Bio ExPERT

Transkript

Bio ExPERT

ISSN: 1309-2596
Cilt: 5, Sayı: 1, 2015
BioExPERT
ACR 2014’den Seçilmiş Çalışmalar
BioExPERT
Editör
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
Yazarlar
Prof. Dr. Nevsun İnanç
Marmara Üniversitesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
Doç. Dr. Bünyamin Kısacık
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı, Gaziantep
Prof. Dr. Gülay Kınıklı
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Fatoş Önen
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
BioEXPERT
Yıl: 5 Sayı: 1 Sayfa: 1-32
ISSN: 1309-2596
YEREL SÜRELİ
Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic.
Ltd. Şti. adına;
İmtiyaz Sahibi
Gönül Simpson
Yayın Danışmanı
İlkay Marangoz
Editör
Yazarlar
Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu)
Gönül Simpson
İdare Yeri ve Yazışma Adresi
Sigma Publishing Danışmanlık ve
Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14
Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul
Tel : 0 212 352 16 61
Faks : 0 212 352 16 57
e-mail: [email protected]
www.sigmapublishing.com
Sertifika No: 12165
Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul
Tel: 0 212 629 02 49 | www.hasmatbaa.com.tr
Sertifika No: 13903
Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.
BioExPERT
İçindekiler
yÖnsöz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . II
y Romatoid Artrit Etkinlik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
y ACR 2014 Romatoid Artritte Biyolojiklerin Güvenliliği . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
y Romatoid Artrit Tedavisinde Küçük Moleküllerin Uygulaması:
ACR 2014 Verileri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
y Psöryatik Artrit ve Aksiyal Spondiloartritli Hastalarda Biyolojik İlaçlarla
Yapılan Çalışmalar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
BioExPERT
Önsöz
Bioexpert’in bu yılki ilk sayısında 14 - 19 Kasım 2014 tarihleri arasında Boston’da yapılan
78. Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) toplantısında sunulan, Romatoid Artrit ve Spondiloartrit tedavisinde kullanılan biyolojik ilaçlar ve Romatoid Artrit tedavisinde yeni bir sınıf
olarak ortaya çıkan protein kinaz inhibitörleri ve diğer küçük moleküller ile ilgili bildirileri
değerli hocalarımız sizler için gözden geçirdi. Bu yılki toplantıya katılım geçen yıldan yüksekti ve 15.000 kişi kadardı. Toplantıda sunulan bildiri sayısı 3000’in biraz üzerindeydi.
ACR 2014’de sunulan tüm sözlü ve poster bildirileri gözden geçirerek biyolojik ilaçlarla ve
protein kinaz inhibitörleri ile yapılan çalışmalardan önemli bulduklarımızı sizler için seçtik.
Bunlardan romatoid artrit tedavisinde biyolojiklerin etkinliği ile ilgili çalışmaları Dr. Nevsun
İnanç; romatoid artritte biyolojik tedavilerin güvenliliği ile ilgili çalışmaları Dr. Bünyamin
Kısacık, protein kinaz inhibitörleri ve diğer küçük moleküllerle yapılan çalışmaları Dr. Gülay
Kınıklı, psöryatik artrit ve aksiyal spondiloartritli hastalarda biyolojik ilaçlarla yapılan çalışmaları ise Dr. Fatoş Önen sizler için derledi. Hedef alanımız olan konularda son kongrede
konuşulanları hatırlamak için iyi bir fırsat oluşturacağını düşündüğüm Bioexpert’in bu sayısının sizlere yararlı olmasını dilerim.
Nisan, 2015
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Nevsun İnanç
Romatoid Artrit Etkinlik
Romatoid artrit (RA) tedavisi her yıl yeni biyolojik tedavi ajanlarının eklenmesi ile gelişmeye devam ediyor. Yeni etkili tedaviler yanında tedavi
cevabını etkileyen faktörler, kombinasyon tedavilerinin ve monoterapilerin etkinlik karşılaştırmaları, immünojenesite, biosimilar tedavi ajanları ve etkili biyolojik tedaviler ile elde edilen
remisyonun doz azaltılması ve tedavi kesilmesi
durumunda devamlılığı ise RA tedavi etkinliği
başlığı altında ACR 2014’de en çok üzerinde durulan konular oldu. Bu yazıda sizlere bu konular
ile ilişkili olarak seçtiğimiz abstraktlardan kısa
bilgiler vermeye çalışacağım.
Bir anti-IL21 monoklonal antikoru olan
NNC01140006’nın aktif RA hastalarında
etkinlik ve güvenliliğinin araştırıldığı faz 2,
randomize, çift kör, plasebo kontrollü paralel
grup çalışması sonuçları kongrede sunuldu (1).
Ortalama 3.4 yıldır metotreksat (MTX) tedavisi
almakta olan 62 RA hastası (ort. hastalık süresi:
6.9 yıl; %77 RF pozitif; %8 anti-CCP pozitif; ort.
DAS28-CRP 5.7) 6 hafta ara ile iki doz intravenöz (i.v.) NNC0114-0006 (12 mg/kg; n=41) veya
plasebo (n=21) almak üzere çalışmaya katılmıştır. Primer sonlanım noktası başlangıç ile 12 hafta arasında DAS28-CRP değişimi idi. On ikinci
haftada ACR 20/50/70 ve EULAR cevabı, yan
etkiler, laboratuvar güvenlilik verilerinde değişim, NNC0114-0006 ilaca karşı antikor (AİAk)
düzeyleri ve farmakodinamik parametreler de
değerlendirildi.
Başlangıç değerleri ile karşılaştırıldığında
tedavi grupları arasında farklılık saptanmadı.
NNC0114-0006 tedavi grubunda 4 hasta tedaviden ayrıldı (3 hasta onam formunu çekti, 1
hasta takibi bıraktı). On ikinci haftada özellikle
şiş ve hassas eklem sayılarında olmak üzere ortalama DAS28-CRP değerlerinde plaseboya göre
NNC0114-0006 ile önemli iyileşme sağlandı
© 2015 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
(–0.65, p=0.04). Benzer şekilde ACR20/50/70 ve
EULAR cevaplarında da düzelme sağlandı; ancak istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. NNC01140006 tedavisi ile beklendiği şekilde hem serbest
hem de antikor bağlı IL-21 seviyelerinde artış
oldu. Birinci haftada mutlak B hücre sayılarında
değişiklik olmamakla birlikte, NNC0114-0006
ile tedavi edilen hastaların üçte birinde plazma
hücreleri, plazmablastlar ve kısa ömürlü plazmablast yüzdeleri arttı; naif B hücre oranları
azaldı. Ancak bu B hücre değişikliklerini gösteren hastalarda da DAS28-CRP cevabı plasebo
ile benzer bulundu. Bununla beraber DAS28-CRP ve ACR cevapları bazal DAS28-CRP ile değil, bir kemik rezorpsiyon belirteci olan CTX-I
bazal değerleri ile ilişkili bulundu. NNC01140006 tedavisi alan hastaların %54’ünde, plasebo alan hastaların %52’sinde yan etki gözlendi.
Üç plasebo hastasında 4 ciddi yan etki saptandı.
NNC0114-0006 tedavisi alan hastalarda infeksiyon (%24 vs %10) ve cilt hastalıkları (%12 vs
%5) plaseboya göre daha sık gözlendi. Laboratuvar güvenlilik parametrelerinde klinik olarak
anlamlı bir değişiklik saptanmadı. Sonuç olarak
NNC0114-0006 tedavisi 12 haftada DAS28-CRP’de plaseboya göre anlamlı bir düzelme sağladı. Güvenlilik ile ilgili bir endişe saptanmadı.
Sağlıklılara tek doz uygulamayı takiben
ABT-122’nin, bir TNF- ve IL-17A–hedeflemiş
Dual Variable Domain immunoglobulin
(DVD-Ig), güvenlilik, tolerabilite ve
fonksiyonel aktivitesini değerlendiren bir
çalışma da ACR 2014’de bildirildi (2).
TNF ve IL17’nin tek tek nötralizasyonu yerine
RA’da aynı anda nötralizasyonu ile daha iyi klinik etkinlik ve eklem koruması sağlanabileceğini çeşitli kanıtlar göstermekteydi. ABT-122 yeni
çift değişken alanlı immünoglobülin proteini
olarak, biri TNF’yi, diğeri IL17A’yı hedefleyen
1
BioExPERT
iki grup seçici bağlanma alanları içermektedir.
ABT-122’nin güvenlilik, tolerabilite ve çift işlevselliği artan tek doz uygulanan sağlıklı çalışmasında araştırılmıştır.
Tek doz ABT-122’nin i.v. veya subkutan (s.c.)
olarak 64 sağlıklı gönüllüye verildiği bu çalışma
insanda bu molekül ile yapılan ilk çift kör plasebo
kontrollü çalışmadır. ABT-122’nin TNF ve IL17
için in vitro çift bağlanma kapasitesi insan TNF ve
IL17’nin yüzey plazmon rezonansı (surface plasmon resonance: SPR) ile ABT-122’ye sıralı bağlanması ile belirlendi. Rekombinan ABT-122’nin
veya ABT-122 alanların serumlarının fonksiyonel aktivitesi, RA hastalarından elde edilen insan
fibroblast benzeri sinovyositlerinde (FLS) TNF
ve IL17 ile uyarılan IL6 üretiminin inhibisyonuna
dayanan bir in vitro test ile belirlendi.
ABT-122 veya plasebo (i.v. veya s.c.) alanlarda yan etki açısından önemli farklılık saptanmadı. Ciddi yan etki veya yan etki nedeni ile erken
tedavi bırakma bildirilmedi. İnfüzyon reaksiyonu, sistemik hipersensitivite reaksiyonu veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonu saptanmadı. Laboratuvar parametrelerinde, vital bulgularda veya
EKG parametrelerinde klinik ile ilişkili değişiklikler saptanmadı. ABT-122 ve plasebo verilen
grupların her ikisinde de en sık yan etki üst solunum yolu infeksiyonuydu. Fonksiyonel testlerde
ABT-122, FLS’den TNF ve IL17 kombinasyonu
ile uyarılan IL6’nın tamamını inhibe ederken bireysel monoklonal antikorlar IL6 üretiminin yalnızca bir kısmını baskıladılar. ABT-122 ile tam
nötralizasyon zaman (21 gün boyunca) ve doz
(10 mg/kg’a kadar) bağımlıydı.
Bu veri ABT-122’nin in vitro olarak TNF ve
IL17’ye aynı zamanda bağlandığını ve nötralize
ettiğini ve tek doz uygulanan sağlıklılarda ABT122 ile TNF ve IL17 inhibisyonunun fonksiyonel
düzeylerin üç haftaya kadar sürdüğü görülmüştür. ABT-122, 3 mg/kg s.c. ve 10 mg/kg i.v.’ye
kadar olan tek doz uygulamalarında kabul edilebilir bir güvenlilik profili sağlamıştır.
Mavrilimumab’ın, insan GM-CSFRα
monoklonal antikoru, RA’da etkinlik ve
güvenlilik/tolerabilitesini araştıran çalışma
2014 ACR kongresinde sunuldu (3).
2
Cilt 5, Sayı 1
Granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktörü RA
patogenezinde miyeloid ve granülosit hücre
soyu aktivasyonu yolu ile sorumlu tutulmaktadır.
Daha önce yapılan 12 hafta süren bir faz 2a çalışmada (NCT01050998), GM - CSF reseptörü α
inhibitörü olan mavrilimumabın RA tedavisinde
hızlı ve süreklilik gösteren bir etkisi olduğu gösterilmiştir. Yeni sunulan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel - grup, çok merkezli 24
haftalık bir faz 2b bir çalışmada (NCT01706926)
mavrilimumab etkinlik ve güvenliliği orta-şiddetli, erişkin başlangıçlı RA tanısı olan hastalarda değerlendirilmiştir.
Hastalar (18–80 yaş; ≥1 DMARD’a yetersiz cevaplı; DAS28-CRP ≥3.2; şiş eklem sayısı
≥4; MTX alan) 24 hafta süre tedavi almak üzere
1:1:1:1 oranında mavrilimumab üç doz rejiminden birine (30, 100, 150 mg s.c.) veya plasebo ile
birlikte MTX (7.5–25.0 mg/hafta) koluna randomize edilmiştir. Etkinlik çalışmanın primer sonlanım noktaları olan DAS28-CRP’deki (bazal
ile 12 hafta arasındaki) değişim ve 24. haftada
ACR20 cevap oranı; güvenlilik ve tolerabilite ise
yan etkiler ve pulmoner parametreler ile değerlendirilmiştir. Sonuçlar modifiye tedavi amaçlı
(intent-to treat) metod ile analiz edilmiştir.
Toplam 326 hasta (ort. [SD]; DAS28-CRP 5.8
[0.9]; RF/ACPA+ %81.9) mavrilimumab 30, 100
veya 150 mg (n=81, 81, 85, 79, sırasıyla) veya
plasebo almak üzere randomize edilmiştir. On
ikinci haftada mavrilimumabın tüm dozlarıyla
DAS28-CRP’de plaseboya göre anlamlı düzelme saptanmıştır. Ayrıca mavrilimumabın tüm
dozlarında 24. haftada plaseboya göre daha yüksek ACR20 cevap oranları bulunmuştur. Birinci
hafta ve 1. dozdan itibaren cevap oranlarında
birçok ikincil sonlanım noktalarında plaseboya göre farklılık bulunmuştur. Tedavi ile ilişkili
olarak saptanan en sık yan etkiler plasebo ve 30,
100 veya 150 mg mavrilimumab için başağrısı
(%2.5, %6.2, %4.7, %7.6), nazofarenjit (%7.4,
%4.9, %3.5, %7.6) ve bronşit (%7.4, %3.7, %1.2,
%5.1) olmuştur. Pulmoner sistem ilişkili yan etkiler mavrilimumab ve plasebo için benzer bulunmuştur. Ölüm, anaflaksi ve yan etkilerin mavrilumab dozu ile ilişkisi saptanmamıştır. Hastaların
>%90’ı açık etiketli uzatma dönemine geçmiştir.
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Bu faz 2 çalışma GM-CSFRα yol üzerinden
makrofajı aktivite etmenin RA hastalık aktivitesi
üzerinde etkili olacağını göstermiştir. Net bir doz
yanıt etkisi ile primer sonlanım noktaları 24 haftada kabul edilebilir bir tolerabilite ile sağlanmıştır.
Sarilumab ile metotreksat kombinasyonunun
önceden biyolojik tedavi almış ve almamış
orta ve şiddetli düzey RA hastalarındaki
etkinliğinin karşılaştırıldığı randomize, çiftkör, çok uluslu, plasebo-kontrollü bir Faz 3
çalışma (4).
Sarilumab, interlökin-6R’ye karşı tamamen insan kökenli bir monoklonal antikordur. Daha
önce orta ve şiddetli RA tanılı ve MTX’e yeterli yanıt alınamayan erişkin hastalarda etkinliği
gösterilmiştir. MTX ile birlikte 150 mg veya 200
mg sarilumabın (s.c., her 2 haftada bir) güvenlilik ve etkinliği bildirilmiştir. Buradaki çalışmada
tedavisi öncesinde biyolojik ilaç kullanımı olan
ve olmayan hastalarda sarilumabın klinik etkinlik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Değerlendirilen hastaların %21.2’si sarilumab öncesinde
biyolojik tedavi almış olan hastalardır ve bunların %50’si biyolojik tedavi olarak TNF-inhibitörü (TNFi) kullanmıştır.
Bu MOBILITY çalışması faz 3 tedavi amaçlı (intention-to-treat) popülasyonunda daha
önce biyolojik kullanımı olup olmamasına göre
ACR20 (birincil etkinlik sonlanım noktası),
ACR50 ve ACR70 cevapları, DAS28-CRP ve
CDAI (clinical disease activity index) skorlarında azalma araştırılmıştır. Sarilumabın tüm dozlarında 24. haftada plaseboya göre (istatistiksel
olarak anlamlı) daha yüksek ACR20, ACR50
ve ACR70 cevapları elde edilmiştir. DAS
28-CRP’de bazale göre 52. haftada plasebo, sarilumab 150 mg ve sarilumab 200 mg (s.c., her
2 haftada bir) dozlarında anlamlı azalmalar saptanmıştır; önceden biyolojik kullanan hastalarda
sırasıyla -1.85 , -2.80 ve -3.15; biyolojik-naif
hastalarda sırasıyla -1.93, -3.24 ve -3.29. Benzer şekilde 52. haftada CDAI skorlarında plasebo, 150 mg ve 200 mg sarilumab alan hastalarda
önceden biyolojik kullananlarda sırasıyla -23.23,
-28.45 ve -28.81; biyolojik-naif hastalarda ise
sırasıyla -24.52, -31.35 ve -30.33 miktarında dü-
zelmeler saptanmıştır. En sık görülen yan etkiler infeksiyon ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonu
şeklinde oldu. Sarilumab ile ciddi infeksiyonlar
daha sık görüldü. Nötrofillerde azalma ile transaminaz ve lipit düzeylerinde artma şeklinde laboratuvar anormallikleri gözlendi.
Daha önce biyolojik tedavi kullanımından
bağımsız olarak sarilumab tedavisi klinik olarak
önemli ve istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar
vermiştir.
Sarilumab ve MTX kombinasyonunun RA
hastalarındaki etkinliği 52 hafta süren faz
3, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü,
çok uluslu bir etkinlik çalışmasında da
araştırılmıştır (5).
Bu çalışmada sarilumab MOBILITY çalışmasının 52 haftaya uzayan sonuçları verilmiştir. Çalışmada RA aktivitesi ile ilişkili 3 sonlanım noktası (bulgu ve semptomlar, fiziksel fonksiyon ve
yapısal hasar) belirlenmiştir: 24. haftada ACR20
cevabına ulaşan hasta yüzdesi; 16. haftada HAQDI skorunda bazal değerlere göre değişim; ve 52.
haftada mTSS skorlarında bazale göre değişim.
İkincil sonlanım noktaları olarak 52. haftada majör klinik cevap olarak ACR50 ve ACR70 cevapları, DAS28-CRP ve CDAI’de düşme değerlendirilmiştir.
Sarilumab 150 mg ve 200 mg (s.c. her 2 haftada bir) + MTX ile bütün birincil sonlanım noktalarında (ACR20, HAQ-DI ve mTSS) ve ikincil
sonlanım noktalarında plasebo + MTX tedavisine göre istatistiksel olarak anlamlı ve klinik olarak önemli iyileşmeler gözlenmiştir. Yan etkiler
bir önceki çalışma ile benzer bulunmuştur. Bu
çalışma sarilumab 150 mg ve 200 mg (her 2 haftada bir) + MTX tedavisinin aktif RA’da hastalığın tüm sonuçlarını önemli düzeyde ve 52 hafta
süresince iyileştirdiğini göstermektedir.
ACR2014’de yer alan bir grup çalışmada
özellikle tedavi cevabı üzerine olan
etkenler araştırılmıştır (6,7,8,9). RA klinik
çalışmalarından biri olan sertolizumab
pegol (CZP) faz 4 çalışma verileri ile
tedavi cevabını etkileyen hasta fenotipleri
belirlenmeye çalışılmıştır (6).
3
BioExPERT
PREDICT çalışmasında CZP kullanımı ile 12.
haftada RAPID3 (Routine Assessment of Patient
Index Data 3) ve CDAI ile değerlendirilen hastalık aktivitesi sonuçlarının 52. haftadaki tedavi
sonucunu öngörmekteki başarısı araştırılmıştır.
Bu post-hoc analizin amacı ise belirlenmiş somatik bir komorbidite fenotipinin tedavi sonuçlarına etkisini araştırmaktır.
Çalışmada RAPID3 veya CDAI ile değerlendirme 12. haftada yapılmıştır: RAPID3 cevabı,
başlangıca göre ≤6 veya %20 iyileşme; CDAI
cevabı, başlangıca göre ≤10 veya %20 iyileşme. Bu zaman noktasında cevapsız hastalar
(CDAI’de düzelme <1 puan / RAPID3 düzelme
yok) çalışma dışı bırakılmıştır. Suboptimal tedavi cevabına yol açacağı hipotezi ileri sürülen
somatik komorbidite fenotipi olarak depresyon,
kronik ağrı veya fibromiyalji / miyalji tanısı ya
da depresyon, anksiyete veya nöropatik ağrı için
ilaç kullanımı olarak tanımlandı; insomnia tanısı ve narkotik kullanımı bu tanıma dâhil edilmedi. Başlangıçta değerlendirilen 733 vakanın
313’ünde somatik komorbidite fenotipi saptandı
ve çalışmaya devam edenlerin bulguları analiz
edildi. Somatik komorbidite fenotipi saptananların %23’ü tıbbi tanıydı (çoğunlukla depresyon);
%29’u ilaç kullanımına bağlı tanılardı (SSRI,
analjezik/antipiretikler, diğer santral etkili ajanlar) ve geri kalan %48 her ikisini de içerenlerden oluşmaktaydı (genellikle depresyon ve SSRI
kullanımı). RAPID3 ve CDAI değerlendirme
kollarında somatik komorbidite fenotip oranları
benzerdi ve 12 haftada etkisizlik nedeni ile çalışma dışı kalan hastalar arasında somatik komorbidite fenotip taşıyan ve taşımayanlar benzer
oranlardaydı.
CDAI’ya randomize edilen hastalar arasında somatik komorbidite fenotipi taşımayanların
%79’u, somatik komorbidite fenotipi taşıyanların %73’ü, 12. haftada klinik yanıtı var olarak
sınıflandırılmıştı. Klinik yanıtı olan hastalardan
somatik komorbidite fenotipi taşımayanlar taşıyanlara göre 2 kat daha fazla oranda 52. haftada düşük hastalık aktivitesine ulaştılar (%41 ve
%21). Tüm grup değerlendirildiğinde de somatik komorbidite fenotipi taşımayanlar taşıyanlara göre 52. haftada daha yüksek oranda düşük
4
Cilt 5, Sayı 1
hastalık aktivitesine ulaştılar (%32 ve %16).
RAPID3 grubunda ise bu ilişkiler gözlenmedi.
CDAI’de 12 hafta cevap oranı somatik komorbidite fenotipi taşımayanlarda RAPID3’e göre
daha fazlaydı (%79 ve %63).
Sonuç olarak RA klinik çalışmalarında depresyon ve kronik ağrı sendromları çalışma sonuçlarını etkileyebilecek önemli fenotiplerdir.
Kullanılacak değerlendirme parametresi özellikle CDAI olduğunda sonuçlar daha fazla etkilenmektedir. Klinik çalışmalara hasta seçilirken bu
konular dikkate alınmalıdır.
Erken romatoid artrit tanılı MTX naif
hastalarda tosilizumab kombinasyon tedavisi
veya monoterapisi veya MTX monoterapisi:
2 yıl süreli randomize, plasebo kontrollü
çalışmanın klinik ve radyografik sonuçları
(7).
Hastalar 1:1:1:1 olarak TCZ 8 mg/kg (TCZ8)
+ MTX, TCZ8 Mono, TCZ 4 mg/kg (TCZ4) +
MTX, veya MTX tek başına olmak üzere 104
hafta süreli çalışmaya randomize edildiler. Tosilizumabı 4 haftada bir i.v. olarak aldılar ve
MTX dozu haftada bir 7.5 mg’dan 20 mg’a kadar 8 hafta içerisinde artırıldı. Çalışmanın 52.
haftasında TCZ4 + MTX ve MTX gruplarından
düşük hastalık aktivitesine (DAS28 ≤3.2) ulaşamayanlar TCZ8 + MTX kaçış tedavisine geçirildiler. Etkinlik son noktası olarak (DAS28,
ACR cevapları ve van der Heijde–modified Total
Sharp Score) tedavi amaçlı (intent-to-treat, ITT)
popülasyonunda değerlendirildi ve kaçış sonrası
popülasyonda subgrup analizleri yapıldı. Yan etkiler de izlendi.
Çalışmanın 52. haftasında TCZ4 + MTX grubundan 95/290 (%33) hasta ve MTX grubundan
142/289 (%49) hasta TCZ8 + MTX kaçış tedavisine geçtiler. Kaçış yapan hastaların bazal hastalık karakteristikleri ITT popülasyonu ile benzerdi. TCZ8 grubunda klinik etkinlik 104. haftaya
kadar devam etti; ACR20/50/70 cevapları ile
DAS28, ACR/EULAR Boolean/Index ve CDAI
remisyon oranları 52. ve 104. haftalarda benzer
oranlardaydı. Radyolojik ilerlemenin durdurulması sağlandı. TCZ4 + MTX ve MTX gruplarından 52. haftada kaçış yapan hastaların klinikle-
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
rinde de genelde 104. haftada düzelme saptandı.
Ancak kaçış gruplarına göre, TCZ8 Mono veya
TCZ8 + MTX tedavisini baştan itibaren alan
hastalardaki radyolojik ilerleme daha azdı. TCZ
serum düzeyi MTX kombine ve mono alanlarda benzer bulundu. Yan etki oranları benzerdi;
ancak ciddi yan etki ve ciddi infeksiyon oranları TCZ gruplarında sayı olarak daha fazlaydı.
Çalışmada 14 ölüm gerçekleşti: 4 infeksiyon (2
MTX; 2 TCZ4 + MTX), 3 malinite (1 TCZ8 +
MTX; 2 TCZ8 Mono) ve 2 kardiyovasküler hastalık (1 TCZ4 + MTX; 1 TCZ8 Mono).
Sonuç olarak 104 haftalık TCZ8 + MTX veya
TCZ8 Mono tedavileri sürekli bir klinik iyileşme sağlamış ve radyolojik hasarın ilerlemesini
yavaşlatmıştır. Çalışmanın 52. haftasında düşük
hastalık aktivitesi sağlayamadıkları için MTX
veya TCZ4 + MTX tedavisinden TCZ8 + MTX
tedavisine kaçış yapanlar 104. haftada benzer etkinliğe ulaşmıştır; ancak radyolojik olumlu etkiler daha az olmuştur. En uygun tedavinin erken
başlaması tedavi sonuçlarının başarısını artıracaktır. Güvenlilik verileri daha önceki çalışmalar
ile uyumludur.
