ISSN: 1309-2596 Cilt: 1, Sayı: 1 , 2009

Transkript

ISSN: 1309-2596
Cilt: 1, Sayı: 1 , 2009
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
EN-S28-09/10.2009
“
“
Bu dergide Enbrel’in Amerika’da ilk olarak pazara verildiği
1998 yılı sonundan beri günümüze kadar geçen
10 yıldan biraz fazla sürede yayınlanmış olan, ilacın kullanım
izni aldığı romatizmal hastalıklardaki klinik etkinliğinin ve
güvenliğinin araştırıldığı önemli makaleleri hatırlamak istedik.
Bu nedenle, sonuçları dolayısıyla önemli ve bir kısmı
birbirleriyle ilintili tarafımızdan seçilmiş 50 makale dergideki
sırasıyla Dr. V. Hamuryudan, Dr. M. İnanç, Dr. H. Direskeneli,
Dr. A. Gül, Dr. S. Kiraz, Dr. N. Akkoç, Dr. S.Pay, Dr. H. Özdoğan
ve Dr. G. Keser tarafından özetlenmiş ve yorumlanmıştır.
Kapsam ilacın kullanma izni aldığı hastalıklarla sınırlandığı için
vaskülit ve Behçet gibi hastalıklarda yayınlanmış önemli bazı
çalışmalar seçilen makaleler arasına dahil edilmemiştir.
Etanercept_Cilt1_Sayi1_Giris
10/11/09
11:46 PM
Page 1
BioExPERT
Etanercept’in ilk 10 yılı
Kat›l›mc›lar
Dr. Vedat Hamuryudan
• Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi:
DMARD tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda
k›sa ve uzun dönem etkinlik
Dr. Murat ‹nanç
tedavisinin tek bafl›na etanercept ve sulfasalazin
kullan›m› ile karfl›laflt›r›lmas›
• Romatod Artrit Tedavisinde Etanercept ile Farkl› Doz
Uygulamalar›
Dr. Nurullah Akkoç
• Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi:
Daha önceden metotreksat kullanmam›fl erken
romatoidli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik
• Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept:
K›sa dönem klinik etkinlik
• Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept:
Uzun dönem klinik etkinlik
Dr. Haner Direskeneli
• Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi:
DMARD tedavisine (metotreksat hariç) yan›ts›z
romatoid artritli hastalarda etanercept ve metoreksat
kombinasyon tedavisinin metotreksat veya etanercept
monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas›
Dr. Ahmet Gül
Metoreksat tedavisine yan›ts›z romatoid artritli
hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon
tedavisinin etanercept monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas›
Erken romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat
kullan›m›n etanercept ve metotreksat kombinasyon
tedavisi ile karfl›laflt›r›lmas›
Dr. Sedat Kiraz
Sulfasalazine yeterli yan›t vermeyen romatoid artritli
hastalarda sulfasalazin ve etanercept kombinasyon
• Ankilozan Spondilitte Etanerceptin Radyolojik
Progresyon Üzerine Etkisi
Dr. Salih Pay
• Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Yaflam
Kalitesi Üzerine Etkisi
• Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Uveit
Ataklar› Üzerine Etkisi
• Psoriatik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i
Dr. Huri Özdo¤an
• Juvenil Kronik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i
Dr. Gökhan Keser
• Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Enfeksiyon Riski:
Tuberküloz ve di¤er enfeksiyonlar
• Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Malinite Riski:
Lenfoma ve di¤er maliniteler
BioExPERT
Y›l: 1 Say›: 1 Sayfa: 1-28
ISSN: 1309-2596
YEREL SÜREL‹
Sigma Publishing Dan›flmanl›k ve
Organizasyon D›fl Tic. Ltd. fiti. ad›na;
‹mtiyaz Sahibi
‹lkay Marangoz
Yay›n Dan›flman›
Gönül Simpson
Yay›na Haz›rlayan
Pelin Bayrak
Editör
Yaz› ‹flleri Müdürü (Sorumlu)
‹lkay Marangoz
Yazarlar
Dr. Murat ‹nanç
Dr. Ahmet Gül
Dr. Sedat Kiraz
Dr. Nurullah Akkoç
Dr. Salih Pay
Dr. Huri Özdo¤an
Dr. Gökhan Keser
‹dare Yeri ve Yaz›flma Adresi
Sigma Publishing Dan›flmanl›k ve
Organizasyon D›fl Tic. Ltd. fiti.
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67
Etiler/‹stanbul
Tel : 0 212 352 16 61
Faks : 0 212 352 16 57
e-mail: [email protected]
www.sigmapublishing.com
Has Matbaac›l›k San. Tic. Ltd. fiti. Tel : 0 212 629 02 49 www.hasmatbaa.com.tr
10/11/09
11:46 PM
Page 2
BioExPERT
‹çindekiler
Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: DMARD tedavisine
yan›ts›z romatoid artritli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik
Romatoid artritin rekombinant insan tümör nekrozis faktör reseptörü (p75)-Fc füzyon proteini ile tedavisi . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Romatoid artritte etanercept tedavisi. Randomize kontrollü bir çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Metotreksat alan romatoid artritli hastalarda rekombinant tümör nekrozis faktör reseptörü (p75):
Fc füzyon proteini, etanercept ile yap›lan bir çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Yerleflik romatoid artritli eriflkinlerde etanercept tedavisi: 7 y›ll›k deneyim
......................................2
Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: Daha önceden
metotreksat kullanmam›fl erken romatoidli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik
Dr. Murat ‹nanç
Erken romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat›n bir karfl›laflt›rmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Erken romatoid artritli hastalarda etanercepte karfl› metotreksat: 2 y›ll›k radyolojik ve klinik sonuçlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Erken romatoid artritli hastalarda etanercept tedavisi ile uzun dönem güvenlik, etkinlik ve radyografik sonuçlar
...........4
Erken romatoid artritte sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi: hastal›¤›n ve tedaviye yan›t›n etkisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: DMARD tedavisine (metotreksat hariç) yan›ts›z romatoid
artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisinin metotreksat veya etanercept
monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas›
Romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonunun tedavi etkinli¤inin her iki tedavinin
tek bafl›na uygulanmas› ile karfl›laflt›r›lmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Romatoid artrit tedavisinde etanercept ve metotreksat›n tek bafl›na veya kombine kullan›mlar›n›n karfl›laflt›rmas›:
çift kör, randomize TEMPO çal›flmas›n›n 2 y›ll›k radyolojik ve klinik sonuçlar› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Romatoid artritte etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisi alt›nda hasta bildirimine dayanan sonuçlar:
TEMPO çal›flmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Daha önce monoterapi ile tedavi edilmifl orta derecede aktif romatoid artritli hastalarda etanercepte metotreksat
veya metotreksata etanercept eklenmesinin güvenlik ve etkinli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombine tedavisiyle hastal›k remisyonu ve radyografik
ilerlemenin sürekli olarak durdurulmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Daha önce monoterapi ile tedavi edilmifl orta derecede aktif romatoid artritli hastalarda etanercept ve
metotreksat kombinasyonu ile radyolojik ilerlemenin önlenmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Metotreksat tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda
etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisinin etanercept monoterapisiyle
karfl›laflt›r›lmas›
Dr. Ahmet Gül
Metotreksata yetersiz yan›t veren romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonuna karfl›
tek bafl›na etanerceptin etkinlik ve güvenli¤i: ADORE çal›flmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Erken romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat
kullan›m›n etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisi ile karfl›laflt›r›lmas›
Dr. Ahmet Gül
Aktif, erken, orta ve a¤›r derecede romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat tedavisinin metotreksat ve
etanercept kombinasyonu ile karfl›laflt›rmas› (COMET): randomize, çift kör, paralel bir tedavi çal›flmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
10/11/09
11:46 PM
Page 3
BioExPERT
‹çindekiler (devam)
Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Sulfasalazine yeterli yan›t vermeyen romatoid artritli
hastalarda sulfasalazin ve etanercept kombinasyon tedavisinin tek bafl›na etanercept ve sulfasalazin
kullan›m› ile karfl›laflt›r›lmas›
Dr. Sedat Kiraz
Sulfasalazin almalar›na ra¤men aktif romatoid artritli hastalarda sulfasalazin ve etanerceptin tek bafl›na veya
kombine kullan›m›: bir çift kör karfl›laflt›rma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Romatoid artrit hastalar›nda tek bafl›na etanercepte karfl› etanercept ve sulfasalazin kombinasyonunun etkinlik,
güvenlik ve hasta bildirim sonuçlar›: 2 y›l süren bir çift kör randomize çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Romatod Artrit Tedavisinde Etanercept ile Farkl› Doz Uygulamalar›
Dr. Sedat Kiraz
Aktif romatoid artritli hastalarda haftada bir kez 50 mg etanercept kullan›m›: çok merkezli, randomize, çift kör,
plasebo kontrollü bir çal›flman›n sonuçlar› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Haftada bir kez 50 mg etanercepte k›smi yan›t veren romatoid artritli hastalarda haftada 2 kez 50 mg etanercept
kullan›m›n›n etkinli¤i ve güvenli¤i: çok merkezli, randomize, çift kör, aktif ilaç kontrollü bir çal›flman›n sonuçlar› . . . . . . . . . . 12
Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept: K›sa dönem klinik etkinlik
Dr. Nurullah Akkoç
Tümör nekrozis faktör alfan›n inhibisyonu ile ankilozan spondilitin tedavisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Aktif ankilozan spondilitli hastalarda çift kör, plasebo kontrollü etanercept tedavisinin 6 ayl›k sonuçlar› . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Ankilozan spondilit tedavisi için rekombinant insan tümör nekrozis faktör reseptörü (etanercept):
bir randomize kontrollü çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Ankilozan spondilitin tedavisinde etanercept ile yap›lan çok merkezli, randomize bir klinik çal›flman›n sonuçlar›
. . . . . . . . . . 14
Ankilozan spondilitli hastalarda haftada bir kez 50 mg etanercept haftada iki kez 25 mg kadar etkilidir . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept: Uzun dönem klinik etkinlik
Dr. Nurullah Akkoç
Aktif ankilozan spondilitli hastalarda etanerceptin kesilip tekrar uygulanmas›ndan sonra uzun dönem etkinlik
ve güvenli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Ankilozan spondilitte etanerceptin 96 hafta boyunca tolerabilitesi ve devam eden etkinli¤i
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Ankilozan spondilitli hastalarda etanercept tedavisinin 192 haftaya kadarki sürede etkinlik ve güvenli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Ankilozan spondilitli hastalar›n uzun dönemli tedavisinde etanercept
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Ankilozan Spondilitte Etanerceptin Radyolojik Progresyon Üzerine Etkisi
Dr. Nurullah Akkoç
Ankilozan spondilitli hastalarda tümör nekrozis faktör alfa reseptörü füzyon proteini etanercept ile tedavi öncesi ve
sonras› omurgan›n magnetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Ankilozan spondilit ve farkl›laflmam›fl spondiloartritte etanercept tedavisi süresince omurgan›n ve sakroilyak
eklemlerin magnetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Ankilozan spondilitte etanercept tedavisi alt›nda 2. y›l sonuna kadar radyografik ilerleme
Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Yaflam Kalitesi Üzerine Etkisi
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Dr. Salih Pay
Haftada bir kez 50 mg ve haftada iki kez 25 mg etanercept ile tedavi edilen ankilozan spondilitli hastalarda
hasta bildirimine dayanan sonuçlardaki düzelme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Etanercept alan ankilozan spondilitli hastalarda 72 haftal›k süre içinde sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi ve
yararl›l›kta görülen h›zl› ve devaml› düzelme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
10/11/09
11:46 PM
Page 4
BioExPERT
‹çindekiler (devam)
Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Uveit ataklar› üzerine etkisi
Dr. Salih Pay
Tüm etanercept ankilozan spondilit çal›flmalar› boyunca görülen uveit s›kl›klar›n›n analizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Psöriatik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i
Dr. Salih Pay
Psöriatik artrit ve psöryazis tedavisinde etanercept: bir randomize kontrollü çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Psöriatik artritin etanercept ile tedavisi: güvenlik, etkinlik ve hastal›k ilerlemesi üzerindeki etki
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Psöriatik artritli hastalarda 2 y›ll›k etanercept tedavisi sonras›nda radyografik ilerlemenin sürekli flekilde engellenmesi . . . . . 22
Juvenil Kronik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i
Dr. Huri Özdo¤an
Poliartiküler juvenil romatoid artritli çocuklarda etanercept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Etanerceptin poliartiküler gidiflli juvenil romatoid artritli çocuklarda uzun dönem güvenlik ve etkinli¤i
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Juvenil romatoid artritli hastalarda sekiz y›la kadar süren etanercept tedavisinin güvenlik ve etkinli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Enfeksiyon Riski: Tuberküloz ve di¤er enfeksiyonlar
Tümör nekrozis faktör antagonistleri ile ilgili granülomatöz enfeksiyöz hastal›klar
Dr. Gökhan Keser
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
‹sveç’te romatoid artritte tümör nekrozis faktör antagonistleri ile birlikte görülen tüberkülozun risk ve olgu
karakteristikleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Biyolojik ajanlarla tedavi edilen romatoid artritli hastalardaki enfeksiyonlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Anti tümör nekrozis faktör tedavisi alan romatoid artritli hastalarda yerleflim yerine özel ve hücre içi bakteryel
enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyon s›kl›¤›: Britanya Romatoloji Cemiyeti Biyolojik Kay›t Sistemi sonuçlar› . . . . . . . . . . . . . . 26
Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Malinite Riski: Lenfoma ve di¤er maliniteler
Dr. Gökhan Keser
Romatoid artritin biyolojiklerle tedavisi ve malinite riski: Birleflik Devletler’deki büyük bir gözlemsel çal›flman›n
analizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Romatoid artritte anti-tümör nekrozis faktör tedavisi ve malin lenfoma riski: ‹sveç Biyolojik Kay›t Sistemindeki
göreceli risk ve zamansal e¤ilimler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Romatoid artritte etanercept tedavisi ve malinite riski. Randomize kontrollü çal›flmalardaki hasta verilerinin
meta analizi ve sistematik gözden geçirmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Sigma Publishing
Dan›flmanl›k & Organizasyon D›fl Tic. Ltd. fiti.
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / ‹stanbul
Tel: +90 212 352 16 61 Fax: +90 212 352 16 57
[email protected]
10/11/09
11:46 PM
Page 5
BioExPERT
Önsöz
Geçen yüzy›lda romatizmal hastal›klar›n tedavisinde iki önemli aflama olmufltur. Bunlardan ilki 1940’l› y›llar›n sonlar›nda kortizonun romatoid artritli (RA) hastalarda kullan›lmas›d›r. Bu buluflla Philip Hench bugüne dek
Nobel T›p ödülünü kazanan ilk ve tek romatolog olmufltur. Kortizondan sonraki dönemde benzer ölçekteki en
önemli aflama flüphesiz ki anti-TNF (tümör nekrozis faktör) ajanlar›n romatizmal hastal›klar›n tedavisinde kullan›lmaya bafllamas›d›r. Sir Ravinder Maini ve Dr. Marc Feldman bu aflaman›n gerçekleflmesine öncülük eden araflt›r›c›lard›r. Bu bilim adamlar›, TNF’nin sinovyumdaki enflamasyonun bafllamas›nda ve sürmesindeki kilit rolünü ortaya ç›karm›fllar ve ard›ndan 1992 y›l›nda yapt›klar› ilk klinik denemelerde romatoid artritli hastalarda infliksimab kullanarak TNF’nin bloke edilmesiyle dramatik bir klinik iyileflme sa¤land›¤›n› göstermifllerdir. Bu çal›flmalar› araflt›r›c›lara bir çok prestijli ödül getirmifltir; bunlar içinde en önemlisi 2003 y›l›nda kazand›klar›, ödül
sahiplerinin birço¤unun daha sonra Nobel ödülünü kazand›klar› ve bu nedenle Amerikan Nobel Ödülü olarak da
bilinen Albert Lasker ödülüdür.
1990’l› y›llarda infliksimab d›fl›nda gelifltirilmifl iki TNF inhibitörü daha vard›r: etanercept ve adalimumab.
Önce RA ve daha sonra di¤er enflamatuar romatizmal hastal›klarda yap›lan çal›flmalarda her üç Anti-TNF ajan›n
da klinik etkinlikleri gösterilmifl ve hastalar›n kullan›m›na sunulmuflur. Mevcut TNF inhibitörleri aras›na yak›n
zamanda golimumab ve sertolizumab gibi yenileri de eklenmifltir. Anti-TNF moleküllerin enflamatuar romatizmal hastal›klar›n tedavisindeki baflar›s›, bu hastal›klar›n patogenezinde rol oynayan hücre, reseptör ve sitokinleri hedeflemifl yeni biyolojik tedavilerin yolunu da açm›flt›r.
Etanercept, rekombinant teknoloji ile elde edilmifl iki molekül insan p75 TNF-α reseptörünün hücre d›fl› k›sm›n›n, insan IgG1-Fc k›sm›yla birlefltirilmesi ile elde edilen bir füzyon proteinidir. Bu füzyon proteininin ömrü
ve TNF molekülüne affinitesi do¤al reseptörlere göre daha fazlad›r. Bu molekül ilk defa 1990’l› y›llar›n bafllar›nda “University of Texas Southwestern Medical Center” da Bruce A. Beutler isimli bir araflt›r›c› taraf›ndan gelifltirilmifltir. Etanerceptin etkinli¤i ve güvenli¤i romatoid artrit ve daha sonra birçok kronik enflamatuar hastal›kta araflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmalar›n sonunda etanercept (ENBREL) Amerika Birleflik Devletleri’nde 1998 y›l›nda orta derecede ve a¤›r RA, 1999 y›l›nda orta derecede ve a¤›r poliartiküler juvenil idyopatik artrit, 2002 y›l›nda psöriatik artrit, 2003 y›l›nda ankilozan spondilit tedavisinde kullan›m için ruhsat alm›flt›r.
Bu dergide Enbrel’in Amerika’da ilk olarak pazara verildi¤i 1998 y›l› sonundan beri günümüze kadar geçen
10 y›ldan biraz fazla sürede yay›nlanm›fl olan, ilac›n kullan›m izni ald›¤› romatizmal hastal›klardaki klinik etkinli¤inin ve güvenli¤inin araflt›r›ld›¤› önemli makaleleri hat›rlamak istedik. Bu nedenle, sonuçlar› dolay›s›yla
önemli ve bir k›sm› birbirleriyle ilintili taraf›m›zdan seçilmifl 50 makale dergideki s›ras›yla Dr. V. Hamuryudan,
Dr. M. ‹nanç, Dr. H. Direskeneli, Dr. A. Gül, Dr. S. Kiraz, Dr. N. Akkoç, Dr. S.Pay, Dr. H. Özdo¤an ve Dr. G.
Keser taraf›ndan özetlenmifl ve yorumlanm›flt›r. Kapsam ilac›n kullanma izni ald›¤› hastal›klarla s›n›rland›¤› için
vaskülit ve Behçet gibi hastal›klarda yay›nlanm›fl önemli baz› çal›flmalar seçilen makaleler aras›na dahil edilmemifltir.
Anti-TNF ajanlar bugün romatoloji prati¤imizin içersinde çok önemli bir yer tutmaktad›r. Hastalar için sa¤lad›¤› dramatik yararlara karfl›n, maliyetlerinin yüksek olmas› ve nadir de olsa ciddi yan etkilere yol açabilmesi
nedeniyle bu ilaçlar›n özenle kullan›lmas› gerekmektedir. Bu da ancak TNF inhibitörleri ile ilgili bilgilerimizi sürekli yenileyerek mümkündür.
Eylül, 2009
Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son
10/11/09
11:46 PM
Page 1
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi:
DMARD tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda k›sa ve
uzun dönem etkinlik
Romatoid artritin rekombinant insan tümör nekrozis faktör reseptörü (p75)-Fc füzyon
proteini ile tedavisi
Moreland LW; Baumgartner SW; Schiff MH; Tindall EA; Fleischmann RM; Weaver AL; Ettlinger RE; Cohen S; Koopman WJ; Mohler K;
Widmer MB; Blosch CM
Etanerceptin sa¤l›kl› gönüllüler ve az say›da dirençli RA hastas›nda yap›lan güvenilirlik ve doz belirleme çal›flmalar›ndan sonra düzenlenmifl çok merkezli, üç ay süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü
Faz II çal›flmad›r. Ço¤unlu¤u (%77) 5 y›ldan uzun
hastal›k süresi olan ve DMARD kullanmalar›na ra¤men hastal›klar› aktif seyreden 180 hasta (48 erkek,
132 kad›n) çal›flmaya al›nm›flt›r. Hastalar›n ald›klar›
tüm DMARD’lar ilk tedavi dozundan 4 hafta önce kesilerek ar›nd›rma uygulanm›fl, günde 10 mg veya daha düflük dozda prednizolon ve NSAID kullan›yorlarsa sabit dozda devam etmelerine izin verilmifltir. Çal›flma ayn› zamanda etanerceptin etkili dozunu bulmaya yönelik oldu¤undan hastalar 4 gruba ayr›lm›fl, vücut yüzeylerine göre haftada iki kere 0,25 veya 2 veya 16 mg/m2 etanercept veya plasebo kullan›lm›flt›r.
Çal›flman›n ana sonlan›m noktas› olarak bafllang›ca
göre çal›flma sonunda (85. gün) hassas ve flifl eklem
say›s›ndaki de¤iflim yüzdesi al›nm›flt›r. Ayr›ca yaflam
kalitesi, a¤r›, CRP de¤ifliklikleri gibi çeflitli ölçütlere
de bak›lm›flt›r. Etanercept, çal›flma sonunda bütün aktivite göstergelerinde doza ba¤›ml› olarak anlaml› etki göstermifltir. Etkisizlik nedeni ile çal›flmay› terk
oranlar› en düflük dozda etanercept alan grupta %35,
en yüksek doz grubunda %5, plasebo grubunda ise
%43 olmufltur. Bu çal›flmada etanercept iyi tolere edilmifl, en s›k enjeksiyon yeri reaksiyonlar› ve hafif üst
solunum yolu infeksiyonlar› gözlenmifltir. K›sa süreli
olan ve az say›da hastada düzenlenen bu çal›flma etanerceptin DMARD dirençli RA hastalar›nda tek bafl›na etkili oldu¤unu göstermifl ayr›ca etanerceptin etkili dozunu bulmada da yard›mc› olmufltur.
Moreland LW, Scott W, Baumgartner SW et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor
(p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997; 337: 141–147.
Romatoid Artritte Etanercept Tedavisi: Randomize kontrollü bir çal›flma
Moreland LW; Schiff MH; Baumgartner SW; Tindall EA; Fleischmann RM; Bulpitt KJ; Weaver AL; Keystone EC; Furst DE; Mease PJ;
Ruderman EM; Horwitz DA; Arkfeld DG; Garrison L; Burge DJ; Blosch CM; Lange ML; McDonnell ND; Weinblatt ME.
