tıbbi genetik anabilim dalı kromozomları incelemeye yönelik

tıbbi genetik anabilim dalı kromozomları incelemeye yönelik

TIBBİ GENETİK ANABİLİM DALI
KROMOZOMLARI İNCELEMEYE YÖNELİK İMPLANTASYON ÖNCESİ GENETİK TANI
İÇİN BİLGİLENDİRME FORMU
Amaç ve tanımlar:
İmplantasyon öncesi genetik tanı (Preimlantasyon genetik tanı, PGT) yöntemi ile yardımlı üreme teknikleri
kullanılarak oluşturulan embriyolardan, kromozomal olarak normal olanları anne rahmine yerleştirmek ve
böylece kromozom bozukluğuna bağlı düşükleri veya anormal kromozoma sahip fetus nedeniyle gebeliğin
sonlandırılması ihtimalini azaltmak hedeflenmektedir.
Ailenizde, sizde veya önceki gebeliğinizde kromozomal bir hastalık saptanması, sonraki gebelikler için genetik
hastalık riskine yol açabilir. Böyle durumlarda gebelik oluşmadan önce embriyoya ait hücrelerin (genellikle
blastomer) girişimsel yöntemlerle elde edilmesi ve bu hastalığa yönelik tanı ve tarama işlemlerinin yapılmasına
implantasyon öncesi genetik tanı (Preimlantasyon genetik tanı, PGT) adı verilir.
Genel bilgi:
İnsan vücut hücreleri 23 çiftten oluşan 46 kromozoma sahiptir. Bunların 22 si erkek ve kadında aynıdır ve
otozomlar olarak adlandırılmaktadırlar. Kalan çift ise cinsiyet kromozomlarını (gonozomlar) oluşturur ve
genellikle kadınlarda XX, erkeklerde ise XY olarak bulunmaktadır. Kromozomlar çekirdekli hücrelerde bulunan
ve genetik bilgiyi (genler) taşıyan yapılardır. Vücut fonksiyonları ve yapısının nasıl olacağı hakkında bilgi içeren
genler proteinlerle paketlenerek kromozomları oluştururlar. Çıplak gözle görülemezler, ancak özel yöntemlerle
boyanarak ışık mikroskobu ile incelenebilirler.
Kromozomlarımızı anne ve babamızdan alırız ve biz de çocuklarımıza aktarırız. Üreme hücreleri (yumurta ve
spermde) oluşurken kromozom sayısı 46’dan 23’e düşer. Yumurta ve sperm birleştiğinde oluşan tek hücrede
(zigot) anne ve babadan aktarılan kromozomlar 23 çift halinde bulunur. Her kromozom çifti yapısal olarak
birbirinin aynı olmalıdır. Kromozomun bir parçasının veya tamamının fazla ya da eksik olması embriyonun
tutunmasını bozabilir, gebelik kaybına ya da üreme problemlerine yol açabilir veya anomalili bebek gibi diğer
durumlara neden olabilir.
Genel toplumdaki her 230 kişiden 1’i dengeli kromozom yeniden düzenlenmesine (translokasyon, inversiyon
vb.) sahiptir. Bu kromozom bozukluklarına sahip bireylerin çoğunda genetik kayıp olmadığı için herhangi bir
sağlık problemi ya da öğrenme farklılıkları bulunmaz. Bu nedenle taşıyıcı olarak adlandırılırlar. Ancak, dengeli
yapısal kromozom bozukluğu taşıyıcısı bireylerde, bebeğe aktarılacak kromozomların genetik bilgi açısından
dengesiz olma olasılığı bulunmaktadır. Dengesiz genetik içerik gebeliğin düşükle sonlanmasına ya da anomalili
bebek doğumlarına yol açabilir.