Hastalık süresinin, etanercept (ETN) ve
MTX kombine tedavisi alan orta hastalık
aktiviteli RA hastalarının klinik sonuçları
üzerine etkisi (8).
Uzun süreli ve yerleşmiş hastalığı olanlarda tedavi cevaplarının erken hastalığı olanlar kadar
iyi olmadığı ileri sürülmekle birlikte bu konudaki kanıtlar kısıtlıdır. PRESERVE çalışmasının bir
alt-analizine dayanan bu çalışmada hastalık süresinin, orta hastalık aktivitesi olan RA’lı hastaların 36 haftalık ETN+MTX indüksiyon tedavisine
verdiği yanıt üzerindeki etkisi araştırılmıştır.
PRESERVE çalışmasının indüksiyon fazında
stabil dozda MTX tedavisine rağmen orta düzeyde hastalık aktivitesi olan (DAS28 >3.2 ve ≤5.1)
hastalara 36 hafta süresince açık etiketli olarak
haftada bir ETN 50 mg + MTX (28. haftaya kadar ihtiyaca göre 25 mg/haftaya titre edilerek)
verilmiştir. Hastalar çalışma başlangıcında hastalık süresine göre sınıflandırılarak (0–≤6 ay,
>6 ay–≤2 yıl, >2 yıl–≤5 yıl, >5 yıl–≤10 yıl ve
>10 yıl) bazal demografik bulgular, hastalık ka-
rakteristikleri ve tedavi cevabı (DAS28, CDAI,
HAQ) hastalık süresine göre karşılaştırılmıştır.
Analize ≥1 ETN/MTX dozu (mITT popülasyonu) alan hastalar dâhil edilmiştir.
Çalışmaya ETN50/MTX tedavisi alan 833
hasta (hastalık süresi: 0–≤6 ay, n=41; >6 ay–≤2
yıl, n=198; >2yıl–≤5 yıl, n=204; >5 yıl–≤10 yıl,
n=172; >10 yıl, n=218) katılmıştır. Başlangıçta
yerleşik RA’sı olan hastaların yaşları daha ileri
ve şiş eklem sayıları daha fazladır. Uzun hastalık süresi olan hastalarda RF ve anti-CCP antikor
pozitifliği oranı da daha yüksektir. Bazal HAQ
skorları hastalık süresi ile korele iken, DAS28 ve
CDAI değerleri hastalık süresine göre oluşturulan subgruplarda benzerdir. Tüm hastalık süresi
gruplarında DAS28, CDAI ve HAQ bazal değerlerine göre 4. haftada ve 36. haftaya kadar tüm
vizitlerde istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler
saptanmıştır (hepsi için p<0.0001).
Sonuç olarak PRESERVE çalışmasında ETN
+ MTX tedavisi uygulanan orta hastalık aktiviteli
RA hastalarının tedavi öncesi hastalık sürelerinin
farklılığı tedavi cevabında farklılık yaratmamıştır. Bu tedavi rejiminin uzun hastalık süresi ile
ilişkili kötü hastalık sonuçları üzerinde olumlu
etkisi olabilir.
MTX tedavisine ETN veya SSZ (sülfasalazin)
+ HCQ (hidroksiklorokin) eklenmesinin
maliyet etkinliği: randomize non-inferiority
çalışması (9).
ETN + MTX’in MTX + SSZ+ HCQ’e karşı maliyet etkinliğinin değerlendirildiği bu çift kör çalışmada MTX tedavisine rağmen hastalığı aktif olan
RA hastalarında her iki tedavi yaklaşımının sonuçları 24. ve 48. haftalarda değerlendirilmiştir.
Toplam 353 hasta ETN + MTX veya üçlü
kombinasyon tedavisi almak üzere randomize
edilmiştir. Tedavinin 24. haftasında DAS28 değerlerinde 1.2’lik bir düzelme saptanmayan hastalar kör olarak diğer tedavi koluna geçmişlerdir. Quality Adjusted Life Years (QALYs), EQ5D
(ABD sosyal değerlerine göre) kullanılarak her
24 hafta için hesaplanmıştır. İlaç maliyeti, hospitalizasyon, işlemler, testler, doktor vizitleri ve
üretim kaybı sosyal perspektiften prospektif olarak izlenmiştir. Artan maliyet etkinlik oranı in5
BioExPERT
tent-to-treat analizine göre standart yöntemlerle
hesaplanmıştır.
Bütün tedavi stratejileri EQ-5D’de önemli düzelmeler göstermiştir; ETN ile QALY biraz daha
iyi bulunmuştur (ETN ve üçlü tedavi rejimi için
sırasıyla 24. haftada 0.358 ve 0.354; 48. haftada
0.742 ve 0.726). ETN rejiminde, 24. haftadaki
tedavi geçişleri dâhil, ilaç maliyeti daha yüksek bulunmuştur (0-24. haftalar arası ETN ile
$11,286358, üçlü rejim ile $369,0; 0-48. haftalar arası ETN ile $19,625, üçlü rejim ile $3721).
Diğer sağlık giderlerinde önemli bir fark saptanmamıştır. Artımlı Maliyet-Etkililik Oranı (Incremental Cost-Effectiveness Ratio) ETN ve üçlü
tedavi için 24 haftada $2.7 milyon/QALY (%95
GA, 0.87 - ∞) ve 48 haftada $0.95 milyon/QALY
(%95 GA, 0.41 - ∞) olarak hesaplanmıştır.
QALY’nin randomize, kör olarak ölçüldüğü
ve kullanılan kaynakların prospektif izlemi ile
yapılan bu ekonomik değerlendirme ETN’nin
ilave maliyetinin üçlü tedavi öncesi kullanımını
maliyet açışından desteklememektedir. Aynısını diğer biyolojik ilaçlar için de tahmin etmek
mümkündür.
MTX tedavisinin biyolojik tedavilerle birlikte
kullanılması tedavi rejiminin hem etkinliğini artırmakta hem de tedavide kalma süresi üzerinde
olumlu etki yapmaktadır. Bu nedenle anti-TNF
tedaviler ve diğer biyolojikler için eğer kontrendikasyon yok ise biyolojik tedavilerin MTX ile
birlikte kullanılması önerilmektedir.
ACR 2014’de sunulan bir çalışmada RA’da
MTX’in anti-TNF (Adalimumab, ADA)
tedaviye eklenmesinin etkisinin araştırıldığı
prospektif, gözlemsel bir çalışmanın
derinlemesine analizi yapılmıştır (10).
Çok merkezli, prospektif, gözlemsel bir Alman
aktif RA çalışmasında rutin klinik takipleri sırasında ADA başlanan hastaların verileri analiz
edilmiştir. Devamlı ADA monoterapisi, devamlı
ADA + MTX kombinasyon tedavisi ve 6. ayda
ADA tedavisine eklenen MTX tedavisinin ortalama DAS28 skoru üzerine etkisi bazal, 3, 6. ve 12.
aylarda değerlendirilmiştir (ADA monoterapisi
ilk 6 ay için ve ADA + MTX kombinasyon tedavisi 6–12 için). ADA monoterapisi ile ADA+MTX
6
Cilt 5, Sayı 1
kombinasyon tedavisi biyolojik naif ve daha önce
biyolojik kullanmış alt-gruplarda incelenmiştir.
Önemli prediktörleri belirlemek için adım adım
(stepwise) ileriye (forward) ve geriye doğru (backward) regresyon analizleri yapılmıştır.
ADA + MTX kombinasyon tedavisi ile ADA
monoterapisine göre 12. ayda daha düşük ortalama DAS28 değerleri sağlanmış ve bazal DAS28
skorlarında daha fazla düşme gözlenmiştir. Gözlemsel dönemde ADA monoterapisi alan ve 6.
ayda MTX ilave edilen grup ile ADA + MTX’i
12 ay boyunca devamlı alan hastaların DAS28
iyileşme düzeyleri benzer bulunmuştur. Daha
önce biyolojik tedavi kullananlar ile biyolojik
naif hasta alt-gruplarının karşılaştırmasında da
ADA + MTX tedavisi ADA monoterapisine göre
anlamlı olarak daha etkili bulunmuştur. Ancak
MTX tedavisinden bağımsız olarak daha önce
biyolojik tedavi kullananlar biyolojik naif hastalara göre DAS28 skorunda daha az düzelme
göstermişlerdir.
Sonuç olarak ADA monoterapisine 6. ayda
MTX eklenmesi sürekli ADA + MTX kadar
DAS28 skorunda düzelme sağlamıştır. Biyolojik naif ve daha önce biyolojik kullanmış hasta
gruplarında ADA + MTX’in ADA monoterapisine göre daha etkili olması tüm hasta popülasyonlarında ADA tedavisine MTX eklenmesinin
yararlı olduğunu desteklemektedir.
Biyolojik tedavilerin immunojenisitesinin
belirlenmesi ve bunun tedavi etkinliği
üzerindeki etkinliği son yıllarda üzerinde
yoğun olarak çalışılan bir konudur. ACR
2014’de sunulan bir bildiride anti-TNF
ilaç düzey belirleme testlerinin ve antiilaç antikorlarının RA uzun dönem tedavi
sonuçları üzerine etkileri değerlendirilmiştir
(11).
Anti-TNF tedavisi alan RA hastalarının
%40’ında primer etkisizlik veya mevcut tedavi kaybı nedeni ile tedavi başarısız olmaktadır.
Bunun bir açıklaması anti-ilaç antikorlarının
(AİAk) gelişmesine ve düşük ilaç düzeylerine
yol açan immunojenesitedir. Ancak farmakolojik
izlemin klinikte nasıl kullanılacağı tartışmalıdır.
Bu çalışmada AİAk’lerin varlığı ya da ilaç dü-
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
zeylerinin anti-TNF tedavi cevabını belirleyip
belirlemeyeceği araştırılmıştır.
Biologics in RA Genetics and Genomics Study
Syndicate prospektif kohortundan 331 hasta
(ADA, n=160; ETN, n=171) seçilmiştir. AİAk
düzeyleri RIA (radioimmunoassay) ile ve ilaç
düzeyleri ELISA ile 3., 6., ve 12. aylarda ölçülerek DAS28 skorundaki tedavi öncesine göre 12.
aydaki değişiklik (ΔDAS28) ile AİAk varlığı ve
ilaç seviyesinin ilişkisi değerlendirilmiştir.
Çalışmada 835 hasta farmakolojik test için
uygun bulunmuştur (n= 414 ADA; n=421 ETN).
AİAk’lar, ADA alan hastaların %24.8’inde
(31/125 hasta ≥1 fazla vizitte, 12 ayda) saptanmış, ETN alanlarda ise hiç gözlenmemiştir. AİAk
varlığı düşük ilaç düzeyi ile ilişkili bulunmuştur
(AİAk titre >100AU, p=0.0041; Spearman’s rho
-0.66). Tedavinin 3. ayında AİAk varlığı ve düşük ADA seviyesi 12. ay EULAR cevapsızlığı
arasında ilişki gözlenmiştir. ROC eğrisi analizinde eğri altındaki alan (area under curve, AUC)
0.71 (%95 GA, 0.57-0.85) olarak hesaplanmıştır.
AİAk gelişen hastalarda ort. MTX dozu (15 mg/
hafta, IQR:10-20 mg) antikor geliştirmeyenlere
göre (20 mg/hafta, IQR:15-20 mg) daha düşüktür ( p= 0.01). AİAk gelişen hastalarda ayrıca ort.
hastalık süresi AİAk görülmeyenlere göre daha
uzundur (14.0 yıla karşılık 7.7 yıl, p=0.03 ). ADA
ilaç düzeyi ΔDAS28 değişiminin en güçlü prediktörü olarak bulunmuştur (p= 0.003). ETN tedavisi alan hastalardan ilaç düzeyi yüksek olanlar
(>15 μg/mL) subterapötik düzeyde (<0.035 μg/
mL) olanlara göre daha sık iyi EULAR yanıtına
ulaşmışlardır (p=0.01). Yüksek BMI (>30 ) düşük ilaç düzeyinin en önemli etkeni olarak saptanmıştır (hem ETN ve hem ADA için p<0.001).
Sonuç olarak anti-TNF tedavi başlanan hastalarda farmakolojik testlerin kullanılması önemli
bulunmuştur.
Biyolojik tedavilerin patent sürelerinin
dolmaya başlaması ardından biyolojik
tedavilerin biyobenzerlerinin üretimi
başlamıştır. European Medicines Agency
(EMA) tarafından ilk onaylı biyobenzer
ilaç infliksimabın biyobenzeri CT-P13
olmuştur. Biyobenzerler ile ilişkili birçok
çalışma ACR 2014’de de sunulmuştur. Bu
çalışmalardan birinde RA ve AS hastalarında
infliksimab ve biyobenzeri CT-P13 arasında
anti-ilaç antikor oluşumu açısından farklılık
incelenmiştir (12).
RA ve AS arasında klinik, patofizyolojik ve genetik büyük farklılıklar vardır. RA hastalarında
otoantikor varlığı çok iyi bilinmektedir, AS’de
ise CD74’ü tanıyan bir oto antikor yeni tanımlanmıştır. Anti-TNF’ye karşı AİAk gelişimi,
özellikle INF ve ADA’ya karşı gelişen bu antikorlarda, iki hastalık arasında fark olup olmadığı
bilinmemektedir. Yakın zamanda yapılan INF ve
CT-P13 biyobenzerliğini araştıran iki çalışmanın
RA ve AS hastalarında AİAk geliştirme açısından farklılıkları incelenmiştir.
AİAk düzeyleri Meso Scale Discovery teknolojisini kullanan electrochemiluminescent immunoassay yöntemi ile saptanmıştır. Birlikte MTX
tedavisi kullanmalarına rağmen RA hastalarında her iki tedavi kolunda da (INF ve CT-P13)
AS hastalarına göre daha yüksek oranda AİAk
gözlenmiştir. INF ve CT-P13 tedavi kollarında
oluşan AİAk düzeyleri arasında ise fark görülmemiştir. Bu bulgu AİAk antikor gelişimi mekanizmalarının araştırılmasına da yardımcı olabilir.
RA hastalarında yapılan randomize, çift
kör, faz 3 eşdeğeri bir çalışmada da MTX ile
birlikte etanercept biyobenzeri, HD203 ve
etanercept (enbrel) karşılaştırılmıştır (13).
Aktif RA hastaları (1:1) randomize edilerek MTX
ile kombine olarak 25 mg HD203 veya referans
ETN tedavisini almışlardır. Primer sonlanım noktası 24. haftada ACR20’ye ulaşan hasta oranıdır.
Sekonder sonlanım noktaları olarak 24. ve 48. haftalarda ACRn yanıtları, DAS28 değişimi, EULAR
cevabı, güvenlilik ve immunojenesite olarak belirlenmiştir. Çalışmada 294 hastanın 147’si HD203’e
ve 147’si referans ilaç ETN almak üzere randomize edilmişlerdir. Primer etkinlik parametresi olan
24. haftadaki ACR20 yanıt oranları bakımından
HD203 ve referans ETN arasında istatistiksel bir
fark gözlenmemiştir. ACR50 ve ACR70 oranları
için de benzer bir trend gözlenmiştir. HD203 ve referans etanercept ile beklenmeyen bir yan etki gözlenmemiş ve az sayıda hastada AİAk saptanmıştır.
7
BioExPERT
Sonuç olarak Kore RA hasta popülasyonunda
HD203 referans ETN ile primer sonlanım noktaları ve güvenlilik açısından benzer bulunmuş ve
iyi tolere edilmiştir.
Stabil MTX dozunda aktif RA hastalarında
uygulanan BOW015, infliksimab
biyobenzerinin 54 haftalık randomize, çift kör
aktif karşılaştırma çalışması sonuçları ACR
2014’de sunulmuştur (14).
Bu faz 3, çift kör (16 hafta), karşılaştırmalı klinik çalışmada BOW015 ve referans INF molekülünün etkinlikleri karşılaştırılmış ve erken
zaman noktalarının her birinde zaman tepki eğrisinin dik aşamasında terapötik eşdeğerlik için
inandırıcı kanıt gözlenmiştir. Burada 54 haftalık çalışmanın ilk 22 haftası boyunca BOW015
ve rINF’nin etkinlikleri karşılaştırılmış ve plato
fazında rINF’den BOWO15’e geçtikten sonra
BOW015’e devamlılık; etkinlik, güvenlilik ve
immünojenesite ile değerlendirilmiştir.
Çalışmada 189 aktif RA hastası stabil MTX
tedavisi almakta iken 2:1 randomize edilerek 0,
2, 6, 14, 22, 30, 38 ve 46. haftalarda i.v. olarak
BOW015 veya rINF 3 mg/kg almıştır. Çalışmanın 22. haftasında BOW015’ye devam eden
hastalar ve rINF’ye yanıtlı olanlar BOW015’e
geçirilerek bu açık etiketli dönemde 8 haftada
bir uygulanan infüzyonlar ile 46. haftaya kadar
izlenmişlerdir. Açık etiketli fazda 104 BOW015
tedaviye devam etmiş ve daha önce rINF almış
53 hasta BOW015’e geçmiştir.
BOW015 ve rINF tedavilerinin 16. haftasında ACR 20 cevap oranları (primer etkinlik) per
protocol analizde (çalışmayı tamamlayanların
analizi) sırasıyla %90 ve %86 olarak bulunmuştur. BOW015 ile 54. haftada elde edilen ACR20
yanıt oranı (%72), 14. haftadakine (%75) benzer bulunmuştur. Çalışmanın çift kör fazında
BOW015 kullanan 52 hastada (%41) 97 tane tedavi sırasında ortaya çıkan ters etki (TEAE) ve
rINF kullanan 30 hastada (%48) 45 tane TEAEs
saptanmıştır. BOW015 alan hastalarda 9 ciddi
ters etki (%7); rINF tedavisi alanlarda 4 (%7)
ciddi ters etki gözlenmiştir. Açık etiketli fazda,
BOW015-R alan 10 (%7) ve rINF-R alan 3 (%6)
hastada ciddi ters etki ortaya çıkmıştır; ölüm ol8
Cilt 5, Sayı 1
mamıştır. Başlangıçta BOW015 ile rINF ile tedavi alanlarda 58. haftada sırasıyla, 68 (%54) ve 35
(%57) hastada AİAk antikor gelişmiştir.
Sonuç olarak biyobenzer ilacın etkinlik, güvenlilik ve immünojenesitesinin birçok zaman
noktasında araştırıldığı ve erken kinetiğinin ve
uzun dönem devamlılığının değerlendirildiği bu
çalışmada BOW015 iyi tolere edilmiş ve hem
çift kör ve hem de açık dönemde rINF’ye benzer
immünojenesite göstermiştir.
Özellikle son yıllarda RA tedavisinde oldukça etkili tedavi ajanlarının kullanılmaya başlanması ardından remisyon daha gerçekçi
bir hedef olmuştur. Ancak remisyona ulaşan
hastalarda tedavinin hangi tedavi dozlarında,
hangi ajanlarla ve nasıl devam etmesi gerektiği konusu netlik kazanmamıştır. ACR 2014’de
bu konuda yapılmış çok sayıda çalışma sunulmuştur (23,24,31,35,36). Bu çalışmalardan
birkaçı ise şu şekildedir:
RA hastalarında devam eden remisyon
durumunda tedavinin azaltılması (RETRO
study) (15).
RETRO, hastalığı remisyona girmiş RA hastalarında farklı DMARD tedavi azaltma rejimlerini
inceleyen bir gerçek yaşam çalışmasıdır. Uzun
dönem stabil remisyonda olan RA hastalarında
doz azaltma hatta DMARD tedavi kesme olasılıklarını ve hastalığın tekrar alevlenmesinin prediktörlerini incelemeyi amaçlamıştır.
RETRO faz 3, çok merkezli, randomize, kontrollü, açık, prospektif, paralel grup çalışmasıdır.
Hastalık süresi ≥12 ay ve 6 aydan uzun süredir
DAS28 <2.6 olan hastalar çalışmaya alınmıştır.
Hastalardan ≥1 konvansiyonel ve/veya biyolojik
DMARDs kullanan hastalar 3 çalışma koluna
randomize edilmişlerdir:
1. KOL (Kontrol grup): Tam doz konvansiyonel ve/veya biyolojik DMARD tedavisine
12 ay boyunca devam eden hastalar;
2. KOL: Konvansiyonel ve/veya biyolojik
DMARDs tedavi dozunun %50’sine 12 ay
boyunca devam eden hastalar;
3. KOL: Konvansiyonel ve/veya biyolojik
DMARDs tedavi dozunun %50’sine teda-
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
viyi tamamen kesmeden önce 6 ay boyunca
devam eden hastalar.
Hastalık aktifleşmesi durumunda (DAS28 >2.6)
orijinal tedavi tekrar başlandı.
Çalışmanın 1 yıllık bölümünü 1. kolda 38
hasta, 2. kolda 36 ve 3. kolda 27 hasta tamamladı. Çalışmanın tedavi dozlarının azaltıldığı
kollarında görülen hastalık alevlenmesi (2. kolda %38.9 ve 3. kolda %51.9) kontrol grubundan
(1. kol) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur
(%15.8). İki doz azaltma kolu arasında ise fark
bulunmadı. Çok değişkenli lojistik regresyonda
ACPA pozitifliği ve doz azaltma hastalık alevlenmesinin anlamlı prediktörleri olarak saptanmıştır. Ama bu çalışma aynı zamanda RA tedavisinde kullanılan ilaçların dozunun azaltılmasının
ve hatta tedavi kesilmesinin bir grup hastada
mümkün olabildiğini göstermiştir.
RA’da biyolojik tedavi de-escalation: Maliyet
tasarrufu ve klinik başarı (16).
Çalışmada 01/01/13 ile 12/31/13 (n= 940) tarihleri arasında biyolojik tedavi alan RA hastalarının elektronik sağlık verileri kaydedilmiş ve
biyolojik tedavi de-escalation (doz miktarında
veya sıklığında azalma; tedavi kesilmesi) değerlendirilmiştir. Başarılı de-escalation çalışmanın
bitiş tarihindeki biyolojik dozunun daha önceki
de-escalation dozundan düşük olması ve etkinliğin çalışma bitiş tarihine kadar devam etmesidir.
Alevlenme steroid veya DMARDs dozu artırılması veya tedaviye eklenmesi veya biyolojik tedavi değişimi olarak tanımlanmıştır.
Çalışmada biyolojik tedavi alan 940 RA hastasından 87’sine (%9.3) biyolojik de-escalation
uygulanmıştır. Başarılı de-escalation hastaların
74’ünde (%85) çalışma sonuna kadar devam
etmiştir. Tek değişkenli analizde başarılı de-escalation uygulanan hastaların ≥2 yıldır biyolojik tedavi aldıkları saptanmıştır (%70’e karşılık
%39, p=0.054). Başarılı de-escalation halinde
$719,702’luk bir tasarruf yapılmış olur; buna
dayanılarak yapılacak bir projeksiyonla 1 yıl boyunca bu doza devam edilmesiyle yıllık tasarruf
miktarı $1,256,886 olarak hesaplanabilir.
Sonuç olarak bu geniş gözlemsel çalışma
analizinde de-escalation yapılan
%85’inde başarılı olunmuştur.
hastaların
Hollanda’da stabil düşük hastalık aktivitesi
(LDA) olan RA hastalarında TNF inhibitör
tedavi kesilmesi randomize bir çalışmada
değerlendirilmiştir (17).
Stabil düşük hastalık aktivitesi (Low disease activity, LDA) olan RA hastalarında TNF inhibitörü (TNFi) tedavinin kesilmesi ve ardından hastalık alevlenme olasılığı konusunda bilgi azdır.
TNFi tedavisine tekrar başlanmasının etkinlik
ve güvenliği de net bilinmemektedir. Ciddi yan
etkiler ve komplikasyonlar ve yüksek maliyetleri
dikkate alındığında TNFi tedavilerin, stabil LDA
gösteren hastalarda kesilmesinin etkilerinin incelenmesi son derece önemlidir.
Bir TNFi ile birlikte en az 1 yıl (en az 6 ayı
stabil dozda) DMARD verilen hastalar bu çalışmaya alınmıştır. Tüm hastaların çalışmaya dâhil
edilmeden önceki 6 aylık döneminde en az 2
DAS28 ölçümü <3.2 olmalı ve LDA kategorisinde olmaları gerekmektedir. Hastalar 2:1 oranında
randomize edilerek TNFi tedavileri kesilmiştir
veya devam edilmiştir. DAS28 alevlenme; önceki DAS28 değerine göre skorda ≥0.6 artış ile
DAS28 ≥3.2 olması olarak tanımlanmıştır.
Çalışmaya katılan hastaların 531’i TNF tedavisini keserken (%65), 286 hasta (%35)
TNF tedavisine devam etmiştir. Tedaviyi kesen
grupta ilk 6 ayda DAS28 skorunda alevlenme
(%30.8) tedaviye devam eden gruba göre (%9.4)
daha yüksek oranda gözlenmiştir (P<0.0001).
On ikinci ayda tedavi kesilen grupta hastaların %46.9’unda tedaviye devam eden grupta
%16.6’sında DAS28 skoruna göre alevlenme
gözlenmiştir (P<0.0001). Sağkalım analizinde
alevlenme olmayan dönem, tedavi kesen grupta
daha düşük bulunmuştur (P<0.0001). TNFi tedavi kesilmesi ardından alevlenme için tehlike
oranı (hazard ratio) hastalık süresi, yaş, cinsiyet
ve anti-CCP düzeltildikten sonra 2.15 (%95 GA,
1.59-2.91) olarak bulunmuştur.
Sonuç olarak stabil LDA ile izlenen RA hastalarında TNF inhibitör tedavisi 12 aylık bir dönemde alevlenmeye yol açmadan %53 hastada
kesilebilmiştir.
9
BioExPERT
RA hastalarında etanercept ve adalimumab
dozunda azaltma ve ilaç kesilmesinin
randomize, kontrollü, non-inferiority
çalışması (DRESS) (18).
DRESS çalışmasının primer amacı TNFi doz
azaltma stratejisi ile günlük rutin klinik pratik
uygulama arasında dirençli kötüleşme (alevlenme) açısından non-inferiority değerlendirmesi
yapmaktır.