Bir önceki Faz II çal›flmada al›nan olumlu sonuçlar
üzerine daha uzun süreli (6 ay) ve daha fazla say›da
hastan›n (234 hasta, %78 kad›n) al›nd›¤›, çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü Faz III çal›flma planlanm›flt›r. Bu çal›flmada iki farkl› etanercept
dozu (haftada iki kere 10 ve 25 mg) ile plasebo karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bir önceki Faz II çal›flmaya benzer flekilde bu çal›flmada da DMARD ar›nd›rmas› yap›lm›fl ve
çal›flma süresince baflka DMARD kullan›lmas›na izin
verilmemifltir. Sabit dozda günde 10 mg ve alt› prednizolon ve NSAID kullan›m›na izin verilmifltir. Bu çal›flman›n bir öncekinden önemli farklar› eklem de¤erlendirmelerini yapan araflt›r›c›lar›n kör olmalar› ve
ana sonlan›m ölçütü olarak bileflik (kompozit) indeks
(3 ve 6. ayda %20 ve %50 ACR yan›t oranlar›) kullan›lmas›d›r. Çal›flmay› bitirme oran› doza ba¤›ml› olarak (10 mg: %68; 25 mg: %76) etanercept alan grupta plaseboya (%33) göre anlaml› olarak daha yüksek
bulunmufltur. Alt›nc› ayda ACR %20 yan›t oranlar›,
25 mg etanercept grubunda %59, 10 mg etanercept
grubunda %51, plasebo grubunda ise %11 olmufltur.
Ayn› flekilde etanercept 25 mg grubunda ACR %50 ve
%70 yan›t oranlar› da plaseboya göre anlaml› olarak
daha yüksek bulunmufltur. Di¤er etki de¤erlendirme
ölçütleri bak›m›ndan da etanerceptin plaseboya göre
daha üstün oldu¤u görülmüfltür. Hastalar›n kortizon
ve/veya NSAID almalar›n›n sonuçlar üzerinde bir etkisi olmam›flt›r. Etanerceptin bugün kulland›¤›m›z dozu olan 25 mg grubu ACR %20 ve %50 yan›tlar›nda
10 mg grubuna göre anlaml› olarak daha iyi bulunmufltur. Ayr›ca çal›flman›n ilk ay›nda haftal›k muayeneler yap›lmas› sayesinde etanerceptin etkisinin h›zl›
bafllad›¤› ve ço¤unlukla ilk iki hafta içinde belirgin
hale geldi¤i görülmüfltür. Enjeksiyon yeri reaksiyonlar› ve üst solunum yolu infeksiyonlar› çal›flmada en
s›k görülen yan etkiler olmufltur.
Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 1999; 130: 478 – 486.
© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
1
10/11/09
11:46 PM
Page 2
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Metotreksat alan romatoid artritli hastalarda rekombinant tümör nekrozis faktör reseptörü
(p75):Fc füzyon proteini, etanercept ile yap›lan bir çal›flma
Weinblatt ME; Kremer JM; Bankhurst AD; Bulpitt KJ; Fleischmann RM; Fox RI; Jackson CG; Lange M; Burge DJ.
Yukar›da özetlenen iki çal›flmada etanerceptin tek
bafl›na kullan›ld›¤›nda DMARD dirençli RA tedavisinde plaseboya üstün oldu¤u gösterilmifltir. Bu çal›flmada ise etanercept ve metotreksat kombinasyonu
ile tek bafl›na kullan›lan metotreksat karfl›laflt›r›lm›flt›r. Yirmi dört hafta süreli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü olan bu çal›flmaya en az 6 ayd›r metotreksat kullan›m›na ra¤men (son 4 haftada sabit
dozda 15–25 mg/hafta veya intolerans varsa 10
mg/hafta) en az 6 flifl ve a¤r›l› eklemi olan 89 hasta
(14 erkek, 75 kad›n) al›nm›flt›r. Hastalar›n kulland›klar› di¤er DMARD’lar ilk tedavi dozundan 2–4 hafta öncesinde kesilmifl, di¤er iki çal›flmada oldu¤u gibi düflük doz kortizon ve NSAID al›yorlarsa sabit
dozda devam etmelerine izin verilmifltir. Çal›flmada
kombinasyon tedavisi alma oran›n› yükseltmek için
2:1 randomizasyon uygulanm›flt›r. Birincil sonlan›m
noktas› olarak ACR %20 yan›t oranlar› al›nm›flt›r.
Çal›flmay› tamamlama oranlar› etanercept + metotreksat alan 59 hastada %97 (57 hasta), plasebo +
metotreksat alan 30 hastada %80 (24 hasta) olmufltur. Etanercept + metotreksat alan grupta ACR %20,
%50 ve %70 yan›t oranlar› s›ras› ile %71, %39 ve
%15; plasebo + metotreksat grubunda ise s›ras› ile:
ACR 20: %27, ACR 50: %3, ACR 70: %0 olmufltur.
‹ki grup aras›ndaki fark istatistiki olarak anlaml› ç›km›flt›r. Di¤er de¤erlendirme ölçütlerinde de kombine
grup daha üstün bulunmufltur. Enjeksiyon yeri reaksiyonlar› bu çal›flmada da en s›k görülen yan etki olmufltur.
Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in
patients with rheumatoid arthritis receiving merhotrexate. N Engl J Med 1999; 340: 253–259.
Yerleflik romatoid artritli eriflkinlerde etanercept tedavisi: 7 y›ll›k deneyim
Moreland LW, Weinblatt ME, Keystone EC, Kremer JM, Martin RW, Schiff MH, WhitmoreJB, White BW.
Bu çal›flma di¤erlerinden farkl› olarak etanerceptin
uzun dönem kullan›m›nda güvenilirlik ve etkinli¤ini
görmeyi amaçlayan uzun takip süreli, ileriye dönük,
gözlemsel bir çal›flmad›r. Çal›flma grubunu etanerceptin ilk klinik çal›flmalar›na (3 Faz II veya Faz III çal›flma, 2 Faz I çal›flma, 2 aç›k çal›flma olmak üzere toplam 7 çal›flma) giren hastalar oluflturmufltur. Aç›k uzatma faz›na girmeyi kabul eden bütün hastalar (kontrollü çal›flmalarda plasebo alanlar dahil) etanercept ile tedavi edilmifllerdir. Hastalar uzatman›n birinci y›l›nda
orijinal çal›flmalar›nda ald›klar› doza devam etmifller,
daha sonra ise bütün hastalar haftada iki kez 25 mg etanercept kullanm›fllard›r. Hastalar e¤er orijinal çal›flmada DMARD kullan›yorlarsa devam›na izin verilmifl,
alm›yorlarsa ilk y›ldan sonra ise karar araflt›rmac›ya
b›rak›lm›flt›r. Yukar›da bahsedilen 7 çal›flmada en az
bir doz etanercept alan toplam 714 hastadan 581’i
(%81) uzatma dönemine girmifltir. Makalenin haz›rlanma döneminde etanercepte devam oran› %59 (581
hastadan 344’ü) olmufltur. Ortalama ilaç kullan›m süresi toplam 581 hasta için 5,1 y›l (28 gün – 8,2 y›l) olmufltur. Bu hastalardan %41’i en az 6 y›l etanercept
kullanm›fl, 117’si (%20) ise 7 y›l› tamamlam›flt›r. Toplam etanercept kullan›m›, orijinal çal›flmalarda 603 y›l;
uzatmada 2536 y›l olmak üzere toplam 3139 hasta y›l›
olmufltur. Çal›flma s›ras›nda birçok hastada metotreksat ve steroid dozunu azaltmak mümkün olmufltur. Tedaviyi en s›k b›rakma nedeni etkisizlik (%12) ve yan
etki (%14) olmufltur. Bu çal›flma, etanerceptin uzun
dönemde etkisinin sabit olarak devam etti¤ini ve yan
etki profilinin daha önce bildirilenlerden farkl› olmad›¤›n› göstermifltir.
Moreland LW, Weinblatt ME, Keystone EC et al. Etanercept treatment in adults with established rheumatoid arthritis: 7 years of clinical
experience. J Rheumatol 2006; 33: (5):854-61
2
10/11/09
11:46 PM
Page 3
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: Daha önceden
metotreksat kullanmam›fl erken romatoidli hastalarda k›sa ve
uzun dönem etkinlik
Dr. Murat ‹nanç
Erken romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat›n bir karfl›laflt›rmas›
J M Bathon, R W Martin, R M Fleischmann, J R Tesser, M H Schiff, E C Keystone, M C Genovese, M C Wasko, L W Moreland, A L Weaver,
J Markenson ve B K Finck
Bu çal›flma etanerceptin erken romatoid artritli (RA)
hastalarda etkinlik ve güvenilirli¤ini metotreksat ile
karfl›laflt›rmak amac›yla yap›lm›flt›r. Çal›flmaya 18 yafl
ve üstünde, metotreksat kullanmam›fl, hastal›k süresi 3
y›l›n alt›nda olan baflka önemli hastal›¤› olmayan 632
hasta al›nm›fl ve çal›flma 12 ay sürdürülmüfltür. Çal›flmaya al›nan hastalar›n radyolojik lezyonlar›n ilerlemesi aç›s›ndan yüksek riskli olmalar› gözetilmifltir (romatoid faktör pozitif, radyolojide erozif de¤iflikli¤i olan,
en az 10 flifl ve 12 a¤r›l› eklem, akut faz de¤erleri yüksek ve en az 45 dakika sabah tutuklu¤u olan hastalar).
Hastalar haftada 2 gün 10 mg, 25 mg ve plasebo olmak
üzere grupland›r›lm›fllard›r. Çal›flmada ACR yan›t kriterlerinin (% 20–50–70) yan› s›ra 0–6 ve 12. aylarda
modifiye Sharp metoduna göre radyolojik de¤erlendirme de yap›lm›flt›r. Çal›flmaya al›nan hastalar›n ortalama
hastal›k sürelerinin 10 y›ldan fazla oldu¤u, buna karfl›l›k daha önce temel tedavi (DMARD) kullanma oranlar›n›n %50’nin alt›nda oldu¤u dikkati çekmektedir.
Klinik etkinlik aç›s›ndan etanercept ve metotreksat
aras›nda ikinci haftadan itibaren çal›flman›n sonuna
kadar anlaml› bir fark saptanm›flt›r. ‹lk alt› ayda etanercept grubunda ACR yan›t kriterlerine ulaflma oran›
metotreksat grubundan anlaml› oranda yüksek bulunmufl, fakat bu durum 12. ayda eflitlenmifltir (ACR 20:
etanercept %72, metotreksat %65). Etanerceptin 25
mg’lik dozunun daha etkili oldu¤u gözlenmifltir. Erozyon skoru artmam›fl olan hasta oran› etanercept grubunda daha yüksek bulunmufltur. Erozyon skorlar›
aç›s›ndan ilk 6 ayda etanercept daha avantajl› gözükmektedir; fakat ikinci alt› ayda metotreksata benzer
düzeyde radyolojik ilerleme gözlenmifltir. Bir y›l sonunda eklem aral›¤›nda daralma gruplarda benzer ilerleme göstermifltir. Bu çal›flmada hastal›k aktivitesi ve
radyolojik ilerleme aras›ndaki iliflki kesin olarak ortaya konmufltur. Advers olaylar metotreksat grubunda
di¤er gruplara göre daha s›k bulunmufltur. Etanercept
25 mg grubunda %37 oran›nda injeksiyon reaksiyonu
oldu¤u gözlenmifltir. Hasta-y›l olarak hesapland›¤›nda
metotreksat grubunda infeksiyon s›kl›¤› daha yüksektir. Metotreksat grubunda karaci¤er enzim yükseklikleri etanercept grubunun iki kat›d›r.
Bu çal›flma radyolojik ilerleme riski yüksek aktif erken RA’l› hastalarda etanercept ve art›r›lan dozlarda
metotreksat›n hastal›k aktivitesinin azalt›lmas› ve erozyon gelifliminin önlenmesinde birbirine yak›n etkinli¤i
oldu¤unu göstermektedir. Etanerceptin etkisi daha erken ortaya ç›kmaktad›r. Çal›flman›n ortaya koydu¤u bir
di¤er önemli veri hastal›k aktivitesindeki azalma ile
erozyonlar›n geliflmesinin önlenmesi aras›ndaki iliflkidir. Etanerceptin bu hasta grubunda güvenli bir ilaç oldu¤u belirlenmifltir. Çal›flmada dikkati çeken bir özellik
hasta grubunun fliddetli hastal›klar›na ra¤men yar›s›ndan fazlas›n›n DMARD veya kortikosteroid kullanm›yor olmas›d›r. Bu aç›dan çal›flmaya al›nan RA’l› hastalar›n rutin klinik flartlar›ndaki hastalardan önemli farklar göstermifl olmas› literatürde yo¤un biçimde tart›fl›lm›flt›r ve muhtemelen günümüzde fliddetli hastal›¤› olmas›na ra¤men metotreksat kullanmam›fl benzer bir
hasta grubu oluflturmak çok zordur. Sonuçta bu çal›flma
etanercept veya metotreksat›n RA’da erken dönemde
kullan›lmas›n›n önemini ortaya koymaktad›r.
J M Bathon, R W Martin, R M Fleischmann, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid
arthritis. N Engl J Med 2000;343:1596-93.
Erken romatoid artritli hastalarda etanercepte karfl› metotreksat: 2 y›ll›k radyolojik ve
klinik sonuçlar
Mark C Genovese, Joan M Bathon, Richard W Martin, Roy M Fleischmann, John R Tesser, Michael H Schiff, Edward C Keystone, Mary
Chester Wasko, Larry W Moreland, Arthur L Weaver, Joseph Markenson, Grant W Cannon, George Spencer-Green ve Barbara K Finck.
Bu çal›flma bir numaral› çal›flman›n plasebo kontrollü bir y›ll›k süresi bittikten sonra yap›lan ve aç›k
olarak sürdürülen bir y›l›k devam›d›r. Bafllang›çta çal›flmaya al›nan 632 hastadan 512’si ikinci y›l çal›flmas›na al›nm›flt›r, devam oranlar› metotreksat grubunda
%59, etanercept 10 mg grubunda %63 ve 25 mg grubunda %74’tür. ‹ki y›l›n sonunda metotreksat grubunda advers olaylara ba¤l› ilaç b›rakma oran› di¤er
gruplardan anlaml› derecede yüksektir. ‹kinci y›l›n
sonunda klinik yan›t aç›s›ndan etkinli¤in sürdü¤ü
3
10/11/09
11:46 PM
Page 4
BioExPERT
gözlenmifltir. ACR20 yan›t› olan hastalar›n oran› etanercept 25 mg grubunda daha yüksek olmas›na karfl›n, ACR50 ve ACR70 yan›t oranlar› aras›nda fark
bulunamam›flt›r. Birinci y›l sonuçlar›na benzer flekilde etanerceptin 25 mg’lik dozu 10 mg’den daha etkili bulunmufltur. Bu çal›flman›n en önemli bulgusu ise
radyolojik ilerleme ve özellikle erozyon geliflimini
önlemede etanercept 25 mg’nin daha etkili olmas›d›r.
Eklem aral›¤›nda daralma konusunda gruplar aras›nda anlaml› fark bulunamam›flt›r. Buna ek olarak ikinci y›l›n sonunda HAQ skorlar› ile izlenen fonksiyon
aç›s›ndan etanercept 25 mg grubunda düzelme oran›n›n metotreksat grubundan daha yüksek oldu¤u gö-
Cilt 1, Say› 1
rülmüfltür. Gruplar aras›nda güvenlik verileri (ciddi
infeksiyon, malignite geliflimi) aç›s›ndan fark bulunmam›fl ve önemli advers olay oran›nda anlaml› bir art›fl saptanmam›flt›r. Anti-etanercept antikorlar› hastalar›n %3,5’inde saptanm›fl ve bu antikorlar›n varl›¤›
advers olaylar ya da etkinlikte azalma ile iliflkilendirilmemifltir.
Etkin bir ilaç olmas›na karfl›n metotreksat tedavisini
sürdürme oranlar›nda iki y›l içinde önemli düflüfl olmas›
dikkat çekicidir. Etanercept 25 mg’nin yeni erozyonlar›
önleme aç›s›ndan metotreksattan daha baflar›l› oldu¤u
saptanm›flt›r. Sonuçlar de¤erlendirilirken çal›flman›n aç›k
etiketli oluflu dikkate al›nmal›d›r.
Mark C Genovese, Joan M Bathon, Richard W Martin, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year
radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002 June; 46(6): 1443–1450.
Erken romatoid artritli hastalarda etanercept tedavisi ile uzun dönem güvenlik, etkinlik ve
radyografik sonuçlar
Mark C Genovese, Joan M Bathon, Roy M Fleischmann, Larry W Moreland, Richard W Martin, James B Whitmore, Wayne H Tsuji ve
Jonathan A Leff.
Bu çal›flman›n amac› etanercept tedavisi alt›nda
aç›k-etiketli olarak izlenen erken RA hastalar›nda güvenlilik, etkinlik ve radyografik lezyonlarda ilerlemenin araflt›r›lmas›d›r. ‹lk baflta anlat›lan çal›flman›n aç›k
uzatma dönemi olarak planlanan bu çal›flmada, birinci
çal›flmay› tamamlayan hastalara bu dönemde haftada
iki kez 25 mg etanercept verilmifl, daha önce metoreksat grubunda olanlar›n tedavisine de etanercept eklenmifltir. Birinci çal›flmada en az bir y›l çal›flmada kalan
ve etanercepte ba¤l› olmayan nedenlerle çal›flmadan
ayr›lan hastalara da etanercept bafllanm›flt›r. Çal›flman›n bu bölümünde sadece ciddi advers olay verisi toplanm›flt›r. ‹lk çal›flmada randomize edilmifl olan hastalar›n %74’ü aç›k uzatmaya kat›lm›flt›r ve %57’si yay›n
s›ras›nda çal›flmaya devam etmektedir. ‹lk çal›flmadaki
3 grubun her birinden hastalar›n yaklafl›k %60’›n›n 5
y›ll›k verisi bulunmaktad›r. Tüm grup için ciddi advers
olay oran› %20,6 (0.093/hasta-y›l), ciddi infesiyon oran› %6,8 (0,026/hasta-y›l) bulunmufl ve tüberküloza
rastlanmam›flt›r. Onalt› hastada (%3) 18 malin hastal›k
(0,009/hasta-y›l) gözlenmifltir. Malin hastal›klar içinde
lenfoma riski topluma göre artm›flt›r (SIR=3,3). Genel
ölüm oran› ise toplumda beklenen ölüm oran›na benzerdir (%1,1). ACR 20–50–70 skorlar›, flifl eklem say›-
s›, CRP, DAS28, ve HAQ skorlar›nda ikinci y›ldan beflinci y›la kadar bafllang›çta meydana gelen düzelmenin
korundu¤u görülmüfltür. Metotreksat grubundaki hastalar›n yar›s›ndan fazlas›nda, birinci y›l›n sonunda metotreksat›n kesilebildi¤i gözlenmifltir. Etanercept gruplar›nda metotreksata bafllanma oran› %17 ve %20’dir.
Befl y›l›n sonunda 25 mg Etanercept grubundaki hastalar›n %75’i kortikosteroid dozlar›n› azaltm›fl veya tamamen kesmifltir. Tüm hastalar›n yar›s›ndan fazlas›nda
radyolojik ilerleme saptanmam›fl; %11’inde ise radyolojik skorlarda düzelme gözlenmifltir.
Bu aç›k etiketli uzatma çal›flmas›, etanerceptin
uzun dönemde etkinli¤ini sürdürdü¤ünü, radyolojik
ilerlemeyi engelledi¤ini ve hatta baz› hastalarda düzelmeye yol açt›¤›n›, advers olay profilinin kontrollü
döneme ve literatürdeki RA verilerine göre artmad›¤›n› göstermifltir. Erken dönem fliddetli hastal›¤› olan
RA hastalar›n›n kat›ld›¤› bu çal›flmada, di¤er malin
hastal›klar›n aksine, lenfoma riskinde art›fl dikkat çekicidir. Sonuçlar de¤erlendirilirken, uzatma dönemine
giren hastalar›n tedavi aç›s›ndan heterojen özellikleri,
kontrollü çal›flman›n bafllang›c›nda fliddetli hastal›klar› oldu¤u halde metotreksat almam›fl bir kohort olduklar› dikkate al›nmal›d›r.
Mark C Genovese, Joan M Bathon, Roy M Fleischmann, Larry W Moreland, Richard W Martin, James B Whitmore, Wayne H Tsuji, and
Jonathan A Leff. Longterm safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid
arthritis. J Rheumatol. 2005 July; 32(7): 1232–1242.
4
10/11/09
11:46 PM
Page 5
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Erken romatoid artritte sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi: hastal›¤›n ve tedaviye yan›t›n etkisi
Kosinski M, Kujawski SC, Martin R, Wanke LA, Buatti MC, Ware JE Jr, Perfetto EM.
Bu çal›flman›n amac› metotreksat ve etanercept alan
erken RA’l› hastalarda yaflam kalitesinin ve günlük
fonksiyon durumunun karfl›laflt›r›lmas›d›r ve birinci
çal›flman›n bir ek çal›flmas› olarak planlanm›flt›r. Çal›flmaya metotreksat grubu (217 hasta) ve 25 mg etanercept grubuna (207 hasta) al›nan hastalar dahil edilmifltir. Çal›flmada genel sa¤l›k durumunun ölçümü SF–36
ile, RA’ya ba¤l› etkilerin ölçümü HAQ de¤erlendirmesi ile yap›lm›flt›r. Yap›lan ilk de¤erlendirmede hastal›¤› aktif, erken RA hastalar›n›n yaflam kalitesinin SF36’n›n bütün skalalar›nda topluma göre, özellikle fiziksel fonksiyon ve a¤r› a¤›rl›kl› skalalarda daha belirgin olmak üzere, düflük oldu¤u belirlenmifltir. Elli iki
haftal›k tedavi sonras›nda yap›lan de¤erlendirmelerde
bütün skalalarda olumlu yükselmeler görülmekle birlikte mental fonksiyon d›fl›ndaki ölçümler toplum de¤erlerinin anlaml› düzeyde alt›nda kalm›flt›r. Her iki
grupta da hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda anlaml› düzelmeler görülmüfltür. Benzer de¤ifliklikler HAQ ölçütünde de saptanm›flt›r. Çal›flma süresi sonunda yaflam ka-
litesi ve fonksiyon aç›s›ndan düzelmeler, her iki grupta birbirine yak›n olmakla birlikte, ilk 12 haftal›k süre
içinde etanercept grubunda daha belirgindir. Sonuçta
erken RA’l› hastalarda hastal›¤›n yaflam kalitesi ve
fonksiyon üzerindeki olumsuz etkilerinin çok fliddetli
oldu¤u belirlenmifl ve tedavinin bu parametrelerde düzelmeye yol açt›¤› gösterilmifltir. Yaflam kalitesi ve
fonksiyon parametrelerindeki düzelmeler etanercept
grubunda daha erken bafllamaktad›r.
Bu çal›flma erken RA hastalar›nda hastal›¤›n yaflam
kalitesi ve fonksiyonel durum üzerindeki olumsuz etkilerinin gösterilmifl olmas› aç›s›ndan önemlidir. Etkili tedaviye ve hastalar›n önemli bir bölümünde düzelmeye
ra¤men de¤erlerin tedavi sonras›nda da toplum de¤erlerinin gerisinde olmas› dikkat çekicidir. Mental sa¤l›kla
ilgili parametrelerdeki de¤erler tedavi ile k›smen düzelmifl, ama düzelme fiziksel ve hastal›¤a özgül ölçümlerden daha az belirgin olmufltur. Hastalar›n bu çal›flmaya
randomize bir çal›flma için seçilerek kat›lm›fl olmalar›,
verilerin de¤erlendirilmesinde dikkate al›nmal›d›r.
Kosinski M, Kujawski SC, Martin R, Wanke LA, Buatti MC, Ware JE Jr, Perfetto EM. Health-related quality of life in early rheumatoid
arthritis: impact of disease and treatment response. Am J Manag Care. 2002 Mar;8(3):231-40.
Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: DMARD tedavisine (metotreksat
hariç) yan›ts›z romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon
tedavisinin metotreksat veya etanercept monoterapisiyle
karfl›laflt›r›lmas›
Romatoid Artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonunun tedavi etkinli¤inin
her iki tedavinin tek bafl›na uygulanmas› ile karfl›laflt›r›lmas›
Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martín Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J,
Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators.
Etanercept ile MTX kombinasyonunun etkinli¤ini
her iki ilac›n tek bafl›na kullan›m› ile karfl›laflt›ran, çok
merkezli, üç kollu, plasebo kontrollü, çift kör bir çal›flmad›r. Bafllang›çta 52 hafta olarak sunulmufl, ancak daha sonra ikinci ve üçüncü y›l verileri yay›nlanm›flt›r. Çal›flmaya al›nan 686 hasta dört haftal›k bir DMARD ar›nd›rma döneminden sonra etanercept (SC yolla haftada 2
kez 25 mg), MTX (≤20 mg/hafta PO) veya kombinasyon tedavisi almak üzere randomize edilmifllerdir. Bu
gruplardaki hastalar›n ortalama yafl› 52,5–53,2, kad›n
oran› %74–79, ortalama hastal›k süresi 6,3–6,8 y›l, romatoid faktör pozitifli¤i %71–76, ortalama CRP düzeyleri 255–324 mg/L ve ortalama DAS skoru 5,5–5,7 aras›ndad›r. Tüm gruplar daha önceden ortalama 2,3 farkl›
DMARD (%42–44 MTX) kullanm›flt›r. Primer klinik
sonlan›m noktas› olarak 24. haftadaki say›sal ACR yan›t› (ACR-N, e¤ri alt› alan [AUC]) ve radyolojik olarak
52. haftadaki total modifiye Sharp skoru (TSS) seçilmifltir. Her kolda 205 hasta kat›l›m› ACR-N’de 4,5 ünitelik
bir fark›n saptanmas› için yeterli güç (%90) sa¤lam›flt›r.
Çal›flman›n birinci y›l›n› 522 hasta tamamlam›flt›r.
Çal›flmay› etkisizlik nedeni ile b›rakan hasta say›s›
kombinasyon tedavisiyle (n=6), monoterapilere göre
daha düflük olmufltur (MTX: n=21, etanercept: n=16).
Ulafl›lan maksimum MTX dozu 16,9–17,2 mg/hafta’d›r. Primer klinik sonlan›m noktas› olan 24. haftada
yap›lan de¤erlendirmede etanercept monoterapisi ve
kombine tedavi, MTX monoterapisine göre daha baflar›l› olmufltur (ACR-N AUC: kombine: %18,3 y›l,
etanercept: %14,7 y›l, MTX: %12,2 y›l; kombine vs
5
10/11/09
11:46 PM
Page 6
BioExPERT
MTX: p<0,0001, etanercept vs MTX: p=0,003). Elli
ikinci haftada ACR50 yan›t›na ulaflan hasta oran›
kombine tedavide %69 iken, bu oran etanercept ile
%48, MTX ile %43’tür (p<0,0001). Bir y›l›n sonunda
kombine tedaviyle %35, etanercept ile %16 ve MTX
ile %13 hastada remisyon (DAS <1,6) elde edilmifltir
(p<0,0001). TSS’deki de¤iflim 52. haftada MTX kolunda 2,8 ünite, etanercept kolunda 0,5 ünite, kombine tedavi kolunda –0,5 ünite olarak gözlenmifltir.
TSS’deki de¤iflimin 0,5 ünite alt›nda kald›¤› hasta
oran› kombine grupta %80 olup, etanercept (%68) ve
Cilt 1, Say› 1
MTX grubundan (%57) anlaml› olarak daha yüksek
bulunmufltur.
Ciddi yan etki s›kl›¤›nda her üç çal›flma kolu aras›nda anlaml› fark görülmemifltir (ciddi enfeksiyon:
her üç kolda %4).
TEMPO çal›flmas› yerleflik, DMARD dirençli, a¤›r
RA grubunda etanerceptin MTX ile kombinasyonunun
her iki ajan›n monoterapi uygulamalar›na göre 52 haftada daha iyi klinik ve radyolojik yan›t sa¤lad›¤›n› göstermifltir. Hastalar›n yaklafl›k üçte birinde kombinasyon tedavisi ile klinik “remisyon” sa¤lanabilmifltir.
Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martín Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J,
Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study
investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with
rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004 Feb 28;363(9410):675-81.
Romatoid artrit tedavisinde etanercept ve metotreksat›n tek bafl›na veya kombine
kullan›mlar›n›n karfl›laflt›rmas›: çift kör, randomize TEMPO çal›flmas›n›n 2 y›ll›k radyolojik
ve klinik sonuçlar›
van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H, Melo-Gomes J, Tornero-Molina J, Wajdula J, Pedersen R,
Fatenejad S; TEMPO Study Investigators.
TEMPO çal›flmas›n›n 2. y›l de¤erlendirmesinde
686 hastan›n 503’ü yer alm›flt›r. Bu süre içinde
kombine tedavi alanlarda çal›flmay› b›rakma oran›
di¤er iki gruba göre anlaml› olarak daha düflüktür
(kombine: %29 vs etanercept: %39, MTX: %48).
‹kinci y›l sonunda remisyon oran›: kombine tedaviyle %41, etanerceptle %23 ve MTX’ ile %16’d›r
(kombine vs MTX etanercept veya MTX, p<0,01).
Radyolojik ilerleme olmayan hasta oran› yine kombine tedavide di¤er iki gruba göre daha yüksektir
(kombine: %78, etanercept: %68 ve MTX: %60).
Enfeksiyon s›kl›¤› aç›s›ndan üç grup benzer seyretmifltir. Bu sürede etanercept grubunda befl, kombine
grupta befl ve MTX grubunda iki hastada malinite
geliflmifltir. Sonuç olarak ikinci y›l verileri, birinci
y›l sonuçlar›na benzer biçimde, remisyon gerçekleflmesi, yaflam kalitesinin düzelmesi ve radyolojik
ilerlemenin önlenmesi aç›s›ndan etanercept ile MTX
kombinasyon tedavisinin monoterapilerden üstün
oldu¤unu göstermifltir.
van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H, Melo-Gomes J, Tornero-Molina J, Wajdula J, Pedersen R,
Fatenejad S; TEMPO Study Investigators. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid
arthritis: two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial.
Arthritis Rheum. 2006 Apr;54(4):1063-74.
Romatoid artritte etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisi alt›nda hasta bildirimine
dayanan sonuçlar: TEMPO çal›flmas›
van der Heijde D, Klareskog L, Singh A, Tornero J, Melo-Gomes J, Codreanu C, Pedersen R, Freundlich B, Fatenejad S.
TEMPO çal›flmas›n›n hasta temelli (patient-reported) fonksiyon, sa¤l›k iliflkili yaflam kalitesi (HAQ) ve
tedavi memnuniyeti ölçütlerinin de¤erlendirilmesinde
bafllang›ca göre 52. hafta sonundaki HAQ de¤iflimi
kombine tedavi alanlarda her iki monoterapi grubundan
daha yüksek bulunmufltur (kombine: –1,0, MTX: –0,7,
etanercept: –0,65, p<0,01). EQ-5D VAS ile ölçülen yaflam kalitesi de kombine tedavi alanlarda, her iki mono-
terapiye göre anlaml› olarakdaha iyi bulunmufltur
(kombine: 73, etanercept: 67, MTX: 64). Tedaviden
memnun olan hasta oran› kombine grupta (% 88), ve
etanercept grubunda (%86) MTX grubuna göre (%72)
daha yüksek gözlenmifltir. Sonuç olarak, hasta temelli
ölçütler ve yaflam kalitesi aç›s›ndan, etanerceptin MTX
ile kombinasyonu, her iki ilaç ile yap›lan monoterapilerden daha baflar›l› bulunmufltur.
van der Heijde D, Klareskog L, Singh A, Tornero J, Melo-Gomes J, Codreanu C, Pedersen R, Freundlich B, Fatenejad S. Patient reported
outcomes in a trial of combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the TEMPO trial.
Ann Rheum Dis. 2006 Mar;65(3):328-34.
6
10/11/09
11:46 PM
Page 7
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Daha önce monoterapi ile tedavi edilmifl orta derecede aktif romatoid artritli hastalarda
etanercepte metotreksat veya metotreksata etanercept eklenmesinin güvenlik ve etkinli¤i
van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Mola EM, Pedersen R,Freundlich B, Chang DJ; Etanercept Study 400 Investigators.
TEMPO çal›flmas›n›n üçüncü y›l›n› tamamlayan
hastalarda monoterapi gruplar›nda orta-hastal›k aktivitesinin (DAS: 2,5–2,6) ço¤u hastada sürmesi nedeni
ile kombine tedavi (add-on) uygulamas›na geçilmifl
ve bu çal›flmada 52. hafta sonuçlar› verilmifltir. MTX
alan gruba 50 mg/hafta SC etanercept (n=52), etanercept alan gruba (n=68) ≤20 mg/hafta MTX eklenmifltir. Hastalar›n %89–97’si 52. haftay› tamamlam›flt›r.
Bu sürede DAS remisyon oranlar› monoterapiye eta-
nercept eklenen grupta %24’den %42’ye (p<0,01),
MTX eklenen grupta %27’den %37’ye (NS) ve bafllang›çtan beri kombine tedavi alan grupta %38’den
%50’ye ç›km›flt›r (NS). Bu sonuçlar hem kombine tedavinin dördüncü y›l sonunda hala etkin oldu¤unu
göstermekte hem de monoterapi alan hastalarda, özellikle DMARD’lara biyolojik ajan eklenmesinin, tedavinin her basama¤›nda yararl› olabilece¤ini göstermektedir.
van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Mola EM, Pedersen R,Freundlich B, Chang DJ; Etanercept Study 400 Investigators.
The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients
previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis. 2008 Feb;67(2):182-8. Epub 2007 Aug 29.
Romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombine tedavisiyle hastal›k
remisyonu ve radyografik ilerlemenin sürekli olarak durdurulmas›
van der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, Bruyn GA, Cantagrel A, Durez P, Herrero-Beaumont G, Molad Y, Codreanu C, Valentini G,
Zahora R, Pedersen R, MacPeek D, Wajdula J, Fatenejad S.
TEMPO çal›flmas›n›n üçüncü y›l sonunda yap›lan
de¤erlendirilmesinde 332 hastan›n bu süreyi tamamlad›¤› gözlenmifltir. ‹kinci y›l sonuçlar›nda oldu¤u gibi etkisizlik nedeni ile çal›flmay› b›rakma monoterapi gruplar›nda daha yüksektir (%16–17 vs. %5, p<0,001). Ortalama DAS skoru kombine tedavi ile üç y›l boyunca monoterapi gruplar›ndan anlaml› olarak düflük seyretmifltir.
DAS remisyon oran› da yine kombine tedavide di¤er iki
gruba göre anlaml› olarak yüksek bulunmufltur (%41 vs
%22 ve %18). Üçüncü y›lda total Sharp skoru de¤iflimi
kombine tedavide –0,14 olurken, etanercept için 1,6,
MTX için 5,9 olmufltur (p<0,01) Remisyonda olan hastalarda radyolojik remisyonun da (TSS <0,5) sa¤lanmas› (kombine: %85, MTX: %56) enflamasyon-hasar iliflkisini desteklemektedir. Çal›flman›n üçüncü y›l›nda bir
hastada tüberküloz geliflmifltir.
van der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, Bruyn GA, Cantagrel A, Durez P, Herrero-Beaumont G, Molad Y, Codreanu C, Valentini G, Zahora R,
Pedersen R, MacPeek D, Wajdula J, Fatenejad S. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination
etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Dec;56(12):3928-39.
Daha önce monoterapi ile tedavi edilmifl orta derecede aktif romatoid artritli hastalarda
etanercept ve metotreksat kombinasyonu ile radyolojik ilerlemenin önlenmesi
van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Martin Mola E, Pedersen R, Robertson D, Chang D, Koenig A, Freundlich B;
Etanercept Study Investigators.
TEMPO çal›flmas›n›n dördüncü y›l aç›k kombine
tedavi verilerinin radyolojik aç›dan de¤erlendirildi¤i
bu çal›flmada monoterapiye etanercept eklenen grupta
Sharp skorundaki de¤iflim bir önceki y›l ve sonraki
y›l, s›ras›yla, +1,79 n ve +0,25 (p<0,05). MTX ekle-
nen grupta +0.51 ve –0,18 (NS) ve bafllang›çtan beri
kombine tedavi alan grupta +0,42 ve 0,24 (NS) olmufltur. Bu bulgular radyolojik ilerlemenin, tedavinin
her basama¤›nda, MTX + biyolojik ajan kombine tedavisi ile daha iyi önlenebilece¤ini göstermektedir.
van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Martin Mola E, Pedersen R, Robertson D, Chang D, Koenig A, Freundlich B;
Etanercept Study Investigators. Inhibition of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with
moderately active rheumatoid arthritis previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis. 2009 Jul;68(7):1113-8.
7
10/11/09
11:46 PM
Page 8
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Metotreksat tedavisine yan›ts›z
romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisinin
etanercept monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas›
Dr. Ahmet Gül
Metotreksata yetersiz yan›t veren romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat
kombinasyonuna karfl› tek bafl›na etanerceptin etkinlik ve güvenli¤i: ADORE çal›flmas›
van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen R, Freundlich B, MacPeek D; Add Enbrel or Replace Methotrexate Study
Investigators.
ADORE (ADd enbrel Or REplace methotrexate)
çal›flmas› metotreksat tedavisine yetersiz yan›tl› aktif
romatoid artritli hastalarda, metotreksata etanercept
eklenmesinin ya da metotreksat›n tek bafl›na etanercept ile de¤ifltirilmesinin etkinlik ve güvenlili¤ini de¤erlendirmeyi amaçlayan aç›k etiket, randomize, paralel gruplu bir araflt›rmad›r.
En az 3 ayd›r ≥12,5 mg/hafta dozunda (oral ya da
enjeksiyon) ve son 6 haftad›r ayn› dozda metotreksat
kullan›lmas›na ra¤men aktif hastal›¤› olan romatoid
artritli hastalarda 16 hafta süreyle bir kola metotreksat
tedavisine haftada iki kez subkutan etanercept 25 mg
eklenmifltir (ETN + MTX). Di¤er tedavi kolunda ise,
etanercept baflland›ktan sonra metotreksat 4 hafta içerisinde azalt›l›p kesilmifl ve daha sonra 12 hafta süreyle ayn› dozda etanercept tek bafl›na uygulanm›flt›r
(ETN). Aktif hastal›k da DAS28 ≥3,2 ya da ≥5 flifl eklem, ≥5 a¤r›l› eklem ve ESH ≥10 mm/saat birlikteli¤i
olarak tan›mlanm›flt›r. Beraberinde >10 mg/gün dozunda prednizolon kullanma ihtiyac› olan hastalar ve
daha önce etanercept ya da baflka bir anti-TNF ilac›
kullanm›fl olan hastalar çal›flmaya al›nmam›flt›r. Toplam 8 ülkeden çal›flmaya dahil edilen 315 hastan›n
160 tanesi ETN koluna, 155 tanesi de ETN + MTX
koluna randomize edilmifltir. Çal›flman›n birincil sonlan›m noktas› olarak, bafllang›ç DAS28 skorunun 16.
haftan›n sonunda en az 1,2 birim azalmas› al›nm›flt›r.
Çal›flman›n sonunda toplam 261 (136 hasta ETN grubu, 125 hasta ETN + MTX grubu) hastan›n DAS28
skorlar› de¤erlendirilebilmifltir. ETN grubundaki hastalar›n %72,8’inde, ETN + MTX grubundaki hastalar›n ise %75,2’inde primer sonlan›m noktas›na ulafl›lm›fl ve iki grup aras›nda anlaml› fark bulunmam›flt›r
(p=0,658).
DAS28 skorlar›nda bafllang›ca göre ortalama düzelme ETN grubunda 1.95 birim ve ETN + MTX grubunda 2,20 birim olmufltur (p=0,14). DAS28 skorla-
r›ndaki düzelme ilk dört hafta içinde gözlenmifl ve çal›flma boyunca devaml›l›k göstermifltir. DAS28 skorunda 0,6 birim art›fl olarak tan›mlanan alevlenme sadece ETN + MTX grubunda 1 hastada gözlenmifltir.
ETN ve ETN + MTX gruplar› aras›nda klinik remisyon (DAS28 <2,6) sa¤lanan hastalar›n oranlar› da
benzer bulunmufltur (%14,6 ve %17,3, p=0,52). EULAR iyi ve orta derece yan›t kriterleri ETN grubundaki hastalar›n %80,0’inde, ETN + MTX grubundaki
hastalar›n %82,4’ünde karfl›lanm›flt›r. ACR yan›t
oranlar› ise ETN ve ETN + MTX gruplar›nda s›ras›yla ACR20 için %71,0 ve %67,1, ACR50 için %41,9
ve %40,1, ACR70 için %17,4 ve %18,4 olarak elde
edilmifltir. Çal›flma sonunda ortalama ESH de¤erleri
ETN grubunda 26,4 mm/saat, ETN + MTX grubunda
20,8 mm/saat olarak bulunmufltur. ESH de¤erlerindeki ortalama düflme ETN + MTX grubunda ETN grubuna oranla anlaml› olarak daha fazla olmufltur (14,6
mm/saat ve 7,8 mm/saat, p=0,001). ‹ki grupta da istenmeyen etkiler ve ciddi advers olaylar benzer oranlarda gözlenmifltir. En s›k gözlenen yan etki ETN grubunda bafla¤r›s› (%8,8), ETN + MTX grubunda nazofarenjit (%12,9) olmufltur. Advers etkilerin ço¤u her
iki grupta da hafif ve orta fliddette olarak tan›mlanm›flt›r. Ciddi advers etkiler ETN grubunda %5, ETN +
MTX grubunda %4,5 oran›nda bildirilmifltir.
Sonuç olarak tek bafl›na metotreksat tedavisine yetersiz yan›t veren romatoid artritli hastalarda tedaviye
etanercept eklenmesi ya da metotreksat›n tek bafl›na
etanercept ile de¤ifltirilmesi klinik belirti ve bulgularda anlaml› derecede düzelme sa¤lam›flt›r ve her iki seçenek de iyi tolere edilmifltir. TEMPO çal›flmas›ndan
farkl› olarak, bu çal›flmaya al›nan hastalar metotreksat
tedavisine yetersiz yan›tl› hastalar olmufltur. Tek bafl›na etanercept tedavisi ile metotreksat ve etanercept
kombinasyonu aras›nda klinik etkinlikte fark gözlenmemesi buna ba¤lanabilir.
van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen R, Freundlich B, MacPeek D; Add Enbrel or Replace Methotrexate
Study Investigators. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid
arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis. 2006 Nov;65(11):1478-83.
8
10/11/09
11:46 PM
Page 9
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Erken romatoid artritli
hastalarda tek bafl›na metotreksat kullan›m›n etanercept ve metotreksat
kombinasyon tedavisi ile karfl›laflt›r›lmas›
Dr. Ahmet Gül
Aktif, erken , orta ve a¤›r derecede romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat
tedavisinin metotreksat ve etanercept kombinasyonu ile karfl›laflt›rmas› (COMET):
randomize, çift kör, paralel bir tedavi çal›flmas›
Paul Emery, Ferdinand C. Breedveld, Stephen Hall, Patrick Durez, David J. Chang, Deborah Robertson, Amitabh Singh, Ronald D. Pedersen,
Andrew S. Koenig ve Bruce Freundlich.
COMET çal›flmas› toplam hastal›k süresi 3 ay ile 2
y›l aras› olan aktif erken romatoid artritli hastalarda
etanercept ve metotreksat kombinasyonunun metotreksat monotedavisine oranla klinik remisyon ve radyolojik ilerlemenin durmas›n› sa¤lama olas›l›¤›n›
araflt›rmak üzere yap›lm›fl bir araflt›rmad›r. Çal›flma
iki y›l için planlanm›fl olup, bu makalede 52. hafta sonuçlar› verilmifltir. Çal›flmaya 22 ülkeden (70 merkez)
toplam 542 eriflkin hasta dahil edilmifltir. Daha önce
hiç metotreksat ya da anti-TNF ilaç kullanmam›fl ve
orta-a¤›r derecede aktif hastal›¤› olan (DAS28 ≥2,6;
akut faz yan›t› artm›fl [ESH ≥28 mm/sa veya C-reaktif
protein ≥20 mg/L]) hastalar çal›flmaya al›nm›flt›r. Hastalar iki kola bilgisayar yard›m›yla randomize edilmifltir. Metotreksat tedavisine iki kolda da 7,5 mg/hafta dozundan bafllanm›fl ve 8. haftaya kadar maksimum
20 mg/hafta dozuna kadar art›r›lmas›na izin verilmifltir. Kombinasyon kolundaki hastalar ayr›ca haftada 50
mg subkutan etanercept alm›fllard›r. Çal›flman›n iki
ana sonlan›m noktas› DAS28 ile tan›mlanan klinik remisyon (<2,6) ve modifiye toplam Sharp skorunda
(mTSS) radyografik ilerlemenin olmamas› olarak belirlenmifltir. Metotreksat monotedavisi koluna 268,
kombinasyon tedavisi koluna ise 274 hasta al›nm›flt›r.
Klinik etkinlik 528 hastada (263 sadece metotreksat,
265 kombinasyon kolu) de¤erlendirilebilmifl ve
%92’sinin bafllang›ç DAS skorunun a¤›r hastal›kla
(>5,1) uyumlu oldu¤u görülmüfltür.
Birinci y›l›n (52 hafta) sonunda etanercept + metotreksat kombinasyon tedavisini alan hastalarda %50
[%95 GA (güven aral›¤›) %44–56)], tek bafl›na metotreksat alanlarda ise %28 (%95 GA %23–33) oran›nda
remisyon elde edilmifltir (aradaki etki fark› %22·05,
%95 GA %13,96–30,15, p<0,0001). ‹ki kol aras›ndaki anlaml› farkl›l›k ikinci haftadan bafllayarak 52. haftaya kadar korunmufltur. Radyolojik de¤erlendirme
yap›labilen hastalarda, etanercept + metotreksat alanlar›n %80’inde (196/246) radyolojik ilerlemenin olmad›¤› (mTSS ≤0,5) bulunurken, bu oran tek bafl›na
metotreksat alan hastalarda %59 (135/230) oran›nda
kalm›flt›r (etki fark› %20,98, %95 GA %12,97–29,09,
p<0,0001). Fonksiyonel aç›dan yap›lan de¤erlendirmelerde, 52 haftan›n sonunda kombinasyon tedavisi
alan hastalar›n %55’inde (140/256), tek bafl›na metotreksat alanlar›n ise %39’unda (93/241) HAQ maluliyet de¤erlendirmesi normal s›n›rlarda (≤0,5) bulunmufltur (etki fark› %16,10, %95 GA %7,44–24,76,
p=0,0004). Birinci y›l›n sonunda, tek bafl›na metotreksat alan hastalardan tam ya da yar› zamanl› çal›flanlar›n %24’ü, kombinasyon tedavisi alan hastalar›n ise
%9’u en az bir kez hastal›k nedeniyle ifllerine ara vermek zorunda kalm›fllard›r (p=0,004). Tüm hastalarda
yap›lan (n=542) güvenlilik de¤erlendirmesinde, 52.
haftan›n sonunda iki grup aras›nda ciddi yan etkiler
aç›s›ndan anlaml› bir fark saptanmam›flt›r.