Dengeli kromozom bozukluğu taşıyıcısı bireylere, ilgili kromozom bozukluğu için PGT yapılması, normal veya
dengeli kromozoma sahip olan embriyonun seçilmesine izin vererek, gebelik oranlarını arttırırken, düşük ve
anormal bebek olasılığını azaltır. Böyle bir kromozom bozukluğuna sahip bireyde, tanı başka merkezde
yapılmışsa periferik kandan kromozom eldesi yapılarak bildirilen bozukluğu doğrulamak gerekir. Bu bozukluğu
incelemek için seçilen FISH probları öncelikle taşıyıcıdan elde edilen kromozomlara uygulanarak kontrol
edilmelidir. Anomalili bebeğin doğum öncesinde genetik olarak tanısı mümkündür, bu durumda çift gebeliğin
devamı konusunda bir karar vermek zorundadır. PGT yapılması, anormal bebek olasılığını düşürerek, gebeliğin
sonlandırılması gibi zor bir kararla karşı karşıya kalma riskini de azaltmaktadır.
İşlem: Blastomer biyopsisi
Kromozom incelemesi için PGT yaptırmaya karar veren çiftten öncelikle, yardımlı üreme teknikleri ile embriyo
elde edilmelidir. Bu konularda çift, Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı tarafından bilgilendirilmeli ve onayı
alınmalıdır. Bu işlemler sırasında olabilecek olumsuzluklar nedeniyle (yumurta veya sperm bulunamaması,
embriyo oluşmaması vb.) PGT işleminden vazgeçilebilir. Çift bu sonuçları kabul ederek işleme başlamalıdır.
Embriyoyu oluşturan ilk hücrelere blastomer adı verilir. Blastomerin incelenmesi için, gelişiminin 3. gününde
6 - 8 hücreli embriyodan bir veya iki blastomer, embriyolog tarafından çıkarılır. Blastomer embriyodan bir pipet
yardımıyla aspire edilerek çıkarılır, sonra embriyo tekrar kültür ortamına kaldırılır.
Analiz:
Biyopsi ile alınan hücrelerin analizi “Floresan in-situ Hibridizasyon” (FISH) yöntemi kullanılarak yapılmaktadır.
Bu işlemde, dengeli yapısal değişiklik bulunan kromozomlara ait parçaların sayısını analiz edebilmek için,
kromozom üzerinde belli bölgelere bağlanabilen işaretlenmiş DNA parçaları (Prob) kullanılır. Bu problar farklı
renklerdedir. Problar biyopsi yapılan hücrelere uygulanır. Mikroskop altında her kromozom parçasının kendine
ait prob rengine bakılarak hücredeki sayısı belirlenir. Genetik uzmanı sayısal anormallik bulunan hücreleri
normal veya dengeli taşıyıcı hücrelerden ayırabilir, ancak normal ve dengeli taşıyıcı hücreleri ayıramaz. Test
edilen hücreler, işlem sırasında cam preparatlara yapıştırılıp birkaç kez ısıtılıp soğutulduğu için bozulurlar. Bu
nedenle, hücereler başka bir amaç için kullanılamaz ve embriyoya geri verilemezler. Preparatlar sonradan tekrar
değerlendirmek gerekebileceğinden saklanabilir. Bu analiz bir günde sonuçlanır.
Hücreler incelenen kromozom parçalarının her biri için iki kopyaya sahip olmalıdır. Bu durumda embriyoyu
oluşturan diğer hücrelerin de normal veya dengeli olması beklenir. Bu embriyolar anne rahmine aktarılır, kalan
normal veya dengeli taşıyıcı embriyolar istenirse dondurulabilir.