Çalışmada ADA ve ETN alan düşük hastalık
aktivitesinde (DAS28-CRP <3.2) olan RA hastaları 2:1 oranında doz azaltma ve rutin klinik
uygulama kollarına (her ikisinde de sıkı takip
yapılarak) randomize edilmişlerdir. TNF inhibitör doz azaltma stratejisinde alevlenme veya
ilaç kesilmesine kadar her 3 ayda bir doz aralıkları açılmıştır. Alevlenme durumunda TNFi
tekrar başlanmış ya da doz artımına gidilmiştir.
Alevlenme bazal değere göre DAS28-CRP değerinde >1.2 artış veya DAS28-CRP’de >0.6
artış ile birlikte DAS28-CRP≥3.2 olması olarak
tanımlanmıştır. Alevlenme süresinin ≥12 hafta
üstünde olması dirençli alevlenme olarak belirlenmiştir. DAS28-CRP temel alındığında dirençli alevlenme kümülatif insidansı doz azaltma grubunda (%10), günlük rutin uygulama ile
gözlenenden (%12) yüksek bulunmamıştır (fark
%2, %95 GA -10-12). HAQ skorları ve yaşam
kalitesi 2 grupta da benzer bulunmuştur. TNFi
doz azaltma grubunda %20 (%95 GA, 13-28)
hastada 18. ayda kesilebilmiş, %43’ünde (%95
GA, 34-53) doz araları açılabilmiş ve %37’sinde
(%95 GA, 28-46) doz azaltma yapılamamıştır.
Doz azaltma grubunda maliyet anlamlı olarak
düşük bulunmuştur.
Sonuç olarak sıkı takip ile yapılan rutin klinik
uygulama stratejisine göre gene sıkı takip ile uygulanan TNFi doz azaltma stratejisi ile TNFi’ye
maruziyet ve maliyet azaltılırken; hastalık kontrolünü sağlama, fonksiyon ve yaşam kalitesini
korumayı sağlamada bir olumsuz durum ortaya
çıkmamıştır.
Japonların çok merkezli çalışmasında
remisyon hastalarında Biyolojik DMARD
(bDMARD) kesilmesi ardından yüksek
oranda alevlenme (19).
10
Cilt 5, Sayı 1
Bu çok merkezli, gözlemsel çalışmada remisyondaki hastalarda bDMARD kesilmesi ardından remisyonda kalan RA hasta oranı ile tedavi
ve hastalık aktivitesindeki değişiminin izlenmesi
amaçlanmıştır.
National Database of Rheumatic Diseases
by iR-Net in Japan (NinJa) çok merkezli veri
tabanındaki bilgiler kullanılarak en az 2 ardışık
vizitte bDMARD kullanan ve hasta remisyonda
iken (CDAI ≤2.8) bDMARD kesilen hastalar
incelenmişlerdir. Başarısızlık sonuçları olarak:
tekrar bDMARD kullanılması, CDAI remisyon
kaybı, non-biyolojik DMARD veya oral steroid
tedavinin artırılması kabul edilmiştir.
Analize bDMARD tedavisi ile remisyonda olan 744 hasta dâhil edilmiştir; bunlardan
31’inde remisyondayken bDMARD kesilmiştir.
Birinci yılda hiçbir başarısızlık sonucu olmayan
hasta oranı %29, ikinci yılda ise %24 olarak saptanmıştır. İkinci yılda CDAI remisyon kaybı ve
tekrar bDMARD başlanma oranı %40, non-biyolojik tedavinin yoğunlaştırılması ise %10-20
olarak belirlenmiştir. Non-biyolojik DMARD
değişiklikleri başarısızlık olarak kabul edilmezse, birinci yılda %35.5, ikinci yılda ise %29.6
hastanın bDMARD kullanmaksızın remisyonda
kaldığı hesaplanmıştır.
Sonuç olarak, tüm başarısızlık şekilleri dikkate alındığında CDAI skoruna göre remisyonda
olan hastalarda bDMARD kesildikten sonra hastalık kontrolünün sağlanmasında yüksek oranda
başarısızlık saptanmıştır.
Kaynaklar
1. Cañete J.D,Leszczynski P, Riisbro R, et al. Efficacy and
Safety of NNC01140006, an Anti-IL-21 Mo-noclonal
Antibody, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis.
Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):S421.
2. Mansikka H, Ruzek M, Hugunin M, et al. Safety, Tolerability, and Functional Activity of ABT-122, a Dual
TNF- and IL-17A–Targeted DVD-Ig™, Following Single-Dose Administration in Healthy Subjects. Arthritis
Rheumatol. 2014;66(11):S422.
3. Efficacy and Safety/Tolerability of Mavrilimumab,
a Human GM-CSFRÃ¡ Monoclonal Antibody in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S421.
4. Fleischmann R, Decktor D.L, Fan C, et al. Comparable Efficacy with Sarilumab Plus Methotrexate in
Biologic-Experienced and Biologic-Naïve Patients
with Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis from
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, International Study. Arthritis Rhe-umatol.
2014;66(11):S1232.
5. Kavanaugh A,Decktor D.L, Fan C, et al. A Profile of the
Efficacy of Sarilumab Plus Methotrexate in Rheumatoid
Arthritis Patients: Results of a 52-Week, Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, International Study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):S1233.
6. Curtis J.R, Churchill M, Kivitz A, et al. Identification
of a Patient Phenotype Which Impacts Response to
Therapy in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials: Certolizumab Pegol Phase 4 Trial Data. Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S811.
7. Burmester G, Rigby W, Vollenhoven R.F, et al. Tocilizumab Combination Therapy or Monotherapy or Methotrexate Monotherapy in Methotrexate-Naif Patients with
Early Rheumatoid Arthritis: 2-Year Clinical and Radiographic Results from a Randomized, Placebo-Controlled
Trial. Arthritis Rhe-umatol. 2014;66(11):S811.
8. Smolen J.S, Collier D, Szumski A, et al. Effect of Disease Duration on Clinical Outcomes in Moderate Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Etanercept Plus
Methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):S812.
9. Bansback N, Phibbs C, Sun H, et al. Cost-Effectiveness of Adding Etanercept Vs. Sulfasalazine and Hydroxychloroquine to Methotrexate Therapy: A Randomized Noninferiority Trial. Arthritis Rheu-matol.
2014;66(11):S1214.
10. Schmalzing M, Behrens F, Scharbatke E.C. Effects of
Methotrexate on Anti-TNF Treatment in Rhe-umatoid
Arthritis: An in-Depth Analysis of a Prospective Observational Study with Adalimumab. Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S1274.
11. Jani M, Chinoy H, Warren R.B, et al. Clinical Utility of
Random Anti-TNF Drug Level Testing and Me-asurement of Anti-Drug Antibodies on Long-Term Treatment
Response in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S1278.
12. Braun J, Baraliakos X, Kudrin A, et al. Striking Discrepancy in the Development of Anti-Drug Antibodies
(ADA) in Patients with Rheumatoid Arthritis (RA) and
Ankylosing Spondylitis (AS) in Response to Infliximab
(INF) and Its Biosimilar CT-P13. Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S
13. Bae S.C, Kim J, Choe J.Y, et al. A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Equivalence Trial Comparing the
Etanercept Biosimilar, HD203, with Etanercept (Enbrel®), in Combination with Methotrexate (MTX) in
Patients with Rheumatoid Arthritis (RA). Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):S1234.
14. Kay J, Wyand M, Chandrashekara S, et al. BOW015, a
Biosimilar Infliximab, in Patients with Active Arthritis
Rheumatol. 2014;66(11):S1306
15. Haschka J, Rech J, Englbrecht M, et al. Reducing Therapy in Rheumatoid Arthritis Patients in Ongo-ing Remission. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S418.
16. Sharma T.S, Kirillova L, Berger A, et al. Biologic De-Escalation in Rheumatoid Arthritis: Cost Savings and Clinical
Succes. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):Supplement.
17. Vonkeman H.E, Moghadam M.G, A.F.J. van De Laar
M, et al. Randomized Trial of Stopping TNF-Inhibitors
in Rheumatoid Arthritis Patients with Stable Low Disease Activity in the Netherlands. Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S
18. Herwaarden N, Maas A, Minten M, et al. Randomised
Controlled Non-Inferiority Study of Dose Re-duction and
Withdrawal of Adalimumab and Etanercept in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheuma-tol. 2014;66(11):S810.
19. Yoshida K, Kishimoto M, Radner H, et al. High Rates
of Failure after Biological DMARD Discontinua-tion
While in Remission in a Japanese Multi-Center Registry.
Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):S809.
11
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Bünyamin Kısacık
ACR 2014 Romatoid Artritte Biyolojiklerin Güvenliliği
SEÇİLMİŞ POSTERLER
Amerika Romatoloji Cemiyetinin (ACR) 2014
yılında Boston’da yapmış olduğu kongrede
3000 üzerinde poster kabulü gerçekleşmiştir.
Bu yazıda kabul edilen posterler içerisinden romatoid artrit (RA) hastalarında biyolojik tedavilerin güvenliliği ile ilişkili seçmiş olduğumuz
abstraktları derlemeyi amaçladık. Genel olarak
bakıldığında, derlemede tümör nekrozis faktör
inhibitör (TNFi) tedaviler ile malinite arasındaki ilişkileri değerlendiren çalışma abstraktları
çoğunluğu oluşturmaktadır. Golimumab (GOL)
ve rituksimabın (RTX) uzun dönem verilerini
değerlendiren çalışmalar da mevcuttur. Gebelik
sırasında biyolojik kullanımı ile sonuçları içeren
iki çalışma ayrıca değerlendirilen abstraktlar içerisindedir.
Farklı endikasyonlarla non-biyolojik immün
supresif ilaç ile anti-Tümor Nekrozis Faktör
inhibitörlerini kullanan hastalardaki kanser
riski
Romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS)
ve psöryatik artrit (PsA); TNFi ilaçların sıklıkla
kullanıldığı hastalıklardır. TNFi ilaçların belli başlı kanser türlerinde artışa yol açabileceği
tartışılırken, beraberinde kullanılan non-biyolojik immün supresif (NBİS) ilaçların kanser
riski üzerine etkisi net olarak bilinmemektedir.
Özellikle inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH)
grubunda non-biyolojik immün supresiflerin
bazı lenfomaların gelişme riskini arttırabildiği bilinmektedir. Saliba ve arkadaşları TNFi
ile NBİS ilaçların birlikte kullanımının, NBİS
ilaçların tek başına kullanımı arasındaki olası
artmış kanser riskini değerlendirmişler (1). Bunun için Fransa ulusal farmakovijilans veritabanında 2000-2010 yılları arasında TNFi ilaçların
ruhsatlı endikasyonlarında NBİS kullanıp ciddi
12
advers olay gelişen hastalar çalışma popülasyonu olarak seçilmiştir. Kanser bildirilen hastalar
“vakalar (cases)”, diğer ciddi yan etkiler “vaka
dışı (non-cases)” olarak tanımlanmıştır. NBİS
kullandıktan sonra minimum 3 ay içinde kanser
gelişen tüm vakalar çalışmaya dâhil edilmiştir.
Vakalar ve vaka dışı olanlarda TNFi maruziyetine dayanarak göreceli olasılıklar oranı (reporting odds ratio, ROR) hesaplanmıştır. Çalışmadaki analizler kanser tipi (solid ve hematolojik
kanserler, non-melanom cilt kanserleri ve melanom) yaş, cinsiyet, kanser hikâyesi, kullandığı
NBİS ve raporlanma yılı gibi faktörlere göre
düzeltilmiştir.
Çalışma popülasyonu tanımına uyan toplam
1918 vaka (1200 RA, 422 İBH, 126 PsA ve 92
AS) arasında 217 kanser vakası (135 solid kanser, 82 hematolojik kanser) bildirilmiştir. Bunlardan 156 tanesinde TNFi kullanımı sırasında kanser gelişmiştir; %48.9 infliksimab (INF), %28.8
adalimumab (ADA) ve %37.2 etanercept (ETN).
RA hastaları arasında NBİS ile birlikte TNFi kullanımı tek başına NBİS kullanımına göre daha
yüksek kanser riski taşımaktadır (ROR: 5.43,
%95 GA, 3.52-8.38). Tüm kanser tiplerinde genel olarak bir artış bildirilmiş olmasına rağmen
en önemli artış non-melanom cilt kanserlerinde
olmuştur (ROR: 20.17, %95 GA, 2.49-163.36).
RA’nın aksine AS, PsA ve İBH’da herhangi bir
kanser tipinde artışa rastlanmamıştır. Ayrıca kanser gelişen ve gelişmeyen TNFi kullanan hastalar
arasında TNFi türü arasında da herhangi bir farka rastlanmamıştır.
Sonuç olarak bu çalışma RA hastalarında
NBİS ilaçların TNFi ilaçlarla birlikte kullanımının, tek başına NBİS kullanımına göre, başta
non-melanom cilt kanserleri olmak üzere, kanser riskinde artış yapabileceğine işaret etmektedir. Mevcut risk INF, ADA ve ETN ile benzer
görünmektedir.
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
TNFi kullanan romatoid artrit hastalarında
skuamöz hücreli ve bazal hücreli cilt kanseri
riski: İsveç prospektif kohortuyla yapılan
ulusal bir çalışma
Benzer bir çalışma İsveç’te Simard ve arkadaşları
tarafından İsveç Ulusal veri tabanının prospektif
kohortu kullanılarak yapılmış (2). RA tanısıyla
TNFi alan hastalarda skuamoz hücreli cilt kanserlerinin (SCC) ve bazal hücreli cilt kanserlerinin (BCC) değerlendirilmesi amaçlanarak İsveç
veritabanına kayıtlı hastalar arasından çalışmaya
biyolojik naif olan ve TNFi alan RA hastaları
karşılaştırılmıştır. Biyolojik naif RA hastaları
ayrıca genel popülasyonla da mukayese edilmiştir. RA tanısıyla izlenen biyolojik naif 54.450
hasta, TNFi alan 10.974 hasta ile biyolojik-naif
hastaların 1/5’i oranında genel popülasyondan
sağlıklı kontroller bu analize dâhil edilmişlerdir.
Çalışmanın primer sonlanım noktası in situ ya
da invaziv SCC ya da BCC tanımlanması olarak
belirlenmiştir. Ayrıca malinitelerin gelişiminde
etken olabilecek diğer sebepler de değerlendirilerek istatistiksel analiz içerisine dâhil edilmiştir.
Biyolojik-naif hastalar genel popülasyonla karşılaştırıldığında in situ ya da invaziv SCC için
Hazard Ratio (HR) 2.01 (%95 GA, 1.80-2.33);
biyolojik alan hastalar ile naif hastalar karşılaştırıldığında ise HR 1.2 (%95 GA, 0.96-1.51)
olarak bulunmuştur. Benzer şekilde BCC için
yapılan değerlendirmede; biyolojik-naif hastalar
ile genel popülasyon karşılaştırıldığında HR 1.22
(%95 GA, 1.23-1.34), TNFi kullanan hastalar ile
biyolojik-naif hastalar karşılaştırıldığında HR
1.01 (%95 GA, 0.85-1.21) olarak hesaplanmıştır.
Sonuç olarak RA hastalarında TNFi tedaviyle
ilişkisiz SCC riski 2 kat artmıştır. In situ SCC
için TNFi kullanan RA hastalarında %20’lik bir
ilave risk söz konusuyken, invaziv SCC ile böyle bir ilişki saptanmamıştır. RA (TNFi tedavisi
olmadan) BCC için daha zayıf bir risk faktörü
olarak gözükmekte ve TNFi kullanımı ile BCC
riskinde bir artış gözlenmemektedir.
Biyolojiklerle tedavi edilen romatoid artrit
hastalarında ilk invaziv melanoma gelişim
riskinde artış yoktur: 11 Avrupa Biyolojik
veritabanı ortak çalışma sonuçları
TNFi ile tedavi edilen hastalardaki invaziv melanoma gelişen hastaların değerlendirildiği ilk
çalışma Askling ve arkadaşları tarafından yapılmış ve Danimarka ve İsveç biyolojik veri tabanlarında TNFi alan hastalarda melanoma riskinde
olası bir artış bildirilmişti (3). Melanoma sıklığı
düşük olduğu için TNFi kullanımı ve melanoma
riski arasındaki ilişki daha geniş kapsamda Avrupa’daki diğer biyolojik veritabanları ile birlikte değerlendirilmiştir. Bunun için 9 ülkedeki 11
biyolojik veritabanı analiz edilmiştir. Hastalar
prospektif olarak ilk TNFi başlangıcından histoloji ile doğrulanmış ilk invaziv kutanöz melanoma tanısı alana kadar izlenmiştir. Her bir
veritabanında melanoma için insidans oranı ve
standardize insidans oranı (SIR) referans ülkedeki genel popülasyondaki yaş, cinsiyet ve oluş zamanına göre hesaplanmıştır. Biyolojik kullanan
hastalardaki melanoma oranı veritabanındaki
biyolojik kullanmayan hastalarla incidence rate
ratio (IRR) ile karşılaştırılmıştır.
Toplamda 114.291 hastanın verileri analiz
edilmiştir (ortalama yaş 58, %74 kadın, %26 erkek). Toplam 287 hastada yeni invaziv melanoma gelişimi bildirilmiştir. Arka plan popülasyondaki insidans hızı; ülke, yaş ve cinsiyet dağılımı
ve takvim yılı dolayısıyla farklılıklar içermektedir. Biyolojik naif hastaların SIR oranları veritabanlarında benzerlik göstermekle birlikte, TNFi
kullanan hasta kohortunda SIR değeri farklılıklar
göstermektedir. IRR değerleri karşılaştırıldığında biyolojik kullanan ve kullanmayan hastalar
arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Sonuç
olarak bu Avrupa işbirliği projesinde TNFi kullanan hastalarda melanoma riskinde artış gösterilmemiştir. Bununla birlikte mevcut veriler böyle
bir ilişkiyi tamamen dışlayamaz.
Metotreksat ve TNFi kullanan romatoid
artrit hastalarında non-melanom cilt kanseri
nüks riski
Biyolojik kullanan hastalardaki non-melanom
cilt kanserleri (NMSC) sıklığını değerlendiren
bir başka çalışmayı Mamtani ve arkadaşları yapmışlar (4). Biyolojik ilaç ve metotreksat (MTX)
kullanımının NMSC riskini arttırıyor hipotezinden yola çıkarak 2006-2011 yılları arasındaki
13
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
kohort verilerine dayanan bu çalışmayı gerçekleştirmişler. NMSC tanısı öncesi ve sonrası
MTX, TNFi, abatasept (ABA) ve RTX kullanımı
kaydedilmiş. Hidroksiklorokin (HCQ) ve sulfasalazin (SSZ) kullanımı ayrıca analiz edilmiş.
HIV pozitif kişiler, organ transplantı olanlar,
keroderma pigmentosa, albinizm ve psöryazis
hastaları çalışma dışı bırakılmış. Yeni NMSC
gelişimi 5994 RA hastasında, ikinci NMSC gelişimi 847 RA hastasında raporlanmıştır. İkinci
NMSC gelişme riski MTX kullanımı ile belirgin
olarak artmıştır. Birlikte kullanılan TNFi, SSZ
ve HCQ için tabakalandırma yapıldığında, MTX
kullanan hastalarda NMSC görülme riski (istatistiksel olarak anlamlı olmasa da) sayısal olarak
daha yüksektir. İkinci NMSC gelişim riski MTX
maruziyetinden çok, kullanım süresi ile ilişkili
bulunmuştur. TNFi, RTX ve ABA kullanımıyla ikinci NMSC ile gelişimi arasında ilişki bulunmamıştır. Sonuç olarak NMSC öyküsü olan
hastalarda MTX kullanımı ikinci NMSC gelişim
riskini artırmaktadır. Bu ilişki diğer biyolojiklerin kullanımıyla görülmemiştir.
bi, progresyonun izlenmesi amaçlanmış. Takip
sonunda elde edilen servikal kanser ya da diğer
HPV ilişkili kanser (vulvar, vajinal, anal ya da
orofaringeal kanser), diğer kanserler ve ölümlerin analiz edilmesi planlanmıştır.
Öyküsünde CD ya da CIS bildirimi olan 905
artritli hasta tespit edilmiş. Bu hastalardan 806
tanesi DANBIO veritabanına kayıt yapılmadan
önce CD/CIS tanısı almış; 99 hastada ise takip
sırasında tanı konmuş. Hastalardan 356’sı biyolojik DMARD, 673’ü sentetik DMARD kullanmış. Sentetik DMARD kullanan 673 hastadan
124’ü daha sonra biyolojik DMARD tedavisine
geçmiş. Biyolojik DMARD kullanan 356 hastadan yalnızca 1 hasta serviks CD’den CIS’e
ilerlemiş. Sentetik DMARD alan hiçbir hastada
servikal ya da servikal kanser veya HPV ile ilişkili diğer malinite türlerine rastlanmamış. Sonuç
olarak, özellikle biyolojik DMARD’lar uterin
serviks prekanseröz lezyonlar üzerinde sınırlı bir
zararlı etkiye sahiptirler. Bu bulguların doğrulanması için daha fazla hasta ile yapılan daha uzun
izlemlere gereksinim vardır.
DMARD tedavisi ile takipli artritli kadın
hastalardaki prekanseröz uterin serviks
lezyonlarının malign progresyonu
Danimarka’da yapılan bir çalışmada uterin serviks prekanseröz lezyonların kansere progresyonu ile RA’da kullanılan hastalık modifiye edici
ilaçların (DMARD) kullanımı arasındaki ilişki
değerlendirilmiştir. Daha önce yapılan çalışmalarda RA hastalarında kronik Human Papilloma Virüs (HPV) taşıyıcılığı ve yüksek dereceli
servikal displazi riskinde artış bildirilmiştir. Bu
çalışmada Mellemkjær ve arkadaşları RA, PsA
ve AS hastalarında biyolojik ve non-biyolojik
DMARD kullanımının uterin serviks lezyonlarının progresyonuna olan etkisini değerlendirmişler (5).
Bu çalışma için Danimarka biyolojik veritabanı (DANBIO) ve Danimarka kanser veritabanı kullanılmış. Çalışmaya DANBIO veritabanı
ilk sorgulama anında ya da öncesinde servikal
displazi (CD), servikal karsinoma in situ (CIS)
ya da her iki tanıyı alan hastalar özellikle kaydedilmiş. Sonrasında da mevcut tablonun taki-
Biyolojik tedavi alan “Medicare”
sistemindeki romatoid artrit hastaları
arasındaki hipersensitivite riski
Sağlık hizmeti sunucuları intravenöz olarak
kullanılan biyolojiklerle ortaya çıkabilecek potansiyel hipersensitivite reaksiyonu (HSR) konusunda oldukça tedirgindirler. İntravenöz tosilizumab (TCZ) kullanımı sorası bir hastanın
HSR ile ölmesi bu konuya olan ilgiyi daha da
arttırmıştır. RA hastalarında HSR ile ilişkili risk
net olarak bilinmemektedir. Bu nedenle Yun ve
arkadaşları Medicare sağlık sigortası sistemine
kayıtlı RA hastaları arasındaki ilaç spesifik HSR
riskini değerlendirmişler (6). Bu nedenle intravenöz olarak INF, ABA, RTX, TCZ ve enjeksiyon
olarak diğer biyolojikleri kullanan hastalar tespit
edilmiş. HSR tanımı 3 düzeyli bir algoritmaya
göre yapılmış: 1) Yatan hasta ya da acil kliniğinde anafilaktik şok, 2) Poliklinik departmanında
anafilaktik şok ve ilave olarak bronkospazm,
stridor, hipotansiyon, epinefrin ya da diphenhydramine enjeksiyonu ve CPR bulunması, 3) Yatan
hasta ya da acil kliniğinde spesifik olarak tanım-
14
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
lanmamış allerji ve ek olarak yukarıdaki hastalık
ya da semptomlardan birinin bulunması. Her bir
biyolojik ajanın HSR için insidans oranları (İO)
ilacın uygulandığı 0-1, 2-14 ve 15-30 gün aralıkları için hesaplanmış. Toplam 54.902 yeni biyolojik hastası ve 429.565 biyolojik uygulaması
ya da reçete yazılması saptanmış. Hastalardan
%29.9’u ABA, %4.5’i RTX, %2.2’si TCZ ve
%43.8 enjeksiyonla kullanılan diğer biyolojikleri almaktaymış. Toplam 137 HSR vakası saptanmış. Tüm hastaların %77’si yatan hasta bölümünde, %17.5’i acilde ve %5.5’i poliklinikte
takip edilmiş. HSR, 64 vakada biyolojik uygulamasının ilk günü içerisinde (%33 kriter 1 tanımına göre, %13.2 kriter 2 tanımına göre, %59.4
kriter 3 tanımına göre) görülmüş. HSR için İO
3-337.2/1.000.000 hasta yılı olarak hesaplanmış.
ABA, INF, RTX ve TCZ kullananlarda HSR
anlamlı olarak artmış (Tablo 1). HSR ile bera-
berinde kullanılan steroid arasında belirgin bir
pozitif ilişki, MTX kullanımı ile ise belirgin bir
negatif ilişki saptanmış. HSR ile ilişkili olarak
30 günlük süre içerisinde ölüm görülmemiş. Sonuç olarak biyolojik alan RA hastalarında uygulamanın ilk günü içerisinde HSR gelişimiyle en
güçlü ilişki RTX ve TCZ ile gözlenmiştir. HSR
için toplam insidans oranı tüm biyolojikler için
düşük bulunmuştur.