Bu çal›flma, etanercept ve metotreksat kombinasyonunun tek bafl›na metotreksata oranla ciddi advers
etkilerde anlaml› bir art›fla neden olmaks›z›n, daha
fazla oranda hastada klinik remisyon sa¤layabildi¤ini
ve radyolojik ilerlemeyi engelleyebildi¤ini göstermifltir. ‹ki y›ldan daha k›sa hastal›k süresi olan romatoid
artritli hastalar›n yar›s›nda remisyonun elde edilebilmifl olmas›, erken romatoid artritli hastalarda tedavi
hedefinin remisyon ve radyolojik ilerlemenin durdurulmas› olarak belirlenmesinin ulafl›labilir ve gerçekçi
bir hedef olabilece¤ini göstermifltir.
Paul Emery, Ferdinand C. Breedveld, Stephen Hall, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate
and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMETComparison of methotrexate monotherapy with
a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised,
double-blind, parallel treatment trial. Lancet. 2008 August 2; 372(9636): 375–382.
9
10/11/09
11:46 PM
Page 10
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Sulfasalazine yeterli yan›t vermeyen
romatoid artritli hastalarda sulfasalazin ve etanercept kombinasyon tedavisinin tek
bafl›na etanercept ve sulfasalazin kullan›m› ile karfl›laflt›r›lmas›
Dr. Sedat Kiraz
Sulfasalazin almalar›na ra¤men aktif romatoid artritli hastalarda sulfasalazin ve etanerceptin
tek bafl›na veya kombine kullan›m›: bir çift kör karfl›laflt›rma
Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, Pavelka K, Sambrook PN, Smolen JS, Wajdula J, Fatenejad S;
Etanercept European Investigators Network (Etanercept Study 309 Investigators).
Çok merkezli, 2 y›l süreli, çift kör, randomize bir çal›flman›n, 6. aydaki verileri etkinlik ve tolerabilite aç›s›ndan de¤erlendirilmifltir. Sulfasalazin tedavisine ra¤men aktif RA’s› olan, hastal›k süresi 20 y›l›n alt›nda
eriflkin toplam 254 hasta (sulfasalazin, n=50; etanercept, n=103; etanercept + sulfasalazin n=101) çal›flmaya al›nm›flt›r. Gruplar demografik özellikler ve hastal›k
aktivitesi aç›s›ndan benzerlik göstermektedir.
Hastalar›n tedaviye cevaplar›; 2, 4, 8, 12, 16, 20 ve
24. haftalarda de¤erlendirilmifltir. Primer etkinlik son
noktas› olarak ACR 20 yan›t› al›nm›flt›r. ACR 50,
ACR 70, DAS, a¤r›l› eklem say›s›, flifl eklem say›s›,
sabah tutuklu¤unun süresi, HAQ, VAS, sedimentasyon h›z›, CRP, hastan›n ve doktorun global de¤erlendirme skalas› ikincil sonlan›m noktas› olarak kabul
edilmifltir. Güvenilirlik; rutin fizik muayene ve laboratuar testlerine ve rapor edilen yan etkiler do¤rultusunda de¤erlendirilmifltir.
‹ki yüz yirmi bir hasta (%87,8) çal›flmay› tamamlayabilmifltir. En önemli terk nedeni tedaviye olan cevaps›zl›kt›r (sulfasalazin grubunda %24, etanercept grubunda %1, sulfasalazin + etanercept grubunda %4
(p<0,001). Yan etki aç›s›ndan gruplar aras›nda farkl›l›k
görülmemifltir (sulfasalazin grubunda %6, etanercept
grubunda %6, sulfasalazin + etanercept grubunda %1).
Yirmi dördüncü haftadaki ACR20 yan›t oranlar›;
etanercept alan grupta %73,8 ve etanercept + sulfasa-
lazin grubunda %74 bulunmufltur. Bu oranlar sulfasalazine yan›t oran›ndan (%28) belirgin olarak yüksektir.
Benzer flekilde etanercept gruplar›nda, sulfasalazin
grubuna göre daha iyi ACR 50 (%46,6, %52, %14) ve
ACR 70 (%21,4, %25, %2) yan›tlar› elde edilmifltir.
Bu farkl›l›k ACR 20 ve ACR 50 için 2. haftada, ACR
70 için 8. haftada bafllamaktad›r. DAS sonuçlar› da
ACR 20 yan›t›na paraleldir (%48,2, %49,7, %19,6).
Hasta temelli de¤erlendirmeler göz önüne al›nd›¤›nda HAQ, EuroQOL, VAS ölçümlerindeki düzelmeler etanercept alan gruplarda, yaln›z sulfasalazin
alanlara göre anlaml› olarak daha iyi olmufltur
(p<0,01). Bütün bu de¤erlendirmelerde; yaln›z etanarcept alanlarla, etanercept + sulfasalazin alan gruplar
aras›nda bir fark bulunmam›flt›r.
Tüm tedavi gruplar›nda enfeksiyon d›fl› yan etkiler benzerdir. Yaln›z etanercept alanlarda (%45,6);
etanercept + sulfasalazin alanlara (%30,7) ve yaln›z
sulfasalazine alanlara (%26,6) göre enfeksiyon oran›
belirgin olarak yüksek bulunmas›na ra¤men ciddi
enfeksiyon aç›s›ndan fark bulunmam›flt›r.
Sonuç olarak; bütün etkinlik de¤iflkenleri göz önüne al›nd›¤›nda; etanercept, etanercept + sulfasalazin
gruplar›nda, yaln›z sulfasalazine alan gruba göre 24.
haftan›n sonunda daha anlaml› düzelmeler gerçekleflmifltir Her üç tedavi rejimi de genel olarak iyi tolere
edilmifltir.
Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, Pavelka K, Sambrook PN, Smolen JS, Wajdula J, Fatenejad S;
Etanercept European Investigators Network (Etanercept Study 309 Investigators). Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in
patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison.
Ann Rheum Dis 65: 1357–1362.
Romatoid artrit hastalar›nda tek bafl›na etanercepte karfl› etanercept ve sulfasalazin
kombinasyonunun etkinlik, güvenlik ve hasta bildirim sonuçlar›: 2 y›l süren bir çift kör
randomize çal›flma
Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, Pavelka K, Sambrook PN, Smolen JS, Khandker R, Singh A, Wajdula J,
Fatenejad S.
Bir önceki çal›flmadaki gruplar›n 2. y›l sonuçlar›d›r. Hastalar›n tedaviye cevaplar› ve hastal›k aktivitesi; 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48, 56, 68, 80, 92,
104. haftalarda de¤erlendirilmifltir. Primer ve sekonder sonlan›m noktalar› ayn› tutulmufltur. Güvenilirlik
de ayn› flekilde; rutin fizik muayene ve laboratuar test10
leri ve rapor edilen yan etkiler do¤rultusunda de¤erlendirilmifltir. Doksan alt› hasta çal›flmay› b›rakm›flt›r;
sulfasalazin grubunda %68 (n=34), etanercept grubunda %37 (n=34), sulfasalazine + etanercept grubunda %24 (n=24) (p<0,001). Etanercept tedavisi ile
kombinasyon tedavisi aras›ndaki fark da anlaml›d›r
10/11/09
11:46 PM
Page 11
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
(p<0,001). Tedaviye yan›ts›zl›k sulfasalazin grubunda
%52, etanercept grubunda %6, kombinasyon tedavisi
alanlarda %6 s›kl›kta görülmüfltür ve en s›k çal›flmay›
b›rakma nedenidir (p<0,001). Yan etki aç›s›ndan bak›ld›¤›nda ise gruplar aras›nda anlaml› farkl›l›k bulunmam›flt›r; sulfasalazin grubunda %8, etanercept grubunda %19, sulfasalazin + etanercept grubunda %10.
DAS de¤eri etanercept alanlarda (yaln›z ya da sulfasalazin ile kombine) anlaml› olarak düflüktür (2–104
haftalar aras›nda p<0,01). Etanercept alan gruplar
kendi aralar›nda karfl›laflt›r›ld›¤›nda 68–104. haftalar
aras›nda kombinasyon tedavisi alanlarda DAS anlaml› olarak daha düflüktür (p<0,05).
Remisyon etanercept alanlarda anlaml› olarak daha
s›k görülmüfltür (p<0,01). ACR 20 yan›t oran› etanercept alanlarda (%67), etanercept + sulfasalazin kombinasyonu alanlarda (%77), tek bafl›na sulfasalazin
alanlara (%34) göre anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur (p<0,01). ACR 70, ACR 50 yan›t oranlar›
da benzer flekilde daha yüksek gerçekleflmfltir. Hasta
bildirimine dayanan de¤erlendirmelerde de (HAQ,
VAS, PGAD, GHVAS), etanercept alan gruplarda,
yaln›z sulfasalazin alanlara göre görülen düzelme anlaml› olarak daha çok olmufltur (p<0,01).
Tüm tedavi gruplar›nda enfeksiyon d›fl› yan etkiler
benzer bulunmufltur. Ancak etanercept alanlarda (yaln›z ya da kombine), sulfasalazin alanlara göre tedavi
ile iliflkili enfeksiyon daha s›k görülmüfltür (p<0,001).
Ciddi enfeksiyon, yaln›z etanercept alanlarda %10,7,
kombinasyon alanlarda %5, sulfasalazin alanlarda ise
%0 olarak gerçekleflmifltir (p<0,05). Ortalama beyaz
küre say›mlar› kombinasyon tedavisi alanlarda, monoterapi alanlara göre anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur (p<0,001); monoterapi alanlar aras›nda ise
fark saptanmam›flt›r. Bununla beraber beyaz küre düflüklü¤ünün kombinasyon grubunda özel bir yan etki
veya enfeksiyon ile iliflkisi gösterilememifltir ve lökopeniye ba¤l› tedavi kesilmesi olmam›flt›r.
Sonuç olarak etanercept tek bafl›na veya sulfasalazin ile kombine kullan›ld›¤›nda RA’l› hastalar›n uzun
dönem tedavisinde etkilidir. Tek bafl›na sulfasalazin
tedavisine cevap vermeyen hastalarda etanercept ile
kombinasyon düflünülmeli ya da tek bafl›na etanercept
tedavisine geçilmelidir.
Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, Pavelka K, Sambrook PN, Smolen JS, Khandker R, Singh A,
Wajdula J, Fatenejad S. Efficacy, safety, and patient-reported outcomes of combination etanercept and sulfasalazine versus etanercept
alone in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind randomized two-year study. Ann Rheum Dis. 2009: 68; 1146–52.
Romatod Artrit Tedavisinde Etanercept ile Farkl› Doz Uygulamalar›
Dr. Sedat Kiraz
Aktif romatoid artritli hastalarda haftada bir kez 50 mg etanercept kullan›m›: çok merkezli,
randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çal›flman›n sonuçlar›
Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, Kafka S, Lovy M, DeVries T, Burge DJ.
Farmakokinetik modellemelere dayanan çal›flmalar›n sonuçlar› haftada bir kez 50 mg SC etanercept
kullan›m› ile haftada 2 kez 25 mg SC etanercept kullan›m›n›n benzer düzeyde kararl› serum düzeyleri sa¤lad›¤›na iflaret etmektedir. Bu iki kullan›m fleklinin
güvenlik ve etkinli¤ini karfl›laflt›rmak için çok merkezli, 16 hafta süreli, randomize, çift kör ve plasebo
kontrollü olan bu çal›flma dizayn edilmifltir.
Daha önce hiç anti-TNF ajan kullanmam›fl, 1987
ACR kriterlerine göre RA tan›s› alan, en az 6 hassas
ve 6 flifl eklemi olan 420 eriflkin hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. ‹ki yüz on dört hastaya haftada bir kez SC 50
mg etanercept, 153 hastaya haftada 2 kez SC 25 mg
etanercept, 53 hastaya ilk 8 hafta plasebo sonraki 8
hafta 2 kez 25 mg etanercept verilmifltir. Çal›flma süresince metotreksat (≤25 mg/hafta), prednizolon (≤10
mg/gün) ve NSAID kullan›m›na izin verilmifltir. Güvenlik ve etkinlik 8 ve 16. haftalarda de¤erlendirilmifltir. Çal›flman›n birincil hedefi 8. haftada 50 mg tek
doz etanercept ve plasebo gruplar›nda ACR20 yan›t›
gösteren hasta oranlar›n› karfl›laflt›rmakt›r. Çal›flman›n
ikincil bir hedefi olarak da haftada tek doz 50 mg ile
haftada iki doz 25 mg etanercept kullanan hastalarda
8. haftada ACR 20 yan›tlar›na bak›lm›fl; ayr›ca
ACR50 ve ACR70 yan›t›ndaki düzelmeler de karfl›laflt›r›lm›flt›r. Farmakokinetik de¤erlendirme için hastalar›n 1. ve 8. haftalarda kan örnekleri toplanm›flt›r.
Her 3 tedavi grubunun demografik özellikleri, bazaldeki hastal›k özellikleri birbirine benzerdir. Sekizinci haftadaki ACR 20 yan›t› haftada bir 50 mg etanercept alan grupta %50, haftada 2 kez 25 mg alan
grupta %49 ve plasebo alan grupta %19 olarak gerçekleflmifltir. (p<0,0001). ACR 50 yan›t› her iki tedavi grubunda %18 ve plasebo grubunda %6 bulunmufltur (p<0,03). Fakat ACR 70 yan›t›nda her 3 grup aras›nda bir fark görülmemifltir. On alt›nc› haftadaki
ACR 20, 50, 70 yan›tlar› her iki tedavi grubunda benzer olup, plaseboya göre anlaml› olarak daha üstün
bulunmufltur. Her 3 grup içinde MTX kullanan ve kullanmayanlar aras›nda ACR 20 yan›t› de¤erlendirme11
10/11/09
11:46 PM
Page 12
BioExPERT
sinde anlaml› bir fark yoktur. Sekizinci haftada yap›lan de¤erlendirmede eklem fliflli¤i d›fl›ndaki ACR yan›t kriterlerinin bileflenlerinin hepsi ve sabah tutuklu¤u süresi etanercept alanlarda plasebo alanlara göre
anlaml› olarak daha iyi bulunmufltur. Her iki etanercept dozunun farmakokinetik yönden karfl›laflt›r›lmas›nda kararl› serum seviyesi benzer flekilde saptanm›fl-
Cilt 1, Say› 1
t›r. On alt› haftal›k çal›flmada yan etkiler nedeni ile 14
hasta çal›flmay› b›rakm›flt›r. Her iki tedavi grubu aras›nda yan etki ve ciddi yan etkiler aras›nda önemli bir
fark gözlenmemifltir. Sonuç olarak iki etanercept rejimi güvenlik, etkinlik ve farmakokinetik aç›dan birbirine benzerdir. Bu nedenle klinik sonuçlar her iki rejim için de benzer flekilde beklenmelidir.
Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, Kafka S, Lovy M, DeVries T, Burge DJ. Once-weekly administration of 50 mg etanercept in patients
with active rheumatoid arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):353-63.
Haftada bir kez 50 mg etanercepte k›smi yan›t veren romatoid artritli hastalarda haftada
2 kez 50 mg etanercept kullan›m›n›n etkinli¤i ve güvenli¤i: çok merkezli, randomize, çift kör,
aktif ilaç kontrollü bir çal›flman›n sonuçlar›
Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, Bingham CO 3rd, Li J, Louie J, Furst DE.
FDA etanercept dozunu orta veya ciddi RA’l› hastalarda 25 mg haftada iki kez SC veya 50 mg haftada bir
kez SC uygulama olarak önermektedir Literatürde yüksek doz etanercept kullan›m› ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, aktif ilaç kontrollü çal›flmada MTX ile birlikte haftada bir kez 50 mg
etanercept kullan›m›na yetersiz yan›t veren hastalarda
haftada bir 50 mg ve haftada iki kez 50 mg etanercept
kullan›m›n›n güvenlik ve etkinli¤i karfl›laflt›r›lm›flt›r.
On sekiz yafl üstü ve en az 6 ayd›r aktif RA’s› olan
201 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. En az 5 hassas ve 5 flifl
ekleme sahip olan hastalar aktif RA olarak kabul edilmifltir. Çal›flman›n aç›k etiketli ilk aflamas›nda hastalar
dört hafta boyunca haftada tek doz SC 50 mg etanercept
ile birlikte MTX (≥15 mg/hafta) kullanm›flt›r. Bu tedaviye yeterli yan›t vermeyen hastalar 12 hafta sürecek çal›flman›n çift kör ikinci aflamas›na geçmifllerdir. Bu dönemde 160 hasta MTX ile birlikte haftada iki doz 50 mg
etanercept, 40 hasta ise MTX ile birlikte haftada bir doz
50 mg etanercept + plasebo alacak flekilde randomize
edilmifltir. Devam eden 12 haftal›k aç›k etiketli dönemde ise bir önceki dönemde haftada iki doz 50 mg etanercept tedavisine yan›t veren hastalarda (69 hasta), ilaç dozu haftada tek doz 50 mg etanercept fleklinde azalt›lm›fl
yan›t vermeyenler (80 hasta) ise çal›flmadan ç›kar›lm›flt›r. Haftada tek doz 50 mg etanercept alan grupta ise yan›t verenler (14 hasta) tedaviye aynen devam etmifl, yan›t vermeyenlerin (21 hasta) dozu ise haftada 2 kez 50
mg’a ç›kar›lm›flt›r. Klinik yan›t DAS28 skoru ile de¤erlendirilmifl ve 12 haftal›k çift kör periyodun sonunda
DAS28 skoruna göre iyi veya orta yan›t veren hasta
oranlar› primer sonlan›m noktas› olarak al›nm›flt›r.
‹ki yüz bir hastan›n 187’si 12 haftal›k çift kör dönemi,
102’si ise 24 haftal›k tüm çal›flmay› tamamlayabilmifltir.
Çift kör dönemin sonunda haftada iki doz 50 mg etanercept alan grupta %45,6, haftada bir kez 50 mg etanercept
alan grupta ise %35,0 iyi/orta klinik yan›t elde edilmifltir.
Aradaki fark istatistiksel olarak anlaml› de¤ildir. Ayn› zaman noktas›nda yap›lan de¤erlendirmede ACR 20 yan›t›,
HAQ DI, SF-36, EQ-5D skorlar› say›sal olarak haftada 2
kez 50 mg etanercept grubunda daha yüksek gözükse de,
iki grup aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark yoktur. Her 3 çal›flma grubunun 24. haftadaki klinik yan›tlar›nda da istatistiksel olarak anlaml› fark saptanmam›flt›r.
On ikinci haftada, haftada 2 kez etanercept tedavisine yan›t veren 69 hastan›n 44’ünde (%63,8) tedavi haftada bir
doza düflürüldü¤ünde önceki dönemdeki klinik yan›t devam etmifltir. Haftada bir kez tedaviye devam edilen 14
hastan›n 9’unda da (%64,3) önceki dönemde elde edilen
klinik yan›t benzer flekilde sürmüfltür. Bu da iyileflmenin,
ya da hastal›k aktivasyonunun ilaç dozundan ba¤›ms›z
oldu¤unu düflündürmektedir. Altanalizde serum etanercept düzeyi ve klinik yan›t aras›ndaki iliflki araflt›r›lm›flt›r.
On ikinci haftada haftada 2 kez 50 mg etanercept dozuna
yan›t veren ve vermeyen hastalarda serum etanercept düzeyi s›ras› ile 7,356 ng/ml ve 6,232 ng/ml olup, arada istatistiksel olarak anlaml› fark yoktur. Çift kör çal›flma periyodunda haftada bir ve iki doz etanercept alan gruplarda benzer oranlarda yan etki görülmüfltür (%37,5 ve
%34,5 p=0,711).
Bu çal›flmada, haftada tek doz 50 mg etanercept tedavisine yan›t vermeyen hastalarda, dozun haftada 2
kez 50 mg’a de¤ifltirilmesi ile RA aktivitesinde anlaml› bir fark elde edilmemifltir. Ayr›ca, serum etanercept
düzeyinin klinik yan›t›n görülmesinde belirleyici olmad›¤› görülmüfltür. Bu ve bir önceki çal›flma, hastalar
MTX als›n veya almas›n, RA hastalar›nda optimal etanercept dozunun haftada 50 mg oldu¤unu göstermifltir.
Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, Bingham CO 3rd, Li J, Louie J, Furst DE. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week
in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week: results of a multicenter,
randomized, double-blind, active drug-controlled study. Arthritis Rheum. 2008 Jul;58(7):1921-30.
12
10/11/09
11:46 PM
Page 13
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept:
K›sa dönem klinik etkinlik
Dr. Nurullah Akkoç
Tümör nekrozis faktör alfan›n inhibisyonu ile ankilozan spondilitin tedavisi
Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr.
Bu çal›flma, etanerceptin AS’deki etkinli¤ini araflt›ran ilk randomize kontrollü çal›flmad›r. Standart tedaviye ra¤men hastal›klar› aktif olan 40 AS hastas›
çal›flmaya al›nm›fl ve hastalar 16 hafta boyunca haftada iki gün SC 25 mg etanercept veya plasebo almak üzere randomize edilmifllerdir. Çal›flmadan önce al›nan stabil dozdaki NSAID, kortikosteroid (≤10
mg/gün) ve DMARD tedavilerinin devam›na izin verilmifltir. Primer etkinlik ölçümü için sabah kat›l›¤›,
spinal gece a¤r›s›, BASFI, hastan›n global de¤erlendirmesi ve flifl eklem say›s›na dayanan bir kompozit
indeks kullan›lm›flt›r. Klinik yan›t, biri sabah kat›l›¤›n›n süresi veya spinal gece a¤r›s›n›n fliddeti olmak
üzere, befl de¤iflkenin en az üçünde %20 düzelme olmas› ve di¤er de¤iflkenlerde kötüleflme olmamas›
fleklinde tan›mlanm›flt›r. Bu kriterlere göre dört ayl›k
çal›flman›n sonunda etanercept alan hastalar›n
(n=20) %80’inde, plasebo alan hastalar›n (n=20) ise
%30’unda klinik yan›t elde edilmifltir (p=0,004). Aktif tedavi grubunda plasebo grubuna göre, primer etkinlik yan›t›n›n de¤erlendirmesi için gelifltirilen
kompozit indeksin, flifl eklem say›s› hariç, bütün bileflenlerinde ve ayr›ca yaflam kalitesi (SF-36), entesit, gö¤üs ekspansiyonu, eritrosit sedimantasyon h›z›, CRP ölçümlerinde bafllang›çtaki de¤erlere göre
anlaml› düzelmeler görülmüfltür. Tüm hastalar›n etanercept ald›¤› aç›k etiketli alt› ayl›k uzatmada gruplar aras›nda bir fark kalmam›flt›r. Klinik etkinlik etanercept tedavisinin birinci ay›nda ortaya ç›km›fl ve
aç›k etiketli uzatma dahil tüm çal›flma boyunca devam etmifltir. Toplam veya spesifik yan etki s›kl›¤›
plasebo ve tedavi gruplar› aras›nda farkl› olmam›flt›r.
Ancak bu, az say›da hasta ile yap›lm›fl çal›flman›n
gücünün yetersizli¤ine ba¤l› olabilir.
Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha.
N Engl J Med 2002, 346:1349-1356.
Aktif ankilozan spondilitli hastalarda çift kör, plasebo kontrollü etanercept tedavisinin alt›
ayl›k sonuçlar›
Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Grassnickel L, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J.
