriküler nükleuslardan kalkan aksonlar hipofiz sapı içinde arka hipofize uzanırlar. Vazopressin (AVP) veya Antidiüretik hormon (ADH-vazopressin) ve
oksitosin ayrı gangliyon hücrelerinde yapılır ve nörohipofizde depolanır, uygun uyaranlarla da
buradan salınır. Ayrıca paraventriküler nükleuslarda üretilen sekretuvar granüllerin bazıları median eminenste portal kapillerlere veya serebrospinal sıvıya geçer. Bu son etki median eminens altı
lezyonlarda kalıcı diabetes insipitus olmamasını açıklayabilir. ADH su tutulmasını kontrol eder
ve aktivitesi susama merkezince koordine edilir. Karaciğer ve böbrekte hızlı metabolize edilir.
(yarı ömrü 15-20 dakika)
Vazopressin
ADH anterior hipotalamusta magnoselluler nöronlarda sentezlenir. ADH idrar konsantrasyonunu sağlayarak su tutar. Özellikle kollektör kanallarda distal tübüler epitelin kontraluminal
yüzeyindeki V2 reseptörlerine bağlanır. Burada ADH, lümenden meduller interstisyuma hidroosmotik akışı artırır. Böylece vücut sıvılarının osmolalite ve volüm stabilitelerini sağlar. ADH
yüksek konsantrasyonlarda V1 reseptörleri ile etkileşir ve şiddetli hipotansiyonlarda cevap olarak
vazokonstriksiyon sağlar. Özofagus varis kanamalarında vazopressin infüzyonu bu nedenle tedavi
amacıyla kullanılır.
ADH konsantrasyonlarını idrar ve plazmada ölçmek mümkündür. Normal şartlarda peripheral
plazma ADH konsantrasyonu 1.3-6 ng/L arasında değişir. ADH kanda gece ve sabah erken saatlerde en yüksek seviyesine ulaşır.
ADH Salınımının Kontrolü
Osmoregülasyon: Normal şartlarda ADH salınımı hipotalamustaki osmeroreseptörlerle kontrol
edilir. Hipertonik salin solüsyonu infüzyonunu takiben, ADH plazma osmolitesi 287.3 mmol/
kg olunca salınmaya başlar. Yüzde 1 kadar plazma osmolalitesinde artış olunca susama uyarılır ve
ADH salınır. Normal plazma osmolalitesi 287 mmol/kg’dır.
Volüm Regülasyonu: Hafif volüm kayıplarının ADH salınımı üzerine etkisi azdır ama %10 üzerinde volüm kaybı ADH’ı önemli derecede arttırır. Plazma volümündeki azalma sol atrium ve
pulmoner venlerdeki gerilim reseptörleri aracılığı ile ADH’nin salınımına yol açar. Ayrıca ciddi
hipotansiyon sonucu aktivite olan baroreseptör regulasyonun da rolü vardır. Nörotransmitter ve
nöropeptidler de nöroregulasyonda ADH sentezinde rol alırlar. Hipovolemide renin stimüle olur
ve anjiyotensin yapılır. Anjiyotensin II’nin de susamayı ve ADH sekresyonunu stimule edici rolü
vardır. Stress, emezis, ağrı, cerrahi ve hipnozlarda da yüksek merkezlerin muhtemel etkisi sonucu
antidiüretik etki görülür. Yaşla beraber de ADH salınımı artar. Nikotin, morfin, vinkristin, vinblastin, siklofosfamid, klofibrat, klorpropamid, trisiklik antidepresanlar, antikonvülzanlar ADH
52
salınımını uyarır. Etanol ve narkotik antagonistler diüretik etki gösterir. Plazma osmolalitesi 292
mmol/kg’a gelince susama merkezi uyarılır.
Adrenal korteks hormonları ile arka hipofiz arasında su atılımı açısından antagonist etkileşim
vardır. Gebelikte ADH salınım eşiği düşer.
Santral Diabetes İnsipidus
Patofizyoloji: ADH salınımını kontrol eden fizyolojik mekanizma çeşitli kademelerdeki lezyonlara bağlı olabilir. Dört tip santral diabetes insipidus (DI) tarif edilmiştir. Birinci tipinde ADH
salınımı hiç yoktur. İkinci tipinde osmoreseptör defekti vardır. Ancak ciddi dehidratasyonlarda
ADH sekresyonu mümkün olur. Üçüncü tipinde kısmi ADH salınımı vardır. Bunlarda ADH
salınımı için osmotik eşik yükselmiştir, reseptör yüksek derecelerde uyarılabilir ve cevap da çok
yeterli değildir. Dördüncü tipinde normal plazma osmolalitesinde bile ADH salınır ancak miktar
olarak normalin altında salınma vardır. İkinci, üçüncü ve dördüncü tipler yeterli ve uygun uyarana cevap verebilirler ve hafif poliüri nedeniyle asemptomatik kalabilirler.
Etyoloji
1. Hipotalamus ve hipofizin neopalastik veya infiltratif lezyonları (Hipofiz adenomları,
kraniofaringioma, germinoma, pinealoma, metastatik tümörler, lösemi, histiositozis x,
sarkoidoz). Hipofiz adenomları büyük olsalar bile Diabetes İnsipitus’a yol açmaları nadirdir. Hipotalamik tümörler (kraniyofarinjioma gibi) veya buranın infiltratif ve invazif lezyonları daha sık yol açar. Bu lezyonlar hipofiz sapını tahrip ederek yani hipotalamik nörohipofizyel sinir bağlantısını keserek veya direkt ADH sentezleyen hipotalamik nöronları
tahrip ederek Diabetes İnsipidus’a yol açar.
2. Hipofiz veya hipotalamus cerrahisi sonrası: Operasyondan 1-6 gün sonra ortaya çıkar
ve genellikle birkaç gün içinde iyileşir. Bu iskemiye bağlıdır (%5). Ancak tam hasar varsa
1-5 günlük aradan sonra tekrar başlar ve kronik hale geçer (%2). Kalıcı diabetes insipidus
ancak hipofiz sapının yüksek seviyelerindeki kesilerinde gelişebilir. Bunlarda supraoptik
nukleusta retrograd olarak nöron dejenerasyonu gelişir. Cerrahiden sonra uygunsuz ADH
sendromu da görülebilir (%7).
3. Ciddi kafa travması : Spontan olarak aksonların rejenerasyonuna bağlı 6 ay içinde remisyon olabilir.
4. İdyopatik : Genellikle çocuklukta başlar. İdyopatik demek için tümör veya başka bir
lezyon olup olmadığını önceden dikkatlice incelemek gerekir. Ön hipofiz yetersizliği, hiperprolaktinemi veya sellar lezyona işaret eden radyolojik bulgu şüphesi varsa hasta 3-12
ay aralarla izlenmelidir. Bu vakalarda supraoptik ve paraventrikuler nükleuslar azalmış
veya nukleuslara karşı antikor gelişmiş olabilir.
5. Faimilial ve konjenital hastalık: Nadiren kalıtsal olarak geçebilir veya otomozal resesif
bir hastalık olan DIDMOAD (DI, DM, optik atrofi, sağırlık) veya diğer adıyla Wolfram
Sendromu ile birlikte olabilir. Şok, kardiyopulmoner arrest, hipertansif ensefalopati, zehirlenmeler ve menenjitler gibi travmatik olmayan ensefalomalaziler de neden olabilir.
Gebelik sırasında DI gelişebilir. Gebelik sırasında ADH’ye rezistan DI da oluşabilir. Bunlarda plasental vazopressinaz seviyeleri artmıştır. Desmopressin tedavisine cevap verirler.
53
Nefrojenik Diabetes İnsipidus
ADH’ya renal cevap yoktur. ADH normal veya yüksektir. Nedenleri Tablo 1’de verilmiştir.
Böbreğin özellikle medulla ve kollektör kanallarını tutan kronik renal hastalıkları nefrojenik
Diabetes İnsipidusa neden olur. Hipokalemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit bozuklukları da yol
açabilir. Lityum, demeklosiklin gibi ilaçlarla da oluşabilir. Nadiren herediter formları da görülebilir.
Primer Polidipsi
Psikojenik veya susama regülasyonunun (osmotik veya nonosmotik) değişikliğe uğramasına bağlı
susama bozukluğudur. Günde 5 L’yi geçen aşırı su içimi vardır. ADH baskılanır ve poliüri olur.
Klinik
Poliüri, aşırı susama hissi ve polidipsi ile karakterizedir. Genellikle akut başlar. İdrar miktarı
günde 16-24 L’ye ulaşabilir. Tüm gün ve gece boyunca 30-60 dakikada bir miktürasyona ihtiyaç duyulur. Sıklıkla idrar miktarı 2.5-6 L arasındadır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu
(<290mmol/ kg’nın, dansite 1005’in altında) serum seviyesinden düşüktür. Plazma osmolalitesi >290mOsm’dır. Serum osmolalitesinde hafif artış olur ve susama merkezleri uyarılır. Soğuk
içeceklere karşı istek artar. Kaybedilen su polidipsi ile yerine geldiğinden dehidratasyon aşikar
değildir. Eğer su alımı yeterli olmazsa dehidratasyon ve hipernatremi yükselerek ciddi boyutlara
ulaşır. Halsizlik, ateş, pisişik bozukluklar ve ölüm olur. Normalde şuur açıksa ve susama merkezi
tahrip olmazsa dehidratasyon olmaz. Operasyonda anestezi etkisi ile ve kafa travması sonucu şuur
kapalı olacağından dikkatli olmak gerekir.