Romatoid artritli farklı maruziyet
gruplarındaki lenfoma türlerinin
değerlendirilmesi: Avrupa veritabanları
ortak projesi ilk sonuçları
RA hastalarında hem Hodgkin (HL) hem de
non-hodgkin lenfoma (NHL) riski 2-3 kat artmıştır. RA sürekli aktif olarak seyrederse lenfoma riskinde özellikle de diffüz büyük B hücreli
lenfoma (DBBHL) riskinde belirgin bir artış söz
Tablo 1. Biyolojik Maruziyeti Sonrası Gelişen Reaksiyonlara İlişkin Demografik Özellikler
Biyolojik ve Maruziyet
Zamanı
HSR
İnsidans oranı
1.000.000 hasta gün
Düzeltilmiş risk oranı*
(%95 GA)
Abatasept
<11
31.1
5.30 (2.05-13.7)
İnfliksimab
36
180.3
35.7 (17.2-74.3)
Rituksimab
13
337.2
44.1 (18.9-103.5)
Tosilizumab
<11
316.2
47.2 (16.8-132.6)
Abatasept
<11
3.0
0.52 (0.17-1.55)
İnfliksimab
14
11.0
2.17 (0.94-5.02)
Rituksimab
<11
12.6
1.66 (0.45-6.14)
Tosilizumab
<11
8.3
1.23 (0.16-9.73)
Abatasept
<11
5.8
1.00
İnfliksimab
12
8.7
1.76 (0.74-4.17)
Rituksimab
<11
0.5
0.74 (0.09-5.84)
Tosilizumab
<11
1.2
1.18 (0.15-9.36)
0-30 gün, herhangi
enjektabl TNFi
27
0.5
0.84 (0.40-1.80)
0-1 gün
2-14 günler
15-30 günler
* Düzeltme yaş, cinsiyet, Charlson komorbidite skoru, konkomitant steroid ve metotreksat kullanımına göre yapılmış. HSR:
Hipersensitivite reaksiyonu
15
BioExPERT
konusudur. Bu hastaların çok büyük bir kısmı biyolojik tedavi almaktadır. Biyolojikler de immün
sistem üzerine olan etkilerinden dolayı lenfoma
riskini arttırabilirler. Ancak, biyolojiklerin RA
hastalık aktivitesini azaltarak lenfoma riskini,
özellikle de DBBHL riskini azaltabilecekleri
de düşünülebilir. Bu aşamada Mercer ve arkadaşları Avrupa biyolojik veritabanlarının işbirliği projesi çerçevesinde, RA hastalarında farklı
maruziyet grupları arasındaki lenfoma riskini
değerlendirmeyi amaçlamışlar (7). Çalışmaya 8
Avrupa ülkesindeki 11 biyolojik veritabanı dâhil
olmuş. Histoloji ile doğrulanmış ilk lenfoma vakası prospektif olarak takip edilmiş. Lenfomanın
subtipi kaydedilmiş. Biyolojik maruziyeti olarak
son kullanılan biyolojik esas alınmış.
Toplam 130.462 hasta (ortalama yaş 59, %74
kadın) analiz edilmiş (İsveç: 61.527, Danimarka:
21.454, İngiltere: 17.907, Almanya: 12.581, Portekiz: 5031, İspanya: 4590, Fransa: 4512, Çek
Cumhuriyeti: 2860). Toplam 520 subtipi belirli
lenfoma saptanmış. İnsidans oranı hasta-yılı belli
olan gruplar dâhil edildiğinde (100.000 hasta-yılı
için) 8.3 (%95 GA, 7.6-9.1) olarak hesaplanmış.
En sık görülen subtip DBBHL, tüm lenfomaların %37’sinde rastlanmış; %9 vakada Hodgkin
ve %6 vakada T hücreli lenfoma tespit edilmiş.
Hepatosplenik T hücreli lenfoma vakası hiç saptanmamış. Lenfoma subtiplerinin dağılımı diğer
tedavi grupları ile benzerlik göstermekteymiş.
Sonuç olarak biyolojik kullanan hastalarda diğer
hastalardan farklı bir lenfoma subtipinde artış
gözlenmemiş, diğer tedavi gruplarında benzer
sonuçlar elde edilmiş.
Metotreksat ilişkili lenfoproliferatif hastalık
gelişen romatoid artrit hastalarının biyolojik
tedavi sonrası güvenlilik profili
MTX kullanan RA hastalarında nadir bir komplikasyon olarak lenfoproliferatif hastalıklar (LPH)
gelişebilir. MTX kesildikten sonra bu hastalarda
RA’nın nasıl tedavi edileceğine dair çok az rapor
bulunmaktadır. Saito ve arkadaşları bu çalışmada
MTX sonrası LPH gelişen hastalardaki biyolojik
kullanımının güvenlilik profilini değerlendirmeyi amaçlamışlar (8). 2007-2013 yılları arasında
retrospektif olarak MTX-LPH ile komplike 32
16
Cilt 5, Sayı 1
RA vakası tanımlanmış. Bu hastaların bir kısmı
daha sonra biyolojik ilaç (biyolojik grup) veya
(MTX ya da steroid hariç) sentetik DMARD’larla (non-biyolojik grup) tedavi edilmiş. Bu tedaviler sonrasında LPH gelişen vakalar kaydedilmiş, Kaplan-Meier ve log-rank ile analiz edilmiş.
Üç hasta RA tedavisi yeniden başlamadan
önce öldüğü için, bir hasta da yeniden tedavi istemediği için çalışmadan çıkarılmış. Analiz edilen 28 hastanın ortalama yaşı 65, %89’u kadın,
MTX kullanma süresi 7.5 yıl, RA hastalık süresi
14.1 yıl, RA ve hastalık aktivite skoru (DAS28)
2.95 olarak bulunmuş. LPH tanısı 22/28 hastada patolojik olarak konmuş; 10 hastada görüntüleme ile yüksek şüphe oluşmuş. LPH gelişen
7 hasta (MTX kesildikten sonra) RA tedavisi
yeniden başlamadan önce kemoterapi almış.
Biyolojik ilaç alan hastaların dağılımı şöyleymiş: 9 hasta TCZ, 6 hasta TNFi, 1 hasta ABA, 1
hasta RTX. Hastaların 11’i prednizolon ve/veya
non-biyolojik DMARD ile tedavi edilmiş: 5 hasta tek başına prednizolon, 3 hasta SSZ, 2 hasta
bucillamin, 1 hasta takrolimus kullanmış. Biyolojik grupta 2 hasta, non-biyolojik grupta 1 hastada LPH relapsı gözlenmiş. Rekürrens oranları
iki grup arasında, Kaplan-Meier eğrisi ve Logrank testleri ile anlamlı bir fark göstermemiş.
Sonuç olarak MTX kullanımı sonrası LPH gelişen hastalarda biyolojik-DMARD kullanımı ile
tekrar LPH görülme riski sentetik DMARD’lara
göre artmamaktadır.
Öncesinde malinite hikayesi olan hastalarda
TNFi tedavinin güvenliliği
TNFi tedavi genel olarak malinite öyküsü olan
hastalarda kontrendike görülmüş olsa da bu konuda elimizdeki veriler çok sınırlıdır. 2012 yılında güncellenmiş ACR önerilerine göre daha önce
solid tümör nedeniyle tedavi edilmiş hastaların
biyolojik kullanması ya da biyolojik başlanabilmesi mümkündür (kanıt seviyesi C). Fakat
elimizde TNFi tedavilerin 5 yıldan eski solid
kanser öyküsü olan hastalar üzerindeki etkisi
hakkında yeterince kanıt bulunmamaktadır. Bae
ve arkadaşları yaptıkları bu çalışmada 5 yıldan
önce kanser öyküsü bulunan hastalarda biyolojik kullanımının etkisini değerlendirmeyi amaç-
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
lamışlardır (9). Bu çalışmada tek bir romatoloji
merkezinde 2005-2014 tarihleri arasında TNFi
tedavi alan tüm hastalar (859 hasta) değerlendirilmiştir. Bu hastalar içerisinde solid kanser öyküsü olanlar analiz edilmiştir.
Toplam 859 hasta arasında AS ve RA tanıları
ile TNFi tedavi almakta olan 22 hasta (11 ETA,
7 ADA, 3 GOL) kanser öyküsü bildirmişlerdir.
Bu hastalardaki medyan (çeyrekler arası aralık,
IQR) hastalık süresi 8 yıl (3.75-12.25), kanser tedavisi sonrası TNFi başlanma süresi 62.5
(21.25-140.25) aydır. En yaygın kanser bölgesi
%36.6 mide olup ardından tiroid, kolorektum,
karaciğer, böbrek ve meme sıralanmıştır. Medyan 40 (7-50.75) aylık TNFi tedavisi sırasında
solid kanser rekürrensi saptanmamıştır. Hastalar arasında özellikle 5 yıldan daha kısa kanser
öyküsü olan 10 olgunun olması önemlidir. Beş
yıldan kısa kanser öyküsü olan ve takiplerinde
herhangi bir nüks saptanmayan bu hastaların
tanı anında uzak metastazı olmayan erken evre
kanserler olduğunun altını çizmek gerekir. Sonuç olarak 5 yıldan daha kısa süreli erken evre
solid kanser öyküsü olanlarda bile TNFi tedavi
ile nüks saptanmamış olması bu hasta grubunda
TNFi tedavilerin güvenlikli bir şekilde kullanılabileceğini düşündürür.
Golimumab 5 yıllık güvenlilik verileri:
Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve
psöryatik artrit plasebo kontrollü, çift kör ve
uzatma çalışmalarının datalarının analizi
Golimumab (GOL) son yıllarda kullanıma giren
nispeten yeni bir TNFi ajandır. Bu çalışmada
Kay ve arkadaşları GOL ile AS, RA ve PsA’da
yapılan 5 Faz 3 çalışmanın uzatma fazlarındaki
sonuçları derleyerek 5 yıllık güvenlilik sonuçlarını bildirmişlerdir (10). Çalışmaların çift kör
dönemlerinde hastalar 4 haftada bir subkutan
plasebo ya da GOL (50 ya da 100 mg) kullanmış, açık etiketli uzatma fazlarında ise GOL 50
ya da 100 mg olarak devam etmişlerdir. Bu uzun
süreli izlem sırasında enjeksiyon yeri reaksiyonları düşük sıklıkta ve hafif olarak gözlenmiş; 2
hastada enjeksiyon yeri reaksiyonu nedeniyle
ilaç kesilmek zorunda kalınmış. Hiçbir hastada
GOL uygulamasına bağlı anafilaksi/serum hasta-
lığı benzeri reaksiyon görülmemiş. Faz 3 çalışma
sırasında 5 vakada malinite görülmüş (cilt kanserleri, solid tümörler ve lenfoma). Ciddi advers
olaylar plasebo ile benzer oranda gözlenmiş.
Lenfoma insidansı 100 mg GOL kolunda yüksek
çıkmış ve bu oran Amerika’daki normal popülasyona göre beklenenden yüksek bulunmuş. Özetle subkutan GOL tedavisi genel olarak iyi tolere
edilmiş, uzun süre kullanımı güvenlikli olarak
görülmüş ve yan etkilere bağlı olarak ilaç bırakma oranı düşük olarak saptanmıştır.
Sertolizumab pegol doz artışı/azalışı öncesi
ve sonrası uzun süreli güvenlilik verileri; iki
randomize kontrollü çalışma ve açık etiketli
uzatma çalışma verilerinin analizi
Sertolizumab pegol’ün (CZP) erişkin RA, AS,
PsA’lı hastaların tedavisinde 2 haftada bir 200
mg ya da 4 haftada bir 400 mg dozunda endikasyonu mevcuttur. RAPID1 çalışması 52 hafta,
RAPID2 çalışması ise 24 hafta süren randomize
klinik çalışmalardır. Bu çalışmalarda aktif RA
hastalarında CZP 0., 2. ve 4. haftalarda 400 mg
yükleme dozunu takiben 2 haftada bir 200 mg
veya 2 haftada bir 400 mg dozunda verilmiştir.
Tüm hastalar çift kör bir dönemin ardından açık
etiketli döneme geçmişler ve ≥6 ay süresince
CZP dozu 2 haftada bir 400 mg’a yükseltilmiştir.
Biten çalışmalarda iki doz arasında fark olmadığı anlaşılınca, CZP dozu 2 haftada bir 200 mg
dozuna indirilmiştir. Haraoui ve arkadaşları yürüttükleri bu çalışmada, CZP doz değişikliğinin
uzun süreli güvenliliği ve etkinliğini değerlendirmeyi amaçlamışlardır (11). İki haftada bir 200
mg CZP koluna randomize edilen 557 hasta açık
etiketli dönemde 2 haftada bir 400 mg CZP almışlardır. Doz artışı olmadan önceki 12 haftalık
dönemde 210 hastada (%37.7), doz artışı sonraki 12 haftalık dönemde ise 203 hastada (%36.4)
ters etki gözlenmiştir. Ters etkilerin %94.4 kadarı hafif-orta şiddetlidir; sırasıyla 65 ve 71 hastada
gelişen ters etki ilaç ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Doz artışı olan dönemde infeksiyon
sıklığında artış gözlenmiştir. Doz artışı öncesi 3
malinite (1 testis, 2 bazal hücreli karsinom), doz
artışı sonrası 3 malinite (testis, akciğer ve periton) görülmüştür. Açık etiketli fazda 1110 hasta
17
BioExPERT
≥6 ay süresince 2 haftada bir 400 mg CZP aldıktan sonra doz azaltılmıştır. Açık etiketli uzatmada doz azaltılması öncesi 12 haftalık dönemde
365 hastada (%32.9), doz azaltılması sonraki 12
haftalık dönemde ise 342 hastada (%30.8) ters
etki gelişmiştir. Ters etki oranları doz azaltımı
öncesi ve sonrası benzerdir. Doz azaltımı sonrası
2 hastada malinite rapor edilmiş (gastrik, bazal
hücreli), 2 hastada doz azaltımı sonrası fırsatçı
infeksiyon (tüberküloz) rapor edilmiştir.
Sonuç olarak doz artışı sonrası infeksiyon
oranlarında orta derecede artış söz konusu olsa
da genel olarak artırılmış ve azaltılmış CZP doz
rejimleri ile benzer sıklıkta ters etki gözlenmiş
ve yan etki oranları farklı çalışma dönemlerinde
benzer bulunmuştur.
TNFi alan romatoid artrit hastalarında
konjestif kalp yetmezliği insidansı: İngiltere
romatoloji cemiyetinin romatoid artrit
veritabanının sonuçları.
RA hastalarında genel popülasyonla karşılaştırıldığında inflamasyonla ilişkili olarak kardiyovasküler (KV) hastalık gelişme riski, konjestif
kalp yetmezliği (KKY) insidansı artmıştır. TNFi
ilaçların inflamasyonu baskıladığı düşünüldüğünde yeni KKY insidansını azaltmaları da beklenebilir. Bununla beraber TNFi ilaçlar var olan
KKY’nin kötüleşmesine yol açarlar. Bu çalışmada Sijl ve arkadaşları biyolojik kullanan RA
hastalarıyla non-biyolojik DMARD kullanan
hastalar arasındaki KKY insidansını karşılaştırmayı amaçlamışlar (12). Bu nedenle İngiliz Romatoloji Cemiyetinin 2001 yılından beri kullandıkları veri tabanını analiz etmişler. Potansiyel
KKY olayları ölüm sertifikalarının ve konsültan
takip formlarının Framingham kriterlerine göre
bir kardiyolog tarafından incelenmesi ile tespit
edilmiş. Myokard infaktüsü gibi başka bir kardiyak hadise gelişmesi sonrası yeni gelişen KKY
analiz dışında bırakılmış.
Toplamda 87 yeni KKY gelişen hasta analiz
edilmiş. Non-biyolojik kullanan 3662 hastadan
48’inde, TNFi ilaç maruziyeti olan 12.397 hastadan 39’unda KKY gelişmiş. TNFi ile non-biyolojik DMARD tedavisi alan hastalar karşılaştırıldığında HR 0.31 (%95 GA, 0.18-0.52) olarak
18
Cilt 5, Sayı 1
saptanmış. Sonuç olarak non-biyolojik DMARD
tedavisi ile karşılaştırıldığında TNFi ilaçlar KKY
riskinde herhangi bir artışa neden olmamıştır.
TNFi ile tedavi edilen hastalarda bir risk azalması gözlenmişse de bu hasta seçimindeki bir
taraflılığa (bias) bağlı olabilir.
Ortopedik cerrahi öncesi TNFi tedavisinin
kesilmesi gerekir mi?
TNFi’ler RA’da yapısal hasarın ilerlemesini
azaltarak ortopedik cerrahi gereksinimini azaltmıştır. Bununla birlikte bazen TNFi kullanan
hastalara ortopedik ya da başka alanlarda cerrahi
girişim yapılabilmektedir. Hali hazırda varolan
bilgiler mevcut TNFi tedavinin kesilmesini ameliyat yerinde infeksiyon riskini artırabileceğini
düşündürmektedir. Farklı ülke kılavuzlarının
önerileri arasında farklılıklar olmakla birlikte,
genel olarak biyolojik DMARD tedavinin cerrahi işlemden 2-6 hafta önce kesilmesi önerilmektedir. Mabilla ve arkadaşları bu çalışmada
ortopedik cerrahi geçiren hastalarda TNFi ile
tedavi edilen hastaların infeksiyon riskini arttırıp
arttırmadığını ve TNFi tedavinin kesilmesi ya da
idamesinin infeksiyon riski üzerine olan etkisini
değerlendirmeyi amaçlamışlardır (13). Bunun
için Pubmed, Embase ve Cochrane indekslerinde
”Romatoid artrit VE cerrahi VE infeksiyon VE
(adalimumab VEYA sertolizumab VEYA etanercept VEYA golimumab VEYA infliksimab)
anahtar kelimelerini kullanmışlar; Şubat 2014
tarihine kadar İngilizce ve Fransızca dillerindeki
literatürü değerlendirmişler; derleme ve olgu sunumlarını ise dikkate almamışlar.
Toplam 14 çalışmada RA hastalarında, en çok
proteze bağlı ortopedik cerrahi olmak üzere, ortopedik cerrahi sonrası infeksiyon sıklığıyla ilgili sonuçlar bildirilmiştir; 11 çalışmada biyolojik
ile non-biyolojik DMARD tedavisi karşılaştırılmıştır. TNFi kullanan hastalarda 4925 cerrahi işlem ve 121 infeksiyon; non-biyolojik DMARD
kullanan hastalarda 60.678 cerrahi işlem ve 711
infeksiyon rapor edilmiş. TNFi ile tedavi edilen
hastalarda daha fazla cerrahi sonrası infeksiyon
saptanmış (OR = 1.95 [1.34-2.85]). Ayak, ayak
bileği ve dirsek eklemi cerrahisinde risk daha
fazla bulunmuş. TNFi tedavinin kesilmesinin
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
cerrahi sonrası infeksiyonu azaltmada faydalı
olup olmadığı 6 çalışmanın meta-analizinde değerlendirilmiş ve infeksiyon riskini değiştirmediği görülmüş (OR = 0.70 [0.39-1.25]).
Sonuç olarak bu meta-analize göre TNFi tedaviye daha fazla maruz kalma, ortopedik cerrahi
sonrası infeksiyon riskini artırmakta, fakat TNFi
tedavinin kesilmesi infeksiyon riskini değiştirmemektedir.
Biyoloji tedavi altındaki romatolojik hastalığı
olanlarda Zoster aşılamasının güvenliliği
Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) tüm yaşam boyu 3 kişiden birinde herpes zoster (HZ)
infeksiyonu gelişmektedir. Hastalıklar ve ilaçlar
HZ gelişimi için güçlü risk faktörleridir. RA hastalarında 10 mg üzerinde günlük prednizon dozu
HZ infeksiyon riskini 1.5-2 kat artırmaktadır.
Zoster aşılamasının hastalık riskini azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle FDA 50 yaş üzerindeki
tüm hastalar için aşının kullanımına onay vermiştir. İmmünizasyon Uygulamaları Danışma
Kurulu tarafından da 60 yaş üzeri tüm hastalar
için HZ aşısı önerilmiştir. Fakat bu kurulun ve
ACR’nin kılavuzları HZ aşısını biyolojik tedavi
alan hastalara tavsiye etmemiştir. Hâlbuki büyük
veri tabanlarında yapılan çalışmalarda biyolojik
alan hastalarda yanlışlıkla yapılan aşılamanın
zoster komplikasyonunu arttırdığına dair bir
bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle Lindsey ve
arkadaşları biyolojik kullanan hastalarda HZ aşılamasının güvenliliğini değerlendirmeyi amaçlamışlardır (14). Temmuz 2012’den beri tek bir
merkezde RA, AS, PsA tanısıyla intravenöz biyolojik alan 160 hasta ve subkutan biyolojik alan
142 hasta çalışmaya alınmış. HZ aşılama uygulaması biyolojik uygulamasının sonraki dozunda
yapılacak şekilde planlanmış (örneğin ETA uygulamasından 1 hafta, ADA uygulamasından 2
hafta sonra gibi). Aşılama sonrası 2. haftada da
biyolojikler yeniden başlanmış. RTX alan hastalarda aşı ilaç verilmeden 2-4 hafta önce veya ilaç
verildikten 6 ay sonra uygulanmış.
İnfüzyonla biyolojik alan hastalardan
110’unda (%68) aşılama yapılmış. Hastaların
%60’dan fazlası 5 yıldan fazla süredir biyolojik kullanıyormuş. Subkutan biyolojik kullanan
142 hastadan 42’si (%32) aşılanmış; bunlardan
>%50’si 5 yılın üzerinde hastalık süresine sahipmiş. Her iki grupta da hiçbir hastada dissemine zoster infeksiyonu veya aşılama sonrası 6
haftalık takipte HZ gelişmemiş. 2012 yılından
beri aşılama yapılan ve infüzyon kohortundaki
2 hastada 16 ve 20. haftalarda HZ infeksiyonu
gelişmiş. Sonuç olarak RA, AS, PsA hastalarında intravenöz ya da subkutan biyolojik tedavi
alanlarda bu protokol ile yapılan aşılama güvenliklidir. Hastaların hiçbirinde dissemine HZ görülmemiş ve aşılama sonrası erken dönemde HZ
insidansında artış olmamıştır.
Romatoid artrit tedavisi için ADA kullanan
hastaların gebelik sonuçları: güncel durum
ADA TNF’ye karşı geliştirilmiş tamamiyle insan kaynaklı bir monoklonal antikordur. Chambers ve arkadaşları ADA’nın gebelik üzerine
olan etkilerini değerlendirmeyi amaçlamışlar
(15). Amerika ve Kanada’da bir çalışma grubu
2004-2013 yılları arasında gebeliğin ilk trimestiri boyunca ADA kullanan ve kullanmayan gebeleri prospektif olarak izlemiş. Her iki grupta
da hiçbir kadın hasta MTX tedavisi almamış,
fakat diğer DMARD ya da steroid kullanımına
izin verilmiş. Tüm hastalar gebelik boyu sıkı
bir şekilde telefonla takip edilmiş. Doğum sonrası verilerine tıbbi kayıtlardan ulaşılmış. ADA
kullanan 74 gebe kadın, ADA kullanmayan 80
gebe kadın ve hasta olmayan 218 gebe kadın çalışmaya alınmış. ADA grubundaki tüm kadınlar
ilk trimestir boyunca en az bir kez tedavi almış,
yaklaşık %43 hasta her üç trimestirde ilacı kullanmış. Tüm hastaların %5.9’u takipten kaybolmuş. Başlangıç ve 32. hamilelik haftasında
HAQ skoru değerlendirilmiş. Her iki grup arasında benzer sonuçlar elde edilmiş. Majör defekt
oranları ADA kullanan hastalarda %5.6, kullanmayan hastalarda %7.8 ve sağlıklı kontrol grubunda %5.5 olarak saptanmış. Yaşayan bebekler
arasındaki majör malformasyon açısından ADA
kullanan ve kullanmayan hastalar arasında fark
bulunmamış. Her üç grup arasında minör malformasyonlar açısından da bir fark gözlenmemiş.
Olay sayısı düşük olsa da, ADA alan gebelerde
spontan abortus oranı sağlıklı gebe grubuna göre
19
BioExPERT
hafif miktarda artmış bulunmuş (düzeltilmiş HR
3.79; %95 GA 1.01-14.23). Preterm doğum açısından da üç grup arasında fark görülmemiş. Sonuç olarak ilk trimestirde ADA ile tedavi edilen
hastalar ile ADA kullanmayan ve sağlıklı gebeler
arasında hamilelik sonuçları açısından anlamlı
bir fark bulunmamıştır.
Gebeliği süresince ABA maruziyeti olan
hastaların gebelik sonuçları
ABA selektif T hücre kostimülator modulatörü
olarak RA tedavisinde kullanılmaktadır. Literatürde ABA’nın gebelik üzerine olan etkisi hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Kumar ve
arkadaşları bu çalışmada ABA kullanan gebelerdeki maternal ve paternal sonuçları değerlendirmeyi amaçlamışlardır (16). Bunun için klinik
çalışmalar ve pazarlama sonrası güvenlilik verilerinden, hamilelik esnasında ABA kullanan
hastalar tespit edilmiştir. ABA’nın faz 1 çalışmasının başladığı 1995 yılından 1 Nisan 2014
tarihine kadar olan tüm veriler gözden geçirilmiştir. Toplamda sonuçları bilinen 140 gebelik
tanımlanmıştır; 132 vakada maternal, 8 vakada
paternal maruziyet söz konusudur. Seksen vaka
(72 maternal, 8 paternal) klinik çalışmalardan,
60 vaka (tümü maternal) pazarlama sonrası verilerden elde edilmiştir. Ortalama maternal yaş
32 (15-44) olarak saptanmıştır. ABA kullanan
hastalarda 76 canlı doğumdan, 7 çocukta konjenital anomali görülmüş. Beraber kullanılan ilaçlar arasında en sık MTX kullanımı rapor edilmiş
(Tablo 2). Sonuç olarak ABA maruziyeti olan
gebelerin doğan çocuklarında belli bir konjenital anomali paterni saptanmamıştır. ABA, anne
açısından gerekliliği fetusa potansiyel riski göze
alacak kadar olduğu durumlarda kullanılabilir.
Pazarlama sonrası veriler toplanmaya devam
edilmektedir ve bu nedenle bir kayıt kütüğü de
oluşturulmuştur.