Etanerceptin AS tedavisindeki etkinli¤ini araflt›ran
çok merkezli randomize plasebo kontrollü küçük ölçekli bir çal›flmad›r. Tedaviye ra¤men aktif olan 30 AS
hastas› alt› hafta boyunca haftada iki kez SC etanercept
veya plasebo kullanmak üzere randomize edilmifllerdir. Primer etkinlik BASDAI skorunda ≥%50 düzelme
ile de¤erlendirilmifltir. Sekonder etkinlik de¤erlendirmesi için BASFI, BASMI, numerik skalada a¤r› de¤erlendirmesi ve hayat kalitesi için k›sa form 36 (SF-36)
kullan›lm›flt›r. Çal›flman›n bafllang›c›ndaki alt› haftal›k
çift kör dönemin sonunda etanercept alan hastalar›n
%57’sinde, plasebo alan hastalar›n ise %6’s›nda BASDAI skorunda ≥%50 iyileflme görülmüfltür (p=0,004);
ayr›ca etanercept grubunda bütün sekonder etkinlik öl-
çümlerinde iyileflme görülürken (p<0,05), plasebo grubunda bir düzelme olmam›flt›r. ‹lk alt› haftal›k çift kör
dönemi takip eden aç›k etiketli uzatma döneminde bütün hastalara etanercept verilmifl ve her iki grubun da
toplam 12 hafta boyunca etanercept almas› sa¤lanm›flt›r. Bu sürenin sonunda bafllang›çtan beri etanercept
alan hastalar›n %71’inde, önce plasebo ve daha sonra
etanercept alan hastalar›n ise %56’s›nda BASDAI skoru ≥%50 düzelmifltir. Klinik yan›t gösteren hastalar›n
%75’inde etanercept kesildikten sonraki 12 haftal›k izlem süresince, geri kalanlarda ise daha sonra alevlenme olmufltur. Bir önceki çal›flmada oldu¤u gibi etanercept ve kontrol gruplar› aras›nda yan etki s›kl›¤› bak›m›ndan önemli bir fark görülmemifltir.
Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Grassnickel L, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J.
Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis.
Arthritis Rheum. 2003 Jun;48(6):1667-75.
13
10/11/09
11:46 PM
Page 14
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Ankilozan spondilit tedavisi için rekombinant insan tümör nekrozis faktör reseptörü
(etanercept): bir randomize kontrollü çal›flma
Davis JC Jr, Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, Kivitz A, Fleischmann R, Inman R, Tsuji W; Enbrel Ankylosing
Spondylitis Study Group.
Etanerceptin, AS hastalar›ndaki klinik etkisini
araflt›ran en büyük çal›flmad›r. Randomize, çift kör,
plasebo kontrollü ve 24 hafta süren bu çok merkezli
çal›flmaya aktif AS hastas› olan 277 hasta (ortalama
yafl 42, %76 erkek, ortalama hastal›k süresi 10 y›l)
al›nm›flt›r. Etanercept alan 138 hastada ortalama BASDAI skoru 5,8, ortalama BASFI skoru 5,2 olup plasebo grubundakilere benzerdir. Hastalar›n çal›flmadan
önce ald›klar› stabil dozdaki NSAID, kortikosteroid
(≤10 mg/gün) tedavilerine devam etmelerine izin verilmifl; hidroksiklorokin, sulfasalazin ve MTX d›fl›nda
DMARD kullan›m› yasaklanm›flt›r. Primer etkinlik
ölçümü olarak 12 ve 24. haftada ASAS20 yan›t kriterlerine uyan hasta oran› kullan›lm›flt›r. Bu kritere göre
12. haftada etanercept grubunda %59, plasebo gru-
bunda ise %28 hastada (p<0,0001); 24. haftada ise
etanercept grubunda %57, plasebo grubunda ise %22
hastada (p<0,0001) klinik yan›t elde edilmifltir. Etanercept alan hastalarda tüm ASAS20 yan›t› bileflenleri, BASDAI, spinal mobilite ve akut faz reaktanlar›nda plasebo grubuna göre anlaml› düzelmeler görülmüfltür. ASAS20, ASAS50 ve ASAS70 yan›tlar› ikinci haftadan itibaren etanercept grubunda plasebo grubundan anlaml› olarak üstün bulunmufl ve çal›flma boyunca böyle kalm›flt›r. Yan etkiler etanercept grubunda daha s›k ortaya ç›km›fl; enjeksiyon yeri reaksiyonlar›, üst solunum yolu enfeksiyonlar› ve kaza yaralanmalar› en s›k görülen yan etkiler olmufltur. Ortaya ç›kan yan etki profili daha önceki romatoid artrit çal›flmalar›ndakine benzer olmufltur.
Davis JC Jr, Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, Kivitz A, Fleischmann R, Inman R, Tsuji W; Enbrel Ankylosing
Spondylitis Study Group. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a
randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2003 Nov; 48(11):3230-6.
Ankilozan spondilitin tedavisinde etanercept ile yap›lan çok merkezli, randomize bir klinik
çal›flman›n sonuçlar›
Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, Mola EM, Salvarani C, Sanmartí R, Sany J, Sibilia J, Sieper J, van
der Linden S, Veys E, Appel AM, Fatenejad S.
Bir önceki çal›flma ile yak›n bir zamanda bafllayan ve benzer bir protokolu takip eden bu çal›flman›n
bir önceki çok merkezli çal›flmadan fark› daha k›sa
süreli olmas› (12 hafta), yaln›zca Avrupa’daki merkezlerin çal›flmaya kat›lmas› ve daha az say›da hasta
(n=84) ile yap›lmas›d›r. Bunlar›n d›fl›nda, her iki çal›flman›n hasta alma ve d›fllama kriterleri, primer ve
sekonder etkinlik ölçütleri hemen hemen ayn›d›r. On
ikinci haftan›n sonunda primer klinik etkinlik ölçütü
olarak kullan›lan ASAS20 yan›t› etanercept alan 45
hastada %60, plasebo alan 39 hastada ise %23 olmufltur (p<0,001). Bir önceki çal›flmada oldu¤u gibi
etanercept alan hastalarda ASAS20 yan›t› bileflenleri, BASDAI, spinal fleksiyon ve akut faz reaktanlar›nda plasebo grubuna göre anlaml› düzelmeler görülmüfltür. Enjeksiyon yeri reaksiyonlar› etanercept
alan hastalarda daha s›k ortaya ç›km›fl, baflkaca
önemli bir yan etki görülmemifltir.
Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, Mola EM, Salvarani C, Sanmartí R, Sany J, Sibilia J, Sieper J,
van der Linden S, Veys E, Appel AM, Fatenejad S. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing
spondylitis. Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1594-600.
Ankilozan spondilitli hastalarda haftada bir kez 50 mg etanercept haftada iki kez 25 mg
kadar etkilidir
van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M, Geher P, van der Horst-Bruinsma I, Juanola X, Olivieri I, Raeman F, Settas L, Sieper J,
Szechinski J, Walker D, Boussuge MP, Wajdula JS, Paolozzi L, Fatenejad S; Etanercept Study 314 Investigators.
Bu randomize, çift kör, plasebo kontrollü ve 12 hafta süreli çal›flmada AS’li hastalarda etanerceptin iki
farkl› uygulama rejimi etkinlik, farmakokinetik ve güvenilirlik bak›m›ndan karfl›laflt›r›lm›flt›r. Toplam 356
hasta, haftada tek doz 50 mg SC veya haftada iki kez 25
14
mg SC etanercept veya plasebo almak üzere, s›ras›yla
(3:3:1) oran›nda, randomize edilmifllerdir. Primer etkinlik kriter olarak kullan›lan ASAS20 yan›t› haftada
tek doz ilaç alan grupta %71, iki doz ilaç alan grupta
%74 ve plasebo grubunda %37 oran›nda gerçekleflmifl© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
10/11/09
11:46 PM
Page 15
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
tir. ASAS5/6, ASAS40, BASDAI50 ve remisyon gibi
di¤er etkinlik ölçütlerinin karfl›laflt›r›lmas› da benzer bir
patern göstermifltir. Klinik etki her iki doz uygulamas›nda da ikinci haftadan itibaren ortaya ç›km›flt›r. Farmakokinetik analiz her iki doz için benzer “e¤ri alt›nda
kalan alan” (AUC) de¤erleri göstermifltir. Enfeksiyon
dahil, ortaya ç›kan yan etkiler gruplar aras›nda benzer
bulunmufltur. Bu son çal›flma ve bundan önceki çal›flmalar etanerceptin AS tedavisinde k›sa dönemde etkili
ve güvenli bir ilaç oldu¤unu göstermifltir. En son çal›flma ayr›ca haftada tek doz SC 50 mg etanercept rejimi
ile daha önceki çal›flmalarda kullan›lan haftada iki kez
SC 25 mg etanercept uygulamas›na benzer klinik sonuçlar elde edilebilece¤ini ortaya koymufltur.
van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M, Geher P, van der Horst-Bruinsma I, Juanola X, Olivieri I, Raeman F, Settas L, Sieper J,
Szechinski J, Walker D, Boussuge MP, Wajdula JS, Paolozzi L, Fatenejad S; Etanercept Study 314 Investigators. Etanercept 50 mg once
weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2006 Dec;65(12):1572-7.
Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept:
Uzun dönem klinik etkinlik
Dr. Nurullah Akkoç
Aktif ankilozan spondilitli hastalarda etanerceptin kesilip tekrar uygulanmas›ndan sonra
uzun dönem etkinlik ve güvenli¤i
Brandt J, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Schwebig A, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J.
Bu çal›flma bir önceki bölümde özetlenen, 30 hastan›n kat›ld›¤›, yirmi dört hafta süreli, randomize kontrollü çal›flman›n devam›d›r. Daha önceki randomize
çal›flmada gerek plasebo ve gerek aktif tedavi grubundaki hastalar›n etanercept tedavisi 12 haftaya tamamland›ktan sonra kesilmifl ve hastalar 12 haftal›k izlem
dönemine al›nm›flt›r. Tedavisi kesilen hastalar›n hemen tamam›nda 24 hafta içinde relaps (NSAID tedavisine ra¤men BASDAI ≥4) geliflmifltir. Relaps görülen hastalara tekrar tedavi bafllanarak etanerceptin
uzun dönemdeki etkinli¤i 54 haftal›k bu aç›k çal›flmada araflt›r›lm›flt›r. Randomize çal›flmay› bitiren 29 hastan›n 26’s› ikinci çal›flmaya kat›lmay› kabul etmifl ve
bunlardan 23’ü çal›flmay› tamamlam›flt›r. Bir hasta
yan etki, bir hasta etkisizlik, bir hasta uyumsuzluk ve
üç hasta di¤er nedenlerle çal›flma d›fl›nda kalm›flt›r.
Çal›flmada primer etkinlik ölçüsü olarak al›nan 54.
haftada BASDAI %50 yan›t›, ITT analizine göre, %58
olarak hesaplanm›flt›r. Di¤er klinik etkinlik de¤iflkenlerinden ASAS20 yan›t› %73, ASAS 40 yan›t› %63,
ASAS5/6 yan›t› %65, ASAS kriterlerine göre k›smi
remisyon %31 hastada gözlenmifltir. Ayr›ca bafllang›ca göre hastalar›n fonksiyonel durum, mobilite, yaflam
kalitesi skorlar›nda, artritli ve entesitli hasta oran›nda,
CRP ve eritrosit sedimentasyon h›z› (ESH) de¤erlerinde anlaml› iyileflmeler görülmüfltür.
Bu sonuçlar, AS’li hastalarda etanerceptin kesildikten sonra tekrar verilmesiyle etkinli¤inde bir azalma olmad›¤›n› ve bir y›l boyunca etkinli¤ini sürdürdü¤ünü göstermifltir.
Brandt J, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Schwebig A, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Long-term efficacy and safety of etanercept after
readministration in patients with active ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford). 2005 Mar;44(3):342-8. Epub 2004 Nov 23.
Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2005 Apr;44(4):569.
Ankilozan spondilitte etanerceptin 96 hafta boyunca tolerabilitesi ve devam eden etkinli¤i
Davis JC, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg D, Inman RD,Kivitz A, Zhou L, Solinger A, Tsuji W.
Etanerceptin AS’li hastalarda k›sa dönemdeki etkinli¤ini gösteren randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flmalar içinde en büyü¤ü olan, 24 hafta süreli çal›flman›n 72 haftal›k aç›k etiketli uzatmas›d›r. ‹lk
çal›flmaya kat›lan 277 hastadan 257 tanesi uzatma çal›flmas›na kat›lmay› kabul etmifl ve haftada iki kez SC
25 mg etanercept alm›fllard›r. Böylece ilk çal›flmadan
beri etanercept alan hastalarda klinik yan›t›n devaml›l›¤› kümülatif olarak 96 haftal›k süre sonunda
ASAS20 yan›t›yla de¤erlendirilmifltir. Sekonder klinik etkinlik de¤erlendirmesi için de ASAS50,
ASAS70, spinal mobilite ölçümleri, CRP, ESH, tutulan eklem say›s› ve hekimin genel de¤erlendirmesi gibi ölçütler kullan›lm›flt›r. Ç›kar›msal (inferential) istatistik kullan›lmam›fl, sadece deskriptif istatistik analiz
yap›lm›flt›r. ASAS20, 50, 70 yan›tlar› her iki grupta da
çift kör çal›flma öncesi bazal de¤erlere göre hesaplanm›flt›r. Çift kör çal›flman›n bafllang›c›ndan beri etaner15
10/11/09
11:46 PM
Page 16
BioExPERT
cept alan, ancak uzatma çal›flmas›na devam etmeyen
10 hasta da dahil edilirse, etanercept alan 67 hasta çal›flmay› tamamlayamam›flt›r. Bunlardan 15 tanesi yetersiz etki ve 17 tanesi de yan etki nedeniyle çal›flmay› terk etmifltir. Randomize çal›flma s›ras›nda etanercept alm›fl hastalarda 96. haftada ASAS20 yan›t› görülme oran› %74 olmufltur. Bafllang›çta plasebo kullan›p, daha sonra etanercept alan hastalarda aç›k çal›flman›n 24. haftas›nda %70, 72. haftas›nda ise %78
hastada ASAS20 yan›t› gözlenmifltir. De¤erlendirilen
Cilt 1, Say› 1
tüm di¤er klinik de¤iflkenlerde de bafllang›ca göre iyileflme olmufltur. On yedi hastada ciddi yan etki görülmüfl, bunlardan dördü geliflen yan etki nedeniyle çal›flmay› terk etmifltir. Aç›k çal›flma boyunca ortaya ç›kan
uveit ve colit/ileit ataklar› AS’li hastalarda beklenen
s›kl›¤›n üzerinde olmam›flt›r. Sonuç olarak, 72 haftal›k aç›k çal›flmay› tamamlayan hastalarda görülen klinik yan›t, çift kör çal›flmada elde edilen yan›tlara benzer düzeyde olup ilac›n etkinli¤inin iki y›la kadar devam etti¤ini göstermifltir.
Davis JC, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg D, Inman RD,Kivitz A, Zhou L, Solinger A, Tsuji W. Sustained durability and
tolerability of etanercept in ankylosing spondylitis for 96 weeks. Ann Rheum Dis. 2005 Nov;64(11):1557-62. Epub 2005 Apr 20.
Ankilozan spondilitli hastalarda etanercept tedavisinin 192 haftaya kadarki sürede etkinlik ve
güvenli¤i
Davis JC Jr, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, Fleischmann RM, Inman RD, Ni L, Lin SL, Tsuji WH.
Bir önceki özette ele al›nan ve etanerceptin AS’li
hastalarda etkinli¤ini araflt›ran 24 haftal›k randomize kontrollü çal›flman›n aç›k uzatmas› olan 72 haftal›k çal›flman›n 96 haftal›k devam›d›r. Aç›k uzatma
dönemine giren 257 hastadan 126 tanesi (%49) 168
haftal›k tüm uzatma çal›flmas›n› tamamlayabilmifltir. Aç›k uzatma çal›flmas›na giren ve çal›flmay› tamamlayan hastalar›n bafllang›çtaki demografik ve
klinik özellikleri birbirine benzerdir. Çal›flmadan
ayr›lan 131 hastadan 21 tanesi (%8,2) yan etki, 20
tanesi (%7,8) etkisizlik nedeniyle çal›flmay› b›rakm›flt›r. Hasta-y›l› bafl›na ciddi yan etki s›kl›¤› 0,08
ve ciddi enfeksiyon s›kl›¤› 0,02 olarak hesaplanm›flt›r. Bir hastada 2,8 y›l etanercept kullan›m›ndan
sonra Tuberküloz geliflmifltir . Bafllang›çtan beri etanercept kullanan ve çal›flmay› tamamlayan hastalar
aras›nda 192. haftada de¤erlendirilen klinik yan›t
oran› ASAS20 kriterlerine göre %81 , ASAS40 kriterlerine göre ise %69 olmufltur. Bafllang›çta plasebo al›p daha sonraki 168 hafta boyunca etanercept
tedavisi alan hastalar de¤erlendirildi¤inde benzer
yan›t oranlar› elde edilmifltir; ASAS20’ye göre
%82, ASAS40’a göre %68. “Son Gözlemi ‹leri Tafl›ma” (LOCF) yöntemiyle analiz yap›ld›¤›nda her
iki grup hasta için yan›t oranlar›, s›ras›yla, ASAS 20
için %67 ve %61, ASAS 40 için %49 ve %50 olarak
hesaplanm›flt›r. Tüm hastalar›n BASDAI skorlar›nda ve CRP düzeylerinde 192 hafta boyunca süren
düzelme gözlemlenmifltir. Enjeksiyon yeri reaksiyonlar› ve enfeksiyonlar en s›k görülen yan etkiler
ve en s›k çal›flmadan ç›kma nedenleri olmufltur. Sonuç olarak etanercept AS tedavisinde uzun dönemde
ciddi yan etki s›kl›¤›n› artt›rmadan etkisini sürdüren
etkin ve güvenilir bir tedavi ajan›d›r.
Davis JC Jr, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, Fleischmann RM, Inman RD, Ni L, Lin SL, Tsuji WH. Efficacy
and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008 Mar; 67(3):346-52.
Epub 2007 Oct 29.
Ankilozan spondilitli hastalar›n uzun dönemli tedavisinde etanercept
Dijkmans B, Emery P, Hakala M, Leirisalo-Repo M, Mola EM, Paolozzi L, Salvarani C, Sanmarti R, Sibilia J, Sieper J, Van Den Bosch F, van
der Heijde D, van der Linden S, Wajdula J.
Kuzey Amerika merkezli çal›flmaya benzer protokolle yap›lan ve sadece Avrupal› hastalar›n kat›ld›¤› 12
hafta süreli randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flman›n 96 haftal›k aç›k etiketli uzatmas›d›r. Kontrollü çal›flmaya kat›lan 84 hastadan 82 tanesi ilk çal›flmay› tamamlam›fl ve bunlardan 81 tanesi hemen ard›ndan
tüm hastalar›n etanercept ald›¤› uzatma çal›flmas›na
girmifllerdir. Böylece randomize çal›flma s›ras›nda
16
etanercept alan hastalar kümülatif olarak 108 hafta boyunca, daha önce plasebo alan hastalar ise 96 hafta boyunca etanercept alm›fllard›r. Hastalardan 15’i yan etki, biri yetersiz etki olmak üzere toplam 20 hasta çal›flmadan ç›km›fllard›r. Bafll›ca klinik etkinlik ölçütü olarak ASAS20 kriterleri al›nm›fl, ASAS40 ve ASAS 5/6
kriterleri de mevcut verilerden retrospektif olarak hesaplanm›flt›r. Kullan›lan di¤er klinik yan›t ölçütleri
10/11/09
11:46 PM
Page 17
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
içinde BASDAI ve BASFI gibi kompozit indeksler de
vard›r. Ayr›ca bir y›ll›k süre içindeki radyolojik progresyon “modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine
Score” ile de¤erlendirilmifltir. Aç›k bir çal›flma oldu¤u
için sadece deskriptif analiz yap›lm›fl, kay›p veriler
için “Son Gözlemi ‹leri Tafl›ma” (LOCF) yöntemi kullan›lm›flt›r. ASAS20 yan›t› gösteren hasta oran› plasebodan etanercepte geçen hastalarda aç›k çal›flman›n
12. haftas›nda %74 olmufltur; daha sonraki dönemde
her iki grupta da çal›flma boyunca ASAS20 yan›t› veren hasta oran› benzer düzeyde kalm›fl ve çal›flman›n
sonunda tüm hastalar birlikte de¤erlendirildi¤inde
%79 olarak bulunmufltur. Bir y›ll›k k›sa süre içinde,
beklenebilece¤i gibi, radyolojik progresyon saptanmam›flt›r. ‹laca ba¤l› en s›k görülen yan etki enjeksiyon
yeri reaksiyonlar› ve enfeksiyonlar olmufltur. Hasta y›-
l› bafl›na ciddi enfeksiyon s›kl›¤› 0.038 olarak hesaplanm›flt›r. Dört hastada hematolojik olmayan malinite
görülmüfltür. Araflt›r›c›lar, benzer dizaynda yap›lan ve
hasta özelikleri benzer olan çal›flma ile kendi çal›flmalar›n›n verilerini birlikte analiz ettiklerinde görülen
malinite s›kl›¤›n›n genel toplumda beklenen s›kl›k s›n›rlar›nda oldu¤unu belirtmifllerdir.
Aç›k uzatma çal›flmalar›nda ilaçtan yarar gören ve
yan etki yaflamayan hastalar›n çal›flmada kalma e¤ilimi olmas›, ç›kar›msal (inferential) istatistik kullan›lmay›p deskriptif analiz yap›lmas› gibi nedenlerle, bu
çal›flmalardan elde edilen etkinlik ve güvenlik verilerini yorumlarken dikkatli olmal›d›r. Ancak, son çal›flma
ve bu bölümde özetlenen çal›flmalar›n tümünün sonuçlar›na bak›nca etanerceptin AS tedavisinde etkinli¤ini
zamanla büyük ölçüde korudu¤u anlafl›lmaktad›r.
Dijkmans B, Emery P, Hakala M, Leirisalo-Repo M, Mola EM, Paolozzi L, Salvarani C, Sanmarti R, Sibilia J, Sieper J, Van Den Bosch F,
van der Heijde D, van der Linden S, Wajdula J. Etanercept in the longterm treatment of patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol.
2009 Jun;36(6):1256-64. Epub 2009 May 1.
Ankilozan Spondilitte Etanerceptin Radyolojik Progresyon
Üzerine Etkisi
Dr. Nurullah Akkoç
Ankilozan spondilitli hastalarda tümör nekrozis faktör alfa reseptörü füzyon proteini etanercept
ile tedavi öncesi ve sonras› omurgan›n magnetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi
Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J.
AS’li hastalarda etanercept tedavisinin MRI ile saptanabilen spinal enflamasyon üzerindeki etkisini plasebo ile karfl›laflt›rmal› flekilde araflt›ran bir çal›flmad›r.