Testin yetersiz kaldığı durumlar:
Bu test kromozomların hepsini inceleyemez. Sadece dengeli kromozom bozukluğuna katılan kromozom
parçalarının sayısına ait bilgi verir, diğer kromozomların sayısal ve yapısal bozukluklarını belirleyemez. Bu
nedenle PGT yapıldıktan sonra sağlanan gebeliklerde, sonucu doğrulamak, kromozomların hepsini sayı ve yapı
olarak inceleyebilmek amacıyla doğum öncesinde (prenatal) genetik tanı önerilmektedir. Bu prenatal testler ilk
üç ayda koryon villus örneğinden (CVS) ya da ikinci üç ayda amniyon sıvısından yapılabilmektedir. CVS’ de,
10-12. gebelik haftaları arasında plasentadan bebeğe ait doku örneği alınarak kromozom eldesi ve analizi yapılır.
Amniyosentez (AS)’ de ise 16- 20. haftalar arasında bebeğin içinde bulunduğu amniyon sıvısından örnek
alınarak kromozom eldesi ve analizi yapılır.
Bu test tek gen hastalıkları ve diğer genetik bozukluklara bağlı durumlar hakkında bilgi vermez.
Embriyo biyopsisinin riski:
Bir embriyodan hücre çıkarırken ona zarar verme riski %1 in altındadır. Eğer embriyo bu işlem sırasında zarar
görürse, büyümesi durur ve rahme aktarılması için uygun duruma gelemez. Embriyodan bir veya iki hücrenin
çıkarılması, onun gelişimini engellemeyecektir. Bu işlem sadece hücre bölünmesini birkaç saat geciktirir, sonra
embriyo gelişimine devam eder.
Biyopsi yapılan embriyolarla, yapılmayanlar arasında rahme tutunma olasılıkları açısından belirlenmiş bir fark
bilinmemektedir. Embriyo biyopsisi rahme tutunma oranlarını çok az oranda düşürebilir, buna karşın normal
kromozoma sahip olan embriyonun PGT ile seçimi, rahme tutunma oranlarını yani, embriyonun gebelikle
sonuçlanması ihtimalini arttırabilir.
Yanlış tanı:
Kromozom bozukluğunun PGS ile tespitinin doğruluk oranı yaklaşık olarak %85-90’dır. Bunun anlamı, tanının
%10-15 oranında yanlış olma olasılığıdır. Hata iki nedenden olabilir, birincisi mozaiklik durumunun olması,
ikincisi test yapıldıktan sonraki dönemde embriyo gelişirken olabilecek hatalara bağlı kromozom bozuklukları.
Mozaisizm aynı embriyonun hücrelerinin farklı kromozomal oluşum içermesidir. Aslında embriyoyu oluşturan
hücrelerin hepsi, aynı zigottan kaynaklandığı için, kromozom kuruluşlarının da aynı olması gerekir. Bununla
birlikte, aynı embriyo farklı kromozom sayısına sahip hücrelerden oluşabilir. Mozaikliğin varlığı, yanlış pozitif
veya yanlış negatif sonuçlara neden olabilir. Birincisi, problem yokken problem var sonucunun çıkması (yanlış
pozitiflik) ikincisi, problem varken bunun tespit edilememesi (yanlış negatiflik)’dir. Örneğin, analiz ettiğimiz
hücre kromozom sayısı açısından normal olarak bulunduğunda, aynı embriyoda başka bir hücrede kromozom
sayısı fazla olabilir ve biz bu embriyoyu yanlışlıkla normal olarak değerlendirebiliriz.
Ayrıca işlem sonucunda yöntemin çalışmaması ve sonuç verilememesi de bir ihtimaldir. Sayısal kromozom
bozuklukları açısından değerlendirilen kromozomlardaki bu yanlış tanı olasılığı ve değerlendirilemeyen
kromozomlarda bozukluk olması olasılığı nedeniyle biz CVS ya da AS ile doğum öncesi genetik tanı öneriyoruz.
CVS ve AS’ nin doğruluk oranları PGS den yüksek, yanlış tanı olasılıkları ise düşüktür. Ayrıca kromozomların
tamamı sayı ve yapı olarak incelendiği için daha bilgi verici yöntemlerdir.