Tablo 1: Major poliurik sendromlar
I. Primer su alım ve atılımına bağlı
A. Aşırı su alımı
1. Psikolojik polidipsi (primer)
2.Hipotalamik
3. İlaçlara bağlı
Thioridazine
Klorpromazin
Antikolinerjikler
B. Tubuler reabsorbsiyon yetersizliği
1. ADH yetersizliği
2. ADH’ye cevapsızlık
Nefrojenik (Konjenital)
(Akkiz)
a. Kr. Renal hastalıklar Obstrüktif üropati sonrası, unilateral arter stenozu, renal transplantasyon sonrası, akut tubuler nekroz sonrası
b. Potasyum eksikliği
c. Kronik hiperkalsemi
54
d. İlaçlara bağlı
Lityum
Metoksifluran anestezisi
Demoklosiklin
e. Çeşitli hastalıklar
Multiple myeloma
Amiloidoz
Sickle cell anemi
Sjögren sendromu
II. Osmotik diürez
• Glukoz (Diabetes Mellitus)
• Sodyum klorid
• Nikotin
III. Karışık
• Psikoz
• Hipotiroidi
• Glukokortikoid yetmezliği
• Postoperatif
• İdyopatik
Tanı
Polidipsi ve poliüri vardır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu 290 mmol/kg su’nun altındadır.
İdrar osmolalitesi ölçerek tanı konur. İdrar plazmaya göre daha az konsantredir. Plazma osmolalitesi normalden yüksektir. Primer polidipside ise hem idrar hem plazma osmolalitesi düşüktür.
Bu random ölçümlerin sensitivitesi düşüktür. Tanı için susuzluk ve vazopressin testine ihtiyaç
vardır. Plazma ADH tayini pahalı, zaman alıcı ve gerekli değildir. Nadiren tanı için ADH ölçümü
gerekebilir.
Dehidratasyon testi (Susuzluk testi): Dehidratasyon testi öncesi ve sonrası idrar osmolalite düzeyleri ile vazopressin verildikten sonra idrar osmolalitesinin takibi hem tanıyı koydurur hem de
vasopressin eksikliğinin diğer poliüri nedenlerinden ayrılmasını sağlar.
Poliüri 10 litreden fazla ise sabah erken teste başlanır. Testten önceki gece bolca sıvı alımına izin
verilir. Hasta test boyunca yakın gözlem altında tutulur. Bu, ağır vakalarda dehidratasyon hastanın hayatını tehdit edeceğinden, primer polidipside de hastanın gizli su alımını önlemek için
gereklidir.
Hafif vakalarda teste gece yarısı başlanabilir. 12-18 saat sıvı alımına izin verilmez. Kuru yiyecekler
alabilir. Hasta her saat başı tartılır. Hastanın testin başlangıcındaki kilosunun %3’ünden fazlasını
kaybetmesine izin verilmez, aksi halde hastanın hayatı tehlikeye girer. İdrar volüm ve osmolalitesi
(imkan yoksa dansitesi) saat başı ölçülür. İki saatte bir plazma osmolalitesi ve gerekirse ADH için
kan örneği alınır. İdrar dansitesi veya osmolalitesi eğer son 3 ölçümde stabilleşir ve değişmezse
55
veya plazma osmolalite 295-300 mosmol/kg veya plazma sodyum 145 meq/L ‘i aşarsa 4 μg
desmopressin intramuskuler (nazal yoldan 10 μg desmopressin) verilir ve aşırı olmamak şartıyla
yemesine ve içmesine izin verilir. Susuzluk testinin doğru değerlendirilmesi için desmopressinin
idrar osmolalitesi stabilize olmadan veya plazma osmolalitesi 295 mosmol/kg‘a ulaşmadan verilmemesi gerekir. İdrar osmolalite ve hacmi 2 saat boyunca 30 dakikada bir ölçülür.
Normal kişide idrar volümü azalır, dansite artar. Diabetes insipidus’lu hastada ise idrar dansitesi
1005’in altında kalır. Normal kişilerde vazopressin verildikten sonra idrar osmolalitesi %9’dan
fazla artmaz, komplet santral DI’da %100, parsiyel DI‘da %15-50 artış Nefrojenik DI’da susuzluktan sonra hafif artış olur, ama desmopressine cevap vermez. Primer polidipside susuzluk testine geç cevap alınır ve eksojen vezopressinden sonra da %9’dan az cevap verir. Plazma osmolalitesi
aşağıdaki formülle hesaplanabilir.
BUN (ng/dL) KŞ (mg/dL)
2 (Na mEq + K mEq) + ————— + ——————
2.8
18
Ayırıcı tanı
Santral DI’nin nefrojenik DI ve primer (psikojenik) polidipsiden ayrılması gerekir. Ayrıca osmotik diürez de ayırıcı tanıda önemlidir. Major poliürik sendromlar tablo 1’de gösterilmiştir. Su
dengesi susama mekanizmasıyla su alımının artırılması ve ADH’un kontrol ettiği su atılımıyla
tam olarak kontrol edilir. Ortalama su kaybı günde 2.5-3 L’dir. Günde ortalama idrarla 1500
mL, deri yoluyla 600 mL, akciğerler yoluyla 400 mL, feçesle 100 mL su kaybolur. Normal idrar
miktarı günde 1.5 L ve osmolalite 600 mosm/kg’dur.
Tedavi
Santral DI tedavisinde desmopressin kullanılır. Değişik desmopressin preparatlarının doz eşdeğerlikleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Günlük doz intramuskuler kullanılırsa 1-4 μg, intranazal yolla
ise günde 2-3 kez ve 10-20 μg (0.1-0.2 cc)’dir. Nazal sprey tercih edilen yoldur. Üst solunum
yolu enfeksiyonu ve allerjik rinitte nazal emilim bozulur. Oral formları da vardır. Serum sodyum
ve osmolalitesi takip edilir. Kısmi AVP eksikliği olan vakalarda AVP stimulanı klorpropamid
kullanılabilir (200-500 mg/gün). Hipoglisemik bir ajan olduğundan dikkatli kullanılmalıdır.
Karbamazepinde bu amaçla kullanılabilir (200-400 mg/gün).
Tablo.2: Değişik desmopressin preparatlarının doz eşdeğerlikleri:
Melt (mcg)
Tablet (mcg)
Nazal sprey (mcg)
Enjeksiyon (mcg)
60
120
240
100
200
400
2.5
5
10
<0.5
<1
Tablo; Oiso Y, et al. Clinical review: Treatment of neurohypophyseal diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab 2013;
98:3958-67›dan modifiye edilmiştir.
56
Nefrojenik DI’da ise tiyazid veya diğer diüretik kullanılır, tuz kısıtlanır. Prostaglandin sentez
inhibitörleri de kullanılabilir. Böylece hasta hafif sodyum eksikliğinde tutulur. Böbrekteki solüt
yükü azalır ve dolayısıyla proksimal tübüler reabsorpsiyon artar. Distal tübüler akımın azalması
sodyum konsantrasyonunu arttırır ve böylece su kaybı azalır. Şuurları kapalı hastaların sıvı
kayıplarının dikkatlice hesaplanması ve hipernatreminin göz önüne alınması gerekir.
Su kaybı aşağıdaki formülle hesaplanabilir.
Su kaybı: 0.6 x Beden ağırlığı x ([Na]-140)/140.
Ciddi hipernatremisi olanlarda serebral ödeme yol açmamak için tedaviye normal salinle başlanır.
Hafif vakalarda veya daha sonra hipotonik sıvılar verilebilir.
57
PROLAKTİNOMALAR
Hipofiz bezinin prolaktin sekrete eden tümörleri prolaktinoma olarak adlandırılır. En sık görülen
hipofiz adenomudur (%40). İnsidansı milyonda 27, prevalansı milyonda 500’dür. Ancak serum
prolaktin düzeylerinde artışa eşlik eden bir hipofiz kitlesi varlığında bu kitlenin insidental bir
kitle olabileceği ve hiperprolaktineminin sekonder bir nedeni olabileceği de akla gelmelidir.
Prolaktinin normal aralığı 5-20 ng/mL(μg/L)’dir. Prolaktin değeri kadınlarda erkeklerden biraz
daha yüksektir, ama 25 ng/mL’nin altındadır. 1 ng/mL prolaktin, 21.2 mIU/L’ye eşittir. Prolaktin
ölçümünün günün herhangi bir saatte yapılması genellikle yeterlidir. Ancak arada kalınan vakalarda, hafif yüksekliklerde (21-40 ng/mL) 15-20 dakika ara ile iki ölçüm ile konfirme edilmelidir.
Uyku, egzersiz, emosyonel ve fiziksel stres, meme stimulasyonu, yüksek proteinli dietler prolaktinde hafif artışa neden olabilir.
Hiperprolaktinemi, premenopozal kadınlarda hipogonadizme, infertiliteye, oligomenore/amenoreye ve galaktoreye neden olur. Oligomenore/amenorenin (gebelik hariç) %10-20’sini, galaktore ve
infertiliteli hastaların %30’unu hiperprolaktinemili hastalar oluşturur. Hiperprolaktinemiye bağlı
hipogonadizmde semptomlar prolaktin seviyesi ile koreledir. Prolaktin >100 ng/mL ise subnormal
östradiol sekresyonu ve buna bağlı amenore, sıcak basmaları ve vajinal kuruluk meydana gelmesi
beklenir. Erkeklerde libido kaybı, impotans, infertilite, jinekomasti gibi hipogonadotropik hipogonadizmle ilişkili semptomlara, nadiren de galaktoreye neden olur. Testosteron düzeylerindeki düşüklüğe bağlı olarak halsizlik, kas kuvvetinde azalma, vücut kıllarında azalma, osteopeni/osteoporoz
oluşur. Orta düzeyde yüksek hiperprolaktinemi (50-100 ng/mL) ise amenore veya oligomenoreye
neden olur. Hafif hiperprolaktinemide (20-50 ng/mL) ise yetersiz progesteron sekresyonuna bağlı
luteal faz kısalır (Tablo 1). Hiperprolaktinemiye bağlı amenore varlığında kemik dansitesi normal
menstruel sikluslu kadına göre daha düşüktür. Tedavi ile menstruel sikluslar normale döndüğünde kemik dansitesi artmakla birlikte her zaman eski düzeyine dönmeyebilir. Adolösanlarda ise
kemik dansitesi daha düşüktür ve tedavi sonrası kemik kazanımı erişkinlerdeki kadar iyi değildir.