AS’de en çok hasta ile yap›lm›fl ve aç›k uzatmas› olan
randomize kontrollü çal›flman›n (n=277) bir alt çal›flmas› olarak yürütülen bu çal›flmaya seçilmifl dört merkezden 40 hasta kat›lm›flt›r. Çift kör çal›flman›n bafllang›c›nda, ortas›nda (12. hafta) ve sonunda (24. hafta) spinal
MRI incelemesi yap›lm›flt›r. Tüm hastalar›n etanercept
ald›¤› aç›k uzatma çal›flmas›n›n 24. haftas›nda (bafllang›çtan itibaren 48. hafta) son bir MRI çekimi daha yap›lm›flt›r. Bu alt çal›flmaya kat›lan hastalar›n demografik ve
klinik özellikleri randomize çal›flmaya kat›lan di¤er hastalara benzerdir. Omurgadaki aktif enflamasyonun de¤erlendirmesi için ya¤ bask›lamal› T2 a¤›rl›kl› sekanslar
(T2-FS) ve gadolinium-diethylenetriamine-pentaaceticacid (Gd-DTPA) sonras› T1 a¤›rl›kl› sekanslar; kronik
de¤iflikliklerin tespiti için T1 a¤›rl›kl› sekanslar kullan›lm›flt›r. Tüm lomber bölge ve alt torakal bölge (T9-T12)
incelenerek modifiye ASspiMRI sistemine göre skorlama yap›lm›flt›r. Etanercept alan hastalarda spinal enflamasyon 12. haftadan itibaren, plasebo alan hastalarda
ise ancak etanercepte geçtikten sonraki dönemde anlaml› olarak azalm›flt›r (Tablo 1). Kronik spinal de¤ifliklik
skorlar› plasebo grubunda çal›flma boyunca anlaml› olarak kötüleflmifltir. Benzer bir trend, istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflmadan, etanercept grubunda da gözlenmifltir.
T2-FS sekanslar›na göre aktif spinal enflamasyon etanercept alan hastalar›n %95’inde azalm›fl ve hiçbir hastada kötüleflme olmam›flt›r. Buna karfl›l›k plasebo alan
hastalar›n %24’ünde iyileflme görülürken, %43’ünde
kötüye gitmifltir. Spinal enflamasyonun Gd-DTPA-T1
sekanslar› ile yap›lan de¤erlendirmelerinde, etanercept
alan hastalar›n %68’inde iyileflme, %11’inde kötüleflme; plasebo grubunda ise %29 iyileflme %38 kötüleflme
görülmüfltür. Kronik de¤iflikliklerin görüldü¤ü hasta
oran› etanercept grubunda %57, plasebo grubunda ise
%72 olmufltur; aradaki fark anlaml› de¤ildir. Enflamasyonun göstergesi olarak tan›mlanan lezyonlar lomber
bölgeden çok, torakal vertebralarda görülmüfltür. Bu nedenle, AS’li hastalarda spinal MRI incelemesi yap›l›rken torakal bölge de incelemeye dahil edilmelidir. Etanercept tedavisi ile spinal enflamasyon tamamen yok
edilemese de, önemli ölçüde bask›lanabilir.
Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before
and after therapy with the tumor necrosis factor alphare ceptor fusion protein etanercept. Arthritis Rheum. 2005 Apr;52(4):1216-23.
17
10/11/09
11:46 PM
Page 18
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Tablo 1. Çal›flman›n 12. , 24. ve 48. haftalar›nda omurgada MRI ile saptanan aktif enflamasyon ve kronik de¤ifliklik
skorlar›n›n, tedavi öncesi skorlara göre gösterdi¤i ortalama de¤iflim. (‹statistiksel olarak anlaml› de¤ifliklikler kal›n
karakterlerle gösterilmifltir.)
12. hafta
24. hafta
48. hafta
T2-FS MRI ile saptanan aktif enflamasyon
Etanercept (n=19)
Plasebo (n=21)
%53,7 iyileflme
%12,8 kötüleflme
%72,8 iyileflme
%4,3 iyileflme
%68 iyileflme
%40,4 iyileflme*
Gd-DTPA - T1 MRI ile saptanan aktif enflamasyon
Etanercept (n=19)
Plasebo (n=21)
%59,3 iyileflme
%4,2 kötüleflme
%69,2 iyileflme
%6,9 iyileflme
%64 iyileflme
%68,3 iyileflme*
T1 MRI ile saptanan kronik de¤iflklikler
Etanercept (n=19)
Plasebo (n=21)
%2,5 kötüleflme
%4,9 kötüleflme*
%6,1 kötüleflme
%13,3 kötüleflme*
%8,8 kötüleflme
%16,1 kötüleflme
*24. hafta sonras›nda tüm hastalar etanercept almaktad›r.
Ankilozan spondilit ve farkl›laflmam›fl spondiloartritte etanercept tedavisi süresince
omurgan›n ve sakroilyak eklemlerin magnetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi
Rudwaleit M, Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Sieper J, Braun J.
Bir önceki çal›flmadan farkl› olarak bu çal›flmaya
AS hastalar›n›n yan› s›ra, indiferensiye spondiloartrit
(uSpA) hastalar› da kat›lm›fl ve etanercept tedavisi s›ras›nda omurgan›n yan› s›ra, sakroilyak bölgedeki
MRI de¤ifliklikleri de de¤erlendirilmifltir. Etanerceptin
AS’de etkinli¤ini araflt›ran randomize kontrollü bir çal›flmaya (n=30) ve uSpA da etkinli¤ini araflt›ran kontrolsüz bir çal›flmaya (n=10) kat›lanlar içinde sakroilyak ve/veya spinal MRI incelemeleri yap›lm›fl 25 hasta bu çal›flmaya al›nm›flt›r. Kontrollü çal›flman›n bafllang›c›nda (T0), 6 haftal›k çift kör dönemin sonunda
(T1) ve aç›k uzatma döneminde, 24 haftal›k etanercept
tedavisinden sonra (T2) MRI incelemeleri yap›lm›flt›r.
Ancak, hastalar›n tümünün belirtilen üç zamansal noktan›n hepsinde MRI incelemesi yoktur. Bu nedenle, T0
ve T1 (n=20), T0 ve T2 (n=10), T1 ve T2 (n=12) skorlar› kendi aralar›nda karfl›laflt›r›lm›flt›r. Akut de¤iflikliklerin de¤erlendirilmesi için STIR (short tau inversion recovery) ve Gd-DTPA-T1; kronik de¤iflikliklerin
de¤erlendirilmesi için T1 a¤›rl›kl› sekanslar kullan›lm›fl ve ASspiMRI sistemine göre skorlama yap›lm›flt›r.
Alt› hafta etanercept alanlarda spinal enflamasyon
STIR’e göre %39 (p=0,023), Gd-DTPA-T1’e göre
%41 azalm›fl (p=0,016) ; plasebo alanlarda ise anlaml›
bir de¤ifliklik olmam›flt›r. Etanercept ile 24 haftal›k tedavi sonras›nda spinal enflamasyon STIR’e göre %70
(p=0,012), Gd-DTPA-T1’e göre %56 azalm›flt›r. Sakroilyak enflamasyonda 24 haftal›k tedaviden sonra istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflmayan hafif bir azalma gözlenmifltir. Kronik spinal veya kronik sakroilyak de¤iflikliklerde ise tedavi sonras› bir fark saptanmam›flt›r.
Çal›flmaya 25 hasta kat›lm›fl olmas›na ra¤men, T0 ve
T2; T1 ve T2 noktalar›nda MRI tetkikleri bulunan hasta say›s›n›n düflüklü¤ü, bu çal›flman›n önceden planlanm›fl bir çal›flma olmad›¤›n› düflündürmektedir. Buna ra¤men, sonuçlar› bir önceki çal›flmada oldu¤u gibi
etanercept tedavisi ile spinal enflamasyonun h›zl› ve
kal›c› bir flekilde bask›land›¤›n› göstermektedir.
Rudwaleit M, Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Sieper J, Braun J. Magnetic resonance imaging of the spine and the sacroiliac joints in
ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis during treatment with etanercept. Ann Rheum Dis. 2005 Sep;64(9):1305-10.
Ankilozan spondilitte etanercept tedavisi alt›nda 2. y›l sonuna kadar radyografik ilerleme
van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, Lin SL, Tsuji W, Davis JC Jr.
Bu çal›flmada etanercept tedavisinin AS’li hastalardaki radyolojik progresyona etkisi araflt›r›lm›flt›r. Daha
önce bahsedilen, 277 hasta ile yap›lan 24 haftal›k randomize kontrollü çal›flman›n 72 haftal›k aç›k uzatmas›na
kat›lan 257 hastada 96. haftaya kadar geliflen radyolojik
de¤ifliklikler, OASIS (Outcome Assessments in Ankylosing Spondylitis International Study) kohortundan 175
18
hasta ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. OASIS kohortu, AS hastalar›ndaki sonuçlar› önceden belirlenen bir protokole göre
10 y›l boyunca izlemek için üç Avrupa ülkesindeki AS
hastalar›ndan oluflturulmufl gözlemsel bir kohorttur. Protokole göre bu kohorttaki hastalar›n bafllang›çta, birinci
ve ikinci y›lda ve daha sonra her iki y›lda bir servikal ve
lomber omurga grafileri çekilmifltir. Gene protokole gö© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
10/11/09
11:46 PM
Page 19
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
re tedavide NSAID, analjezik ve fizyoterapi gibi konvansiyonel yöntemler kullan›lm›flt›r. Hem tedavi ve hem
de kontrol grubunun 96 hafta ara ile çekilen radyografileri dijitalize edildikten sonra, hastalar›n grubuna ve çekilen filmin zaman›na kör olan, iki ba¤›ms›z araflt›r›c›
taraf›ndan de¤erlendirilmifltir. Primer sonlan›m noktas›
olarak 96. haftada mSASSS (modified Stoke AS Spine
Score) kabul edilmifltir. Bafllang›ca göre 96. haftada görülen mSASSS skorlar›ndaki de¤iflim etanercept ve kontrol gruplar› aras›nda farkl› bulunmam›flt›r; s›ras›yla,
(0,91 ± 2,45) ve (0,95 ± 3,18). Analiz OASIS kohortu
içinde yaln›zca randomize çal›flmaya girme kriterlerini
dolduran daha aktif hastalar dahil edilerek yap›ld›¤›nda,
çal›flma ve kontrol gruplar› aras›nda anlaml› bir fark gene görülememifltir. Etanercepti kullanma süresi, bazal
hastal›k aktivitesi ve NSAID kullan›m›na göre düzeltme
yap›ld›ktan sonra tekrarlanan analizlerin sonuçlar› da
farkl› olmam›flt›r. Bu çal›flma AS’li hastalarda etanercept tedavisinin yap›sal hasar› engelleyemedi¤ini
göstermektedir. Etanercept tedavisi ile AS’li hastalar›n
klinik semptom ve bulgular›nda belirgin iyileflme sa¤lanmas› ve MRI çal›flmalar›nda spinal enflamasyonun
bask›lanmas›na ra¤men radyolojik progresyonun önlenememesi, AS’deki enflamasyonda TNF’nin anahtar bir
rolü olmas›na karfl›l›k osteoproliferasyonun TNF’den
ba¤›ms›z bir süreç olarak geliflti¤ini düflündürmektedir.
van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, Lin SL, Tsuji W, Davis JC Jr. Radiographic progression of ankylosing
spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1324-31.
Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Yaflam Kalitesi
Üzerine Etkisi
Dr. Salih Pay
Haftada bir kez 50 mg ve haftada iki kez 25 mg etanercept ile tedavi edilen ankilozan
spondilitli hastalarda hasta bildirimine dayanan sonuçlardaki düzelme
Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R.
Etanerceptin haftada tek doz 50 mg ve haftada iki doz
25 mg subkutan uygulamas›n› karfl›laflt›ran, 356 ankilozan sondilitli (AS) hastan›n kat›ld›¤›, randomize, çift kör,
plasebo kontrollü, çok merkezli (11 Avrupa ülkesi) ve 12
hafta süreli çal›flman›n hasta bildirimine dayanan etkinlik sonuçlar› (BASFI, BASDAI, EQ-5D, SF-36) bu çal›flmada rapor edilmifltir. AS’nin yaflam kalitesine olumsuz etkisini di¤er kronik hastal›klar ile karfl›laflt›rmak
için, tedavi öncesi EQ-5D’nin befl de¤erlendirme alan›ndan herhangi birinde s›k›nt› yaflad›¤›n› bildiren hastalar›n
oranlar›, daha önceleri yay›nlanm›fl olan ast›m bronflial,
kanser, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH), depresyon, diabetes mellitus ve kalp yetmezli¤i olan hastalar›n oranlar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Benzer olarak, tedavi
öncesi ortalama SF–36 skorlar›, Amerika Birleflik Devletleri ortalama de¤erleri ve kalp yetmezli¤i, diabetes
mellitus, hipertansiyon ve depresyonu olan hastalar›n ortalamalar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. AS’li hastalar EQ5D’nin tüm alanlar›nda (hareketlilik, günlük aktiviteler,
anksiyete/depresyon, günlük bak›m ve a¤r›/rahats›zl›k)
zorluk yaflad›klar›n› bildirmifllerdir. Farkl› alanlarda zorluk yaflad›¤›n› bildiren AS’li hastalar›n oranlar›, ast›m
bronflial, kalp hastal›¤›, kanser, KOAH ve depresyon gibi di¤er s›k kronik hastal›¤› olan hastalar›n bildirdikleri
oranlardan daha yüksek bulunmufltur. AS’li hastalar›n
ortalama SF–36 skorlar› da ABD’li normal popülasyon-
dan daha düflük saptanm›flt›r. Hipertansiyon, kalp yetmezli¤i, diabetes mellitus ve depresyon gibi di¤er s›k görülen kronik hastal›klardan muzdarip olan hastalar ile
karfl›laflt›r›ld›klar›nda ise, EQ–5D sonuçlar›na benzer flekilde, ayn› veya daha düflük düzeyde SF–36 skorlar›na
sahip olduklar› görülmüfltür. EQ-5D VAS skorunda, etanercept tedavisini takiben her iki etanercept grubunda
da, 2. haftadan 12. haftaya kadar, plasebo grubuna göre
belirgin düzelme saptanm›flt›r. EQ-5D yararl›l›k (utility)
skorlar›ndaki düzelme ise plasebo grubuna göre 50 mg
haftada tek doz etanercept alan grupta 2. haftadan 12.
haftaya kadar; 25 mg haftada iki doz etanercept alan
grupta ise 8. haftadan 12. haftaya kadar olan zaman aral›¤›nda belirgin hale gelmifltir. Her iki de¤erlendirme
için de etanercept gruplar› aras›nda fark olmad›¤› rapor
edilmifltir. Ortalama SF–36 skorlar›nda da 12. haftada
her iki etanercept grubunda plasebo grubuna göre belirgin olarak iyileflme saptanm›flt›r. Bu çal›flmada AS’li
hastalarda yaflam kalitesi ve fonksiyonel kapasitenin ast›m bronfliale, kanser, KOAH, depresyon, diabetes mellitus ve kalp yetmezli¤i gibi di¤er önemli kronik hastal›klar kadar, belki de daha fazla oranda bozuldu¤u ve
hastalar›n yaflam kalitesi ve fonksiyonel durumlar›nda
iyileflme aç›s›ndan etanerceptin haftada tek doz 50 mg
veya haftada iki doz 25 mg uygulamas›n›n benzer etkinlikte oldu¤u gösterilmifltir.
Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R. Improvement in patient-reported outcomes for patients with ankylosing spondylitis
treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly. Rheumatology (Oxford). 2007 Jun;46(6):999-1004.
19
10/11/09
11:46 PM
Page 20
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Etanercept alan ankilozan spondilitli hastalarda 72 haftal›k süre içinde sa¤l›kla iliflkili yaflam
kalitesi ve yararl›l›kta görülen h›zl› ve devaml› düzelme
Boonen A, Patel V, Traina S, Chiou CF, Maetzel A, Tsuji W.
AS’li hastalarda etanerceptin klinik etkinli¤ini araflt›ran 24 hafta süreli randomize, çift kör plasebo kontrollü çal›flman›n 72 haftal›k aç›k uzatma döneminde
etanerceptin yaflam kalitesi üzerindeki etkisi araflt›r›lm›flt›r. Bu amaçla aç›k çal›flman›n bafllang›c›nda ve daha sonra her 12 haftada bir SF–36, EQ-5D ve EQ-VAS
anketleri tekrarlanm›flt›r. SF-36’n›n mental komponent
skorlar› (MCS) ve fiziksel komponent skorlar› (PCS),
EQ-5D ve SF-6D yararl›l›k skorlar› ve QALY (qualityadjusted life-years) hesaplanm›flt›r. Randomize kontrollü çal›flmaya kat›lan 277 hastadan 257’si (129’u daha önce plasebo alan (PLA/ETA) ve 128’i daha önce
etanercept alan (ETA/ETA) bu aç›k çal›flmaya al›nm›fl
ve 220 hasta (105 PLA/ETA grubu, 115 ETA/ETA grubu) aç›k çal›flmay› tamamlam›flt›r. Çal›flman›n bafllang›c›nda; ortalama SF–36 PCS de¤erleri PLA/ETA grubunda, ETA/ETA grubuna göre belirgin olarak daha
düflük saptanm›flt›r. Benzer olarak, ortalama SF–36
MCS de¤erleri de PLA/ETA grubunda daha düflük gözlenmifl, ancak bu fark istatistiki olarak anlaml› bulunmam›flt›r. Aç›k çal›flman›n 12. haftas›nda ortalama
SF–36 PCS ve MCS de¤erleri gruplar aras›nda eflit duruma gelmifl ve 72 hafta süresince devam etmifltir.
Çal›flman›n bafllang›c›nda EQ-5D skorlar›
ETA/ETA grubuna göre PLA/ETA grubunda belirgin
olarak daha düflük saptanm›flt›r. PLA/ETA grubundaki
tüm hastalar› göz önüne alarak 72 haftal›k dönem için
EQ-5D’i kullanarak hesaplanan ortalama QALY kazanc› 0,24 (62 sa¤l›kl› gün) olarak bulunmufltur. Benzer
olarak, bafllang›çta ortalama SF-6D, ETA/ETA grubuna
göre PLA/ETA grubunda belirgin olarak daha düflük
saptanm›flt›r. Daha sonraki de¤erlendirmelerde gruplar
aras›nda fark ortadan kalkm›flt›r. PLA/ETA grubundaki
72 haftal›k dönem için SF-6D’i kullanarak hesaplanan
ortalama QALY kazanc› 0.10 (26 sa¤l›kl› gün) olarak
bulunmufltur. Aç›k çal›flman›n bafllang›c›nda, EQ VAS
de¤erleri ETA/ETA grubuna göre PLA/ETA grubunda
belirgin olarak daha düflük saptanm›fl, ancak 12 hafta ve
daha sonraki 72 haftal›k süreç içindeki de¤erlendirmelerde gruplar aras›ndaki fark ortadan kalkm›flt›r.
Çal›flman›n bafllang›c›nda gruplar aras›nda SF-6D
ve EQ-5D skorlar› karfl›laflt›r›ld›¤›nda, PLA/ETA grubunda SF-6D, EQ-5D’ye göre daha yüksek bulunmufl,
ancak ETA/ETA grubunda fark olmad›¤› saptanm›flt›r.
Bafllang›ç ile 12. hafta aras›nda SF-6D ve EQ-5D de¤erlerindeki ortalama de¤ifliklik karfl›laflt›r›ld›¤›nda,
PLA/ETA grubundaki de¤ifliklik EQ-5D’ye göre SF6D’de daha az oldu¤u gözlenmifltir. Bu çal›flma, randomize kontrollü çal›flmada plasebo grubunda yer alan
hastalara etanercept uyguland›¤›nda yaflam kalitesi ölçütlerinin 12 hafta gibi k›sa bir sürede düzeldi¤ini ve
bunun 72 hafta boyunca devam etti¤ini göstermifltir.
QALY hesaplamalar› etanercept tedavisinin hastalara
ilave sa¤l›kl› günler sa¤lad›¤›n› göstermektedir.
Boonen A, Patel V, Traina S, Chiou CF, Maetzel A, Tsuji W. Rapid and sustained improvement in health-related quality of life and utility for
72 weeks in patients with ankylosing spondylitis receiving etanercept. J Rheumatol. 2008 Apr;35(4):662-7.
Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Uveit
ataklar› üzerine etkisi
Dr. Salih Pay
Tüm etanercept ankilozan spondilit çal›flmalar› boyunca görülen uveit s›kl›klar›n›n analizi
Sieper J, Koenig AS, Baumgartner S, Wishneski C, Foehl J, Vlahos B, Freundlich B ve ark.
Ankilozan spondilitli hastalarda etanerceptin kullan›ld›¤› çal›flmalarda (4 plasebo kontrollü, 1 aktif kontrollü
ve 3 aç›k çal›flma) üveit s›kl›¤› de¤erlendirilmifltir. Üveit
insidensi etanercept veya plasebo tedavisinin sürelerine
göre hesaplanan hasta y›l›na göre de¤erlendirilmifltir.
Toplam 1323 hastadan 78’inde en az bir üveit ata¤›, 25’inde yeni üveit ata¤› ve 69’unda birden fazla
üveit ata¤› saptanm›flt›r. Çift kör çal›flmalarda plasebo
alan 249 hastan›n 187’si, tüm hastalar›n etanercept te20
davisi ald›¤› aç›k çal›flmalara kat›lm›flt›r. Plasebo al›rken en az bir atak yaflayan sekiz hasta; etanercept al›rken de en az bir atak daha geçirmifl ve alt› hastada ise
yeni ya da tekrarlayan ataklar gözlenmifltir. Çift kör
plasebo kontrollü çal›flmalar de¤erlendirildi¤inde,
üveit s›kl›¤› etanercept kullananlarda, plasebo kullananlara göre daha az saptanm›flt›r (100 hasta y›l› için,
s›ras›yla, 8,6 ve 19,3, p=0,03). Çift kör, aktif, karfl›laflt›rmal› çal›flmada ise, üveit s›kl›¤› etanercept ve sulfa© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
10/11/09
11:46 PM
Page 21
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
salazin alan hastalarda benzer bulunmufltur (100 hasta
y›l› için, s›ras›yla, 10,7 ve 14,7, p=0,49). Uzun süre
etanercept kullan›m›nda üveit s›kl›¤›n› saptamak için
yap›lan bileflik analizde, 1074 hastan›n toplam 1136,9
hasta y›l› etanercept kulland›¤› saptanm›flt›r. Etanercept alan yetmifl alt› hastada toplam 136 üveit saptanm›fl ve hasta y›l›na göre üveit s›kl›¤›n›n 100 hasta y›-
l›nda 12 oldu¤u görülmüfltür. Özetle, kontrollü çal›flmalar s›ras›nda etanercept kullananlarda üveit s›kl›¤›
plasebo alanlara göre daha düflük, ancak sulfasalazin
kullananlara göre benzer s›kl›kta bulunmufltur. Ayr›ca, uzun dönemde görülen üveit s›kl›¤›nda, k›sa süreli çift kör çal›flmalarda hesaplanan üveit s›kl›¤›na göre bir art›fl görülmemifltir.
Sieper J, Koenig AS, Baumgartner S, Wishneski C, Foehl J, Vlahos B, Freundlich B. Analysis of uveitis rates across all etanercept
ankylosing spondylitis clinical trials. Ann Rheum Dis published online 21 May 2009
Psöriatik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i
Dr. Salih Pay
Psöriatik artrit ve psöryazis tedavisinde etanercept: bir randomize kontrollü çal›flma
Mease PJ, Goffe BS, Metz J, Vander Stoep A, Finck B, Burge DJ.
Etanerceptin 60 psöryazisli hastada eklem ve deri
bulgular›na etkinli¤ini araflt›ran 12 haftal›k, çift kör,
randomize ve plasebo kontrollü bir çal›flmad›r. En az üç
flifl eklemi ve en az üç hassas/a¤r›l› eklemi olan hastalar
aktif eklem tutulumlu, vücut yüzeylerinin en az %3’ü
psöriatik deri lezyonlar› ile kapl› hastalar deri tutulumlu olarak kabul edilmifltir. Klinik etkinlik aç›s›ndan birincil sonlan›m noktas› 12. haftada psöriatik artrit yan›t
kriterlerini (PsARC); ikincil sonlan›m noktas› ise ACR
20 kriterlerini karfl›layan hasta oran› olarak belirlenmifltir. Ayr›ca ACR50, ACR70 yan›t oranlar› ve hastalar›n
bireysel hastal›k aktiviteleri de de¤erlendirilmifltir.