İnterstisyel akciğer hastalığı olan romatoid
artrit hastalarında abatasept kullanımının
güvenliliği
RA ilişkili interstisyel akciğer hastalığı (ILD)
Japon hastalar arasında büyük bir sorun teşkil
etmektedir. Batı ülkelerinde düşük olan RA iliş20
Cilt 5, Sayı 1
kili ILD’ye bağlı mortalite Japonya’da yaklaşık
olarak %10 olarak ifade edilmektedir. Bu grubun
daha önceki bir çalışmasında RA ile ilişkili ILD
hastalarında TNFi kullanımı sonrası %24 oranında mevcut tabloda şiddetlenme gözlenmiştir. Bu
çalışmada Motojimo ve arkadaşları CTLA4-Ig
füzyon proteini olan ABA’nın RA ile ilişkili ILD
üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçlamışlar (17). Bu nedenle 16 RA ilişkili ILD hastasına
ABA uygulanmış (kadın/erkek: 6/10, ortalama
yaş 71) ve 52 haftalık takip yapılmış. ABA uygulaması öncesi ve 52. haftada toraks BT; 3 ayda
bir göğüs röntgeni çekilmiş. Hastaların grafilerinde yeni bulguların görülmesi ve 2 haftadan
uzun süren solunum sistemi semptomlarının ortaya çıkması durumunda toraks BT tekrarlanmış.
Toraks BT’deki bulgular araştırıcıların kendi
yaptığı tanımlamaya göre 0-3 arasında değerlendirilmiş.
Tüm hastalar 52 haftalık izlem süresini ABA
alırken tamamlamış. ILD alevlenmesi hiçbir hastada görülmemiş. ILD evrelemesi (evre 0/1/2/3)
tedavi öncesi 0/9/4/3 hastada ve 52. haftada
2/7/4/3 hastada saptanmış. Grade 1 olan 2 hasta grade 0’a gerilemiş. Ayrıca ortalama DAS-28
ESR ve SDAI skorlarında istatistiksel olarak anlamlı azalma görülmüş. Ortalama steroid dozu
6.6 mg/gün dozundan 5.6 mg/gün dozuna düşmüş. Sonuç olarak RA ile ilişkili ILD hastalarında ABA güvenlikli bir şekilde kullanılabilir;
hatta belki ILD’de düzelme sağlayabilir.
Kronik böbrek yetmezliği olan romatoid
artrit hastalarında TCZ tedavisi
RA hastalarında renal tutulum nadir değildir.
Son zamanlarda yapılan randomize kontrollü
çalışmalar TNFi’lerin MTX ile birlikte kullanıldıklarında daha etkili olduklarını göstermiştir.
Ancak MTX dozunun renal yetmezlikli hastalarda azaltılması gerekmektedir. Buna karşılık TCZ’nin monoterapi veya MTX ile birlikte
kullanımıyla ACT-RAY çalışmasında mukayese
edilebilir bir etkinlik gözlenmiştir. Bu çalışmada Mori ve arkadaşları kronik renal yetmezlikli
(KRY) hastalarda TCZ tedavisinin etkinliğini ve
güvenliliğini değerlendirmeyi amaçlamışlardır
(18). Bunun için 2008-2013 yılları arasında tek
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Tablo 2. Maternal Abatasept Maruziyeti Olan Hastaların Gebelik Sonuçları
Sonuçlar
Beraber kullanılan ilaçlar,** n (%)
Sayı, n
(%)
n=132
MTX
LFM
MMF /
MMS
AZA
76 (57.8)
28 (21.2)
6 (4.5)
4 (3.0)
3 (2.3)
Doğumlar
Toplam canlı doğum
Konjenital anomalili canlı doğum
7 (5.3)
Yarık damak/yarık dudak
1 (0.8)
–
–
–
–
Down sendromu*
1 (0.8)
–
–
–
–
Konjenital aortik anomali
1 (0.8)
–
–
–
–
Meningosel
1 (0.8)
–
–
1 (0.8)
–
Pilorik stenoz
1 (0.8)
–
–
–
–
Kafatası malformasyonu
1 (0.8)
–
–
–
–
Ventriküler septal defekt; konjenital
arterial malformasyon
1 (0.8)
–
1 (0.8)
–
–
Spontan
33 (25.0)
15 (11.4)
1 (0.8)
2 (1.5)
1 (0.8)
İndüklenmiş†
19 (14.4)
11 (8.3)
2 (1.5)
1 (0.8)
–
Geç
1 (0.8)
–
–
–
–
Kayıp
1 (0.8)
–
–
–
–
Fetal ölüm‡
2 (1.5)
2 (1.5)
–
–
–
Abortus
*Fetal ölümle sonuçlandı.
†intrauterin fetal ölüme bağlı bir vaka.
‡ Fetal ölüm 20 hafta üzerindeki bir fetusun intrauterin ölümü olarak tanımlanmıştır.
**Beraber kullanılan ilaçlardan sadece ABD’de gebelik kategorisi D ve üzerinde listelenen ilaçlar.
AZA, azatiyoprin; LFM, leflunomid; MMF, mikofenolat mofetil; MMS, mikofenolat sodyum.
bir merkezde TCZ başlanan tüm hastalar değerlendirilmiş. KRY tanımı için glomerül filtrasyon
hızının <60 ml/dk olması alınmış. Toplamda 105
hasta çalışmaya dâhil edilmiş. Bu hastalardan
37’sine (%35.2) KRY tanısı konulmuş. KRY’li
hastaların %60 kadarı, KRY olmayan hastaların
%70 kadarı TNFi’lerine dirençliymiş. KRY hastaları belirgin olarak daha yaşlı (75.3 – 62 yaş)
ve daha uzun hastalık süresine sahipmişler (9.8 –
5.4 yıl). KRY hastaların %81’i TCZ monoterapisi alırken, KRY olmayan hastaların %49’u MTX
ile kombine olarak TCZ kullanıyormuş. Her iki
hasta grubunda da 24. hafta sonunda hastalık aktivitesi, hemoglobin düzeyi ve hastalık aktivite
skorlarında belirgin olarak düzelme saptanmış.
KRY grubunda renal fonksiyonda bozulma ya
da ciddi yan etki bildirilmezken, KRY olmayan
grupta 2 hastada ters etki görülmüş (divertikülit ve akut kolesistit). Bu sonuçlara dayanarak
TCZ’nin, KRY hastalarında etkili ve güvenlikli
bir tedavi seçeneği olduğu sonucuna varılmış.
Rituksimab başlanan romatoid artrit
hastalarında infeksiyon sıklığı: Amerika
Birleşik Devletleri’nde yapılan 5 yıllık
gözlemsel çalışmanın sonuçları
RTX, TNFi’lere yetersiz yanıt veren RA hastalarında onaylanmış bir tedavidir. RTX ile ilişkili uzun dönemdeki infeksiyon riski ile ilgili
veriler oldukça sınırlıdır. Bu çalışmada Saag ve
21
BioExPERT
arkadaşları ABD’de RTX başlanan RA hastalarının uzun dönem infeksiyon verilerini toplamayı amaçlamışlardır (19). SUNSTONE, TNFi
dirençli RA hastalarında RTX’in etkinliğini ve
güvenliliğini değerlendiren prospektif bir kohort
çalışmasıdır. Hastalar RTX kesilmesine veya
başka bir biyolojik başlanmasına bakılmaksızın
5 yıl takip edilmiştir. Ciddi infeksiyonların tanımı FDA açısından ciddi advers olay kriterlerini
karşılayan infeksiyonlar veya intravenöz antibiyotik kullanımını gerektiren infeksiyonlar olarak
kabul edilmiştir. İnsidans oranları 100 hasta-yılı
başına hesaplanmıştır.
Toplam 938 hasta RTX almıştır (%82 kadın,
ortalama yaş 58, ortalama hastalık süresi 9 yıl,
RF pozitifliği %72). Ortalama takip süresi 4 yıl
ve ortalama RTX uygulama sayısı 4’tür. Ciddi
infeksiyon 160 hastada (%17) bildirilmiş ve insidans hızı 6.4 (%95 GA, 5.5 - 7.4) olarak hesaplanmıştır. İnsidans oranı 0-1, 1-2, 2-3, 3-4 ve
4-5. yıllarda benzer olarak bulunmuştur. Başka
bir biyolojik ilaca geçiş yapan 338 hastada yeni
biyolojik öncesi ve sonrası insidans oranı benzer
bulunmuştur (sırasıyla, 4.6 ve 4.5). Sonuç olarak
SUNSTONE çalışması 5 yıla kadar RTX kullanan
RA hastalarının takibinde infeksiyon oranında
belirgin bir artış olmadığını göstermiştir. Ayrıca
RTX’den başka bir biyolojik ajana geçilmesiyle
infeksiyon oranında artış gözlenmemiştir.
Romatolojik hastalıklarda biyolojik tedaviler
sırasında gelişen progresif multifokal
lökoensefalopati: Rituksimab ile güçlü ilişki
Son zamanlarda birçok biyolojik tedavi ile ilişkili bir şekilde bildirilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) seyrek ve sıklıkla ölümcül
seyreden bir fırsatçı infeksiyondur. Ancak riskin
sadece kullanılan tedaviyle ilişkilendirilmesi
sorunlu olabilir. Çünkü otoimmün romatizmal
hastalıkların da PML gelişme riskini artırabildiği bilinmektedir. Bu çalışmada Molloy ve arkadaşları biyolojik tedaviler, özellikle de RTX ile
PML arasındaki ilişkiyi değerlendirmeyi amaçlamışlardır (20). Daha önceki bir çalışmada FDA
yan etki raporlama sistemi veritabanında 31 Mart
2010 tarihi itibariyle romatizmal hastalıklarda
biyolojik kullanımı ile ilişkili 15 PML vakası bil22
Cilt 5, Sayı 1
dirilmişti. 27 Ağustos 2012 tarihi itibariyle FDA
Adverse Event Reporting System (AERS) veritabanındaki PML ve/veya JC virus infeksiyonları
hakkında tekrar bilgi toplanmıştır. Otoimmün
romatizmal hastalıklar nedeniyle biyolojik tedavi alan toplam 30 PML vakası saptanmıştır (11
SLE, 11 RA, 5 dermato/polimyozit, 3 diğer hastalıklar). PML tanısı uygun klinik bulgular, nörolojik-görüntüleme ve JC virüsünün serebrospinal
sıvıda ve/veya beyin biyopsisinde veya otopsisinde belirlenmesiyle konmuştur. Hastaların ortalama yaşı 53 (28-76) ve 25’i kadındır; en son
biyolojik tedavi olarak 26’sı RTX, 4’ü ise TNFi
almıştır (son uygulanan biyolojik ilaçlar arasında
ABA, TCZ, belimumab ya da anakinra yoktur).
PML ortalama 2 kür RTX uygulaması sonrası gelişmiştir. İlk ve son RTX uygulaması arasındaki
ortalama süre 15 ay, PML gelişimi için ortalama
süre 5 ay olarak hesaplanmıştır. Dört hasta eş zamanlı olarak, 5 hasta RTX öncesi siklofosfamid
almıştır. PML tanısı konan 26 hastadan 18’i PML
atağı sırasında 1 ya da daha fazla immünsupresif
ilaç kullanıyormuş; bu hastalardan 7’si RTX öncesi TNFi tedavisi alıyormuş. RTX tedavisi alan
2 hasta ayrıca malinite tedavisi için kemoterapi
alıyormuş (1 hasta orofarengeal kanser, 1 hasta
MALT lenfoma nedeniyle). Bir hastanın meme
kanseri öyküsü, 5 hastanın tanı öncesi lenfopenisi mevcutmuş. Ayrıca 4 hastada da anti-TNF
tedavi alırken PML gözlenmiş.
Sonuç olarak otoimmün romatizmal hastalıkların biyolojik ilaçlarla tedavisi sırasında PML
seyrek olarak ortaya çıkar. Bu çalışmada PML
gelişen hasta sayısı çok azdır; fakat birçok karıştırıcı faktörün varlığına rağmen RTX tedavisi ile
artmış PML riski arasında bir ilişki gözükmektedir. TNFi’lerle benzer bir ilişkinin olma ihtimali
çok daha zayıftır.
Kaynaklar
1. Saliba L, Moulis G, Aboutaam M, et al. The Risk of
Cancer with Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Patients Concomitantly Exposed to Non-Biological Immunosuppressants Differs According to the Indication.
Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S373
2. Raaschou P, Simard J.F, Hagelberg C.A, et al. Rheumatoid Arthritis, Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy, and
Risk of Squamous Cell and Basal Cell Skin Cancer- a
Nationwide Population Based Prospective Cohort Study
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
from Sweden. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S373
3. Mercer L, Askling J, Raaschou P, et al. No Increased
Risk of Developing a First Invasive Melanoma in
Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Biologics:
Results of a Collaborative Project of 11 European Biologics Registers. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S807
4. Scott F.I, Mamtani R, Brensinger C, et al. Risk of Recurrent Non-Melanoma Skin Cancer with Methotrexate
and Anti-TNF Use in Rheumatoid Arthritis. Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S808.
5. Cordtz R,Mellemkjær L, Glintborg B, et al. Malignant
Progression of Precancerous Lesions of the Uterine
Cervix Following DMARD Therapy in Female Arthritis
Patients. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S374
6. Yun H, Xie F,Chen L, et al. Risk of Hypersensitiviy
Among Medicare Patients with Rheumatoid Arthritis Who Were Taking Biologics. Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S841
7. Mercer L, Mariette X, Dixon W, et al. First Results of a
European Registries Collaborative Project to Compare
the Spectrum of Lymphomas Between Different Exposure Groups in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S806
8. Saito S, Kaneko Y, Suzuki K, et al. Safety Profile of
Biologic Agents for Rheumatoid Arhtisitis Treatment
after the Complication with Methotrexate-Related
Lymphoproliferative Disorder. Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S202
9. Bae S.H, Lim D.H, Ahn S.M, et al. Safety of TNF Inhibitor Therapy in Patients Who Have Had a Prior Malignancy. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S374
10. Kay J, Fleischmann R, Keystone E.C, et al. Golimumab 5-Year Safety: an Analysis of Pooled Data from the
Long Term Extensions of Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled Studies in Rheumatoid Arthritis,
Psoriatic Arthritis, and Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S198
11. Haraoui1 B, Bykerk V.P, VollenhovenR , et al. 464 Analysis of Pooled Data from Two Randomized Controlled Trials and Their Open-Label Extensions: Long-
Term Safety in Rheumatoid Arthritis before and after
Certolizumab Pegol Dose Increase/Decrease. Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S199
12. Sijl A.V, Mamas M, Lunt M, et al. Incidence of Congestive Heart Failure in Subjects with Rheumatoid Arthritis
Receiving Anti-Tumour Necrosis Factor Drugs: Results
from the British Society for Rheumatology Biologics
Register for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S840
13. Mabille C, Witrand A.R, Barnetche T, et al. Should Anti-TNFa treatment of RA be Stopped before Orthopedic
Surgery? Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S200
14. Lindsey S, Oufnac B, Walker H, et al. Safety of Zoster Vaccination Administration in Rheumatic Patients
on Current Biologic TherapyArthritis Rheumatol
2014;66(11):S806
15. Chambers C.D, Johnson D.L, Luo Y, et al. Pregnancy
Outcome in Women Treated with Adalimumab for the
Treatment of Rheumatoid Arthritis: An update Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S361
16. Kumar M, Ray L, Vemuri S, et al. Pregnancy Outcomes
Following Exposure to Abatacept during Pregnancy Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S808
17. Motojima S, Nakashita T, Jibatake A, et al. Abatacept
Can be Used Safely for RA Patients with Interstitial
Lung DiseaseArthritis Rheumatol 2014;66(11):S203
18. Mori S, HospitalNHO K.S.N, Kumamoto, et al. Tocilizumab Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients
with Chronic Renal Insufficiency Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S842
19. Saag K.G, Winthrop K.L, Furst D.E, et al. Frequency
of Significant Infection in Patients with RA Following
Initiation of Rituximab with up to 5 Years of Follow-up
in a US Observational StudyArthritis Rheumatol
2014;66(11):S372
20. Molloy E. and Calabrese L.H, et al. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated with Biologic Therapy in Rheumatic Diseases: Strengthening Association with Rituximab Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S369
23
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Gülay Kınıklı
Romatoid Artrit Tedavisinde Küçük Moleküllerin Uygulaması:
ACR 2014 verileri
Romatoid artrit (RA) başta olmak üzere, psöryatik artrit (PsA), enteropatik artrit gibi inflamatuvar artropatilerin tedavisinde, günümüzde hâlâ
sıkıntılar yaşanmaktadır. Klasik DMARD’lar,
TNF inhibitörleri (TNFi) ve diğer biyolojik ajanların kullanımına rağmen hâlâ hastalık aktivitesinin kontrol altına alınamadığı bir hasta grubu
bulunmaktadır. Bu nedenle, bilhassa RA’da yeni
tedavi hedefleri ve yeni moleküller üzerinde
araştırmalar hızla devam etmektedir. Yeni moleküller beraberlerinde hem ümitler hem de yeni
sorunlar getirmektedir. Keşfedilen her yeni molekülün etkinlik ve güvenliliğini saptamaya yönelik araştırmalar ve ilaçların piyasaya sürülmesinden sonraki geniş kapsamlı gözlemler devam
etmektedir.
RA tedavisi için geliştirilen küçük moleküllerden birisi olan TOFA; RA’nın tedavisinde Kasım 2012’de ABD’de FDA’dan onay almış olan,
oral kullanımlı (JAK) kinaz inhibitörüdür.
Burada sizlerle “Amerikan Romatizma Cemiyeti”nin 2014 yılında Boston’da yapılan
kongresindeki, küçük moleküllerin etkinliği ve
güvenliliği ile ilgili bildiri özetlerini paylaşmak
istiyoruz.
Gözden geçireceğimiz ilk çalışmada;
kullanmakta olduğu DMARD’lara yanıt
alınamayan RA’lı hastalarda 2x5 mg günlük
dozda TOFA’nın uygulanmasının etkinlik ve
güvenliliği özetlenmiştir (1).
Beş tane faz 3 çalışmadan derlenmiş olan verilerin analiz edilmesi ile 12 hafta süreyle TOFA
uygulanmasının etkinliği ve güvenliliği plasebo
ile karşılaştırılmıştır. Tablo 1’de verileri değerlendirilen beş tane faz üç çalışmanın özellikleri
görülmektedir.
TOFA’yı monoterapi veya DMARD ile beraber kullanan hastalarda plaseboya göre anlamlı
olarak ACR20 yanıtının yüksek oranda olduğu
görülmüştür. ACR50 ve ACR70 hızlarında da
plasebodan daha yüksek yanıtlar elde edilmiştir. On ikinci haftanın sonunda TOFA kullanan
hastaların sayısı plasebo alanlara göre anlamlı
olarak fazladır. Sağlık değerlendime anketinde
de (HAQ-DI) TOFA kullanan hastalarda anlamlı iyileşme olmuştur. Yan etki ve ciddi yan etki
oranları TOFA ile plasebo gruplarında benzerdir.
Bütün gruplarda TOFA kullanan hastalarda yan
etkiye bağlı ilaç bırakma oranı %7 bulunmuştur.
Bu çalışmadan elde edilen veriler; hastala-
Tablo 1. Tofa Uygulanan, Beş Tane Faz 3 Çalışmanın Özellikleri
Çalışmalardaki
hastaların
bulguları
Tofa
ORAL Solo
ORAL Sync
ORAL
Standard
ORAL Scan
ORAL Step
Monoterapi
+Önceden
aldıkları
DMARD
+Önceden
aldıkları
DMARD
+Önceden
aldıkları
DMARD
+Önceden
aldıkları
DMARD
MTX
MTX
TNFi
Yok
Yok
Tüm hastalar
Klasik
DMARD’lara
yanıt
Yok
Biyolojik
DMARD’lara
yanıt
Yok
24
Yok
Yok
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
rın önceden aldıkları tedaviye bağlı olmaksızın 2x5 mg TOFA ile tedavi edilen hastalarda
RA’nın ACR20/50/70, (DAS28-4[ESH] <2.6,
HAQ-DI yanıtlarının anlamlı olarak düzeldiğini göstermiştir.
Kasım 2012-Mayıs 2014 tarihleri arasında
2x5 mg/gün TOFA kullanan hastalarda
infeksiyonlar, neoplaziler, gastrointestinal
sistem ve hepatobiliyer hastalıklar gibi
ciddi yan etki oranları 6 aylık aralıklarla
kaydedilmiştir (2).
Ciddi istenmeyen etki oranı olay sayısı hasta-yılına bölünerek bulunmuştur. Hasta-yılı dünyadaki satışlardan ve günlük 2x5 mg TOFA dozuna
göre hesaplanmıştır. Toplam 6295 ters (istenmeyen) etki bildiren 2496 olgu raporu alınmıştır.
Bunları %83.4’ü ciddi olmayan ters etkilerdir.
Hastanın 18 aylık takiplerinde görülen istenmeyen etkiler Tablo 2’de özetlenmiştir.
Hastaların çoğunda, ilaç ile malinite arasında nedensellik ilişkisini belirleyecek yeterli veri
sunulmamıştır. Neoplazinin ortaya çıkış zamanı
hakkında bilgi verilenler arasında 8 hastada malinite, TOFA başlamadan önce veya tedavinin 2.
ayında ortaya çıkmıştır.
Sonuç olarak; TOFA geliştirme programında
belirtilen güvenlilik profili ile ilacın piyasaya
sürülmesinden sonraki kayıtlar birbiri ile benzer
görülmektedir. Ancak hastalar infeksiyon ve malinite riski açısından farmakovijilans raporları ile
yakından izlenmeye devam edilecektir.
FDA onayından sonra TOFA reçete
edilen hastaların erken dönem verileri,
ilaç başlanan hastaların özellikleri
Corrona kayıtlarındaki 11/6/2012-3/1/2014 tarihleri arasında, TOFA başlanan RA’lı hastaların
özellikleri belirlenmiştir. Veriler, bu dönemde
Tablo 2. TOFA’nın Piyasaya Sürülmesinden Sonra hastaların 18 Aylık İzleminde Görülen Ciddi
İstenmeyen Etkilerin Dağılımı (n=1043).
Ciddi infeksiyon sıklığı (%)
Ciddi infeksiyon insidans oranı (/100 hasta yılı) 6 / 12 / 18 ay
Pnömoni, n
Üriner sistem infeksiyonu, n
Sepsis, n
Divertikülit, n
Herpes zoster infeksiyonu, n
Tüberküloz reaktivasyonu, n
Yaygın Herpes zoster, n
Histoplasmosis, n
CMV gastrit/özefajiti, n
Spesifiye edilemeyen fırsatçı infeksiyon, n
21.8
5.1 / 6.2 / 2.48
33
26
15
11
10
2
1
1
1
1
Gastrointestinal sistem rahatsızlıkları, n (%)
Bulantı, n
Kusma, n
Gastrointestinal kanama, n
Hematokezya, n
8.7
6
6
5
5
Hepatobiliyer bozukluklar (%)
0.6
Neoplazi görülme sıklığı, (%)
Neoplazi insidansı (/100 hasta yılı) 6 / 12 / 18 ay
Lenfoma, n
Mesane kanseri, n
Beyin tümörü, n
Akciğer kanseri, n
Bazal hücreli karsinom, n
Spesifiye edilemeyen malinite, n
3.55
0.14/ 1.02 / 0.54
6
3
3
2
2
2
25
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
TOFA almayan ancak herhangi bir biyolojik ajan
başlanan hastaların verileri ile karşılaştırılmıştır.
Çalışma periyodunu kapsayan kayıtlarda; 299
RA’lı hastaya TOFA, 2418 hastaya da bir biyolojik DMARD (bDMARD) başlanmıştır. Hastaların hassas eklem, şiş eklem sayısı, klinik hastalık
aktivite indeks skoru (CDAI), bu skora göre hastaların yüksek/orta/düşük hastalık aktivitesi ve
remisyonda oluşlarına göre dağılımları, TOFA
ve bDMARD gruplarında benzerlik göstermiştir.
Ancak, TOFA başlananlarda HAQ skoru anlamlı
olarak daha yüksektir. Ayrıca ortalama hastalık
süresi TOFA başlananlarda 13.9 yıl, herhangi bir
bDMARD başlananlarda 9.9 yıldır (p>0.001).
TOFA başlanan hastalarda monoterapi oranı
%43, bDMARD başlananlarda %27 olarak kaydedilmiştir. Bulgular Tablo 3’te özetlenmiştir.
Sonuç olarak, hastaların orta şiddette veya şiddetli aktivite göstermesinin hasta alımı için bir
kriter olarak alınmamasına rağmen, uzun hastalık
süresi olan ağır aktif RA hastalarında, bDMARD
başlamaktansa çoğunlukla TOFA’nın tercih edil-
diği görülmüştür. TOFA ve bDMARD başlanan
gruplardaki monoterapi veya kombinasyon tedavisi stratejilerinde de gruplar arasında anlamlı olarak farklılık saptanmış, TOFA alan grupta monoterapi uygulamasının daha sık olduğu gözlenmiştir.
TOFA ve biyolojik ajan uygulanan RA’lı
hastalardaki ciddi infeksiyonların meta
analizi yapılmıştır (4)
Medline, Embase, PubMed’de tedavilerle ilgili
düzenli yayınlar sistematik olarak Ekim 2013’e
kadar taranmıştır. Metaanalize dahil edilme
kriterlerine uyan 66 tane randomize kontrollü
çalışma, 22 tane de uzun süreli izlem çalışması belirlenmiştir. Her tedavi grubundaki ciddi
infeksiyon insidans oranı 100 hasta yılına oranlanarak hesaplanmıştır. Rölatif ve mutlak risk
karşılaştırması sadece plasebo ile karşılaştırma
yapılan randomize kontrollü çalışmalarda yapılmıştır. Plasebo kontrollü verilerin oranları
biyolojik ajanlar için 3-12 ay, TOFA için 3 aylık sürede hesaplanmıştır. Tablo 4’te; değişik
Tablo 3. Tofa ve Herhangi Bir Biyolojik Ajan Başlanan RA’lı Hastaların Hastalık Karakteristikleri
Tofasitinib
başlanan,
(n=299)
bDMARD
başlanan
(n=2418)
P değeri
Hassas eklem sayısı
7.47
7.83
0.3
Şiş eklem sayısı
5.04
5.67
0.08
1.2 (0.71)
1.04 (0.71)
<0.001
13.9
9.91
<0.001
Öncesinde kullanılan biyolojik ajan sayısı
3 (2-4)
1 (0-2)
<0.001
Monoterapi uygulaması (%)
43.19
27.26
<0.001
HAQ
Hastalık süresi (yıl)
Tablo 4. Farklı Tedavi Stratejilerinde Görülen Ciddi İnfeksiyonların Risk Oranları ve Risk Farkları
Abatasept
İnsidans
oranı
(%95 GA)
3.04
(2.49-3.72)
Rituksimab
Tosilizumab
3.72
(2.99-4.62)
Randomize kontrollü çalışmalardaki insidans oranları
Uzun süreli izlemlerdeki insidans oranları
a
b
26
5.45
(4.26-6.96)
TNFi
4.90
(4.4 - 5.44)
Tofasitinib
2 x 5 mg
2 x 10 mg
3.02a
(2.25 -4.05)
3a
(2.24-4.02)
2.50b
(2.05-3.04)
3.19b
(2.74-3.72)
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
biyolojik DMARD’ların ve farklı çalışmalarda,
2x5 mg ve 2x10 mg TOFA uygulanan hastalarda
geliştiği bildirilen ciddi infeksiyonların insidans
oranları özetlenmiştir. Randomize kontrollü çalışmalarda TNFi ve TOFA kullanan hastalardaki
ciddi infeksiyon riskindeki rölatif risk (RR) daha
önce plasebo kullanmış hastalarda plaseboya
karşı (plaseboya karşın TNFi ve plaseboya karşın TOFA); MTX naif hastalarda MTX’e karşı
(MTX’e karşın TNFi ve MTX’e karşın TOFA)
Tablo 5’te gösterilmiştir.