Postmenopozal kadın zaten hipogonad olduğu için hiperprolaktineminin gonad fonksiyonları üzerine ilave etkisi yoktur. Hipoöstrojenizm nedeni ile galaktore beklenmez. Ancak kitle optik trakta
bası yapacak kadar veya baş ağrısına neden olacak kadar büyürse veya çekilen MR’da insidental
olarak saptanabilir.
Oligomenore, amenore veya galaktoresi olan kadınların ve hipogonadal semptomları, impotansı
olan, infertilite öyküsü olan tüm hastaların serum prolaktini ölçülmelidir. Prolaktin yüksek saptanırsa hiperprolaktinemiye neden olacak farmakolojik veya hipofiz dışı nedenler ekarte edilmeli,
hipotalamik ve hipofizer bölge nöroradyolojik olarak değerlendirilmelidir. Hiperprolaktinemi
nedenleri Tablo 2’de listelenmiştir. Hiperprolaktineminin en sık nedenleri; ilaçlar, hipotiroidi
ve prolaktinomadır. Sekonder hiperprolaktinemi nedenleri açısından hastalar öncelikle ilaç kullanımı konusunda sorgulanmalı, tiroid, karaciğer ve böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir.
58
Prolaktinin >150 ng/mL olması prolaktinomaya işaret eder. Makroprolaktinomalarda ise >200
ng/mL’dir, ama >500 ng/mL olması makroprolaktinoma için diagnostiktir. Eğer minimal prolaktin artışına bir hipofiz adenomu eşlik ediyor ise; prolaktinomadan ziyade sap basısına neden
olan bir non-fonksiyone hipofiz adenomu düşünülmelidir. Sap basısına bağlı prolaktin artışı
genellikle 25-150 ng/mL aralığında kalır (Tablo 3).
Hiperprolaktineminin tümör dışı en sık nedeni ilaçlardır. Bu gruptan en sık nöroleptikler ve
antipsikotikler ile hiperprolaktinemi görülmektedir. Tipik antipsikotik (fenotiazinler, butirofenonlar) kullanan hastaların %40-90’ında, risperidon kullanan hastaların %50-100’ünde hiperprolaktinemi saptanabilir. İlaca bağlı hiperprolaktinemilerde prolaktin düzeyi ilacın oral yolla
alınmasından sonra yavaşça artar, genellikle 25-100 ng/mL aralığında kalır. Ancak metoklopramid, risperidon, fenotiazinler ile prolaktinoma olmaksızın prolaktin düzeyleri 200 ng/mL’nin
üzerine çıkabilir. İlaca bağlı prolaktin artışı, ilaç kesildikten sonra 3 gün içinde normal düzeylere
düşer. Ancak bu ilaçların kesilmesinin hasta için uygun olup olmadığı mutlaka psikiatrist ile
konsulte edilmelidir. Eğer ilaç kesilemeyecek ise, prolaktin yüksekliği ilaç kullanımından önce de
varsa veya ilaç kesilmesine rağmen prolaktin yüksekliği devam ediyor ise hipofiz MR çekilerek
eşlik edebilecek hipofizer veya hipotalamik lezyonlar ayırt edilmelidir.
Tablo 1. Prolaktinomada klinik bulgular
Kadınlarda
Erkeklerde
Amenore/oligomenore
Galaktore
İmpotans
Libido kaybı
İnfertilite
Seksüel disfonksiyon, vaginal kuruluk
Kilo artışı
Hirsutizm
Osteopeni/osteoporoz
Adenom basısına bağlı bulgular
İnfertilite
Güçsüzlük
Jinekomasti
Galaktore (nadir)
Osteopeni/osteoporoz
Görme alanı defekti
Hipopituitarizm
Hidrosefali
İlaca bağlı hiperprolaktinemide hastalar asemptomatik kalabileceği gibi kadınlarda amenore ve
galaktoreye, erkeklerde libido kaybı ve erektil disfonksiyona neden olabilir. Hatta kemik kaybının arttığına işaret eden yayınlar da mevcuttur. Asemptomatik vakalarda mümkünse ilaç değişikliği yapılır, hiperprolaktinemiye yönelik tedaviye gerek yoktur. Semptomatik vakalarda dopamin
antagonistik potansiyeli daha az olan bir ajan seçilebilir. Uzun süreli hipogonadizm varlığında
östrojen ve testosteron verilmesi düşünülebilir. Dopamin agonistleri semptomatik vakalarda ancak çok gerekli ise ve psikiyatri ile konsulte edilerek verilmelidir. Bu ajanlar bazı hastalarda psikotik belirtilerde alevlenmeye neden olabilirler
Sekonder hiperprolaktineminin bir diğer nedeni olan kronik böbrek yetmezliğinde prolaktinin
klirensi azalır, degredasyonu bozulur, yapımı üç kat artar. Dializ ile prolaktin düzeyleri değişmez,
Tablo 2. Hiperprolaktinemi nedenleri
Fizyolojik nedenler
-Egzersiz
-Laktasyon
-Gebelik
-Uyku
-Stres
-Koitus
İlaçlar
-Antidepresanlar
• Trisiklik antidepresanlar
•SSRI
• MAO inhibitörleri
-Nöroleptikler/Antipsikotikler
-Anestetikler
-Antiepileptikler
-Antihistaminikler
-Antihipertansifler
-Kolinerjik ilaçlar
-Dopamin reseptör blokerleri
-Dopamin sentez inhibitörleri
-Östrojenler, oral kontraseptifler
-Opiatlar
-Kokain
Hipotalamik nedenler
-İnfiltratif hastalıklar (Tuberküloz, histiositoz, sarkoidoz)
-Tümörler
•Kraniofarengioma
•Germinoma
•Menengioma
• Metastatik tümörler
-Kranial radyoterapi
Hipofizer nedenler
-Prolaktinoma
-Akromegali
-Non fonksiyone hipofiz adenomu (sap basısı)
-Rathke kleft kisti
-Makroprolaktinemi
-Lenfositik hipofizit
-İnfiltratif hastalıklar (Tuberküloz, histiositoz, sarkoidoz)
-Hipofiz cerrahisi
-Kafa travmaları
-Boş sella sendromu
Sistemik hastalıklar
-Primer hipotiroidi
-Kronik böbrek yetmezliği
-Karaciğer sirozu
-Göğüs duvarı travması
-Spinal kord lezyonları
-Herpes zoster enfeksiyonu
-Epileptik nöbet
-Polikistik over sendromu
59
60
renal transplantasyon uygulanan hastalarda prolaktin normal aralıktadır. Hipogonadal semptomlar, adet düzensizlikleri BRC ile normale dönebilir.
Tablo 3. Prolaktin seviyesine göre etyolojiyi belirleme
Prolaktin seviyesi (ng/mL)
25-100
25-150
>150
50-300
>200
Etyoloji
İlaçlar, stres, gibi sekonder nedenler
Sap basısı
Prolaktinoma
Mikroprolaktinoma
Makroprolaktinoma
Makroprolaktinemi
Prolaktinin 3 farklı formu vardır.
Monomerik prolaktin: 23.5 kDa ağırlığındadır. Tüm prolaktin ölçümünün %85’ini oluşturur.
Biyolojik olarak aktif olan kısımdır.
Big prolaktin: 45-60 kDa ağırlığındadır. Monomerik prolaktinin kovalan bağ ile birleşmesi ile
oluşur.
Big big prolaktin: >100 kDa ağırlığındadır. Prolaktin ölçümünün çok küçük bir kısmını oluşturur (<%1). Prolaktin molekülünün kovalan bağlarla oluşturduğu polimerler ve prolaktin molekülünün IgG ile oluşturduğu immun kompleksler sorumlu tutulmaktadır. Molekül ağırlığı
büyük olduğu için kapiller endotelden geçemez, reseptörüne bağlanamaz. Bu nedenle biyolojik
olarak etkin olmadıkları düşünülmektedir.
Serum PRL ölçümünün >%40-60’ını makroprolaktin oluşturması durumuna makroprolaktinemi denir. Makroprolaktin tayini için en hassas yöntem jel filtrasyon kromatografisidir. Ancak
pahalı ve uygulaması güç bir yöntem olması nedeni ile rutinde kullanılmamaktadır. Günlük
pratiğimizde en sık kullanılan yöntem polietilen glikol (PEG) ile çöktürme yöntemidir. Prolaktin
ölçüldükten sonra PEG ile muamele edilir. Normalde PEG çöktürme sonrası prolaktin, çöktürme öncesi değere göre %40’dan daha az oranda azalma gösterir. Eğer azalma oranı >%60 ise
makroprolaktinemi denir. Azalma %40-60 arasında ise gri zon olarak değerlendirilir (Tablo 4).
Makroprolaktinemi genellikle asemptomatik olmakla beraber hastaların %20’sinde galaktoreye, %45’inde oligo/amenoreye, %20’sinde hipofiz adenomlarına rastlanabilir. Serum prolaktin
düzeyi yüksek saptanan, ancak asemptomatik olan hastalarda mutlaka makroprolaktin tayini yapılmalıdır. Asemptomatik ve makroprolaktin (+) olan hiperprolaktinemili vakalarda ilave tetkike
gerek yoktur.
Tablo 4. PEG ile prolaktin düzeyinde azalma oranı
<%40
%40-60
>%60
Makroprolaktinemi (-)
Gri zon*
Makroprolaktinemi (+)
*Hastanın klinik bulguları göz önüne alınarak bireysel karar verilmelidir.
61
Kanca Etkisi (hook effect)
Makroadenomlu hastlarda serum prolaktin düzeylerinin normal ya da hafif yüksek olması durumunda (20-200 ng/mL) kanca etkisi akla gelmelidir. Bu durum immunoradyometrik ölçümlerde rastlanılan bir artefakt olup prolaktin düzeylerinin çok yüksek olması sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu durumda serum örneği 1/100 oranda dilüe edilerek prolaktin ölçümü tekrarlanmalıdır. Eğer 1/100 dilüsyon
ile artefakt elimine edildiğinde prolaktin >200 ng/mL saptanırsa makroprolaktinoma, prolaktin <200
ng/mL saptanırsa hipofiz adenomunun yarattığı sap basısına bağlı ortaya çıkan hiperprolaktinemi akla
gelmelidir.