Psöriatik deri lezyonlar›na etkinli¤in de¤erlendirilmesi
için birincil sonlan›m noktas› olarak 0–12 haftalar aras›nda psöryazis alan› ve fliddeti indeksinde (PASI) %75
iyileflme sa¤lanan hasta oran› al›nm›flt›r. Ayr›ca PASI’de %25 ve 50 iyileflme sa¤lanan hasta oranlar› ve
hedef psöryazis lezyonundaki iyileflme de de¤erlendirilmifltir.
On ikinci haftada PsARC’› karfl›layan hasta oran› etanercept grubunda %87, plasebo grubunda ise %23
(p<0,0001) olmufltur. ACR20 kriterlerine göre yan›t eta-
nercept grubunda %73, plasebo grubunda ise %13
(p<0,0001) hastada gözlenmifltir. ACR50 ve ACR70 yan›tlar› ise s›ras›yla etanercept grubunda %50 ve %13, plasebo grubunda %3 ve %0 (p=0,0001 ve 0,0403) hastada
sa¤lanm›flt›r. HAQ skorunda düzelme etanercept grubunda %83 ve kontrol grubunda ise %3 (p<0,0001) olmufltur. Onikinci haftada PASI skorunda %75 iyileflme etanercept grubunda %26, plasebo grubunda ise %0
(p=0,0154) hastada görülmüfltür. PASI skorlar›nda %25
ve %50 iyileflmeyi de göz önüne al›rsak, PASI skorlar›nda medyan iyileflme etanercept grubunda %46.2, plasebo
grubunda ise %8.7 p=0,0032) olarak bulunmufltur. Hedef
lezyondaki iyileflme etanercept grubunda %50, plasebo
grubunda ise %0 (p=0,0004) olarak gerçekleflmifltir. Etanercept ve kontrol grubu ciddi yan etki ve hastaneye yatmay› veya intravenöz antibiyotik uygulamay› gerektiren
enfeksiyon aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde birbirinden
farks›zd›r. En s›k görülen yan etkiler üst solunum yolu
enfeksiyonu ve enjeksiyon yeri reaksiyonlar› olmufltur.
Bu çal›flma psöryazisin deri ve eklem bulgular›n›n tedavisinde etanerceptin etkili oldu¤unu ve ciddi yan etkilere yol açmad›¤›n› göstermifltir.
Mease PJ, Goffe BS, Metz J, Vander Stoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis:
a randomised trial. Lancet 2000;356:385–90.
Psöriatik artritin etanercept ile tedavisi: güvenlik, etkinlik ve hastal›k ilerlemesi üzerindeki etki
Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, ve ark.
Etanerceptin psöriatik artritteki (PsA) etkinlik, güvenilirlik ve hastal›k progresyonuna etkisini de¤erlendiren,
48 haftal›k, randomize, kontrollü, çok merkezli bir çal›flmad›r. Çal›flmaya al›nan 205 PsA’l› hasta 24 hafta süresince plasebo veya haftada iki kez SC 25 mg etanercept
kullanmak üzere randomize edilmifl (101 etanercept,
104 plasebo) ve çal›flmaya giren en son hasta çift kör
safhay› tamamlayana kadar (≤24 hafta) tüm hastalar randomize olduklar› tedaviyi almaya devam etmifllerdir.
Takiben yap›lan 48 hafta süreli aç›k çal›flmada tüm has21
10/11/09
11:46 PM
Page 22
BioExPERT
talara (87 etanercept, 81 plasebo) etanercept verilmifltir.
Çal›flmaya en az üç flifl eklemi ve en az üç hassas/a¤r›l›
eklemi olan ve NSAID’lere yan›t vermeyen aktif PsA’l›
hastalar ve Moll ve Wright’›n tan›mlad›¤› PsA klinik alt
gruplar›ndan en az birini karfl›layan hastalar al›nm›flt›r.
Hastalarda en az 2 cm çap›ndaki hedef lezyonlar› ile birlikte stabil psöryazis plaklar› olmas› gerekmektedir. Çal›flman›n eklem bulgular› aç›s›ndan birincil sonlan›m
noktas› ACR20 kriterini dolduran hasta oranlar›n›n karfl›laflt›r›lmas›d›r. Di¤er sonlan›m noktalar› ise ACR50,
ACR70 ve PsARC kriterlerini dolduran hasta oranlar›d›r. Etanerceptin deri bulgular›na etkisi hedef lezyonda
iyileflme, dermatoloji uzman›n›n psöryazis lezyonlar›n›
global de¤erlendirmesi, psöryazis alan› ve fliddeti indeksinde %50 ve 75 (PASI 50 ve 75) iyileflme parametreleri ile yap›lm›flt›r. Radyografik hastal›k progresyonu modifiye total Sharp skoru (TSS), ile bafllang›ç, 24 ve 48.
haftalarda yap›lm›flt›r. On ikinci haftada, ACR20 yan›t›
görülen hasta oran› etanercept grubunda %59, plasebo
grubunda ise %15 olarak saptanm›flt›r (p<0,0001). Kontrollü çal›flma süresince ACR20, ACR50 ve ACR70 kriterlerini karfl›layan hasta oranlar› plasebo grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda etanercept grubunda belirgin olarak daha yüksek saptanm›flt›r. Etanercept grubunda PsARC’a
göre 12 ve 24. haftalarda klinik yan›t gösteren hasta oran› ( %72 ve %70), plasebo grubundan (%31 ve %23) anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur. Çal›flman›n aç›k
Cilt 1, Say› 1
bölümünde yap›lan klinik de¤erlendirmeler gruplar aras›nda benzer olmufltur. Bafllang›ç ile 24. hafta aras›nda
HAQ skorunda ortalama iyileflme etanercept grubunda
%56, plasebo grubunda %6 olarak saptanm›flt›r
(p<0,0001). Benzer olarak SF36 fiziksel komponent
skoru plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda etanercept grubunda daha çok hastada düzelmifltir. Kontrollü çal›flma süresince deri lezyonlar› etanercept alan hastalarda belirgin
olarak iyileflmifltir. Yirmi dördüncü haftada hedef lezyon
skorlar›nda etanercept alan hastalarda %35,6, plasebo
grubunda %10,8 (p<0,001) azalma olmufltur. Hedef lezyonda tam veya tama yak›n düzelme etanercept grubunda %40, plasebo grubunda ise %19 (p=0,001) oran›nda
gerçekleflmifltir. Etanercept alanlar›n %47, plasebo grubunun ise %18’inde PASI %50 yan›t› sa¤lanm›flt›r
(p<0,001). On ikinci ayda ortalama TSS etanercept grubunda 0,03 birim azalm›fl, plasebo grubunda ise 1 birim
artm›flt›r (p=0,0001). Erozyon ve eklem aral›¤›nda daralma skorlar›ndaki de¤iflim de gruplar aras›nda belirgin
farkl› bulunmufltur. Çal›flman›n 24 haftal›k kontrollü faz›nda yan etki ve infeksiyonlar›n say› ve ciddiyeti aç›s›ndan fark görülmemifltir. Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon etanercept grubunda %36, plasebo grubunda ise %9
oranlar›nda saptanm›flt›r (p<0,001). Bu çal›flma etanerceptin psöryazisin eklem ve deri bulgular› üzerindeki etkinli¤inin uzun dönemde devam etti¤ini ve ayr›ca radyolojik progresyonu engelledi¤ini gösteren ilk çal›flmad›r.
Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression.
Arthritis Rheum 2004;50:2264-72.
Psöriatik artritli hastalarda 2 y›ll›k etanercept tedavisi sonras›nda radyografik ilerlemenin
sürekli flekilde engellenmesi
Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, ve ark.
Bir önceki randomize, plasebo kontrollu çal›flmaya
kat›lan 205 hastadan 169’u tüm hastalar›n etanercept
ald›¤› 48 hafta süreli aç›k uzatma çal›flmas›na devam
etmifltir. Bunlardan ikinci y›l radyografileri olan toplam 141 hasta (71 plasebo/etanercept ve 70 etanercept/etanercept) bir y›ll›k aç›k çal›flmay› tamamlam›flt›r. ACR20 kriterlerine göre klinik yan›t gösteren hasta oran› bafllang›çtan beri etanercept alan hastalarda
(ETA/ETA) %64, bafllang›çta plasebo kullan›p sonra
etanercepte geçen hastalarda ise (PLA/ETA) %63 olmufltur. Her iki grupta ACR50 ve ACR70’e göre yan›t
gösteren hasta oranlar› da benzer olmufltur [s›ras›yla
(%44 vs %49) ve (%23 vs %13)]. ETA/ETA grubunda çal›flma süresince PsARC kriterlerine göre yan›t
gösteren hasta oran› %80 üzerinde, hedef lezyonda
tam veya tama yak›n düzelme gösteren hasta oran›
%48–58 aras›nda, PASI %50 yan›t› gösteren hasta oran› %56–69 aras›nda ve PASI75 yan›t› gösteren hasta
22
oran› %38 civar›nda gerçekleflmifltir. Ayn› de¤erlendirme ölçütlerine göre, klinik yan›t gösteren hastal›k
oranlar› PLA/ETA grubunda ise 12. haftadan itibaren
ETA/ETA grubuna benzer seyretmifltir. ETA/ETA
grubunda ikinci y›l sonunda TSS ilk y›l›n sonundaki
de¤erlere benzer kalarak, bazal de¤erlere göre 0,38 birim azalm›flt›r. PLA/ETA grubunda ise TSS birinci y›l›n sonunda bazal de¤erlere göre 0,72 birim artm›fl, bir
ve ikinci y›l aras›nda ise 0,22 birim gerilemifltir; radyolojik skordaki bu de¤ifliklik miktar› orijinal çal›flmada
ETA grubunda sa¤lanan birinci y›ldaki 0,28 birimlik
azalma ile uyumludur. Aç›k çal›flma esnas›nda erozyon skorlar› ETA/ETA grubunda de¤iflmemifl,
PLA/ETA grubunda ise azalm›flt›r. Eklem aral›¤› darl›k skorlar› ise her iki grupta da de¤iflmemifltir. Bafllang›çta etanercepte randomize olan grupta birinci y›l›n
sonunda %83, bafllang›çta plasebo alan grupta ise %64
hastada TSS’da art›fl omam›flt›r. Tüm hastalar›n eta© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
10/11/09
11:46 PM
Page 23
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
nercept ald›¤› ikinci y›l sonunda her iki gruptaki oranlar hemen aynen korunmufltur. Radyografik progresyonun (TSS, erozyon skoru ve eklem aral›¤› darl›k
skoru) kümülatif olas›l›k grafikleri ETA/ETA grubunda PLA/ETA grubuna göre daha az say›da hastada rad-
yolojik progresyon ve daha çok say›da negatif skorlara sahip hasta oldu¤unu göstermektedir. Bu çal›flma
etanercept ile birinci y›l sonunda elde edilen klinik bulgular ve radyolojik progresyon üzerindeki etkinli¤in
iki y›l süresince devam etti¤ini göstermektedir.
Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Continued inhibition of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following
2 years of treatment with etanercept. J Rheumatol 2006;33:712–21.
Juvenil Kronik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i
Dr. Huri Özdo¤an
Poliartiküler juvenil romatoid artritli çocuklarda etanercept
I. Lovell DJ, ve ark. For the pediatric rheumatology Collaborative Study Group.
Etanerceptin (ETA) eriflkin romatoid artritte etkinli¤inin gösterildi¤i çal›flmalardan 3 y›l sonra jüvenil romatoid artritte (JRA) ilk plasebo kontrollü çal›flma olan
bu makale yay›nlanm›flt›r. ‹lginç bir yöntemi olan bu
çok merkezli çal›flmaya 4–17 yafllar› aras›nda, bafllang›ç tipleri farkl› olmas›na ra¤men, sadece aktif poliartiküler seyir gösteren, en az 10 mg/m2 metotreksat
(MTX) tedavisine yan›t vermemifl, 69 JRA’l› (ortalama
yafl 10,5, %62 k›z, hastal›k süresi 5,9 y›l) çocuk al›nm›flt›r. Aktif poliartiküler hastal›k ise en az 5 eklemde
fliflme, en az 3 eklemde hareket k›s›tl›l›¤›, a¤r›, duyarl›l›k olarak tan›mlanm›flt›r. MTX, çal›flma bafllanmadan
2 hafta önce, lokal kortikosteroid uygulamalar› ise 1 ay
önce kesilmifltir. Sabit dozda NSAID ile prednizolon
(≤0,2 mg/kg/gün) kullan›m›na izin verilmifltir.
Çal›flma 2 aflamal› olarak planlanm›flt›r:
a) Aç›k faz: ETA, tüm hastalara 3 ay boyunca 0,4
mg/kg/haftada 2 kez (en fazla 25 mg) SC olarak
uygulanm›fl, 3. ay›n sonunda, ACR pediatrik 30
düzelme tan›m›na uyan hastalar (6 aktivite kriterinden en az üçünde ≥%30 düzelme ve en fazla bir
kriterde ≥%30 kötüleflme) ikinci faza al›nm›flt›r.
b) Çift kör faz: Aç›k çal›flmada ACR pediatrik 30 düzelme tan›m›na uyan hastalar plasebo (26 hasta) ya
da ETA koluna (25 hasta) randomize edilmifller ve
ald›klar› tedaviye dört ay boyunca veya bir alevlenme oluncaya kadar devam etmifllerdir. Etkinlik ise
her 2 tedavi kolunda izlenen hastal›k alevlenme say›s› ile de¤erlendirilmifltir.
Aç›k faz çal›flmaya al›nan 69 hastan›n 51’i (%74),
ikinci aflamaya devam edebilmifltir. Etkinlik kriteri olarak al›nan alevlenme, plasebo grubundaki 26 hastan›n
21’inde (%81), ETA grubundaki 25 hastan›n 7’sinde
(%28) ortaya ç›km›flt›r (p=0,003). Alevlenme için geçen medyan süre plasebo grubu için 28 gün iken ETA
alan hastalarda 116 günden fazlad›r (p<0,001). Aç›k
fazda düzelen hastal›k aktivite kriterleri ve akut faz yan›t›, ikinci aflamada ETA alan grupta düzelmeye devam
ederken, plasebo grubunda giderek kötüleflmeye bafllam›flt›r. Hastalar›n fiziksel fonksiyonel kapasitelerini ölçen CHAQ, çal›flman›n daha 2. haftas›nda düzelmeye
bafllam›flt›r. Yedi ayl›k toplam tedavi süresi de¤erlendirildi¤inde çal›flman›n bafl›ndan itibaren ETA alm›fl olan
25 hastan›n 19’u bu süre sonunda hala düzelme kriterlerini doldurmaya devam etmifllerdir.
ETA genelde iyi tolere edilmifltir. Çift kör fazda plasebo ve ilaç gruplar› aras›nda yan etki profili ve s›kl›¤›
aç›s›ndan anlaml› bir fark gözlenmemifltir. Aç›k fazda
hastalar›n %39’unda izlenen enjeksiyon yeri reaksiyonuna ikinci fazda her iki gruptan sadece birer hastada
rastlanm›flt›r. Bu çal›flma ile MTX’e dirençli poliartiküler JRA’da ETA’n›n k›sa dönem etkinlik ve güvenirli¤i
gösterilmifl olmaktad›r. Çocuk hastalarda plasebo kontrollü çal›flma yapman›n güçlüklerini aflan bu çal›flma
tasar›m› sayesinde tüm çal›flma hastalar› aktif ilac› kullanabilmifl, sadece yan›t verenler çift kör fazda de¤erlendirilmifllerdir. Çal›flman›n di¤er bir üstünlü¤ü ise ilac›n etkinli¤ini de¤erlendirmek için esas al›nan hastal›k
alevlenmesi tan›m› ile hastalar›n, çal›flman›n bafllang›c›ndaki hastal›k aktivitesine dönmeden çal›flmay› b›rakabilmeleri ve aç›k olarak uzun dönem ETA çal›flmas›na kat›labilmeleridir. Çal›flma plan› çok etkileyici olmakla birlikte, sonuçlar›n de¤erlendirilmesinde baz›
sorunlar vard›r. Aç›k faz, çift kör faz ve tüm sürenin sonuçlar› zaman zaman üst üste binmekte ve verilerin de¤erlendirilmesini zorlaflt›rmaktad›r.
I. Lovell DJ, et al. For the pediatric rheumatology Collaborative Study Group. Etanercept in children with polyarticular juvenile
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;342:763-9.
23
10/11/09
11:46 PM
Page 24
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Etanerceptin poliartiküler gidiflli juvenil romatoid artritli çocuklarda uzun dönem güvenlik
ve etkinli¤i
II. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Nocton J, Stein LD, Gedalia A, Ilowite NT, Wallece C, Whitmore JB, White B, Giannini EH for
the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group.
Bir önceki çal›flmada elde edilen h›zl› klinik yan›t›n ve güvenirlik profilinin uzun dönem sürdürülebilirli¤ini de¤erlendirmek üzere 2 y›ll›k izlem sonuçlar›n› bildiren çal›flman›n devam› olan bu çal›flmada 4
y›ll›k izlem sonuçlar› bildirilmektedir. ‹lk çal›flmaya
kat›lan poliartiküler JRA’s› olan çocuklar aç›k uzatma
faz›nda ETA kullanmaya devam etmifllerdir. Güvenirlik, ciddi yan etki ve a¤›r enfeksiyon s›kl›¤›, etkinlik
ise ACR pediatrik 30, 50, 70 düzelme kriterleri kullan›larak de¤erlendirilmifltir. Hastalar uzatma faz›n›n
ilk y›l›nda 1, 2, 3. ay ve daha sonra her 3 ayda bir, sonraki y›llarda ise her 4-6 ayda bir de¤erlendirilmifllerdir. ‹lk etki çal›flmas› öncesi kesilen MTX, eklem içi
enjeksiyonlar ile dozu sabit tutulan steroid ve NSAID’nin, uzatma döneminin 1. y›l›ndan sonra yeniden
tedaviye eklenmelerine ya da doz ayarlanmas›na izin
verilmifltir.
‹lk çal›flmaya kat›lan 69 hastan›n 58’i (%84) bu
uzatma faz›na kat›lm›flt›r. Bu grubun 34 tanesi 4 y›ll›k
aç›k uzatma çal›flmas›n› tamamlam›flt›r. Tedaviyi b›rakma nedeni 6 hastada yetersiz etki, 4 hastada ise yan etki geliflmesidir. Uzatma döneminin bafllang›c›nda hastalar›n hiçbiri tan›m üzerine MTX kullanmazken 2. y›l›n sonunda %17’si, 4. y›l›n sonunda ise %34’ü MTX
(ortalama doz 15,8 mg/hafta) kullanmaya bafllam›flt›r.
Buna karfl›l›k hastalar›n %82’sinde steroid dozu 5
mg/gün prednizon düzeyinin alt›na indirilebilmifltir.
‹lk çal›flmadan itibaren de¤erlendirildi¤inde
toplam ETA kullan›m› 225 hasta-y›l›, yan etki oran› da 0,13/ hasta-y›l olarak hesaplanm›flt›r. Orijinal
çal›flma ve uzatma dönemi beraber ele al›nd›¤›nda
8 hastada (%12) ciddi enfeksiyon saptanm›fl ve
bunlar›n ancak yar›s›nda ETA tedavisi sonland›r›lm›flt›r. ‹zlem boyunca da yan etki s›kl›¤›nda bir art›fl gözlenmemifltir. Dört y›ldan fazla ETA alan ve
tüm izlem verileri tamam olan 32 hastan›n %94’ü
ACR pediatrik 30, %78’i ise pediatrik 70 yan›t›na
ulaflm›fllard›r.
II. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Nocton J, Stein LD, Gedalia A, Ilowite NT, Wallece C, Whitmore JB, White B, Giannini EH for
the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Long term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular course
Juvenile Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:1987-1994.
Juvenil romatoid artritli hastalarda sekiz y›la kadar süren etanercept tedavisinin güvenlik
ve etkinli¤i
III. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, Wallace Ca, Chon Y, Lin SL, Baumgartner SW, Giannini EH for the Pediatric Rheumatology Collaborative
Study Group.
2000 y›l›nda yay›nlanan orijinal plasebo kontrollü
çal›flmadan sonra devam eden aç›k, uzat›lm›fl ETA
çal›flmas›n›n 8 y›ll›k güvenirlik ve etkinlik verileri bu
yaz›da bildirilmektedir. ‹lk çal›flmaya al›nan 69 hastan›n58’i aç›k, uzatma faz›na kat›lm›fl, 26 tanesi ise 8.
y›la ulaflm›flt›r (%38). Genel yan etki oran› uzam›fl tedavi süresiyle artma göstermemifltir (0,12/hasta-y›l).
Beflinci y›ldan sonra sadece 1 “t›bbi olarak önemli
enfeksiyon” (piyelonefrit) bildirilmifltir. Sekizinci y›la ulaflan hastalar›n 6’s›nda akut alevlenme olmufltur.
Aç›k uzatma faz›na kat›lan hastalar›n %38’i MTX
kullanmaktad›r. Toplam izlem süresi içinde tüberküloz, oportunistik enfeksiyonlar, lenfoma, malinite,
SLE, demiyelinizan hastal›k ve ölüm bildirilmemifltir. Aç›k uzatma faz›na kat›lan 58 hastan›n 38’i çal›fl-
may› b›rakm›flt›r (%66), ve bunlar›n 21 tanesinde bu
ilk 4 y›l içinde olmufltur. ACR pediatrik 30, 50, 70,
90 ve 100 yan›tlar› de¤erlendirilmifl ve çal›flman›n
bafl›ndan beri elde edilen yan›tlar›n sürekli oldu¤u
gösterilmifltir.
ETA’n›n, bafllang›ç tipi ne olursa olsun, poliartiküler seyir gösteren JRA’l› çocuklarda etkinlik ve güvenirli¤inin uzun kullan›ma ra¤men devam etti¤i bu çal›flma ile gösterilmifltir; ancak, orijinal çal›flman›n baflar›l›
tasar›m›, uzun dönem sonuçlar›n de¤erlendirilmesinde
yetersiz kalm›flt›r. ‹zlem verileri kimi zaman çal›flma
bafllang›ç verileri ile, kimi zaman çift kör faz öncesi veriler ile karfl›laflt›r›lm›fl, her aflamadaki hasta say›lar›nda
baz› uyumsuzluklar ya da okuyucu aç›s›ndan takip güçlükleri ortaya ç›km›flt›r.
III. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, Wallace Ca, Chon Y, Lin SL, Baumgartner SW, Giannini EH for the Pediatric Rheumatology Collaborative
Study Group. Safety and Efficacy of up to eight years of continous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2008; 58: 1496-1504.
24
10/11/09
11:46 PM
Page 25
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Enfeksiyon Riski:
Tuberküloz ve di¤er enfeksiyonlar
Dr. Gökhan Keser
Tümör Nekrozis Faktör antagonistleri ile ilgili granülomatöz enfeksiyöz hastal›klar
Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO.