Bu meta analiz sonuçları, TOFA uygulanan
RA’lı hastalarda klinik geliştirme programından
elde edilen verilerin, biyolojik tedavi alanlarda
görülen ciddi infeksiyon gelişmesi ile ilgili indirekt kantitatif değerlendirmelerini vermektedir. MTX’e yanıt vermemiş veya daha önceden
MTX hiç kullanmamış hastalara TNFi’leri uygulandığında ciddi infeksiyon gelişme riski 2x5
mg ve 2x10 mg TOFA başlanan hastalarınkiyle
benzer bulunmuştur.
RA tedavisinde uygulanan TOFA’nın 6 yıllık
izleminde güvenlilik ve etkinlik verileri
derlenmiştir (5).
Bu çalışmada; 72 ay gibi uzun süreli izlemde
TOFA’nın güvenliliği, tolere edilebilmesi, alınan
yanıtın süresi açısından veriler değerlendirilmiştir.
İki tane açık etiketli çalışmanın verileri
toplanmıştır. Bu çalışmalarda TOFA 2x5 mg
ve 2x10 mg dozlarda monoterapi olarak veya
hastaların önceden aldıkları DMARD’lara ek
olarak verilmiştir. Primer sonlanım noktası istenmeyen etkiler ve laboratuvar güvenlilik verileridir. Ayrıca Hb düzeyinde, mutlak nötrofil
ve mutlak lenfosit sayısında azalma ve ilaca
başlamadan önceki kreatinin düzeyinde >%50
artış en az iki ölçümde gösterildiyse kaydedilmiştir. İkincil sonlanım noktaları; ACR yanıtları, DAS28-4[ESH] ve HAQ-DI skorudur. Güvenlilik verileri 84 ay, etkinlik verileri 72 aylık
izlemi kapsamaktadır.
Tablo 6’da istenmeyen etkiler ve laboratuvar
bulgularındaki değişiklikler, Tablo 7’de ise TOFA
ile tedaviye klinik yanıt verileri özetlenmiştir.
Sonuç olarak bu iki farklı TOFA doz rejimi ile istikrarlı bir güvenlilik ve 72. haftaya kadar devam
eden bir etkinlik profili gözlenmiştir.
Bir kohort çalışması olarak planlanan
çalışmada; metotreksata dirençli RA’lı
hastalarında, kronik kardiyovasküler
hastalığın ve serum kolesterol düzeyi ile
arterlerin sertleşmesinde TOFA ile düzelme
olduğu belirtilmektedir (6).
RA’lı hastalarda kardiyovasküler risk artmıştır.
Bu nedenle tedavi stratejileri içinde, kardiyovasküler koruma da bulunmalıdır. TOFA’nın serum
kolesterol düzeyini düzenlemede rolü olabilir.
Ancak TOFA’nın kardiyovasküler risk üzerindeki etkilerine ait kesin kanıtlar yoktur. MTX’e
dirençli, kardiyovasküler hastalığı bulunan RA’lı
Tablo 5. Ciddi İnfeksiyon İçin Tedavi Gruplarındaki Plaseboya Göre Rölatif Risk ve Risk Farkı
(Plaseboya Göre % İnsidans Farkı)
MTX yanıtsız
hastalarda plaseboya
karşın TNFi
Faz 3 çalışmalarda plaseboya karşın Tofasitinib
2 x 5 mg
2 x 10 mg
Rölatif risk (%95 GA)
1.50
(1.00, 2.25)
2.21
(0.60, 8.14)
2.02
(0.56-7.28)
Risk farkı
0.94
(0.25, 1.63)
0.38
(-0.24, -0.99)
0.40
( -0.22, 1.02)
MTX naif hastalarda
MTX’e karşı TNFi
Rölatif risk (%95 GA)
1.24
( 0.87, 1.77)
MTX naif hastalarda (ORAL START)
MTX’e karşı Tofa
2 x 5 mg
2 x 10 mg
1.10
(0.39, 3.11)
0.75
(0.25, 2.26)
27
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Tablo 6. Tofa Alan Hastalarda Görülen İstenmeyen Etkilerin Oranları (n=4858)
Ortalama (maksimum) tedavi süresi, gün
Toplam Tofa maruziyeti, hasta-yılı
Toplam ilaç kesilmesi, n (%)
İstenmeyen etkiler, n (%)
Yetersiz klinik yanıt, n (%)
918 (20.535)
12.359
1747 (36)
866 (17.8)
133 (2.7)
En sık raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı
İnfeksiyon ve enfestasyonların sıklığı (%)
Kas iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları (%)
Gastrointestinal sistem olayları (%)
Nazofarenjit (%)
Üst solunum yolu infeksiyonu (%)
Üriner sistem infeksiyonu (%)
63.4
33.9
29.9
16.3
14.5
10.3
Ciddi olayların sıklığı ve insidans oranları (İO) ve %95 güvenlik aralığı (GA)
Ciddi olayların sıklığı (% )
Ciddi olayların İO (%95 GA)
Ciddi infeksiyonların sıklığı, %
Ciddi infeksiyonların İO; (%95 GA)
Melanom dışı deri tümörleri hariç malinite sıklığı
Melanom dışı deri tümörleri hariç malinite İO; (%95 GA)
19
8.1 (7.6, 8.7)
7.2
2.9 (2.6, 3.2)
2.4
1.0 (0.8, 1.2)
Laboratuvar bulgularındaki değişiklikler
Hb bazal değere göre >2 gr/dL azalma veya Hb <8 g/dL (%)
AST, normalin 3 katı artış
ALT, normalin 3 katı artış
Orta/ağır nötropeni (mutlak nötrofil sayısı 0.5-1.5 103/mm3
Mutlak nötrofil sayısı <0.5 x 103/mm3
Mutlak lenfosit sayısı <0.5 x 103/mm3
Serum kreatinin düzeyinde bazal değerlere göre >%50 artış
5.7
2.6
4.7
1.2
0
1.1
3.4
Tablo 7. Tofa Başlanan RA’lı Hastalardaki 1. ve 72. Aydaki Klinik Yanıtlar
Ölçüm değişkeni
Yanıt
ACR20 1. ay / 6. ay yanıt (%)
72.7 / 80.8
48.7 / 62.8
29.0 / 37.2
Ortalama DAS28-4 (ESH) bazal/1. ay/ 6. ay değerleri
6.29 / 3.74 / 3.32
HAQ-DI skoru bazal/1. ay/ 6. ay değerleri
1.42 / 0.81 / 0.77
hastaların tedavilerine TOFA eklenerek arterlerdeki sertleşmeyi değerlendirmek üzere bir kohort çalışması düzenlenmiştir.
MTX tedavisi altında, hastalık aktivitesi orta
ve ağır şiddette olan (DAS28>3.2) 18 RA hastasının tedavisine TOFA eklenmiştir. Bütün hastaların önceden kardiyovasküler hastalık tanıları
da bulunmaktadır. Arteriyel katılık CAVI (car28
dio-ankle vascular index) ve Aix@75 (kalbin her
75 atımı için düzeltilmiş augmentation index) ile
TOFA başlamadan önce ve 24 hafta sonra değerlendirilmiştir. Bulgular Tablo 8’de özetlenmiştir.
Bulgular, metotreksatla beraber verilen TOFA’nın sadece RA aktivitesini azaltmadığını,
beraberinde damar sertleşmesini de sınırlandırdığını desteklemektedir.
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Tablo 8. Metotreksata Dirençli, Kardiyovasküler Hastalık Tanısı da Bulunan RA’lı Hastalarda
Tofa’nın; Serum Kolesterol Düzeyi, Arter Katılığı ve Hastalık Aktivitesi Üzerindeki Etkileri
Bazal sonuçlar
bDMARD başlanan
(n=2418)
P değeri
12.68±1.77
10.48±1.28
0.016
Aix@75 (%)
38.7±8.6
33.2±3.6
0.018
Das28-esh
5.11±1.33
2.43±1.43
0.01
195±1.2
211±24.2
0.03
Bulgular
CAVI (%)
Total kolesterol düzeyi (mg/dL)
Erken romatoid artrtili, metotreksat
kullanmamış hastalarda magnetik rezonans
görüntüleme ile gösterilebilen kemik iliği
ödemi, sinovit ve eroziv hasarın TOFA ile
azaltılabileceği bildirilmiştir (7).
Sinoviyumdaki ve bilhassa kemik iliğindeki
inflamasyonun magnetik rezonans görüntüleme
(MRG) ile saptanması, RA’lı hastaların eklemlerindeki yapısal hasarın prognostik belirleyicisi
olabilir. TOFA verilen orta ve şiddetli RA hastalarında yapısal hasarın baskılandığı konvansiyonel radyografik yöntemlerle gösterilmiştir. Bu
çalışmada; MTX ile beraber veya MTX olmadan
TOFA kullanan erken RA hastalarında yüksek
duyarlı MRG ile inflamasyon ve yapısal hasardaki değişiklikler izlenmiştir.
Faz 2, randomize, çift kör, paralel grup, çok
merkezli çalışmadır. Erken aktif RA’lı (süre ≤2
yıl), MTX almamış erişkin hastalarda, el bileği ve
metakarpofalengeal eklemlerdeki radyolojik indeks, klinik sinovitle beraber değerlendirilmiştir.
RA’lı 109 hasta TOFA (2x10 mg) + MTX; 2x10
mg TOFA (2x10 mg ) + plasebo; ve MTX + plasebo alanlar olmak üzere 3 gruba ayrılmışlardır.
MTX dozu ilk ay 10 mg/hf sonra tolere edenlerde
2. ay 20 mg/hf dozuna çıkılmıştır. Sinovitteki değişiklikler bazal ve 3.ay; kemik iliği ödemindeki
değişiklikler bazal ve 6. ve 12. aylarda değerlendirilmiştir.
TOFA alan her iki grupta, MTX grubuna göre
daha fazla hasta çalışmayı tamamlamıştır. Her
üç grupta da sinovitte düzelme olmuştur. Her iki
TOFA grubundaki düzelme MTX + plasebo grubuna göre sayısal olarak daha fazla görülmüşse
de arada istatistiksel fark bulunmamaktadır. Ayrıca MRG’de kemik iliği ödemi TOFA grupla-
rında MTX + plasebo grubuna göre istatistiksel
olarak anlamlı oranda azalmıştır. Ayrıca, TOFA
gruplarında, MTX grubuna göre istatistiksel
olarak anlamlı oranda daha az eroziv hasar gelişmiştir.
Sonuç olarak, TOFA’nın RA’da prognostik
önemi bulunan radyolojik bulgular olan kemik
iliği ödemi ve eroziv hasarın baskılanmasında
MTX’e göre daha fazla etkili olduğu görülmüştür.
TOFA ve diğer Janus Kinaz inhibitörlerinin,
klinik olarak önerilen konsantrasyonlarında
sitokin inhibisyon profillerinin ve güçlerinin
in vitro analizi yapılmıştır (8).
TOFA, Baricitinib, Filgotinib (GLPG0634), Decernotinib (VX-509), RA tedavisindeki etkinlikleri belirlenmeye çalışılan kinaz JAK inhibitörleridir. Ancak bu moleküllerin her birinin klinik
etkinlikleri ve JAK-bağımlı sitokin inhibisyon
profilindeki farklar net değildir. Bu çalışmada;
in vitro olarak tam kan insan hücre kültürlerinde
gözlenen sitokin inhibisyonu ile klinik düzelme
arasındaki ilişki araştırılmıştır.
TOFA, Baricitinib, Filgotinib, Decernotinib’in IFNα, IFNg, IL-6, IL-15, IL-21, IL-10, IL27, IL-12, IL-23 ve uyarıcısı eritropoetin (EPO)
sinyalizasyondaki IC 50 (%50 inhibitör konsantrasyon) değerleri total lenfositler, CD34+ hücreleri (EPO), CD3+ hücre kültürlerinde (IL-6) tam
kanda flow sitometre kullanılarak yapılmıştır.
Günlük plazma konsantrasyonları daha önce bildirilen veya öngörülen dozlarda TOFA için 2x5
mg (68 nM), Baricitinib için 1x4 mg (32 nM),
Filgotinib için 1x200 mg; (527 nM) olarak kullanılmış ve sitokin inhibisyon düzeylerinin yüzdesi değerlendirilmiştir. Decernotinib’in in vitro
29
BioExPERT
stabilitesinin uygun olamaması nedeniyle farmakokinetik değerlendirme yapılamamıştır. Her bir
JAK inhibitörü; IFNα ve IFNg’yı; ortak g zinciri
bulunan sitokinlerin (IL-15, IL-21); ve IL-6 ve
IL-27 gibi sitokinlerinin inhibisyonunda benzer
profil göstermişlerdir. Ayrıca, her biri IL-10, IL12, IL-23 ve EPO’yu bir miktar baskılamışlardır.
Aralarında mukayese yapılırsa TOFA ve Baricitinib; Filgotinib ve Decernotinib’den daha güçlü
JAK inhibitörü olarak gözükmüşlerdir.
Sonuç olarak JAK inhibitörü bileşikleri klinik
kullanım konsantrasyonlarında in vitro sitokin
inhibisyonunu baskılamakta benzer profile sahip
gözükmektedir. Aralarında klinik fark olup olmadığı, ancak ileride yapılacak yeni klinik araştırmalarda ortaya konabilecektir.
Sağlıklı gönüllülerde, TOFA’nın günde 1
defa kullanılmak üzere salınımı değiştirilmiş
formülasyonunun farmakokinetik özellikleri,
biyo uygunluğu ve güvenliliği araştırılmıştır
(9).
TOFA’nın günde 1 defa kullanılması, kullanım
kolaylığı sağlayacaktır. TOFA’nın salınımı değiştirilmiş, günde 1 kez kullanılan yeni formunun 11 mg/gün dozu ile 2x5 mg kullanılan formu
karşılaştırılmıştır. Her iki formun etkinliğinin
aynı olduğunu kanıtlamak amaçlanmıştır.
Yirmi altı sağlıklı gönüllü günde tek doz 11
mg ve 2x5 mg TOFA uygulamalarına randomize
edilmiştir. Farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiştir. Her iki formla da, eğri altında kalan alanın geometrik ortalamalarının benzer olduğu görülmüştür. Modifiye formun yarı ömrü 5.71 saat,
hızlı salınmlı formun yarı ömrü 3.41 saat bulunmuştur. İstenmeyen etkilere bakıldığında en sık
bulantı, karın ağrısı, bel ve baş ağrısı görülmüştür.
Ağır ve ciddi yan etkiler her iki grupta da aynıdır.
Çalışma, TOFA’nın tek doz kullanılan yeni
modifiye formunun ekivalan dozunun, günde 2
kez kullanılan formu ile sistemik ilaç konsantrasyonlarının aynı olduğunu ve iyi tolere edildiğini
anlaşılmıştır.
Romatoid Artrit tofasitinib güvenlilik
veritabanında hamilelik sonuçları
30
Cilt 5, Sayı 1
Gebe fareler ve tavşanlar, önerilen maksimum
doza maruz kaldığında TOFA’yı iyi tolere edememektedir. Bu nedenle TOFA başlanan doğurganlık çağındaki kadınlarda kesinlikle etkili
kontrasepsiyon önerilmektedir.
Pfizer’e ait internal veri tabanında bulunan
girişimsel olan veya olmayan çalışmaların ve pazarlama sonrasındaki çalışmalardan elde edilen
verilere göre TOFA kullanan 6000 RA’lı hasta
17.000 hasta yılı takip edilmiştir. Bunlardan 32
tanesi gebelikleri esnasında bu ilacı kullanmaya
devam etmişlerdir. Gebeliği sırasında TOFA alan
gebe hastaların 14 tanesi sağlıklı bebek doğurmuş; ancak spontan abortus (n=6), prematüre doğum (n=1), konjenital malformasyon (n=1) gibi
istenmeyen durumlara da oldukça sık rastlanmıştır. İlacın gebelikteki güvenliliği rutin farmakovijilans ve OTIS (Organization of Teratology
Information Specialists) kapsamında pazarlama
sonrası bir çalışma olarak devam edecektir. Güvenilir kanıtlara ulaşılmadıkça TOFA kullanan
hastaların iyi kontrasepsiyon uygulaması tavsiye
edilmelidir.
TOFA başlanan aktif RA’lı hastalarda,
glomerul filtrasyon hızında ortaya çıkan
değişiklikler takip edilmiştir (12).
Oral JAK inhibitörü TOFA’nın klinik geliştirme
programında 2x5 mg ve 2x10 mg TOFA alan
RA’lı hastaların serum kreatinin düzeylerinde 3.
ayda hafif artış (plasebo grubundakilere göre <4
µMol/L farklı) olduğu dikkati çekmiştir. Beş tane
faz üç ve 2 tane uzun süreli izlem çalışmalarında
serum kreatinin düzeyinde geri dönüşümlü hafif
artış olduğu, bir süre plato çizip sonra normal sınırlara indiği, ama hiçbir zaman böbrek yetmezliği gelişmediği bildirilmiştir. Bu çift kör, plasebo
kontrollü faz I çalışmada, TOFA kullanan RA’lı
hastaların glomerüler filtrasyon hızındaki değişikliklerin plasebo alanlara göre değişimini değerlendirmek amaçlanmıştır. Başlangıçta hastalar
-x10 mg oral TOFA veya plasebo almak üzere 2:1
oranında randomize edilmişlerdir; 6-7 hafta sonra her iki gruba 4-5 hafta süreyle sadece plasebo
verilmiştir. Başlangıçta, ilk basamağın ve ikinci
basamağın bitiminde glomeruler filtrasyon hızı;
iohexol serum klirensi ölçülerek hesaplanmıştır.
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Yüz kırk sekiz hastanın 97’si TOFA → plasebo, 51’i de plasebo→plasebo grubunda yer almışlardır. TOFA → Plasebo grubunda; glomeruler
filtrasyon hızında ilk periyotda azalma görülmüş,
plasebonun uygulandığı ikinci periyotda glomerül filtrasyon hızındaki azalma geriye dönmüştür.
Bulgular, TOFA ile tedavi edilen RA’lı hastalarda glomerul filtrasyon hızının hafifçe azalabileceğini, ilacın kesilmesinden kısa süre sonra
normale döndüğünü göstermektedir.
TOFA alan RA’lı hastalarda erken nötropeni,
ciddi infeksiyon kanıtları ve klinik cevap
analizleri yapılmıştır (13).
Faz 3 çalışmalarında; TOFA ile tedavi edilen
hastalarda, nötrofil sayısının bazal değerlere
göre azaldığı ancak ciddi infeksiyonlara yol açabilecek nötropeni gelişmediği dikkati çekmiştir.
RA’nın başlaması ve ilerlemesinde nötrofillerin
rolü, 2x5 mg veya 2x10 mg TOFA alan hastalarda tedavi sonrasındaki nötrofil değişikliği ile erken klinik yanıt ve ciddi infeksiyonlar arasındaki
ilişki değerlendirilmiştir.
Bu amaçla 6 tane faz 3 çalışmanın sonuçları
toplanmıştır. Bu çalışmalardan 4’ünde hastalar
önceden aldıkları DMARD’a devam etmişlerdir
(örn., MTX). Bazal değerlere göre tedavinin 4.
haftasında nötrofillerin sayısında azalma çeyrek
kategorilerde değerlendirilmiştir (Q1:0-<650;
Q2:650<1410; Q3:1410<2500; Q4:≥2500 hücre/
µL). Ayrıca erken klinik yanıt tedavinin 4. haftasında DAS28-4ESH’da bazal değere göre ≥1.2
azalma olarak kabul edilmiş ve gruplar arasındaki ciddi infeksiyon insidansı karşılaştırılmıştır.
Tablo 9’da bulgular özetlenmiştir.
Genel olarak TOFA alan hastalarda 4. haftada nötrofil sayısında azalma ve DAS28-4 erken
yanıtında artış diğer gruplara göre biraz daha
yüksektir. 2x5 mg TOFA alan hastalarda nötrofil
sayısındaki azalma tüm kategorilere hemen hemen eşit olarak yayılmışken; 2x10 mg alanlarda
Q3 ve Q4’de, yani nötrofil sayısında azalmanın
en yüksek olduğu çeyrek gruplarda daha fazla
birikim olmuştur. TOFA kullanan ve erken klinik
yanıt alınan hastalar, nötrofil sayısı daha fazla
azalan kategorilerde daha çok yer almaktadır ve
bu gruplarda erken klinik yanıt TOFA alanlarda
plasebo ve MTX’a göre biraz daha fazla gözükmektedir; ancak istatistiksel anlamlılık bulunmamıştır. Bazal değerlere göre nötrofil sayısındaki
Tablo 9. Tofa, Metotreksat ve Plasebo Alan Hastalarda Tedavinin 4. Haftasında Nötrofil Sayısındaki
Azalmanın Çeyrek Kategorilerine Göre Dağılımları, Erken Klinik Yanıt Oranları ve İnfeksiyon Sıklığı
Q1 (0-<650 )
Q2 (650<1410 )
Q3 (1410<2500)
Q4 (≥2500 )
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Tofa 2x5 mg n=1488)
266 (17.8)
257 (17.2)
257 (17.2)
247 (16.6)
Tofa 2x10 mg (n=1506)
204 (13.5)
261 (17.3)
297 (19.7)
339 (22.5)
Placebo (n=622)
125 (20.1)
91 (14.6)
67 (10.7)
39 (6.2)
Metotreksat (n=179)
44 (24.5)
23 (12.8)
17 (9.50)
17 (9.5)
4. haftada DAS28-4’e göre (bazale göre ≥1.2 ↓) erken klinik yanıt oranları
Tofa 2x5 mg (n=297)
63 (21.2)
64 (21.5)
82 (27.6)
88 (29.6)
Tofa 2x10 mg (n=372)
50 (13.4)
89 (23.9)
109 (29.3)
124 (33.3)
Plasebo (n=20)
7 (35.0)
7 (35.0)
5 (25.0)
1 (5.0)
Metotreksat (n=28)
10 (35.7)
9 (32.1)
5 (17.8)
4 (14.2)
Çalışma süresince görülen ciddi infeksiyon olayları, n/N (100 hasta yılı için insidans oranı)
Tofa 2x5 mg (297)
6/266 (2.09)
10/257 (3.37)
7/257 (2.32)
4/247 (1.34)
Tofa 2x10 mg (372)
3/204 (1.36)
10/261 (3.229)
8/297 (2.19)
9/339 (2.23)
31
BioExPERT
azalma grupları arasında ciddi infeksiyon insidansı açısından fark bulunmamaktadır. TOFA
alan ve infeksiyon gelişen hastalarda, nötrofil
sayısındaki azalma ile ilişki kurulamamıştır.
İnsan hücre kültürü modellerinde,
metotreksat TOFA’nın klinik olarak
önemli biyobelirteçler üzerindeki etkilerine
tesir eder, ama Tocilizumab’ın etkilerini
değiştirmez; in vitro modellerin klinik
sonuçları öngörmede kullanılabilir mi? (14).
Birçok araştırmada RA tedavisine MTX eklenmesinin yararlı etkisi olduğu gösterilmiş olsa
da kanıtlar tüm biyolojik ajanlar ve küçük moleküller için geçerli değildir. Bilhassa Anti-TNF+MTX’in tek başına biyolojik ajana göre daha
yararlı olduğu birçok çalışmada tutarlı bir şekilde
gösterilmişken, Tocilizumab+MTX için aynısı
söylenmez. BioMAP platformunda (insan kaynaklı kontrollü hücre kültürlerinde) tek başına
Tocilizumab ile Tocilizumab+MTX için benzer
aktiviteler gösterirken, tek başına ADA ile ADA+
MTX farklı aktiviteler göstermiştir. Bu çalışmanın amacı; tek başına TOFA ile TOFA+MTX’in
BioMAP aktivitelerini değerlendirmektir. Böylece TOFA için tedavi stratejilerinin belirlenmesi
amaçlanmıştır. In vitro insandan elde edilen primer hücre kültürlerine dayanan BioMAP hastalık
modelleri kullanılarak, TOFA’nın ve Tocilizumab’ın monoterapi ya da MTX ile kombine uygulanması standard koşullarda ve IL-6 reseptörünün uyarıldığı ortamlarda test edilmiştir.
Sitokin ve kemokin düzeyleri (M-CSF, G-CSF),
inflamasyon belirteçleri (VCAM-1,E-selektin ve
IP-10), dokunun yeniden yapılanma aktiviteleri
(trombomodulin ve PAI-1) arasında tek başına
TOFA ile TOFA+MTX arasında fark bulunmuştur. Bunun aksine tek başına TCZ ile TCZ+MTX
benzer aktiviteler göstermiştir. Yalnızca MTX’in
endotel hücreleri ve B hücrelerinde gösterdiği
antiproliferatif etki TCZ aktivite paterni üzerine
bir katkıda bulunmuştur.