Histolojik olarak non fonksiyone hipofiz adenomu konfirme edilmiş olan hipofiz makroadenomlu hastalarda yapılan bir çalışmada >94 ng/mL prolaktin düzeyi, prolaktinoma ile non-fonksiyone hipofiz adenomu ayrımında önemli bir kesme değeri olarak bulunmuştur.
Hiperprolaktinemiye neden olabilecek sekonder nedenler dışlandıktan sonra semptomatik hastalarda hiperprolaktinemiye yönelik tedavi planlanabilir.
Tedavi
Tedaviden beklenen tümör boyutunun küçülmesi, varsa bası bulgularının ortadan kaldırılması,
gonadal fonksiyonların düzelmesi, fertilitenin sağlanması/korunması, galaktorenin düzelmesi,
kemik kaybının önlenmesidir.
Asemptomatik mikroprolaktinomaların tedavi edilmesi gerekmez. Mikroadenomlar sıklıkla büyüme göstermezler. Hasta amenoreik ise dopamin agonisti veya oral kontraseptifler (OKS) verilebilir. Hipogonadal semptomları olan premenopozal mikroprolaktinomalı bir kadın, eğer gebelik
planlamıyor ise; OKS’ler de tedavide kullanılabilir. Oral kontraseptifler ile dopamin agonistlerini
başa baş kıyaslayan kontrollü çalışma yoktur, ancak 2 yıl süre ile OKS kullanıldığında tümör
boyutunda artış saptanmamıştır. Semptomatik mikroprolaktinomalı erkek hastalar, gebelik planlayan kadınlar ve tüm makroprolaktinomalı hastalar dopamin agonisti ile tedavi edilmelidirler.
Prolaktinoma tedavisinde ilk tercih dopamin agonistleridir. Bromokriptin (BRC), kabergolin
(CBG), kinagolid ve pergolid bu gruptaki ilaçlardır.
Bromokriptin: Ergo türevidir. Plazma yarı ömrü 3.3 saattir. Kısa etki süresi nedeni ile günde 2-3
kez kullanılması gerekmektedir. Başlangıç dozu günlük 0.625 mg-1.25 mg’dır. Doz haftada bir
tedricen artırılarak 5-7.5 mg/gün doza çıkılır. Kısa etkili formları yavaş salınımlı formlarına tercih edilir. Gastrointestinal intolerans varlığında vaginal kullanımı mümkündür. Bromokriptinin
yan etkileri bulantı, kusma (nadir), baş dönmesi, baş ağrısı, nazal konjesyon, ağız kuruluğu,
kabızlık, ortostatik hipotansiyona bağlı sersemlik hissi ve senkoptur. Bromokriptin artık gebelik
planlanan prolaktinomalar ve gebelikte medikal tedaviye devam edilmesi gereken hastalar haricinde birinci seçenek olarak kullanılmamaktadır.
Kabergolin: Ergo türevidir. Yarı ömrü 65 saattir. Bu nedenle haftada 1-2 kez alınması genellikle
yeterli olmaktadır. Son yıllarda prolaktin düzeyini düşürücü etkisi ve tümör küçültücü etkisi
daha fazla olması ve yan etkilerinin daha az olması nedeni ile kabergolin kullanım sıklığı artmıştır. Haftada 1-2 kez olmak üzere 0.25 mg olarak başlanır. Çoğunlukla 1-2 mg/hafta doz yeterli
62
olmakta iken; nadir vakada maksimum doza (7 mg/hafta) çıkılması gerekebilir. Prolaktin normale
dönene kadar doz tedricen artırılır. Böylelikle yan etkiler daha az hissedilir. Yiyecekle, uyumadan
önce alınmalı, ortostatik hipotansiyon açısından hasta mutlaka uyarılmalıdır. Prolaktin düzeylerindeki azalma saatler içinde ortaya çıkabilir, ancak tamamen normale gelmesi birkaç ay sürebilir.
Tedavi başladıktan 4-6 hafta sonra prolaktin düzeyinin kontrol edilmesi önerilir. Prolaktin düzeyindeki azalma tümör boyutundaki küçülme ile genellikle paralellik gösterir. Adenom boyutu
üzerindeki etkileri de kısa sürede, saatler içinde ortaya çıkabilir. Birkaç hafta içinde bası bulgularında gerileme, görme alanı defektinde düzelme sağlanır. Özellikle sfenoid sinüse uzanım
gösteren makroadenomlarda çok küçük dozlarla başlanmalı, doz yavaş titre edilmeli, hasta rinore
konusunda uyarılmalıdır. Fertilite potansiyelinde artış olabileceği konusunda hasta uyarılmalı,
yeterli süre medikal tedavi almadan gebelik oluşmaması için kontrasepiyon önerilmelidir.
Bulantı, baş dönmesi, nazal konjesyon, ortostatik hipotansiyona bağlı sersemlik hissi, depresyon,
parmakta vasospazm (yüksek dozlarda), psikoz, cinsel halusinasyonlara, kişilik değişikliklerine neden olabilir. 5 hidroksitriptamin (serotonin) reseptörleri kalp kapakçıklarında ve pulmoner arterlerde
bulunmaktadır ve yüksek düzeylerde uzun süreli CBG kullanıldığında kalp kapak fibrozisi, kapak
regurjitasyonu ve pulmoner hipertansiyona neden olur. Kabergolin alan tüm hastaların kalp kapak
hastalıkları açısından araştırılması gerekmez, ama tüm hastaların kalp kapak hastalığı açısından sorgulanması ve kardiak muayenelerinin yapılması önemlidir. Yüksek dozlarda ve uzun süreli tedavi alması
gereken hastaların ve eşlik eden hipertansiyonu olan hastaların bu yan etki konusunda izlenmesi önerilir. Ancak bu hastalara rutin ekokardiografi yapılması konusunda görüş birliği yoktur. CBG dozu
>3 mg/hafta alan hastaların 1-2 yılda bir ekokardiografi ile değerlendirilmesi güvenli bir yaklaşımdır.
Kinagolid: Ergo türevi değildir. Dopamin reseptörüne spesifik olarak bağlanır. 5-hidroksitriptamin reseptörüne bağlanmadığı için uzun süreli kullanımında kalp kapak fibrozisi ve pulmoner
hipertansiyon riski taşımaz. Bulantı, kusma, baş dönmesi gibi yan etkilere neden olur. Başlangıç
paketi tedavisi ilk 3 gün için günde 25 μg ile başlar ve sonraki 3 gün için günde 50 μg ile devam
eder. 7. günden itibaren önerilen doz günde 75 μg’dır. İdame dozu genellikle günde 75-150
μg’dır. Gerektiği takdirde, günlük doz bir haftadan daha kısa olmayan aralıklarla hedef değerlere
ulaşılıncaya dek 75 μg katları olarak arttırılabilir.
Dopamin Agonist Tedavi Alan Hastanın İzlemi
Tedavi başlangıcında ve takipte ek komorbiditeler mutlaka incelenmelidir. Özellikle makroprolaktinomalı hastalar diğer ön hipofiz hormonlarının eksikliği açısından değerlendirilmelidir.
Ayrıca akromegalide de hiperprolaktinemi olabileceği ve tümörün prolaktin ile birlikte büyüme hormonu da salgılayabileceği unutulmamalıdır. Prolaktinoma sporadik olabileceği gibi ailevi prolaktinomalar, MEN1 sendromu açısından da hasta sorgulanmalı ve değerlendirilmelidir.
Osteopeni/osteoporoz açısından da değerlendirilmelidir.
Dopamin agonisti alan hasta doz değişiklikiği için ilk önce 4-6 hafta ara ile serum prolaktin
ölçümü ile izlenmelidir. Normal prolaktin değeri saptanıncaya dek tedrici doz artışları yapılır.
Prolaktin normal düzeylere geldiğinde prolaktin kontrollerinin 6 ay ara ile yapılması genellikle
yeterlidir. Dopamin agonisti kullanan hastalarda ilerleyen dönemlerde ilaç dozunun azaltılması
gerekebileceği akılda tutulmalıdır.
63
Makroprolaktinomalarda tedavi başladıktan 3 ay sonra, mikroprolaktinomalarda ise 1 yıl sonra sella MR kontrolü yapılmalıdır. Ancak takipte görme alanı defekti, şiddetli baş ağrısı, ilave
hormon bozukluğu gelişir ise daha erken MR kontrolü yapılmalıdır. Makroprolaktinomalarda
ve optik kiazma bası tehdidi varsa görme alanı muayenesi yapılmalıdır. Tedavisiz bırakılan mikroprolaktinomalarda tümör boyutunda artış mutad değildir (vakaların %5 kadarında büyüme
olabilir). Bu hastaların prolaktin düzeyi ile takibi, prolaktinde artış saptandığında veya adenomun büyümesine ait semptomlar ortaya çıktığında hipofiz MR ile tekrar görüntülenmesi kabul
görmektedir. Ancak bir yıl sonra hipofiz MR’ın tekrarlanmasını önerenler de vardır.
Dopamin Agonist Tedavisinin Kesilmesi
En az 2 yıl süre ile dopamin agonist tedavisi almış olup serum prolaktin düzeyi normal olan,
MR’da tümör volümünde %50’den fazla azalma sağlanan, kavernöz sinüs invazyonu göstermeyen, tümörü optik kiazmadan 5 mm’den daha uzak olan hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Tedavi aniden değil, doz azaltılarak kesilmelidir.
Tedavi kesildikten sonra nüks riski %26-69’dur. Nüksler en sık tedavi kesildikten sonraki bir yıl
içinde olur. Nüksü belirleyen en önemli iki parametre; tedavi öncesindeki prolaktin değeri ve tümör boyutudur. Her 1 ml tümör dokusu, nüks oranında %18’lik artışla ilişkili bulunmuştur. İlaç
kesildiğinde ilk bir yıl üç ayda bir, daha sonra yılda bir prolaktin ölçülmelidir. Takipte prolaktin
düzeyinde artış saptanırsa hipofiz MR planlanmalıdır.