Eğer embriyolarınızın çoğunda anormallik saptanırsa, rahme az sayıda embriyo aktarılabilir. Embriyolardan
hiçbirinin normal olmaması da olasıdır. Bu durumda embriyo aktarımı yapılamaz.
Mikro cerrahi ile embriyodan hücre çıkarmanın içerdiği riskler bilinmemektedir. Hayvan ve insan çalışmaları
hücre elde etmek için mikro cerrahinin gerekli olduğunu ve bu işlemin fetus gelişimini etkilemediğini
göstermektedir. Bununla birlikte bu işlem sınırlı sayıda insan embriyosunda uygulanmıştır ve herhangi bir
olumsuz etki bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında bir problem saptanmamıştır. Bilinen en büyük risk işlemin
başarısız olmasıdır. Ayrıca elde edilen yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar da risk oluşturur. Diğer riskler
işlem sırasındaki süreçte oluşabilecek, işlemden bağımsız gelişen genetik ve gelişimsel hasarlardır. Bu
olasılıklar nedeniyle gebeliğiniz dikkatli olarak izlenmelidir. Bu nedenle fetusun genetik analizine olanak veren
CVS veya AS yapılması önem taşımaktadır. Fetus ayrıca gelişimi ve büyümesi açısından ultrason ile takip
edilmelidir. Tüm işlemlerin normal olarak değerlendirilmesi gebeliğinizin normal olacağı güvencesini
verememektedir. Tekrarlayacak olursak, bu işlemin (PGT) amacı, sizin için risk oluşturabilecek belirli
kromozom bozukluklarının risklerini azaltmaya çalışmaktır.
Olası faydalar:
PGT kromozomal olarak normal veya dengeli taşıyıcı embriyonun belirlenerek anneye aktarılmasını sağlayarak,
kromozom anomalisi olan bir çocuğa sahip olma ya da bu nedenle düşük yapma olasılığını düşürmektedir. PGT
aynı zamanda embriyonun tutunma olasılığını da arttırabilir. İncelenen embriyo sayısının fazla olması bu
faydaları da arttıracaktır. Embriyo sayısı 6’ dan az ise, PGT işlemini iptal etmek daha uygundur. Bu karar siklusa
başlanmadan önce doktorunuzla tartışılmalıdır. PGT sağlıklı bir fetusa gebe kalma olasılığınızı arttırabilir. PGT
size düzenli IVF siklusları sırasında karşılaştığınız durumlar dışında her hangi bir ek fiziksel rahatsızlık
vermeyecektir.
Diğer seçenekler:
CVS, AS, ikili ve üçlü tarama testleri, detaylı ultrason incelemesi PGT yapılmayan durumlarda gebeliğin
prenatal olarak incelenmesinde kullanılabilecek yöntemlerdir. Eğer doktorunuz önermediyse PGT yaptırmak
zorunda değilsiniz. Yaşınız ve tıbbi öykünüz göz önüne alınarak tavsiye edilen prenatal testlerden birini
seçebilirsiniz. Bu testin risk, fayda ve yapılmadığı durumda önerilebilecek diğer seçenekleri doktorunuzla ve bir
tıbbi genetik uzmanıyla tartışabilirsiniz.
Ücretler:
PGT için, IVF işlemleri dışında ek bir ödenme yapılmaktadır. PGT işlemi yapılmadan önceki her hangi bir
zamanda fikrinizi değiştirebilir, işlemi yaptırmaktan vazgeçebilirsiniz.
Takip:
İşlem sonrası gebelik oluştuğunda CVS veya AS yapılması önerilir. Gebeliğinizi takip eden uzman sizi bu testin
yapılması için yakınınızdaki bir merkeze yönlendirebilir. Doğum öncesi genetik tanı yapılmadıysa, doğum
sırasında kordon kanından kromozom analizi yapılabilir. Elde edilen sonuçları bize ulaştırmanız, PGT sonrası
sonuçlarımızı takip edebilmemiz açısından önem taşımaktadır.