Bu veriler; MTX’in eklenmesi ile beraber
TCZ’nin aktivitesinde çok az değişiklik olduğunu göstermektedir. Oysa tek başına TOFA ile
TOFA + MTX kombinasyonu BioMAP modelinde anlamlı farklılıkta aktivitelere neden olmak32
Cilt 5, Sayı 1
tadır. Bundan dolayı TOFA’nın MTX ile kombinasyonunun klinikte TOFA monoterapisine göre
daha yararlı olacağı sonucuna varılmışsa da, bu
tip varsayımların ancak klinik çalışmalarla test
edilebileceğini bilmek gerekir.
RA’lı hastalarda Tosilizumab ile TOFA
dolaylı olarak karşılaştırılmıştır (15).
TCZ, IL-6 reseptörüne karşı geliştirilmiş bir rekombinan insan monoklonal antikorudur. TOFA,
JAK inhibe eden sentetik bir DMARD’dır. Her
ikisi de klasik DMARD’lara yeterli yanıt vermeyen (≥1), orta-şiddetli aktif RA’lı hastalarda
monoterapi veya kombinasyon tedavisi için onay
almıştır. Bu çalışmada; klasik DMARD ve biyolojik DMARD’lara yeterli yanıt vermeyen RA’lı
hastalara TCZ ve TOFA uygulanıp elde edilen
sonuçlar değerlendirilmiştir.
Her iki ilaç ile yapılan randomize kontrollü çalışmalarda elde edilen ACR20, ACR50,
ACR70, DAS28, remisyon (DAS28 <2.6) oranları dolaylı yöntemle karşılaştırılmıştır.
TCZ için 6, TOFA için 6 randomize kontrollü
çalışma seçilmiştir. Bu çalışmalarda her iki ilacın, klasik DMARD’lara ve MTX’e yetersiz yanıt alınan hastalardaki etkinlikleri monoterapi ve
MTX ile kombine uygulanmaları halinde büyük
ölçüde benzer bulunmuştur. TCZ ve TCZ+MTX
lehine istatistisel anlamlılığa ulaşmayan bir trend
gözlenmişse de, çalışmalarda kullanılan ACR ve
DAS yanıtlarının akut faz ölçümlerini içermeleri
nedeniyle TCZ lehine bir yanlılık oluşturabileceğini unutmamak gerekir.
RA’lı hastalarda Baricitinib’in etkinliği
ve güvenliliğini saptamak amacıyla 128
haftaya kadar açık etiketli, uzun süreli izlem
çalışması yapılmıştır (16).
RA tedavisi için geliştirilen bir oral JAK1/JAK2
inhibitörü olan baricitinib ile daha önce yapılan
bir Faz 2b çalışmasında 24 haftada anlamlı klinik
düzelme olduğu gözlemlenmiştir. Bu çalışmada
RA’lı hastalarda baricitinibin 128 haftalık izlem
süresindeki etkinlik ve güvenlilik verileri raporlanmıştır. Çalışmanın A (0-12 hafta), B (12-24
hafta), C (24-76) ve D (76-128 hafta) olmak üzere
4 dönemi vardır. Son iki dönemi açık etiketlidir.
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
A döneminde; hastalar günde bir kez plasebo
veya 1, 2, 4, 8 mg baricitinib almak üzere randomize edilmişler ve 12 hafta boyunca bu tedaviyi
almışlardır.
B döneminde; 2, 4, 8 mg/gün baricitinib alan
hastalar 12 hafta daha tedavilerine devam etmiştir. Plasebo grubu ve 1 mg alan hastalar ise 1x4
mg veya 2x2 mg baricitinib koluna randomize
edilmiş ve 12 hafta daha kör olarak takip edilmişlerdir.
C döneminde; 24-76 haftalar arasında uzun
süreli izlem yapılmış, B safhasını tamamlayan
hastalar 52 hafta süreyle açık işaretli olarak takip
edilmişlerdir. Bu grupta 1x8 mg baricitinib alanlar aynen devam etmişler, diğer tüm hastalar 1x4
mg baricitinib almışlardır.
D döneminde; C safhasını tamamlayan hastalar ek olarak 52 hafta süreyle (76-128 hafta
arasında) izlenmişlerdir. Bu dönemde hastaların
hepsi 1x4 mg baricitinib almışlardır.
C dönemine giren 204 hastanın 201’i (%99)
tedavi almaktadır ve 169’u (%84) 52 haftayı tamamlamıştır. C safhasında 4 mg/gün baricitinib
alan 108 hastanın %63’ünde istenmeyen etkiler;
%16’sında ciddi yan etkiler, %35’inde infeksiyon, %5’inde ciddi infeksiyonlar gelişmiştir.
Aynı dönem içinde herhangi bir zamanda 8 mg
baricitinib kullanmış olan 93 hastanın %68’inde
istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Bu grupta olan
hastaların %13’ünde ciddi etkiler, %40’ında infeksiyonlar, %3’ünde ciddi infeksiyonlar görülmüştür. D dönemine kalan 150 hastanın 144’ü
(%96) tedavi almış, bunlardan 133’ü (%92) 52
haftayı tamamlamıştır. D döneminde 4 mg baricitinib alan 79 hastanın %53’ünde istenmeyen etkiler ortaya çıkmıştır; %6’sında ciddi yan etkiler,
%32’sinde infeksiyonlar, %3’ünde ciddi infeksiyonlar görülmüştür. D döneminde baricitinib
dozu 4 mg dozuna indirilen hastalarında (n=65)
istenmeyen etkiler toplamı %55, ciddi etkiler %6,
infeksiyonlar %28, ciddi infeksiyonlar %3 sıklıkta görülmüştür. C ve D dönemlerinde istenmeyen
etkilerin oranları benzer bulunmuştur.
128 haftalık sürede fırsatçı infeksiyon, TBC
ve lenfoma gelişmemiştir. Çalışmanın C döneminde 8 mg ilaç alan grupta bir hasta miyokard
infarktüsü nedeniyle kaybedilmiştir. Bütün hasta-
larda ACR20 yanıtı ve 76-128 haftalarda, 24. haftadakine benzer hatta biraz daha iyi bulunmuştur.
Bu sonuçlar baricitinibin 128 hafta boyunca etkili
ve güvenli bir profil olduğunu göstermiştir.
Metotreksata uygun yanıt alınamayan
orta ve ağır aktif seyirli RA’lı hastalarda
ASP015K’nin güvenliliği ve etkinliğini
saptamak amacıyla Faz 2b, randomize, çift
kör, doz kontrollü, çok merkezli çalışma
planlanmıştır (17).
ASP015K, RA tedavisi için geliştirilen yeni bir
oral JAK inhibitörüdür. ASP015K, JAK1/3’ü,
göreceli olarak da JAK2’yi inhibe eder. Bu çalışmada MTX’e yeterli yanıt vermeyen orta ve
ağır aktif RA’lı hastalarda bu ilacın etkinliği ve
güvenliliğinin saptanması amaçlanmıştır.
Hastaların 12 haftalık takiplerinin yapıldığı,
bu çift kör plasebo kontrollü çalışmaya; en az 18
yaşında, ACR kriterlerini karşılayan, ≥90 gündür
stabil dozda MTX almasına rağmen aktif RA’sı
olan hastalar (≥6 hassas/şiş eklem ve CRP ≥0.8
mg/dL veya ESH ≥28 mm/h) alınmıştır. Hastalar ASP015K, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg
(günde bir kez) ve plasebo gruplarına 1:1:1:1:1
oranlarında randomize edilmişlerdir. Hastalar
coğrafik bölgeleri ve çalışmaya alınmadan önceki anti-TNF kullanımlarına göre tabakalandırılmışlardır. Çalışma süresince sabit dozda MTX
tedavisine devam edilmiştir. Primer sonlanım
noktası; 12. haftadaki ACR20 yanıtı olmuştur.
Yaş ortalaması 53 ve %83’ü kadın olan 378
hasta randomize edilmiştir. Bunların %43’ü Avrupa, %39’u ABD ve %18’i Latin Amerika kökenli
olup, %26’sı daha önce TNF inhibitörü kullanmıştır. Hastalardaki ortalama hassas eklem sayısı
23 (68 eklem sayımı), ortalama şiş eklem sayısı
13.6 (66 eklem sayımı), ortalama CRP değeri:
1.17 mg/dL, ortalama ESH: 39.86 mm/h, ortalama DAS28-CRP: 5.54 ve ortalama DAS28-ESH:
6.36 olarak saptanmıştır. ASP015K ile beraber
MTX kullanımı tüm gruplarda benzer sıklıktadır.
Plaseboya göre ACR 20 yanıt oranları, 50 ve 150
mg dozlarda sayıca daha yüksek bulunmuştur; bu
yükseklik 50 mg alan grupta istatistiksel olarak
anlamlıdır. DAS28-CRP ve DAS28 ESH’de 1.
haftada anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. Avru33
BioExPERT
pa kökenli hastalarda ACR20 yanıt oranları 100
mg ve 150 mg dozlarında plaseboya göre anlamlı
olarak daha yüksektir; ancak diğer etnik kökenli hastalarda plasebo ile ilaç arasında anlamlı bir
fark gözlenmemiştir. İstenmeyen etkilerin sıklığı
tüm ilaç gruplarında plasebodan farklı değildir.
ASP015K kullanan hastalardaki istenmeyen etkiler Tablo 10’da özetlenmiştir. ASP015K alan
hastalarda nötrofil ve lenfosit sayısı, hemoglobin
değerlerinde plasebodan farklı değişiklikler olmamıştır. İlaç kesilmesine yol açan istenmeyen etkiler 100 mg ve 150 mg alan gruplarda daha fazla
görülmüştür.
Bu çalışmada; MTX’e yeterli yanıt vermeyen
RA’lı hastalarda ASP015K’nın inflamasyon bulguları ve DAS28’i olumlu yönde etkilediği ve iyi
tolere edildiği gösterilmiştir.
Orta ve ağır aktif seyirli RA’lı hastalarda,
Metotreksat ile kombine edilmeden
kullanılan ASP015K’nin güvenliliği ve
etkinliğini saptamak amacıyla Faz 2b,
randomize, çift kör, doz kontrollü, çok
merkezli çalışma planlanmıştır (18).
Bu 12 haftalık çift kör plasebo kontrollü çalışmaya en az 18 yaşında olan, RA tanısı için ACR
kriterlerini karşılayan, birlikte MTX almayan,
erişkin aktif RA’lı (≥6 hassas/şiş eklem ve CRP
≥0.8 mg/dL veya ESH ≥28 mm/h ) hastalar alınmıştır. Hastalar 25, 50, 100 ve 150 mg ASP015K
veya plasebo gruplarından birine 1:1:1:1:1 oranlarında randomize edilmiştir. Birlikte kullanılmak üzere antimalaryal ilaçlar ve sulfasalazine
izin verilmiştir. Primer sonlanım noktası 12. haf-
Cilt 5, Sayı 1
tada ACR20 yanıtıdır. Çalışmaya katılan hastaların klinik özellikleri Tablo 11’de görülmektedir.
On ikinci haftada en yüksek ACR20/50/70
yanıtları ve DAS28-CRP remisyon oranları
ASP015K’nın yüksek dozlarında (100 ve 150
mg) gözlenmiştir. DAS28-CRP’de de doz bağımlı bir düzelme gözlenmiş olup; 100 ve 150
mg grubunda 4. haftada bile plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olmuştur. İstenmeyen etkiler kombine ASP015K grubunda plasebo ile benzer saptanmıştır (ASP015K: %41.6,
plasebo: %43.1).
Tablo 12’de metotreksatla kombine edilmeden ASP015K alan hastalardaki istenmeyen etkiler özetlenmiştir. ASP015K verilen hastaların
nötrofil ve lenfosit sayısı, hemoglobin değerleri plasebodakine benzer değişim göstermiştir.
Dispepsi, baş ağrısı ve semptom vermeyen kreatinin fosfokinaz düzeyinde geçici artış sıklığı
ASP015K grubunda daha fazla görülmüştür. Bu
veriler ASP015K’nın etkili ve güvenli bir ilaç olduğunu desteklemektedir.
RA’lı hastalarda CF101’in etkinliğini ve
güvenliliğini belirlemek amacıyla faz 2
çalışma planlanmıştır (19).
CF101; selektivitesi yüksek A3 adenozin reseptör agonistidir (A3AR). Faz 2 klinik çalışmalarda RA ve psöryaziste CF101’in güvenliliği ve
antiinflamatuvar etkinliği gösterilmiştir.
Bu Faz 2, çok merkezli, randomize, çift kör,
plasebo kontrollü, paralel grup çalışmasında aktif
RA’lı hastalarda 12 haftalık CF101 (2x1 mg) tedavisinin etkinliği ve güvenliği değerlendirilmiştir.
Tablo 10. ASP015K Kullanan Hastalarda Saptanan İstenmeyen Etkiler (n=378)
ASP015K grubu
(%)
Plasebo grubu
47.7
47.2
Baş ağrısı
2.9
1.4
Hiperkolesterolemi
2.0
1.4
İnfeksiyonlar
18.3
26.4
Ciddi infeksiyonlar
1.0
0
Tümü
Sık rastlananlar
34
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Tablo 11. ASP015K Başlanan Hastaların Karakteristikleri (n=289)
Sıklıkları (%)
Kadın
82
Ortalama yaş
53.9
Hastaların kökenleri
ABD
48
Avrupa
41
Meksika
11
48
Biyolojik ajan kullananlar
≥2 kullanım
36
Hastalık süresi (yıl)
10.4
Hassas eklem sayısı (68 eklem)
25.7
Şiş eklem sayısı (66 eklem)
16.3
CRP (mg/dL)
1.69
ESH (mm/h)
44.36
DAS28-CRP
5.83
DAS28-ESH
6.64
Tablo 12. Metotreksatla Kombine Edilmeden ASP015K Alan Hastalardaki İstenmeyen Etkiler
ASP015K grubu
%
Plasebo grubu
%
41.6
43.1
Üst solunum yolu
infeksiyonu
5.5
3.9
Mide bulantısı
5.0
0
Diyare
3.8
2.0
Ciddi infeksiyonlar
1.0
0
İnfeksiyonlar
13.4
13.7
Ciddi yan etkiler
4.2
3.9
İstenmeyen etkiler
Tüm
Sık rastlananlar
Primer sonlanım noktası 12. haftada ACR20 olarak kabul edilmiştir. Kırk iki hasta CF101 2x1 mg
ve 37 hasta plasebo grubuna randomize edilmiştir.
Çalışmanın 12. haftasında, CF101 grubunda
ACR20 yanıtı (%48.6), plasebodan (%25.0) anlamlı olarak daha yüksek görülmüştür. ACR50
ve ACR70 yanıtlarının da sayısal olarak plaseboya üstünlüğü vardır; ancak hasta sayısı az olduğu
için istatistiksel değerlendirme yapılmamıştır.
ACR20/50/70 yanıtları, önceden tedavi almamış
hastalarda daha iyi görülmüştür. İstenmeyen etkiler CF101 ve plasebo grubunda benzer sıklıkta
saptanmış olup (CF101: %16.7; plasebo: %16.2)
çoğu hafif şiddette gelişmiştir.
Aktif RA’lı hastalarda 12 haftalık CF101 monoterapisi önceden herhangi bir DMARD kullanmamış hastalarda daha fazla etkili gözüken
güvenli bir tedavi olarak değerlendirilebilir.
35
BioExPERT
RA’da, Janus Kinaz 3 ve İnterlökin-2’nin
uyardığı T hücre kinazını (ITK) hedef olarak
seçen çift etkili ve oral kullanılabilen güçlü
bir molekül olan ARN-4079’un fare artrit
modeli ve hücre kültürlerindeki etkileri
özetlenmiştir (20).
Reseptör olmayan tirozin kinazlar, JAK3 ve uyarılabilen T hücre kinazları (ITK) sitokin yolağında anahtar düzenleyicilerdir. Bu nedenle RA,
SLE, psöriyazis, psöriyatik artrit, ateroskleroz,
ülseratif kolit ve Crohn hastalığı gibi patofizyolojilerinde immün ve inflamatuar mekanizmaların rol oynadığı hastalıklarda tedavi hedefi olarak
seçilebilirler. Janus ve TEC-kinaz ailesi üyeleri
içinde ATP bağlayan JAK3 ve ITK inhibitör molekülleri geliştirilmiştir. ARN4079; RA tedavisinde JAK3 ve ITK’yı geri dönüşümsüz inhibe
eden çift etkili, ilk keşfedilen moleküldür.
JAK3 ve ITK’nin enzimatik inhibisyonu ve seçiciliği, hücre tabanlı profillemesi özel sistemlerde (Select Screen) yapılmıştır. In vivo sitokinler
ve etkinlik deneyleri BALB/c ve DBA/1OlaHsd
fareleri kullanılarak CIA (collagen induced arthritis) modellerinde araştırılmıştır.
ARN4079; JAK3 ve ITK aktivitesinin güçlü
bir baskılayıcısıdır. ARN4079’un JAK ailesindeki seçiciliği çok güçlüdür. STAT6 fosforilasyonunun uyarmış olduğu IL-4’ü güçlü olarak
baskılar. Hücre esaslı Select Screen sisteminde
düşük mM konsantrasyonlarda IL-6, IFN-γ ve
eritropoetinini baskılaması JAK3 seçiciliğini,
CD4+ hücrelerden PLC γ 1-aracılı kalsiyum
salınımını baskılaması ITK seçiciliğini gösterir.
Farelerde ARN-4079’un IL-2, IL-4 ve IFN- λ
üretimini baskılaması, çifte etkinin anahtar göstergesidir. ARN-4079’un, oral olarak fare artrit
modelinde TOFA eşdeğer dozunda (60 mg/kg)
kullanıldığında %84 oranında etkili olduğu,
plazma düzeyinin (1080 ng/mL) TOFA düzeyinden (627 ng/mL) daha yüksek olduğu görülmüştür. Kemiricilerde ARN-4079; 300 mg/kg dozunda verildiğinde bile toksik etki gelişmemiştir. Bu
veriler; ARN-4079’un in vivo etkili olduğu ve iyi
tolere edildiğini desteklemektedir.
ARN-4079; yeni keşfedilen JAK3 ve ITK’yi
geri dönüşümsüz olarak inhibe eden güçlü ve
seçici bir küçük moleküldür. Fare modellerinde
36
Cilt 5, Sayı 1
TOFA benzeri etkinlik gösterdiği ve RA için tedavi ajanı olarak geliştirilebileceği gösterilmiştir.
Kaynaklar
1. Bird P, Bensen W, El-Zorkany B, et al. Comprehensive
Summary of the Efficacy and Safety of Tofacitinib 5mg
Twice Daily in Patients with Rheumatoid Arthritis and
an Inadequate Response to Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S197
2. Cohen S, Curtis J.R, Fleischmann R, et al. Month Worldwide Post-Marketing Surveillance Experience of Tofacitinib. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S199
3. Kavanaugh A, Reed G.W, Saunders K.C, et al. Clinical
Characteristics of RA Patients Newly Prescribed Tofacitinib Citrate (tofacitinib) in the United States after
Food and Drug Administration Approval: Results from
the Corrona US Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S677
4. Strand V, Ahadieh S, French J, et al. Meta-Analysis of
Serious Infections with Tofacitinib and Biological Treatment in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S195
5. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee E.B, et al. Tofacitinib,
an Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of
Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy in Open-Label, Long-Term Extension up to 6 Years Study. Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S375
6. Kume K, Amano K, Yamada S, et al. Tofacitinib Improves Arterial Stiffness Despite up- Regulating Serum Cholesterol with Chronic Cardiovascular Disease in Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid
Arthritis Patients. a Cohort Study. Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S209
7. Conaghan P.G, Østergaard M, Wu C, et al. Effects of
Tofacitinib on Bone Marrow Edema, Synovitis, and
Erosive Damage in Methotrexate-Naïve Patients with
Early Active Rheumatoid Arthritis (Duration ≤2 Years):
Results of an Exploratory Phase 2 MRI. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S519
8. Dowty M.E, Lin T.S, Wang L, et al. An Analysis of
in-Vitro Cytokine Inhibition Profiles of Tofacitinib and
Other Janus Kinase Inhibitors at Clinically- Meaningful
Concentrations. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S666
9. Lamba M, Wang R, Fletcher T, et al. Pharmacokinetics, Bioavailability and Safety of a Modified-Release
Once-Daily Formulation of Tofacitinib in Healthy Volunteers. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S649
10. Marren A, Chen Y, Frazier D, et al. Pregnancy Outcomes
in the Tofacitinib RA Safety Database through April
2014. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S840
11. Kremer J, Kivitz A.J, Campos J.A.S, et al. Evaluation of
the Effect of Tofacitinib on Measured Glomerular Filtration Rate in Patients with Active Rheumatoid Arthritis.
Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):S196
12. Strand V, Dikranian A, Beal J, et al. Analysis of Early
Neutropenia, Clinical Response, and Serious Infection
Events in Patients Receiving Tofacitinib for Rheumatoid
Arthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S1086
13. O’Mahony A, Berg E.L, Li X, et al. Methotrexate Impacts the Effects of Tofacitinib, but Not Tocilizumab,
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
on Clinically Relevant Biomarkers in Human Primary
Cell–Based BioMAP® Disease Models: Can We utilize
in Vitro Models to Predict Clinical Outcomes? Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S1224
14. Chang S, Sawyer L, Dejonckheere F, et al. Indirect
Comparison of Tocilizumab and Tofacitinib in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S1093
15. Keystone E.C, Taylor P.C, Genovese M.C, et al. Safety and Efficacy of Baricitinib through 128 Weeks in
an Open-Label, Long-Term Extension Study in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S1232
16. Kivitz A.J, Zubrzycka-Sienkiewicz A, Gutierrez-Uren˜a
S.R, et al. A Phase 2b, Randomized, Double-Blind,
Parallel-Group, Placebo-Controlled, Dose-Finding,
Multi-Center Study to Evaluate the Safety and Efficacy
of ASP015K in Moderate to Severe Rheumatoid Arthri-
tis Subjects Who Have Had an Inadequate Response to
Methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):S421
17. Genovese1 M.C, Greenwald M, Codding C, et al. A
Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group,
Placebo-Controlled, Dose-Finding, Multi-Center Study
to Evaluate the Safety and Efficacy of ASP015K in
Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis Subjects Not
on Concomitant Methotrexate. Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S1234
18. Stoilov R.M, Licheva R.N, Mihaylova M.K, et al.
Safety and Efficacy of CF101 in Rheumatoid Arthritis Patients: A Phase II Study Arthritis Rheumatol.
2014;66(11):S422
19. Vankayalapati H, Yerramreddy V, Bendele P, et al. Discovery of ARN-4079 - a Potent, Orally Available Dual
Target Inhibitor of Janus Kinase 3 (JAK3) and Interleukin-2 Inducible T-Cell Kinase (ITK) for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):S652
37
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Fatoş Önen
Psöryatik Artrit ve Aksiyal Spondiloartritli Hastalarda Biyolojik İlaçlarla
Yapılan Çalışmalar
Her yıl olduğu gibi, 2014 yılında gerçekleştirilen
ACR kongresinde de psöryatik artrit (PsA) ve
spondiloartrit (SpA) tedavisi ile ilgili çok sayıda
çalışma sunulmuştur. Bu bölümde, bir kısmı çok
yeni olan çeşitli biyolojik ajanların etkinliğini,
istenmeyen etkilerini, tedaviye yanıtı ve tedavide
kalıcılığı öngören veya yanıtı izlemede kullanılan parametreleri araştıran çalışmaların özetleri
derlenmiştir.
Psöryatik Artritte Yeni Tedaviler
PsA’lı hastaların yaklaşık olarak üçte ikisinde
ilerleyici eklem hasarı ve değişen derecelerde
fonksiyon kayıplarının ortaya çıktığı bilinmektedir. Yeni ve daha etkili tedavi arayışlarının sürdüğü günümüzde, ilk olarak Mease ve arkadaşlarının yaptığı faz IIb etkinlik çalışmasından söz
edilecektir. Bu çalışmada, CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) kriterlerine
göre PsA olarak sınıflandırılmış ve nonsteroid
anti-inflamatuvar ilaç (NSAİİ) ya da hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD)’lara
yetersiz yanıtı olan 165 hastada, bir interlökin-6
(IL-6) monoklonal antikoru olan clazakizumab
(CLZ)’ın 3 farklı dozda s.c. uygulamasının sonuçları değerlendirilmiştir. Hastalar 4 tedavi kolundan birine randomize edilmişlerdir: CLZ 25,
100 veya 200 mg ve plasebo. Bu gruplarda metotreksat (MTX) ile birlikte (~%70 hasta) veya
MTX olmadan, 4 haftada bir 24 hafta boyunca
tedavi uygulanmıştır. Primer sonuçlanma noktası olan 16. haftadaki ACR20 yanıtları, CLZ
100 mg kolunda plaseboya göre anlamlı ölçüde
daha yüksek bulunmuştur (p=0.039). CLZ 25 ve
200 mg kollarında plaseboya göre sayısal olarak
daha fazla yanıt oranı saptansa da fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Sekonder sonlanma
noktaları olan, 24. haftadaki ACR20/50/70 yanıt
oranları, CLZ kollarında daha yüksek bulunmuş
ve HAQ-DI ve DAS28-CRP değişiklikleri ve
38
daktilit ve entezit skorlarında, yine ilaç kollarında plaseboya göre daha fazla düzelmeler gözlenmiştir. PASI75 (Psoriasis Area and Severity
Index 75) yanıtlarındaki düzelmenin ise plasebo
kolundakinden bir miktar daha iyi olduğu görülmüştür. Yirmi dördüncü haftadaki ciddi düzeyde istenmeyen etkilerin görülme sıklıkları
plasebo, CLZ 25 ve CLZ 100 kollarında benzer,
fakat CLZ 200 kolunda daha yüksek bulunmuş
ve buna bağlı olarak ilacın daha fazla oranda kesildiği görülmüştür. Ciddi infeksiyon, tüberküloz (TB), malinite, gastrointestinal perforasyon
veya beklenmedik ciddi bir istenmeyen etki ortaya çıkmamıştır. Her 3 tedavi kolunda da, IL-6
blokajı nedeniyle klinik olarak önemli olmayan
düzeyde karaciğer enzimlerinde yükselme, trombosit ve nötrofil sayılarında düşme saptanmıştır.