Menopoz dönemine gelen mikroprolaktinomalı kadınlarda da dopaminerjik tedavinin kesilmesi
düşünülmelidir.
Eldeki etkili ilaçlara rağmen bir grup hastada tedavi hedeflerine ulaşılamamaktadır. Medikal tedavide başarısızlığın nedenleri; komplians kusuru, dozun yetersiz olması, ilaca karşı direnç varlığı
ve kitlenin malign karakterde olmasıdır.
Dopamin Agonistlerine Direnç
Hastaların dopamin agonistlerine yanıtları farklı olabilir. Direnç, hastanın BRC 15-20 mg/gün
veya CBG 3 mg/hafta veya kinagolid 300 μg/gün almasına rağmen serum prolaktin düzeyinin
normale gelmemesi, tümör boyutunun %50’den fazla azalmamasıdır. Bazı otörler fertilitenin
dönmemesini de direnç olarak nitelemektedirler. Dopamin agonistlerine dirençte D2 reseptör
ekspresyonunda azalma, D2 reseptör polimorfizmi ve G protein bozukluğu sorumlu olabilir.
Makroprolaktinomalılarda bromokriptin ile %18-25 hastada biyokimyasal yanıt, %50 hastada ise tümör boyutunda %50’den fazla azalma sağlanamamaktadır. Kabergolin ile biyokimyasal
yanıt ve tümör boyutunda azalma %10 hastada sağlanamamaktadır. Mikroadenomlarda ise her
iki ilaç için %10 vakada direnç bildirilmiştir. Erkeklerde dopamin agonistlerine direnç daha sık
görülmektedir.
Bromokriptine direnç varlığında kabergolin tedavisine geçilmesi önerilmektedir. Tedavi değişikliği yapılan hastaların %80’inde prolaktin normalizasyonu sağlanabilmektedir.
64
Dev Prolaktinoma
Tümör çapı >4 cm olan tümörler veya >2 cm olup, suprasellar yayılımı olan prolaktinomalar
dev prolaktinoma olarak adlandırılır. Genellikle tümör boyutundaki artış ile prolaktin düzeyleri
koreledir. Ancak bazen kanca etkisine bağlı olarak prolaktin düzeylerinin uyumsuz olarak normal
veya beklendiği kadar yüksek bulunmayabileceği unutulmamalıdır.
İnvaziv Prolaktinoma
Genellikle sellar bölge dışına taşan, kavernöz sinüse, sfenoid sinüse invazyon bulgusu gösteren
kitlelerdir. Bazen tümör boyutu küçük olmasına rağmen invazyon bulgusu saptanabilir. Tümörün
invaziv olması tedaviye yanıtsız olacağı ve malign özellik göstereceği anlamına gelmez.
Agresif Prolaktinoma
Agresif klinik davranış gösteren, çevre dokulara invaze, dopamin agonistlerine dirençli, cerrahi
rezeksiyonu güç olan adenomlardır.
Malign Prolaktinoma
Prolaktinomayı “malign” olarak nitelendirmemizi sağlayacak biyokimyasal, radyolojik ve histopatolojik kriter maalesef ki yoktur. Ki67 indeksinin >%3 olması, p53 ekspresyonunun pozitif
olması hipofiz kitlesinin malign potansiyel gösterebileceğini düşündürür, ancak malign prolaktinoma olarak sınıflandırılması için yeterli görülmemektedir.
Bir hipofiz tümörü ancak santral sinir sistemine (leptomeninks, spinal kord, vs) veya uzak organ
metastazı (servikal lenf nodları, karaciğer, akciğer, vs) yaptığı takdirde malign olarak nitelendirilir. Malign prolaktinoma tüm hipofiz adenomlarının %0.1’ini oluşturmaktadır. Tedavisinde
bası bulguları varsa “debulking” cerrahi uygulanır. Medikal olarak dopamin agonistlerinin yanı
sıra prokarbazin, vinkristin, cisplatin gibi ajanlarla sistemik kemoterapi uygulanabilir. Ancak sistemik kemoterapinin etkileri kısıtlıdır. Alkilleyici bir ajan olan temozolamid, özellikle MGMT
ekspresyonu göstermeyen prolaktinomalarda etkili bulunmuştur. Buna karşın son yıllarda yapılan çalışmalarda MGMT ekspresyonunun tedavi yanıtını öngörmede etkisiz olduğuna dair veriler mevcuttur. Ayrıca tümöre yönelik radyoterapide planlanmalıdır. Sağkalım yaklaşık 1 yıldır.
Bildirilen yaklaşık 50 vaka vardır.
Gebelik ve Prolaktinoma
Prolaktinomalı kadınlar ve eşleri tedaviye başlamadan önce gebeliğin anne ve fetus üzerine olan
etkileri konusunda bilgilendirilmelidirler. Anne için tümör boyutunda artış riski, fetus için dopamin agonistine maruziyet riski söz konusudur. Medikal tedavi ile %90 vakada fertilizasyon
düzelmektedir.
65
Hiperprolaktinemi
İlaç kullanımını sorgula
TSH
B-HCG
AST/ALT, kreatinin
Sekonder neden var ise
etyolojiye yönelik
Sekonder neden yok
Hipofiz MR
Mikroadenom
Makroadenom
Semptom (+)
Semptom (-)
Görme alanı
muayenesi
Dopamin agonisti
veya OKS
Tedaviye
gerek yok
Dopamin
agonisti başla
Şekil 1. Hiperprolaktinemili hastaya yaklaşım
Mikroadenomlu kadınlarda gebelik süresince tümör boyutunda artış pek beklenen bir bulgu
değildir (%2.6). Bu hastalarda dopamin agonisti ile tedavi altında en az iki menstruel siklus
sağlanıncaya kadar bariyer yöntemler ile kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Herhangi bir gebelik
şüphesi olduğunda hastaya ilacını kesmesi önerilmelidir.
Makroprolaktinomada ise gebelik sırasında adenom boyutunda klinik olarak önemli olabilecek
düzeyde artış görülebilir. Makroadenomlarda eğer gebelik öncesi operasyon ve/veya radyoterapi
yapılmadı ise %31, yapıldı ise %2.8 vakada büyüme saptanır. Bu nedenle optik kiazmaya bası
oluşturan bir tümör değilse; dopamin agonistleri ile tümör küçülmesi pre-konsepsiyonel dönemde sağlanmalıdır. Gebelik öncesinde bromokriptin kısa süreli kullanılmışsa tümör volümünde
reversibl küçülme; uzun süre kullanıldığında ise nekroz, laktotrop hücrelerde vakuolizasyon,
fibrozis ve inflamatuar hücre infiltrasyonu gelişir ve gebelikte tümörün büyüme ihtimali azalır.
66
Makroprolaktinoma
Görme alanı
muayenesi
Normal
Görme alanı defekti (+)
Dopamin agonisti
tedavi başla
Dopamin agonisti başla
3 ay sonra prolaktin
tayini
MR kontrolü
Görme alanında düzelme
Tümör volümünde azalma
Biyokimyasal yanıt
Tümör volümünde
azalma
Var
Yok
Tedaviye
devam et
Dopamin agonist
dozunu artır
Tedaviye
devam et
Yok
Tedaviye
devam et
Dopamin agonist
dozunu artır
Görme alanında düzelme
Biyokimyasal yanıt
Var
Var
Yok
Bir başka
dopamin
agonistine geç
Var
Yok
Tedaviye
devam et
Yanıt
yok
Bir başka dopamin
agonistine geç
Yanıt yok
Transsfenoidal
cerrahi±RT
Şekil 2. Makroprolaktinomalarda takip ve tedavi şeması
67
Mikroadenomlarda ve daha önce dopaminerjik tedavi almış olan, tümörü optik kiazmadan uzak
olan hastaların gebe kaldıkları anda ilaçlarını kesmeleri önerilir.
Makroprolaktinoma eğer optik kiazmaya bası yapıyor ise; dopamin agonist tedavisinin yanı sıra
gebelik öncesi transsfenoidal cerrahi (± radyoterapi) uygulanması önerilmektedir. Dopaminerjik
tedavi altında gebe kalan, gebelik öncesi cerrahi veya radyoterapi uygulanmamış olan makroadenomlarda dopaminerjik tedaviye devam edilmesi önerilir.
Mikroadenomlu ve makroadenomlu tüm hastalar gebelik süresince her üç ayda bir görülmeli;
baş ağrısı, görme alanında değişiklik konusunda sorgulanmalı, apopleksi konusunda uyarılmalıdırlar. Gebelikte fizyolojik olarak da prolaktin artışı olduğundan serum prolaktin düzey takibi
önerilmez. Prolaktin ölçümü, ancak apopleksi şüphesi varlığında çok düşük bulunursa yol gösterici olabilir. Suprasellar uzanım gösteren adenom varlığında hastanın semptomu olmasa da, 3
ayda bir görme alanı muayenesi tekrarlanmalıdır. Gadolinyumsuz sellar MR, görme alanı defekti
varlığında ve apopleksi şüphesi varlığında planlanmalıdır. Eğer tümörde büyüme saptanır ise;
tedavisiz hastalara dopamin agonisti başlanmalıdır. Bu amaçla gebelikte ilk tercih edilen dopamin agonisti BRC olmalıdır. Bromokriptin plasentayı geçer ama bugüne dek bildirilen 6000’den
fazla gebelikte konjenital malformasyon ve abortus oranlarında artış olduğuna dair kanıt yoktur.
Kabergolin de güvenli gibi görünmekle birlikte deneyimlerin daha az olması nedeni ile bugün
için bu ilaç gebelikte ikinci seçenek olarak düşünülmektedir. Kinagolidin ise gebelikte ve gebe
kalmayı planlayan kadınlarda kullanımı önerilmemektedir. Eğer BRC ile beklenen yanıt alınamaz ise CBG’e geçilebilir. Eğer CBG ile de görme alanı defekti düzelmez ise, transsfenoidal cerrahi düşünülmelidir. Cerrahi için en uygun zaman ikinci trimesterdir. Eğer hasta 3. trimesterde
ise ve mümkün ise, cerrahi doğuma kadar ertelenmelidir.