Tümör nekroz faktör-a (TNF-α) romatoid artrit
(RA) patogenezinde oldukça önemli olmas› d›fl›nda,
immun sistemimizin enfeksiyonlarla mücadelesinde de
oldukça etkin rol oynayan bir sitokindir. TNF-α özellikle hücre içi patojenlere karfl› savunmada önemli olan
granulom oluflumu ve idamesinde çok önemlidir. Bu
nedenle, RA tedavisinde baflar›yla kullan›lan anti-TNF
ajanlar›n, baflta tüberküloz (TB) ve benzeri granulomatöz enfeksiyonlar olmak üzere, her türlü enfeksiyona
yatk›nl›k yaratmas› kaç›n›lmaz görünmektedir. 2004
bafllar›nda yay›nlanan Wallis ve ark.’n›n bu çal›flmas›nda, anti-TNF ajanlar›n özellikle TB gibi granulomatöz
enfeksiyonlara yatk›nl›k yaratt›¤› ilk kez net bir flekilde
vurgulanm›flt›r. Bu çal›flmada Ocak 1998 ile Eylül 2002
aras› dönemde Birleflik Devletler’de, ço¤u RA olgusu
ve bir k›sm› Crohn hastal›¤› olgusu olmak üzere, infliksimab kullanan 223.000 ve etanercept kullanan
113.000 hastan›n verileri incelenmifl ve granulomatöz
enfeksiyon oran› infliksimab ve etanercept gruplar›nda,
100.000 hasta bafl›na, s›ras›yla 239 ve 74 olarak bildirilmifltir (p<0,001). Bu granulomatöz enfeksiyonlar
aras›nda en s›k görülen TB olup, infliksimab ve etanercept gruplar›nda, 100.000 hasta bafl›na, s›ras›yla 144 ve
35 olarak verilmifltir (p<0,001). Ancak araflt›r›c›lar bu
çal›flmada FDA veritaban›na Amerika d›fl›ndan bildirilen olgular› da yanl›fll›kla katm›fllard›r. Daha sonra bu
rakamlar› yaln›zca ABD için infliksimab için 54 ve etanercept için 28 olarak revize etmifllerdir. Anti-TNF ajan
kullanan hastalarda, daha az s›kl›kta olmak üzere, kan-
didiyazis, koksidiyomikozis, histoplazmozis, listeriyozis, nokardiyozis ve TB d›fl› mikobakteri enfeksiyonlar› da görülmüfl ve bunlar›n da, benzer flekilde infliksimab grubunda anlaml› olarak daha fazla oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Tüm bu enfeksiyonlar›n›n %72’sinin infliksimab tedavisine bafllad›ktan sonraki ilk 3 ay içinde, geliflmesi, latent enfeksiyonun reaktivasyonu fleklinde yorumlanm›flt›r. Bunun pratik önemi, özellikle latent TB
saptanan olgularda izoniyazid profilaksisine tedaviden
önce bafllanmas› gerekti¤i gerçe¤idir.
Sonuç olarak bu ilk çal›flmada, anti-TNF-α ajanlar›n
granulomatöz enfeksiyon geliflme riskini art›rd›klar›,
fakat bu risk art›fl›n›n bir ajandan di¤erine farkl›l›k gösterdi¤i bildirilmifl ve bu riskin özellikle infliksimab kullanan hastalarda, etanercept kullanan hastalardan daha
fazla oldu¤u vurgulanm›flt›r. Bu fark›n nedeni, monoklonal bir antikor olan infliksimab›n hem çözünür TNFα’y› hem de membrana ba¤l› TNF-α’y› bloke etmesi;
çözünür reseptör füzyon proteini olan etanerceptin ise
sadece çözünür TNF-α’y› bloke etmesi olabilir. TNF-α
granulom oluflumunda ve idamesinde çok önemli oldu¤u için, bu durumda etanercepte göre çok daha kuvvetli ve daha kal›c› bir TNF-α blokaj› yapan infliksimab›n,
granulomatöz enfeksiyonlara daha fazla yatk›nl›k yaratmas› sürpriz olmayacakt›r. Fakat infliksimab›n bu
dezavantaj›, Crohn hastal›¤›, sarkoidoz ve Wegener
granulomatozu (WG) gibi granulomatöz hastal›klar›n
tedavisinde bir avantaja dönüflmekte ve bu hastal›klar›n
tedavisinde etanerceptten daha baflar›l› olabilmekted›r.
Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis
factor antagonists. Clin Infect Dis. 2004 May 1;38(9):1261-5.
‹sveç’te romatoid artritte tümör nekrozis faktör antagonistleri ile birlikte görülen
tüberkülozun risk ve olgu karakteristikleri
Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Cöster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapää-Dahlqvist S,
Saxne T, Romanus V, Klareskog L, Feltelius N.
Anti-TNF ajanlar›n granulomatöz enfeksiyon geliflme riskini art›rd›klar› ve bu risk art›fl›n›n özellikle
infliksimab kullanan hastalarda, etanercept kullanan
hastalardan daha fazla oldu¤u bildirildikten bir y›l
sonra yay›nlanan bu çal›flmada, anti-TNF kullanan
‹sveç’li RA olgular›nda TB geliflimi irdelenmifltir.
‹sveç biyolojik ajan kay›t sistemi verilerine dayana© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
rak gerçeklefltirilen bu çal›flmada da, anti-TNF ajanlar›n TB’ye yatk›nl›k yaratt›¤› gerçe¤i bir kez daha
vurgulanm›fl ve anti-TNF kullanan RA olgular›nda,
TB riskinin kullanmayanlara göre 4 kat artt›¤› bildirilmifltir. Ancak, Askling ve ark., daha önceki çal›flmalardan farkl› olarak, RA’da TB riskinin sadece anti-TNF ajan kullan›m›yla iliflkili olmad›¤›n› ve anti25
10/11/09
11:46 PM
Page 26
BioExPERT
TNF kullanmayan RA olgular›nda da TB riskinin
normal topluma göre yaklafl›k 2 kat yüksek (%95
GA; 1,2–3,4) oldu¤unu saptam›fllard›r. Bu sonuca
ulaflabilmek için, anti-TNF ajanlar›n rutin kullan›ma
henüz girmedi¤i 1991–2001 döneminde konvansiyonel tedavi gören ‹sveç’li RA olgular›n›n verileri ile
‹sveç biyolojik ajan kay›t sisteminde 1999–2004 döneminde anti-TNF kullanan RA hastalar›n›n verileri
karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Cilt 1, Say› 1
Klasik olarak, anti-TNF-α tedavisi s›ras›nda geliflen
TB enfeksiyonunun tedavinin erken döneminde ortaya
ç›kt›¤› ve pulmoner lokalizasyondan çok, ekstrapulmoner yerleflimli atipik seyir gösterdi¤i önceki çal›flmalarda bildirilmesine karfl›l›k, Askling ve ark.’n›n verileri
bu konuda da farkl›l›k göstermektedir. Çünkü bu ‹sveç
serisinde rastlanan TB olgular›n›n ço¤unda pulmoner
yerleflim oldu¤u ve anti-TNF tedavisinin üçüncü y›l›nda bile TB geliflebildi¤i belirtilmifltir.
Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor
necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52(7):1986-92.
Biyolojik ajanlarla tedavi edilen romatoid artritli hastalardaki enfeksiyonlar
Listing J, Strangfeld A, Kary S, Rau R, von Hinueber U, Stoyanova-Scholz M, Gromnica-Ihle E, Antoni C,
Herzer P, Kekow J, Schneider M, Zink A.
Bu çal›flmada, Listing ve ark., RABBIT ismiyle
bilinen ve RA’l› hastalarda biyolojik ajanlar›n kay›t
edildi¤i Alman veri taban›nda, May›s 2001 ile Eylül
2003 döneminde görülen enfeksiyonlar›n s›kl›¤›n›
incelemifl ve konvansiyonel RA tedavisi gören hastalarda görülen enfeksiyonlar ile mukayese etmifltir. O
dönem aral›¤›nda, Almanya’da RA’l› hastalarda anti-TNF-α ajan olarak sadece etanercept ve infliksimab kullan›ld›¤› için, bu çal›flman›n sonuçlar› sadece bu iki biyolojik ajan› kapsamaktad›r ve her bir
hastada kay›t sistemine dahil olduktan sonraki ilk 12
ay içinde ortaya ç›kan enfeksiyonlar› içermektedir.
Bu çal›flmada enfeksiyon görülme oranlar›n›n etanercept grubunda %15, infliksimab grubunda %21,
konvansiyonel tedavi grubunda ise %6 oldu¤u bildirilmifltir. Bu iki biyolojik ajandan birisini kullanan
RA olgular›nda, konvansiyonel tedavi alan RA olgular›na göre, herhangi bir enfeksiyon görülme s›kl›¤›n›n 3,3–4,1 kat; ciddi enfeksiyon görülme s›kl›¤›n›n
ise 2,7–2,8 kat daha fazla artt›¤› hesaplanm›flt›r.
Özellikle de pnömoni gibi alt solunum yolu enfeksiyonlar›n›n, erizipel gibi deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›n›n ve kemik-eklem enfeksiyonlar›n›n
daha ön planda artt›¤› vurgulanm›flt›r. ‹lginç olarak
bu çal›flmada TB ve di¤er granulomatöz enfeksiyonlara pek rastlanmam›flt›r.
Bu çal›flman›n en önemli eksikli¤i, yazarlar›n da özelefltiride bulunduklar› gibi, hem klasik tedavi alan hem
de biyolojik tedavi alan hasta gruplar›nda, zemindeki
enfeksiyona yatk›nl›k yaratabilen di¤er faktörlerin dikkate al›nmamas›d›r. Di¤er bir anlat›mla, biyolojik tedaviye gereksinim gösteren RA hastalar›nda daha fazla say›da enfeksiyona yatk›nl›k yaratan faktör bulunmas› neredeyse kaç›n›lmazd›r ve bu durum çal›flma sonuçlar›n›
etkilemifltir. Di¤er taraftan, konvansiyonel tedavi grubunda geliflmifl baz› hafif enfeksiyonlar›n bildirilmemesi ve kay›t edilmemesi olas›l›¤› da, aradaki fark› belirginlefltirmifl olabilir.
Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents.
Arthritis Rheum. 2005 Nov;52(11):3403-12.
Anti tümör nekrozis faktör tedavisi alan romatoid artritli hastalarda yerleflim yerine özel ve
hücre içi bakteryel enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyon s›kl›¤›: Britanya Romatoloji Cemiyeti
Biyolojik Kay›t Sistemi sonuçlar›
Dixon WG, Watson K, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP; British Society for Rheumatology Biologics Register.
Listing ve ark.’n›n yapt›klar› bir önceki çal›flman›n
en önemli eksi¤i, klasik tedavi ve biyolojik tedavi alan
hasta gruplar›ndaki enfeksiyon s›kl›klar›n› mukayese
26
ederken, her iki grupta zemindeki enfeksiyona yatk›nl›k
yaratabilen faktörleri dikkate almamas› ve gerekli düzeltmeleri yapmamas›yd›. Bu ba¤lamda Dixon ve
10/11/09
11:46 PM
Page 27
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
ark.’n›n ‹ngiliz Biyolojik Kay›t Sistemi verilerini kullanarak yapt›klar› yeni çal›flma, bir önceki çal›flman›n
aç›klar›n› kapatmaktad›r. Toplam 7664 anti-TNF kullanan ve 1354 temel etkili ilaç kullanan RA’l› hasta üzerinde yap›lan bu prospektif gözlemsel çal›flmada, Aral›k
2001 ile Eylül 2005 aras›ndaki dönemde gözlenen ciddi
enfeksiyon say›lar›, hasta y›l› izlem süresinin 9868 oldu¤u anti-TNF grubunda 525 ve hasta y›l› izlem süresinin
1352 oldu¤u temel etkili ilaç grubunda 56 olarak bildirilmifltir. ‹lk bak›flta ciddi enfeksiyon s›kl›¤› anti-TNF
grubunda çok daha yüksek gibi görünse de, yazarlar yafl,
cinsiyet, hastal›k fliddeti, efllik eden di¤er morbiditeler,
eklem d›fl› tutulufllar, steroid dozu ve sigara içimi gibi
di¤er risk faktörlerini esas alarak düzeltme yapm›fllard›r.
Bu düzeltme sonras›nda, anti-TNF grubundaki ciddi enfeksiyonlar için insidans h›z› oran›n›n (IRR), di¤er grupla karfl›laflt›r›ld›¤›nda sadece 1,03 (%95 GA: 0,68–1,57)
oldu¤u hesaplanm›flt›r. Bunun anlam› tüm ciddi enfeksi-
yonlar k›stas al›nd›¤›nda, anti-TNF kullanan hasta grubundaki enfeksiyon riskinin, temel etkili ilaç tedavisi
alan hasta grubundakine benzer oldu¤u, yani gruplar
aras›nda anlaml› bir fark olmad›¤›d›r. Enfeksiyona yatk›nl›k yaratan faktörler esas al›narak gerekli düzeltmeler
yap›lm›fl oldu¤u için, bu çal›flman›n verilerinin bir öncekinden daha k›ymetli oldu¤u kabul edilebilir.
Enfeksiyonun yerine ve enfeksiyöz ajan›n tipine
göre yap›lan ileri incelemelerde ise, biyolojik ajan
kullananlarda hem deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›nda di¤er gruba göre anlaml› art›fl saptanm›flt›r
(IRR 4,28; %95 GA: 1,06–17,17) hem de aralar›nda
TB ve çeflitli granulamatöz enfeksiyonlar›n da bulundu¤u baz› hücre içi bakteriyel enfeksiyonlar›n sadece
anti-TNF grubunda görüldü¤ü anlafl›lm›flt›r. Yani, anti-TNF ajanlar›n TB ve benzeri granulomatöz enfeksiyonlara yatk›nl›k yaratt›¤› gerçe¤i, ‹ngiliz kay›t sistemince de bir kez daha do¤rulanm›flt›r.
Dixon WG, Watson K, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP; British Society for Rheumatology Biologics Register.
Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving
anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register.
Arthritis Rheum. 2006 Aug;54(8):2368-76.
Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Malinite Riski:
Lenfoma ve di¤er maliniteler
Dr. Gökhan Keser
Romatoid artritin biyolojiklerle tedavisi ve malinite riski: Birleflik Devletler’deki büyük bir
gözlemsel çal›flman›n analizi
Wolfe F, Michaud K.
Yukardaki çal›flmay› da gerçeklefltiren Wolfe grubunun ayn› y›l içinde yay›nlad›klar› bu ikinci çal›flmada,
araflt›r›lan malinite spektrumu, sadece lenfomadan, tüm
kanserlere geniflletilmifltir. Bu çal›flmada da, ayn› flekilde NDB Veri Bankas›’n›n 1998 ile 2005 aras› kay›tlar›
kullan›lm›fl ve saptanan veriler SEER veri bankas› sonuçlar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Anti-TNF ajan ile kanser
iliflkisi gündeme geldi¤inde, bu ajanlar› kullan›rken tedavinin erken döneminde kanser saptanan bir RA hastas›nda, asl›nda bu kanserin tedavi öncesinde var olup olmad›¤› ve kay›t sisteminden ç›kt›¤›nda kanser olmayan
bir hastada bir süre sonra kanser geliflip geliflmeyece¤i
sorular› ile karfl›lafl›lmaktad›r. Bunlar›n çözümü için, bu
çal›flmada da koflullu regresyon analizi kullan›lm›fl ve
hastalar›n kay›t sistemine girmelerinden sonraki ilk 6
ayl›k dönem ve de¤erlendirmeden ç›kmadan önceki son
6 ayl›k dönem koflullu de¤iflken olarak kabul edilmifltir.
Hasta yafl›, cinsiyeti, e¤itim düzeyi, sigara öyküsü, RA
fliddeti ve prednizon kullan›m› ise sonuçlar› etkileyebilecek temel de¤iflkenler olarak belirlenmifltir.
Bu çal›flmada RA olgular›nda biyolojik ajan kullanma s›kl›¤› %49’dur. Toplam 623 melanoma d›fl› deri
kanseri ve 537 genel kanser saptanm›flt›r. RA olgular›nda SIR (%95 GA) de¤erleri tüm kanserlerde 1,0
(1,0–1,1), meme kanserinde 0,8 (0,6–0,9), kolon kanserinde 0,5 (0,4–0,6), akci¤er kanserinde 1,2 (1,0–1,4) ve
lenfomada 1,7 (1,3–2,2) bulunmufltur. Biyolojik tedavinin sadece melanom d›fl› deri kanserleri ve melanom
için artm›fl risk oluflturdu¤u ve OR (%95 GA) de¤erlerinin s›ras›yla 1,5 (1,2–1,8) ve 2,3 (0,9–5,4) oldu¤u bildirilmifltir.
Sonuç olarak Wolfe grubunun bu ikinci çal›flmas›nda, biyolojik tedavinin RA’da sadece deri kanseri riskini artt›rd›¤›; iç organ tümörlerinde veya lenfoproliferatif malinitelerde risk art›fl› yapmad›¤› ve bu sonuçlar›n
farkl› anti-TNF’ler için de¤iflmedi¤i bildirilmifltir.
Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational
study. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2886-95.
27
10/11/09
11:46 PM
Page 28
BioExPERT
Cilt 1, Say› 1
Romatoid artritte anti-tümör nekrozis faktör tedavisi ve malin lenfoma riski: ‹sveç Biyolojik
Kay›t Sistemindeki göreceli risk ve zamansal e¤ilimler
Askling J, Baecklund E, Granath F, Geborek P, Fored M, Backlin C, Bertilsson L, Cöster L, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, RantapääDahlqvist S, Saxne T, van Vollenhoven R, Klareskog L, Feltelius N.
2009 y›l›nda yay›nlanan ve ARTIS olarak bilinen ‹sveç
Biyolojik Kay›t Sistemini, ‹sveç Kanser Kay›t Sistemini ve di¤er baz› ulusal kay›t sistemlerini kullanarak
gerçeklefltirilen bu çal›flmada ise, 1998 ve Haziran
2006 aras›nda anti-TNF tedavisi gören 6604 RA hastas›n›n verileri incelenmifltir. Kontrol grubu olarak, benzer zaman aral›¤›nda 471.024 kiflilik bir topluluk kullan›lm›flt›r. Anti-TNF alm›fl 6604 RA olgusunun, 26.981
hasta y›l› izlem süresinde toplam 26 lenfoma geliflirken, anti-TNF kullanmam›fl 67.743 RA olgusunun
365.026 hasta y›l› izlem süresinde 336 ve kontrol populasyonunun 3.355.849 kifli y›l› izlem süresinde 1568
lenfoma geliflmifltir. Bu durumda, anti-TNF grubunda,
hiç anti-TNF kullanmam›fl RA olgular›na ve genel topluma göre lenfoma geliflme göreceli riski s›ras›yla 1,35
(%95 GA: 0,82–2,11) ve 2,72 (%95 GA: 1,82–4,08)
bulunmufltur.
Asl›nda bu çal›flman›n en önemli ve çarp›c› sonuçlar›ndan birisi, hiç anti-TNF almam›fl RA olgular›na ve genel topluma göre saptanan artm›fl lenfoma riskinin neredeyse tamam›ndan, 1998–2001 döneminde anti-TNF bafllanm›fl RA olgular›n›n sorumlu olmas›d›r. ‹lginç olarak,
2002’den itibaren ilk kez anti-TNF bafllanan RA olgular›nda, tedavinin süresinden ve anti-TNF ajan›n tipinden
ba¤›ms›z olarak, lenfoma riskinde bir art›fl olmam›flt›r. Bu
durum belki, anti-TNF ajanlar›n RA tedavisinde ilk kullan›lmaya baflland›¤› y›llarda, lenfoma riskinin zaten yüksek oldu¤u, çok daha aktif ve a¤›r RA olgular›nda kullan›lmalar›na ba¤l› olabilir. Hekimlerin zaman içinde antiTNF verilecek hasta seçiminde daha dikkatli olmalar› da
di¤er bir faktör olabilir.
Sonuç olarak, bu çal›flmaya göre, anti-TNF ajanlar,
RA’da zaten görülme s›kl›¤› artm›fl olan lenfoma geliflimini daha fazla art›rmamaktad›rlar.
Askling J, Baecklund E, Granath F, et al. Anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignant lymphomas:
relative risks and time trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009 May;68(5):648-53.
Romatoid artritte etanercept tedavisi ve malinite riski. Randomize kontrollü çal›flmalardaki
hasta verilerinin meta analizi ve sistematik gözden geçirmesi
Bongartz T, Warren FC, Mines D, Matteson EL, Abrams KR, Sutton AJ.
Bongartz ve ark.’n›n 2009’da yay›nlanan çal›flmas›nda,
sadece etanercept üzerine yo¤unlafl›larak, RA’da etanercepte ba¤l› malinite riskinin art›p artmad›¤›n› sorgulanm›flt›r. Bu amaçla, Aral›k 2006’ya kadar tamamlanm›fl ve etanerceptin hastalarda en az 12 hafta süreyle
kullan›ld›¤› toplam 9 randomize kontrollü çal›flman›n
meta-analizi yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalarda toplam 3316
RA olgusunun 2244 tanesine etanercept ve 1072 tanesine kontrol tedavisi verilmifltir. Hasta y›l› izlem süreleri
etanercept ve kontrol gruplar›nda 2484 ve 1051 hasta
y›l›d›r. Etanercept grubunda 26, kontrol grubunda 7 ma-
linite ortaya ç›km›fl ve insidans oranlar› 1000 hasta y›l›
için s›ras›yla 10,47 ve 6,66 olarak hesaplanm›flt›r. Bu
meta-analizde, araflt›r›lan malignitenin ilk kez ortaya
ç›kt›¤› ana kadar geçen süreyi analiz eden, klinik çal›flmalara göre tabakaland›r›lan ve sabit bir tedavinin uyguland›¤›n› varsayan “Cox’un orant›sal hazard modeli”
kullan›lm›flt›r. Etanercept grubunda, kontrol grubuna
göre hazard (risk) oran› 1,84 (%95 GA: 0,79–4,28) olarak hesaplanm›fl, ancak istatistiksel anlam bulunmam›flt›r. Malinite ve anti-TNF iliflkisi istatistiki gücü daha
fazla olan meta-analizlerde araflt›r›lmal›d›r.
Bongartz T, Warren FC, Mines D, Matteson EL, Abrams KR, Sutton AJ. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of
malignancies. A systematic review and individual patient data meta-analysis of Randomized Controlled Trials.
Ann Rheum Dis 2009, 68(7):1177-83.
28
ISSN: 1309-2596
Cilt: 1, Sayı: 1 , 2009
EN-S28-09/10.2009
“
“
Bu dergide Enbrel’in Amerika’da ilk olarak pazara verildiği
1998 yılı sonundan beri günümüze kadar geçen
10 yıldan biraz fazla sürede yayınlanmış olan, ilacın kullanım
izni aldığı romatizmal hastalıklardaki klinik etkinliğinin ve
güvenliğinin araştırıldığı önemli makaleleri hatırlamak istedik.
Bu nedenle, sonuçları dolayısıyla önemli ve bir kısmı
birbirleriyle ilintili tarafımızdan seçilmiş 50 makale dergideki
sırasıyla Dr. V. Hamuryudan, Dr. M. İnanç, Dr. H. Direskeneli,
Dr. A. Gül, Dr. S. Kiraz, Dr. N. Akkoç, Dr. S.Pay, Dr. H. Özdoğan
ve Dr. G. Keser tarafından özetlenmiş ve yorumlanmıştır.
Kapsam ilacın kullanma izni aldığı hastalıklarla sınırlandığı için
vaskülit ve Behçet gibi hastalıklarda yayınlanmış önemli bazı
çalışmalar seçilen makaleler arasına dahil edilmemiştir.

ISSN: 1309-2596 Cilt: 1, Sayı: 1 , 2009

Transkript

Benzer belgeler

Sami ÜNLÜ 1973 İstanbul Fatih doğumludur. Pertevniyal Lisesini

Report 07-2016

Küresel ‹letiflflim Devriminin Politik Ekonomisi