Laktasyon ve Prolaktinoma
Laktasyonda östrojen düzeyi hızla düşer, bu nedenle tümörün büyümesi pek beklenmez.
Prolaktinomada emzirmenin adenom boyutu üzerine etkisi gösterilememiştir. Gebelik süresince
dopamin agonist tedavisi ihtiyacı olmayan ve stabil seyreden makro ve mikroadenomlu hastalarda emzirme güvenlidir. Bu hastalarda tedavi emzirme sonlanıncaya kadar ertelenmelidir. Ancak
doğum sonrası görme alanı defekti sebat eden hastalarda dopamin agonisti kesilemeyeceğinden
emzirme sağlanamaz ve kontrendikedir. Doğum sonrası tedavi devamı açısından değerlendirme
emzirmeyen hastalarda doğumdan sonra 3. ayda, emzirenlerde ise emzirme kesildikten sonra yapılmalıdır. Serum prolaktini emzirmeyen hastalarda genelde postpartum 6-12. haftalarda normale döner. Genellikle vaskuler değişiklikler nedeni ile postpartum dönemde hastaların %17-37’sinde tedavi gerekliliği ortadan kalkar.
Cerrahi Tedavi
Dopamin agonistlerinin yaygın kullanımından sonra prolaktinomada cerrahi tedavi artık ikinci
seçenektir. Ancak dopamin agonistlerine direnç veya intolerans olması, tümör içine akut kanama
olması, kistik prolaktinomalar, optik trakta bası tehdidi olan makroadenomlu bir kadın hastanın
68
gebelik planlaması, medikal tedavi alan gebede tümör boyutunda artış olması durumu ve hastanın tercihi cerrahiyi endike kılar (Tablo 5).
Tablo 5. Prolaktinomada operasyon endikasyonları
Apopleksi (acil operasyon endikasyonu)
Medikal tedaviye direnç veya ilaç intoleransı
Medikal tedavi altında tümör boyutlarında artış olması
Medikal tedavi ile gerilemeyen görme alanı defekti
Gebelik planlayan makroadenomlu kadın
Gebelik sırasında görme alanında defekt ortaya çıkmasına neden olan tümör boyut artışı
Radyoterapi
Radyoterapi uygulananlarda takipte hipopituitarizm gelişebileceğinden fertilite isteyen hastalarda
bu tedavi son seçenek olarak düşünülmektedir. Büyük tümörlerin gebelikte büyümesini önlemek
için gebelikten önce radyoterapi yapılması önerilir. Agresif tümörlerde, malign prolaktinomada
tümör kontrolünde radyoterapi faydalıdır.
Kaynaklar
1. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol
Metab 96:273-288, 2011.
2. E. Erturk (ed) Prolaktinoma Sorularına Yanıtlar, Nobel Tıp Kitabevi, 2013
3. Molitch ME. J Clin Endocrinol Metab 93:4643-4645.
4. Snyder P. Treatment of hyperprolactinemia due to lactotroph adenoma and other causes. Up to Date 2014.
69
HİPOFİZ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
Çoğu hormonun plazma yarılanma ömürlerinin kısa olması ya da pulsatil salgılanmaları nedeniyle genel olarak bir endokrin bezin hipofonksiyonu söz konusu olduğunda “uyarı”, hiperfonksiyonu olduğunda da “baskılama testleri” yapılır. Bu bölümde hipofizer yetmezlik tanısında
kullanılan uyarı testleri irdelenmiştir.
Büyüme Hormonu Uyarı Testleri
Erişkinde büyüme hormonu (BH) eksikliği tespiti için uyarı testleri yapılmadan önce hastanın
diğer hipofiz hormonları açısından yeterli replasmanı alıyor olması gerekir. BH epizodik olarak
salgılandığı için aslında ideal olan 24 saatlik devamlı ölçüm yapılmasıdır ancak bu hem zor hem
de pahalı bir yöntemdir. Üstelik uyarı testlerine de üstün olmadığı gösterilmiştir. İnsülin tolerans
testi (insülin-hipoglisemi uyarı testi, ITT), L-dopa, arjinin, glukagon, klonidin, GHRP (growth
hormone releasing peptide) ve GHRH (growth hormone releasing hormone) tek başına ya da arjinin veya piridostigmin ile kombine edilerek uyarı testleri olarak kullanılır. GHRP ‘ler sentetik
ghrelin analoglarıdır. Ghrelin BH salgısını sağlayan reseptörlerin (growth hormone secretagogue
“GHS” receptor) doğal agonistidir. Tüm bu uyarı testlerinde kullanılan moleküllerin provakatif
potansiyellerinin farklılığına bağlı olarak tanı için dikkate alınan eşik değerler farklıdır. ITT; arjinin,
klonidin ya da L-dopa ile yapılan uyarılardan çok daha güçlü bir BH uyaranıdır. Ancak arjinin +
GHRH ya da GHRH + GHRP gibi kombinasyonlar büyüme hormonu salgısını ITT’den daha
fazla uyarır. Günümüzde BH salgılanmasını değerlendirmekte kullanılan altın standart ITT’dir.
ACTH-kortizol aksını da değerlendirebilmesi ITT’nin diğer bir avantajıdır. EKG ile teyit edilmiş
koroner arter iskemisi olanlarda, serebral iskemisi olanlarda, epileptik hastalarda ve gebelerde kontrendikedir. Hipotalamik lezyonu olanlarda ve obezlerde ITT’ye BH cevabı bozulabilir. Normal
sağlıklı bir bireyde insülin ile geliştirilen hipoglisemiye (kan glikozu <40 mg/dl, bazı kliniklerde <50
mg/dl) pik BH cevabı 5 µg/L üzerinde iken BH yetmezliği durumunda bu cevap 3 µg/L altında
kalır. Arjinin + GHRH ile eşik değer <3,7 µg/L, arjinin +L-dopa için 1,5 µg/L, GHRP6 + GHRH
ile <15 µg/L, GHRP2+ GHRH ile <17 µg/L ve glukagon ile <3 µg/L olarak kabul edilmiştir.
BH düzeylerini değerlendirmekte kullanılan “growth hormone responsive markers:” IGF1, IGF
binding protein 3 (IGFBP3) ve IGFBP asit-labil subünitesidir. Bu göstergelerden IGF 1 dışındakilere bakmanın herhangi bir avantajı yoktur. Ancak IGF1 malnütrisyon, kötü kontrollü
diyabet, karaciğer yetersizliği ve hipotiroidi gibi hastalıklarda ve yaşlılarda düşer. Bu nedenle yaşa
göre belirtilmiş aralıklarda değerlendirilmelidir. Elli yaşın üzerindeki bireylerde düşük IGF1; BH
yetersizliği tanısı için güvenilir değildir. Üç veya daha fazla hipofizer hormon yetmezliği halinde,
BH için uyarı testi yapmadan, sadece düşük IGF1 ile büyüme hormonu yetersizliği tanısı konabilir, duyarlılığı >%97’dir.
İnsülin tolerans testi (insülin-hipoglisemi uyarı testi, ITT): Mutlaka hekim gözetiminde yapılmalıdır. Sadece BH için yapılabileceği gibi hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenini değerlendirmek için de yapılır. Hipoglisemi için eşik değer 35-40 mg/dl’dir. Ancak bazı klinikler hipoglisemi
için eşik değeri 50 mg/dl olarak kabul etmektedirler. Test 12 saatlik (bir gecelik) açlık sonrasında
70
sabah yapılır. Hastanın damar yolu açılır ve gereğinde kullanılmak üzere hazırda %20-50’lik
glikoz solüsyonu bekletilir. Glikoz ve kortizol için -15. dakika ve 0. dakika (test öncesi) kan örnekleri alınır. 0,1-0,15 ünite/kg dozda olacak şekilde hastaya intravenöz insülin yapılır. Obezite,
akromegali, hipofizer Cushing hastalığı gibi insülin direnci olanlarda 0,20- 0,25 ünite/kg gibi
daha yüksek insülin dozları uygulanır. İstenen hipoglisemik değere ulaşmak için hastaların %20
kadarında ≥0,3 Ü/kg insülin gerekebilir. Hipopituitarizm veya adrenal yetmezlik varlığında daha
düşük dozlar uygulanmalıdır.
Büyüme hormonu eksikliği için sırasıyla 15, 30, 45, 60, 90 ve 120. dakikalarda kan örneği alınır.
Kortizol için ise semptomatik hipoglisemi sağlanıncaya kadar 15 dakikada bir kan örneği alınmalıdır. Hipoglisemi genelde 30.-45. dakikalar arasında gelişir. Eğer hipoglisemi sağlanamazsa
aynı dozda kristalize insülin intravenöz olarak uygulanabilir. Hipoglisemi geliştiğinde hastaya
oral ve IV glukoz verilir.
Arjinin + GHRH uyarı testi: 1 µg/kg GHRH intravenöz bolus olarak yapılır. Hemen ardından
arjinin HCl 0,5 g/kg (maksimum 30 gram) 30 dakikada (%10’luk solüsyon halinde) infüzyon
yapılır. -30, 0, 30, 60, 90 ve 120. dakikalarda BH için kan örneği alınır. GHRH enjeksiyonunun
hemen ardından yüzde geçici bir kızarıklık gelişebilir. Testin başka bir yan etkisi yoktur. Eğer
GHRH bulunabiliyorsa arjinin + GHRH; arjinin + L-dopa uyarısına göre daha üstün bir testtir.
Arjinin + L-dopa uyarı testi: Yukarıda tarif edildiği gibi arjinin infüzyonu başlarken hastaya 500
mg L-dopa verilir. Kan örnekleri 0, 30, 60, 90 ve 120. dakikalarda alınır.
Glukagon uyarı testi: Vücut ağırlığı 90 kg’ın üzerinde olan hastalarda 1,5 mg, altında olan
hastalarda 1 mg glukagon intravenöz yapılır. Dört saat boyunca her yarım saatte bir BH için
kan örneği alınır. Glukagona bağlı yan etkiler; bulantı, kusma, baş ağrısı gibi semptomlar olup
hastaların %10-30’unda ortaya çıkmaktadır.
ACTH Uyarı Testleri
Homeostazın ve strese cevabın oluşturulmasında en önemli rol hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenindedir. Herhangi bir strese cevap oluştururken gereken enerjinin sağlanması, yağ metabolizmasının düzenlenmesi, bağışıklık ve kardiyovasküler reaksiyonlardan bu eksen sorumludur. ACTH
ve beraberinde kortizol salgılanması sirkadien ritim göstererek sabaha karşı saat 04 gibi başlar ve
07’den önce pik yapar. Öğlen 11 ‘den itibaren düşmeye başlar ve öğlenden sonra ve akşam en düşük
düzeylere iner. Öte yandan bir gün içinde yaklaşık 40 kez olmak üzere salgı pikleri olur ve bu ultradien ritmde; pulsların frekansı değil ama şiddeti kan ACTH ve kortizol düzeyini belirler. Optimal
ACTH ölçümü sabah saat 06-09 (08-09 gibi) arasında, stres altında olmadan, istirahat halinde
iken venöz kandan çalışılır. ACTH oda ısısında stabil kalmaz ve cam tüpe yapışabilir. Bu nedenle
kan alındıktan sonra hızlıca ayrılmalı ve EDTA’lı (etilendiamintetra-asetik asit) buzlu silikonlu cam
tüpe konmalı, laboratuvara taşınana kadar <-20o C ısıda muhafaza edilmelidir. Sabah 8 gibi plazma ACTH düzeyi 8-25 ng/L arasında değişir (IRMA ile). Kortizol öğlenden sonra 16 gibi sabah
düzeyinin yaklaşık yarısı kadar, gece 23 ‘de ise genellikle <5 µg/dl’dir. Sabah kortizol düzeyi <3 µg/
dl ise ACTH yetersizliği vardır, >18 µg/dl ise normal ACTH rezervi var denebilir. Ancak ACTH
yetersizliği olanlarda da serum kortizolü düşük/normal; ACTH düşük/normal ölçülebilir. ACTHkortizol eksenini değerlendirmekte tek başına ACTH yeterli değildir, mutlaka kortizol ile beraber
değerlendirilmelidir; tek başına kortizol ise oldukça yol göstericidir.Hipoglisemi ACTH- kortizol
71
ekseni için ciddi bir uyarandır. Yukarıda (BH bölümü) tarifi yapıldığı üzere yapılan bir ITT ile
hipoglisemi sırasında kortizol düzeyi >18-20 µg/dl görülürse yeterli ACTH rezervi var demektir. ACTH rezervini değerlendirmede kullanılan diğer bir test ise metirapon testidir. Metirapon
11β-hidroksilaz enzimini inhibe ederek adrenal korteksten kortizol sentezini bloke eder. Böylece
kortizolün ACTH üzerine olan negatif feedback etkisi ortadan kalkar ve kanda ACTH ve enzimatik
kaskatta kortizolün öncülü olan 11-deoksikortizol kanda yükselir.
Kısa (bir gecelik) metirapon testi: Akut adrenal yetmezliği riski nedeniyle test hastane koşullarında –doktor gözetiminde- yapılmalıdır. Gece yarısı tek doz 2-3 gram (<60 kg olan hastalarda
2gr, >60 kg olanlarda 3 gr) oral metirapon tablet hastaya verilir. Sabah 8’de ACTH, 11-deoksikortizol ve kortizol ölçülür. Testin geçerli olması için serum kortizolünün 10 µg/dl ‘nin altına
inmesi, yeterli ACTH rezervi var diyebilmek için de 11-deoksikortizol ≥7 µg/dl ve ACTH’ın da
200ng/L’ye kadar yükselmesi beklenir. Testin yan etkileri bulantı gibi dispeptik yakınmalar ve
uykusuzluktur. Kan örnekleri alındıktan sonra aynı gün, hastaya glukokortikoid yetmezliğine
karşı 100 mg hidrokortizon ya da türevleri verilmelidir.
Uzun (24 saatlik) metirapon testi: Oral metirapon her 4 saatte bir 750 mg olmak üzere hastaya
verilir. 24 saatin sonunda -ertesi sabah 08’de- kan örnekleri alınır. Eğer hasta fenitoin kullanıyorsa, metiraponun klirensini arttırdığı için, metirapon toplam dozu 2 katında (6x1500 mg) verilmelidir. Her ilaç dozu verilmeden önce ortostatik hipotansiyona bakılması önerilir; eğer gelişirse
surrenal yetmezliğini işaret ettiğinden teste son verilip derhal hidrokortizon verilmesi gerekebilir.
Bazı kliniklerde 24 saatlik testin daha duyarlı olduğu için tercih edildiği bildirilmektedir.
CRH uyarı testi: Hipofizer ACTH salgısını uyarmak için yapılır. Enjeksiyondan önce -5, -1 ve
0. dakikalarda ACTH ve kortizol için kan örnekleri alınır. Sonra 100 µg veya 1 µg/kg CRH intravenöz olarak yapılır. Normalde 30. dakika örneklemde ACTH’ın bazale güre 2-4 kat yükseldiği
görülmelidir. Kortizol de 60. dakikada bazale göre 10 µg/dl’den fazla yükselir ya da 20 µg/dl’nin
üzerine çıkar. Ancak bu test ile elde edilen yanıtlar çok değişkenlik gösterebileceği için ACTH
yetersizliği tanısında yeterince aydınlatıcı olmadığı kabul edilmektedir.
ACTH uyarı testi: Uzun süre ACTH uyarısı almayan adrenal glandlar atrofiye uğrayabilir ve
bolus ACTH uyarısına akut kortizol cevabı oluşamaz. Dolayısıyla hipofizer ACTH rezervi bakarken izlediğimiz kortizol cevabını da alamayız. Bir sentetik ACTH olan “cosyntropin” adrenal bezi
uyarmak amacıyla kullanılır. Cosyntropin 250 µg intramüsküler ya da intravenöz yapılır. Bazal
yani enjeksiyondan önce 0. dakika, enjeksiyondan sonra 30 ve 60. dakikalarda kan alınıp kortizol
bakılır. Normal bir adrenal glandın cevabı kortizolün bazal değerinin iki kat üstüne çıkması ya
da >20 µg/dl olmasıdır. Düşük doz cosyntropin testi 1 µg doz ile yapılır. Yüksek doz ile benzer
hassasiyeti olduğu gösterilmiştir. Bu dozda alınan kortizol cevabı >18 µg/dl (500 nmol/L) ise testin adrenal rezervi %100 sensitivite ve %80-100 spesivitede gösterdiği belirlenmiştir. Düşük doz
ile yanıt alınamaz ise yüksek doz cosyntropin ya da ITT ile tanı desteklenmelidir. Cosyntropin
genellikle farmakolojik dozlarda da uygulanmakta ve hipofizer ACTH yetersizliği durumunda
yalancı yüksek/normal kortizol cevabı alınabilmektedir (%65) ancak bu olgularda 60. dakika
kortizol değerinin ITT’nin pik cevabı ile örtüştüğü bildirilmiştir.
Düşük ve yüksek doz cosyntropin testi hipofiz cerrahisi geçiren hastalarda postoperatif dönemde yalancı pozitif sonuçlar verebilir. Bu hastalarda kortizol yanıtını değerlendirmede ITT
kullanılmalıdır.
72
Gonadotropin Uyarı Testleri
Erkek hipogonadizmi değerlendirilirken testosterona en yüksek düzeyine ulaştığı zaman olan
sabah saat 08-10 arasında bakılmalıdır. Eğer normal ise ileri tetkike gerek yoktur. Ancak düşük
işe 1-2 kez daha bakılmalı yine düşük ise LH da bakılmalıdır. Testosteron ile birlikte LH düzeyi
de düşük ise bu sekonder hipogonadizmdir. Hipofizer ya da hipotalamik bir hastalığı olan ancak
düzenli adet gören premenopozal bir kadında FSH veya LH bakmaya gerek yoktur. Adet görüyor olması hipofiz-gonad aksının sağlıklı olduğunu gösterir. Ancak amenore/oligomenore varsa
FSH/LH ve estradiol bakılmalı, primer ovarian hastalık mutlaka dışlanmalıdır. Günümüzde ileri
düzey laboratuvar teknikleri sayesinde FSH, LH ve estradiol bakarak büyük oranda tanı konabilmektedir. Ancak bazen uyarı testleri gerekebilir.
GnRH testi: Tek doz (25-100 µg) bolus gonadotropin releasing hormon (GnRH) ile kadında da
erkekte de 20-30 dakikada FSH/LH piki gerçekleşir. Bu uyaranla LH; FSH’ya göre daha fazla
artar ve 8-34 mIU/mL düzeylere ulaşır. Testosteron düzeyi düşük olan hastalarda bu abartılı artış
daha da belirgindir. Gerek hipotalamik gerekse hipofizer hipogonadizmde ise LH/FSH oranı
tersine döner ve LH’da beklenen abartılı artış olmaz. GnRH testi hipotalamik lezyonla hipofizer
lezyonu ayırmada yeterli değildir. Anoreksiya nevrozada ve pübertal dönemde de değişken cevap
alınır. Eğer adet gören bir kadına yapılacak ise erken foliküler fazda yapılmalıdır. Enjeksiyondan
önce -15 ve 0. dakikalarda FSH ve LH için kan örnekleri alınır. Bu iki örneğin ortalaması bazal
kabul edilir. Sonra 100 µg GnRH intravenöz yapılır. Ardından 30,60,90 ve 120. dakikalarda
örnekler alınmaya devam edilir.
Klomifen testi: Hem kadında hem erkekte yarışmalı östrojen antagonisti olan klomifen ile gonadotropin rezervine bakılabilir. En fazla 4 hafta süreyle, günde 100 mg oral verilerek uygulanır.
LH genellikle iki katı düzeye ulaşırken, FSH yaklaşık %50 artar. Ancak bu sonuçları görmek hipofizer ya da hipotalamik hasarı ayırt etmeye yardımcı olmadığı için çok geçerli bir test değildir.
TSH Uyarı Testleri
TSH ile periferik tiroid hormonları arasında çok hassas bir feedback mekanizma olması sayesinde
bu sistemdeki çoğu bozukluk bazal TSH ve tiroid hormonu ölçümleri ile tanınabilmektedir. Ancak
santral hipotiroidide bazal TSH ölçümü tanı için yeterli olmamaktadır. Sadece hastaların üçte birinde TSH düşük bulunabilir. Hipotalamik ya da hipofizer hipotiroidide hastalarda T4 düzeyi düşük
iken eş zamanlı TSH düşük/normal/hafifçe yüksek bulunabilir. Hatta aynı tablo hipofizer bir yetersizlik olmaksızın ciddi hastalıklar halinde gelişen “hasta ötiroid sendromda” da görülebilir.
TRH testi: TRH yapılmadan önce 0.dakikada bazal kan örneği alınır ardından intravenöz olarak
200-500 μg TRH yapılır. Enjeksiyonu takip eden 20. ve 60. dakikalarda TSH bakmak üzere
yine kan alınır. 20. dakikada TSH’da beklenen normal artış 5-30 mU/L’dir. Hipofizer hastalığı olanlarda TRH’ya TSH yanıtı olmaz; hipotalamik hastalıklarda ise gecikmiş yanıt beklenir.
Bununla birlikte bu iki durumda görülen yanıtlar oldukça değiken olup santral hipotiroidi etyolojisinin ayırıcı tanısında TRH uyarı testinin yeri kısıtlıdır. TRH uyarı testi ötiroid hasta sendromu ile santral hipotiroidinin ayrılmasında yaralı bilgiler sağlayabilir. Ötiroid hasta sendromunda
gece TSH artışı beklendiği kadar olmasa da genellikle TRH’ya TSH yanıtı normal sınırlardadır.
Hipertiroidik hastalarda ise tiroid hormonlarının negatif feedback etkisi nedeniyle zaten düşük
olan bazal TSH, TRH uyarısıyla da yükselmez. Hipotiroidi de ise TRH’ya abartılı TSH yanıtı
izlenir.
73
KRANİOFARENJİOMA
Hipofizin embriyonal gelişimi rathke kesesi olarak adlandırılan bir doku parçasından olmaktadır. Kraniofarenjiomalar, rathke kesesi kalıntılarından köken alan oldukça nadir tümörlerdir.
Rathke kesesi tümörü veya adamantinoma olarak da adlandırılır. Görülme sıklığı yılda, bir
milyonda 1-2 yeni olgudur. Benign olan bu tümörler solid, kistik (kolesterol kristalleri içeren
yoğun bir sıvı ile dolu) veya miks solid-kistik olabilir ve kalsifikasyon sık görülür. Ancak kraniofarenjiomaların çoğunda tek büyük bir kist veya çok sayıda kistik oluşuma rastlanır. Görülme
sıklığı özellikle yaşamın iki döneminde artış gösterir. Bu dönemlerden biri 5-15 yaş dönemi,
diğeri ise 5. dekaddır. Çocuklarda beyin tümörlerinin%9’unu oluştururken, erişkinlerde bu
oran%1’dir. Yavaş büyüyen tümörlerdir, büyümeleri semptomların ortaya çıkışından önceki
birkaç yılı kapsayabilir.
Kraniofarenjiomalar sıklıkla hipofiz sapının suprasellar kısmından ve optik kiyazmaya yakın
bölgeden gelişirler ve oldukça büyük boyutlara ulaşabilirler. Bu nedenle hipofiz sapına, çevre
dokulara, suprasellar sisterne doğru büyüyerek bu bölgelerde basıya yol açarlar. Çocuklarda genel
olarak büyüme ve gelişme geriliğine yol açarken erişkin yaş grubunda erkeklerde impotans ve
libido kaybı, kadınlarda amenoreye neden olurlar. Kraniofarenjiomalar nadiren intrasellar gelişebilir ve erişkinde hem suprasellar hem de intrasellar bölgelerin birlikte tutulumu daha sıktır.
Santral hipotiroidi hastaların yaklaşık%40’ında ve sekonder adrenal yetmezlik hastaların yaklaşık%25’inde görülür. Santral diabetes insipidus hastaların%10-20’sinde saptanır. Bu nedenle
cerrahi öncesi hastaların endokrinolojik değerlendirilmesi ve uygun şekilde hormon replasman
tedavisinin hayati önemi vardır. Erişkinlerde her iki cinsde psikiyatrik yakınmalar, hafıza kaybı,
uyku hali, depresyon, apati, inkontinans görülebilir. Kraniofarenjiomalara bağlı olarak ortaya
çıkan semptom ve bulgular şu şekilde sınıflandırılabilir:
1. Hipofize ve hipofiz sapına olan bası sonucu hormon sentez ve salınımının kesintiye uğraması nedeniyle ortaya çıkan bulgular:
- Çocukta büyüme ve gelişme geriliği
- Puberte gecikmesi
- Adet düzensizliği
- Halsizlik, yorgunluk
- Cilt kuruluğu, soğuğa tahammülsüzlük, kabızlık
- Hipotansiyon
- Galaktore
2. Optik kiazma ve görme sinirine bası sonucu görme kaybı (bitemporal hemianopsiden
tam görme kaybına kadar değişebilir): Tanı anında hastaların%40-70’inde çeşitli derecelerde görme alan kaybı mevcuttur ve geç fark edildiğinden dolayı çocuklarda daha ileri
düzeydedir.
74
3. Hipotalamusa bası sonucu; diabetes insipidus, özellikle karbonhidrat açlığının olduğu
kontrolsüz iştah artışı (hiperfaji) ve buna bağlı hızlı kilo alımı, vücut ısı regülasyonunun
bozulması, uyuklama hali, depresyon.
4. Diğer semptomlar; tipik olarak sabah olan baş ağrisi, bulantı ve kusma gibi artmış kafa içi
basıncını gösteren bulgular, davranış değişiklikleri.
Tanı
Kraniofarenjiomaların tanısı magnetik rezonans görüntüleme (MRG) veya bilgisayarlı tomografi
(BT) ile kitlenin görüntülenmesi yoluyla konur. Genellikle kalsifikasyon içermeleri nedeniyle kafatası radyografileri ve BT görüntüleri tipik görüntü verir. Kraniofarenjiomalı hastaların yaklaşık
%80’inde suprasellar bölgede kalsifikasyon ve %75’inde en az bir kist bulunur. Yani radyolojik
olarak parasellar bölgede saptanan kistik kalsifiye lezyonlar büyük olasılıkla kraniofarenjiomadır.
Ayırıcı tanıda suprasellar bölgeyi tutan hipofiz makroadenomları, menenjioma, optik glioma, teratoma, sistemik histiyositoz, sarkoidoz ve metastazlar gibi diğer parasellar bölge kitleleri dikkate
alınmalıdır. Ek olarak rathke kleft kisti ve araknoid kist gibi nonneoplastik kistik oluşumları da
ayırıcı tanıda düşünmek gerekir. Yukarıda bahsedilen klinik özellikle ve tipik radyolojik görünüm
ile kraniofarenjioma ve diğer tümörler genellikle ayırılır. Tanıda kitleyi görüntülemek yanında hipotalamo-hipofizer aksı değerlendirmek amacıyla hipofiz hormonlarının kontrolü, görme
durumunu değerlendirmek üzere görme alanı muayenesi yapılmalıdır. Ayrıca biyokimyasal parametreler de değerlendirilmelidir. Diabetes insipidus kliniği olan hastalarda gereğinde susuzluk
testi yapılabilir.
Tedavi ve takip
Tedavi öncelikle cerrahidir. Tümör hipofiz bölgesinde sınırlı ise transsfenoidal yol kullanılabilir.
Ancak tümör, çoğu zaman olduğu gibi, hipofizer alanda kalmayip çevre dokulara yayılım göstermişse kraniyotomi uygulanır. Transsfenoidal yolla operasyon uygulandığında anterior ve posterior hipofiz hasarı, intrakraniyal arterlerde, görme sinirinde hasar, serebrospinal sıvı sızıntısı ortaya
çikabilir. Transkraniyal operasyon ise karotislerde, koku ve görme sinirinde, hipotalamusda hasara yol açabilir. Bazen hidrosefali nedeniyle şant da uygulanabilmektedir. Kraniofarenjiomaların
oldukça büyük tümörler olmaları nedeniyle operasyon sonrasında genellikle rezidü adenom kalmaktadır. Bu nedenle operasyon sonrası radyoterapi tercih edilmektedir. Radyoterapi ile tümör
dokusunun küçültülmesi, büyümesinin önlenmesi, normal hipofiz fonksiyonunun korunabilmesi, görmenin korunması amaçlanır. Gerek cerrahi, gerekse RT sonrası hastalar hipopituitarizm gelişmesi açısından izlenmelidir. İzlem başlangıçta birkaç ayda bir, daha sonra yılda 1-2
kez yapılmalıdır. Gereğinde glukokortikoid, tiroid hormonu, gonadal steroid ve büyüme hormonu replasmanı yapılmalıdır. Diabetes insipidus tablosu bulunuyorsa desmopressin tedavisi
uygulanmalıdır.
Hastalar tedavi sonrasında tümör büyüme olasılığı nedeniyle yıllık olarak BT ile takip edilmelidirler. Tedavi sonrası nüks olasılığının özellikle cerrahi tedaviyi takip eden ilk 3 yıl içinde fazla
olduğu, ancak bunun daha sonraki yıllarda da olabileceği unutulmamalıdır. Cerrahi sonrası RT
uygulananlarda nüks olasılığı düşüktür.
NOTLAR

Hipofiz Hastalıkları Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu

Transkript

Benzer belgeler

Prolaktinoma

Hipofizer İnsidentaloma Değerlendirme ve Tedavisi

Diabetes İnsipidus - Ondokuz Mayıs Üniversitesi

genişletilmiş ve güncelleştirilmiş 5. baskı ısbn: 978-605-4011-11-7

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

Agresif hipofiz tümörlerinde multidisipliner yaklaşımlar Medikal

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

Adrenal yetmezlik