Sonuç olarak; clazakizumabın PsA’da artrit,
entezit ve daktilit gibi klinik bulguları kontrol
altına almada etkili olduğu ve deri bulguları üzerinde de orta derecede etkinliğinin olduğu söylenmiştir. İlacın güvenlik profili kabul edilebilir
düzeydedir. Bu çalışma, PsA’da IL-6’yı hedefleyen tedavilerin işe yarayabileceğini gösteren ilk
çalışmadır ve sonraki çalışmalarla desteklenmesi
gerekmektedir (1).
Sonraki 2 çalışma, insan anti-IL-17A monoklonal antikoru sekukinumabın PsA’daki etkinliğini ve güvenliliğini değerlendirmek için yapılan
çalışmalardır. PsA’da yapılan ilk randomize, çok
merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü faz 3 çalışmada (FUTURE 1); orta derecede ciddi veya
ciddi düzeyde hastalığı olan 606 aktif PsA hastası ilaç veya plasebo kollarına randomize edilmişlerdir. Hastalar başlangıçta, 2. ve 4. haftalarda
aldıkları 10 mg/kg i.v. yükleme dozundan sonra,
8. haftadan itibaren her 4 haftada bir 75 mg s.c.
(10 i.v.→75 s.c.) veya 150 mg s.c. (10 i.v.→150
s.c.) tedavi almaya devam etmişlerdir. Olgular
daha önce anti-TNF almamış olanlar (~%70) ve
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
anti-TNF tedaviye yetersiz yanıt vermiş olanlar veya tedaviyi tolere edemeyenler (TNF-IR;
~%30) olarak gruplara ayrılmışlardır. Yirmi
dördüncü haftada hem 10 i.v.→75 s.c. hem de
10 i.v.→150 s.c. gruplarında plasebo grubundakinden daha fazla oranda ACR20 yanıtları (sırasıyla %50.5 ve %50.0 vs. %17.3; P< 0.0001
vs. PBO) elde edilmiştir. Önceden belirlenmiş
sekonder sonlanım noktaları olan daktilit, entezit, SF36-PCS, HAQ-DI, DAS28-CRP, ACR50,
PASI 75, PASI 90 ve mTSS skoruna 24. haftada ulaşılmış ve istatistiksel fark elde edilmiştir.
ACR20, DAS28-CRP ve HAQ-DI yanıtları ilaç
gruplarında bir hafta gibi kısa bir sürede plasebo
kolundakinden farklılık göstermeye başlamıştır.
Düzelmeler 52. haftaya kadar sürmüştür; 52. haftadaki ACR 20/50/70 yanıtları, “10 i.v.→75 s.c.”
grubu için %66.9/%38.4/%25.6 ve “10 i.v.→150
s.c.” grubu için %69.5/%50.0/%28.2 olarak bulunmuştur. Hem TNF-naiv hem de TNF-IR gruplarında, her 2 dozda, 24. haftadaki ACR20/50/70,
PASI 75/90, HAQ-DI, SF36-PCS, daktilit ve entezit skoru yanıtlarında sekukinumab plaseboya
göre üstünlük göstermiş ve tedavi etkisi 52. haftaya kadar sürmüştür. Sekukinumab 24. haftada
plasebo ile karşılaştırıldığında, radyografik yapısal eklem hasarını daha fazla inhibe etmiştir. On
altıncı haftadaki istenmeyen etkiler, “10 i.v.→75
s.c.” grubunda %60.4, “10 i.v.→150 s.c. grubunda %64.9 ve plasebo grubunda %58.4; non-fatal
istenmeyen ciddi etkiler ise, sırasıyla %2.5, %4.5
ve %5.0 sıklığında saptanmıştır.
Sonuç olarak, sekukinumabın PsA’lı hastalarda klinik olarak anlamlı ve hızlı ortaya çıkan,
sürekli bir iyileşmeye neden olduğu, eklemlerde
yapısal hasarı inhibe ettiği ve 52. haftaya kadar
iyi tolere edildiği söylenebilir (2).
Sekukinumab ile ilgili diğer bir abstraktta
ise, iki yıllık FUTURE 1 çalışmasının 1. yılının
sonundaki radyografik ilerleme üzerinde ilacın
etkinliği değerlendirilmiştir. Sekukinumab ile
tedavi edilen hastalar ile plasebo alan hastaların
mTSS, erozyon ve JSN skorlarındaki değişiklikler karşılaştırıldığında, ilaç grubunda, bazal
değerlerden 24. haftaya kadar önemli derecede
daha az ilerleme olduğu gözlenmiştir. Hastaların
daha önce TNF inhibitörü (TNFi) tedavi alıp al-
mamış olmaları ya da sekukinumabı monoterapi
veya MTX ile birlikte kullanıp kullanmamaları, sonuçları etkilememiştir. Sekukinumab ile
yapısal hasarın baskılanması 52. haftaya kadar
sürmüştür. Plasebodan sekukinumaba geçilmesi
durumunda yapılan analizde, mTSS’deki ortalama değişiklik (ort. 0.48 artış), 24. haftada sekukinumaba geçtikten sonra 52. haftaya kadar olan
değişiklikten (ort. 0.03 azalma) daha fazladır; bu
da ilacın etkinliği yönünde diğer bir göstergedir.
Bu sonuçlar, aktif PsA olan hastalarda, sekukinumab tedavisinin, önceden TNFi tedavisi alınıp alınmamasına veya birlikte MTX kullanılıp
kullanılmamasına bağlı olmadan, 24. haftada
radyografik ilerlemeyi önemli derecede inhibe
ettiğini ve inhibisyonun 52. haftaya kadar sürdüğünü göstermektedir (3).
Dördüncü çalışma (PALACE 1); bir fosfodiesteraz 4 inhibitörü olan Apremilast’ın (APR),
daha önce konvansiyonel DMARD ya da biyolojik tedavi kullanmış olmalarına rağmen aktif
olan PsA’lı hastalardaki etkinlik ve güvenliliğini plasebo ile karşılaştıran bir faz 3 çalışmadır.
Bu çalışmada, APR’nin etkili olduğu ve etkisinin 52. haftaya kadar devam ettiği gösterilmiştir. Hastalar, plasebo, APR günde 2 kez 20 mg
(APR20) veya APR günde 2 kez 30 mg (APR
30) kollarına 1:1:1 oranında randomize edilmişler ve bazal DMARD kullanımına göre stratifiye
edilmişlerdir. Bazal, 4, 16, 24 ve 40. haftalarda
periferik kan plazmasında 47 proteinin ölçümü yapılmıştır. Biyomarker çalışılan alt grupta
150 hasta yer almıştır (plasebo: n=51; APR20:
n=51; APR30: n=48). APR20 ve APR30 tedavi kollarında, aşağıda sıralanan göstergelerde,
plasebo ile karşılaştırıldığında, bazal değerlere
göre önemli derecede daha belirgin değişiklikler
saptanmıştır: Dördüncü haftada, IL-8, TNF-α ve
macrophage inflammatory protein beta (MIP1β); 16. haftada, IL-8, TNF-α, IL-6 ve ferritin;
24. haftada, IL-8, TNF-α, IL-6, MIP-1β, MCP-1
ve ferritin. Lojistik regresyon analizleri APR20
ve APR30 tedavi gruplarındaki klinik yanıtların
TNF-α’daki yüzde değişiklik ile korele olduğunu göstermiştir. APR30 tedavisinin 40. haftasında IL-17, IL-23, IL-6 ve ferritin düzeylerinde
bazale göre önemli derecede azalma ve IL-10 ve
39
BioExPERT
IL-1 reseptör antagonistinde bazale göre önemli
derecede artış saptanmıştır. Sonuç olarak; APR
ile 4-24 hafta süren tedavi sonrasında, dolaşımdaki proinflamatuvar doğal T1 immünitenin
komponentlerini temsil eden IL-8, TNF-α, IL-6,
MIP-1β, MCP-1 ve ferritin düzeylerinde önemli
derecelerde azalmalar gözlenmiştir. APR 30 tedavisinde olan hastalarda 40. haftadan sonra IL6, IL-23 ve IL-17 düzeylerinde önemli derecede
inhibisyon olmuştur. Bu durum, uzun süreli APR
tedavisinin PsA’daki sistemik Th17 immun yanıtını baskıladığını düşündürmektedir (4).
TNF İnhibitörü Kullanan Psöryatik Artritli
Hastalarda “Minimal Hastalık Aktivite
İndeksi”nin Değerlendirilmesi
PsA konusundaki uzmanların görüşleriyle geliştirilen minimal hastalık aktivitesi (minimal disease activity; MDA) aşağıda sıralanan 7 kriterden
5 veya daha fazlasının varlığını gerektirir: Hassas
eklem sayısı (HES) ≤1, şiş eklem sayısı (ŞES)
≤1, PASI ≤1 ya da vücut yüzey alanının ≤%3,
ağrı (VAS) ≤15, hasta global hastalık aktivitesi
(HaGA) (VAS) ≤20, HAQ ≤0.5 ve hassas enteseal nokta ≤1. Bu analizde, rutin pratikte, TNFi ile
tedavi edilen hastalarda MDA’yı başarma oranı
ve DAS28 remisyonu ile MDA arasındaki ilişki
araştırılmıştır. Analiz, ilk biyolojik olarak veya
6 aydan kısa süre bir biyolojik ile tedavi edildikten sonra infliksimab (INF) veya golimumab
(GOL) kullanan RA, AS ve PsA’lı hastalardan
oluşan prospektif bir hasta kayıt kütüğünde (BioTRAC, Kanada) yapılmıştır. Analize 123 PsA
hastası (ort. yaş: 50.5; ort. tanı süresi: 6.1 yıl)
alınmıştır. Kayıt kütüğüne ilk alınma sırasındaki
ort. (SD) hasta parametreleri; DAS28=4.2 (1.5),
PASI=2.7 (4.8), ŞES28=4.1 (3.5), HES28=6.1
(5.6), sabah tutukluğu=45.4 (43.0) dk, HAQDI=1.09 (0.65), hekim global hastalık aktivite
değerlendirmesi (MDGA)=5.3 (2.1), HaG =49.3
(27.3) mm ve ağrı =46.5 (25.2) mm’dir. Altı ay
sonraki değerlendirmelerde, tüm klinik ve hasta sonuç ölçeklerinde istatistiksel olarak anlamlı
düzelmeler gözlenmiştir; 12 ay sonunda düzelmeler benzer düzeyde devam etmiş veya daha da
artmıştır. MDA’ya ulaşan hasta oranı başlangıçta, %12.3 iken, tedaviden 6 ay sonra %45’e yük40
Cilt 5, Sayı 1
selmiş (P<0.001) ve 12. ayda %41.9 (P=0.021)
civarında bulunmuştur. Benzer olarak, DAS28
remisyonu başlangıçta %15.9 hastada gözlenirken, 6. ay ve 12. ay sonunda, sırasıyla %47.8 ve
%45.1 hastada ortaya çıkmıştır. DAS28 referans
standart olarak kullanıldığında, MDA için sensitivitenin %69.8, spesifisitenin %93.0, negatif ve
pozitif prediktif değerlerin ise sırasıyla %88.2
ve %80.4 olduğu görülmüştür. Sonuç olarak;
MDA’nın DAS28 kriterleri ile tanımlanmış remisyon için DAS28’den daha net olarak, yüksek
ayırt ettirici gücünün olduğu söylenebilir. Ayrıca
TNFi tedavisinin, tedaviye başlandıktan sonra 6
ay gibi kısa bir sürede hastaların %45’inde MDA
oluşturabildiği görülmüştür (5).
PsA’lı Hastalar İlk TNFi Tedavilerinde Ne
Kadar Süre Kalıyor, Tedavide Kalıcılığın Ön
Göstergeleri Neler?
PsA’lı hastalarda biyolojik ilaçların tek başına (mono) veya kombinasyon (geleneksel oral
DMARD ile birlikte) şeklinde kullanıldığı tedavilerle ilgili kayıt kütüğü verileri sınırlıdır. Bu
çalışmada, mono veya kombinasyon tedavisine
başlanan biyolojik naiv PsA’lı hastaların özelliklerini belirlemek, ilk TNFi tedavisinde kalma
süresini tahmin etmek ve ilk TNFi kullanımının
kalıcılığına eşlik eden özellikleri tanımlamak hedeflenmiştir. Bu amaçla ABD Corona Registry
verileri kullanılmıştır. Yüzde 61’i kombinasyon
TNFi, %39’u mono TNFi tedavi başlanan 519
biyolojik naiv PsA hastasının %51’inin kadın,
ort. yaşın 51.6 ve ort. hastalık süresinin 6.3 yıl olduğu görülmüştür. Kombinasyon grubunda daha
çok kadın hastanın bulunduğu (%57.1 vs %42.3)
ve daha yüksek klinik hastalık aktivite indeksinin [(CDAI) (ort. (SD): 12.5 (11.1) vs 9.6 (9.9)]
olduğu görülmüştür. Kombinasyon grubundaki
vücut kitle indeksi (VKİ), diyabet öyküsü, MTX
kullanımı öyküsünün de monoterapi alan gruptakine göre daha yüksek oranda olduğu saptanmıştır. Eşleştirilmiş hastalarda TNFi başlandıktan
sonra kombinasyon tedavisi ve monoterapide kalış medyan sürelerinin sırasıyla, 32.8 ay ve 30.8
ay olduğu görülmüştür. Başlangıç tedavisini değiştirmeye eşlik eden önemli faktörler olarak;
mHAQ ile ölçülen disabilite indeksi (HR 2.6;
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
%95 GA, 1.7-3.9) ve CDAI (HR 1.03; %95 GA,
1.01-1.04) belirlenmiştir. Mono vs kombinasyon
tedavisindeki kalıcılık, TNFi ile ilişkili olarak
değişmiştir. Örneğin, ETN monoterapisindeki hastalar kombinasyon tedavilerinde olanlara
göre daha fazla oranda tedavide kalabilmişlerdir.
Sonuç olarak; Corona Kayıt Kütüğündeki PsA’lı
hastalardan üçte birinden fazlasına TNFi, monoterapi olarak başlanmıştır. TNFi tedavisinde
kalma sürelerinin mono ve kombinasyon gruplarında benzer olduğu görülmüştür. Yüksek derecedeki disabilite ve hastalık aktivitesi, kısa süreli
monoterapi ile birliktelik göstermiştir. Hastalık
ciddiyeti, immünojenesite veya diğer faktörlere
bağlı olarak TNFi ilaçlar arasında ilaçta kalma
süresi açısından bazı farklılıklar görülmüştür (6).
Aksiyal SpA’da Yeni Tedaviler
Bu alt bölümdeki ilk çalışmanın temelini, sinovitli dokularda gerçekleştirilen yeni immunopatolojik çalışmalarda mast hücrelerinin SpA
patogenezinde rol oynadığının gösterilmesi oluşturmuştur. Burada sözü edilecek olan bu çalışmada, c-Kit sinyalinin inhibisyonu yoluyla mast
hücrelerini hedef alan bir tirozin kinaz inhibitörü olan nilotinibin, 28 aktif SpA hastasındaki
(periferik ve/veya aksiyal) immunomodülatör
ve klinik etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü
12 haftalık çalışmayı, 12 haftalık açık etiketli
uzatma çalışması izlemiştir. Aynı zaman noktalarında sinovyal doku ve serum örnekleri ve klinik
değerlendirme yapılarak hastalar seri olarak izlenmiştir. Periferik SpA’lı (n=13) hastalarda nilotinib tedavisinin 12. haftasında histopatolojik
olarak değerlendirilen sinovyal inflamasyonun
belirgin ölçüde azaldığı gözlenmiştir (CD68+ ve
CD163+ makrofaj ve mast hücre infiltrasyonunda azalma). Plasebo ile karşılaştırıldığında, mast
hücre göstergesi olan c-Kit mRNA ekspresyonu (p=0.037) ve IL-6 düzeyleri (p=0.024) azalmıştır. Serum C-reaktif protein (CRP) ve klinik
parametrelerde de (hasta global ve ASDAS) 12.
haftada düzelme gözlenmiş ve düzelme 24. haftaya kadar artarak devam etmiştir. Aksiyal SpA
(axSpA)’da ise serum biyo-göstergelerinde ve
klinik parametrelerde düzelme saptanmamıştır.
Çalışma sırasında sadece 1 adet, o da ilaçla ilgili
olduğu düşünülmeyen istenmeyen bir etki ortaya çıkmıştır. Sonuç olarak, bu kavramın ispatı
(proof-of-concept) çalışmasında, mast hücrelerinin SpA’daki inflamasyona katkısı olduğu ve bu
hücreleri hedefleyen tirozin kinaz inhibisyonunun periferik SpA’da klinik ve biyolojik immunomodülatör etkilerinin olduğu, ancak axSpA’da
böyle bir etkinin ortaya çıkmadığı görülmüştür.
Saf periferik SpA’lı hastalarda nilotinib’le daha
geniş çalışmalar planlanabilir. Ayrıca SpA’da
mast hücrelerini hedefleyen diğer tedavilerin de
araştırılması faydalı olabilir (7).
Sonraki iki çalışma, GOL tedavisi ile ilgilidir:
Faz 3b, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü
bir çalışma olan GO-AHEAD’de aktif non-radyografik aksiyal SpA (nr-axSpA)’lı hastalarda 4
haftada bir s.c. GOL50 mg uygulaması ile yapılan tedavinin plaseboya göre üstün olup olmadığı
araştırılmıştır. Hastalardan 97’si GOL, 100’ü plasebo almıştır (ort. yaş: 31 yıl, %57 erkek). Primer
sonlanma noktası olan 16. haftada ASAS 20 yanıtı GOL alan hastalarda (%71.1), plasebo alanlara (%40) göre daha yüksek oranda ulaşılmıştır.
ASAS 40, ASAS parsiyel remisyon ve BASDAI
yanıtları da tedavi kolunda daha yüksek bulunmuştur. Ort. ASDAS düzelmesi ve SPARCC MR
sakroiliyak eklem düzelmeleri (başlangıçtan 16.
haftaya kadar olan) de aynı şekilde GOL alan
hastalarda daha fazladır (Tablo 1).
İstenmeyen etkiler; GOL kolunda %41, plasebo kolunda %47 sıklığında ortaya çıkmıştır.
Ciddi istenmeyen etkiler GOL alan bir hastada
(partnerinde fötal ölüm) ve 2 plasebo hastasında
(kolelityazis, bel ağrısı) ortaya çıkmıştır. Ciddi
infeksiyon, ciddi fırsatçı infeksiyon, aktif TB,
malinite, ciddi sistemik aşırı duyarlılık veya
ölüm gözlenmemiştir.
Sonuç olarak, GOL ile tedavi edilen aktif
nr-axSpA’lı hastalarda hastalık aktivitesi ve MR
inflamasyonunda plaseboya göre daha fazla düzelmelerin olduğu ilacın iyi tolere edilebildiği ve
yarar-risk profilinin iyi yönde olduğu söylenmiştir (8).
Bir diğer çalışmada ise axSpA (ASAS kriterleri)’da, GOL’nin etkinliği pamidronat (PAM)
tedavisi ile karşılaştırılmıştır:
41
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
Tablo 1. On Altıncı Haftadaki Primer ve Sekonder Sonuçlar
Tüm hastalar
Hedef nüfus
GOL
N=97
n (%)
Plasebo
N=100
n (%)
Plasebo ile
fark* %
(%95 GA)
GOL
N=78
n (%)
Plasebo
N=80
n (%)
Plasebo ile
fark* %
(%95 GA)
ASAS 20
69 (71.1)
40 (40.0)
31.2 (17.5,
43.6)
P <0.0001
60 (76.9)
30 (37.5)
39.6 (24.6,
52.6)
P <0.0001
ASAS 40
55 (56.7)
23 (23.0)
33.8 (20.4,
46.1)
P <0.0001
47 (60.3)
18 (22.5)
37.9 (23.0,
51.2)
P <0.0001
ASAS
Parsiyel
Remisyon
32 (33.0)
18 (18.0)
15.2 (3.2,
27.1)
P =0.0136
27 (34.6)
15 (18.8)
16.1 (2.5,
29.6)
P =0.0204
BASDAI 50
56 (57.7)
30 (30.0)
28.0 (14.4,
40.6)
P <0.0001
46 (59.0)
23 (28.8)
30.5 (15.4,
44.3)
P <0.0001
*İstatistiksel modelden derive edilmiş farklar
Otuz axSpA’lı hastadan (%83 erkek; ort. yaş:
33.4; hastalık süresi: 4.4 yıl) 20’si GOL ve 10’u
PAM koluna alınmıştır. Bazal demografik ve klinik özellikler iki grupta benzerdir; ancak GOL
ile tedavi edilen kolda ort. ASDAS (CRP) ve
sakroiliyak eklem (SİE) SPARCC skorları (arada
istatistiksel anlamlılık olmasa da) daha yüksektir. GOL kolundaki hastalarda primer sonlanma
noktası olan 48. haftadaki ASAS 20 yanıtı daha
yüksek oranda (%50 vs %20; p=0.23) elde edilmiştir. ASAS40 (%35 vs %0; p=0.04) yanıtları
da GOL kolunda daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. ASDAS, BASDAI, BASFI, CRP ve
ESR düzeyleri GOL ile belirgin ölçüde düzelirken, PAM ile böyle bir düzelme saptanmamıştır.
VAS-ağrı ve SF-36 gibi hasta tarafından bildirilen sonuç ölçekleri her 2 grupta da anlamlı ölçüde düzelmiştir. GOL ile tedavi edilen hastalarda
SPARCC SİE ve omurga skorları 48. haftada bazale göre önemli ölçüde azalmıştır. PAM grubunda ise sadece orta derecede, istatistiksel olarak
anlamlı olmayan düzelmeler saptanmıştır. Ciddi
bir yan etki gözlenmemiş ve 2 grup arasında istenmeyen etkiler yönünden fark saptanmamıştır.
Sonuç olarak; ax-SpA tedavisinde GOL PAM’a
göre, klinik hastalık aktivitesini, MR omurga ve
SİE inflamasyonunu azaltmada daha etkili bulunmuştur (9).
42
Son çalışmada ise, axSpA’da sertolizumab
tedavisinin etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır: Daha önce 48. hafta sonuçları yayımlanmış
olan RAPID-axSpA çalışmasında sertolizumab
pegol (CZP)’un axSpA’lı (AS + nr-axSpA) hastalardaki etkinlik ve güvenliliği gösterilmişti. Bu
çalışmada da 96. hafta sonuçları sunulmuştur.
RAPID-axSpA çalışması 24. haftaya kadar çiftkör, plasebo kontrollü, 48. haftaya kadar doz-kör
ve 204. haftaya kadar açık etiketli olarak planlanan bir çalışmadır. Hastalar CZP’nin 200 mg
(2 haftada bir) ve 400 mg’lık (4 haftada bir) 2
farklı dozunu kullanmışlar; plasebo kolundakiler
24. haftadan sonra yeniden ilaç kollarına randomize edilmişlerdir. Bu çalışmada CZP koluna
randomize edilen (kombine doz rejimleri) tüm
hastaların etkinlik sonuçları sunulmuştur. Yirmi
dördüncü haftada elde edilen ASAS ve ASDAS
yanıt ölçekleri, BASDAI, BASFI ve BASMI-lineer değerlerinin ve ASAS20/40 ile PR yanıtını başaran hasta oranlarının 96. haftaya kadar
sürdüğü görülmüştür. Her 2 doz grubunda; hem
AS’li hem de nr-axSpA’lı olan hastalarda benzer
yanıtlar elde edilmiştir. Plasebo kolundan ilaca
randomize edilenlerde de hızlı bir tedavi yanıtının geliştiği görülmüştür. Total CZP maruziyetinin 486 hasta yılı olarak hesaplandığı çalışmada,
hastaların %88.6’sında istenmeyen etki geliş-
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
miştir. Olay oranı 100 hasta yılı (HY) için 360.3,
ciddi istenmeyen etki oranı 10.9 (/100 HY); ve
ciddi infeksiyon (1’i aktif TB) oranı 2.7 (/100
HY) olarak bulunmuştur. Doksan altı haftalık
dönemde ölüm veya malinite gözlenmemiştir.
Çalışmanın sonuçları; RAPID-axSpA çalışmasının 24. haftasında elde edilen klinik etkinlik ve
hasta kaynaklı sonuçların, ilacın her 2 dozunda
da doz-kör olan açık etiketli dönemde de devam
ettiğini göstermektedir. Güvenlilik profilinde
çalışmanın ilk döneminde bildirilenlerden farklı
yeni bir problem ortaya çıkmamıştır (10).
Nonradyografik Aksiyal SpA’da TNF
İnhibitörü Tedavisine Yanıtı Öngörmede
Sakroiliyak Eklem MR İşe Yarıyor mu?
TNFi ajanları alan nr-axSpA’lı hastalardaki
klinik yanıtı öngören parametrelerin değerlendirildiği çalışmaların, kullanılan sınıflandırma
kriterleri veya hastalık sürelerinin heterojen olması nedeniyle sınırlılıkları vardır. Yakın zamanda yayınlanmış çift kör randomize kontrollü bir
çalışmada ASAS kriterlerini dolduran ama MNY
kriterlerini karşılamayan, 3 aydan daha fazla, 5
yıldan daha kısa süre semptomları olan, (BASDAI) ≥4 ve 2 veya daha fazla NSAİİ’ye yanıtsız
axSpA’lı hastalarda ETN 50 mg/hafta tedavisinin etkinliği değerlendirilmiştir. Burada söz konusu olan çalışmada, SİE MR incelemesinde görülen aktif ve yapısal lezyonların ETN tedavisine
verilecek majör yanıtı önceden tahmin etmekteki
rolü araştırılmıştır. Çalışmanın başlangıcında,
12. ve 48. haftasında SİE ve omurga MR’larda
kemik iliği ödemi (BME) STIR sekanslarında, Spondyloarthritis Research Consortium of
Canada (SPARCC) yöntemine göre değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 48. haftada çekilen T1
ağırlıklı spin eko MRG kesitleri iki bağımsız
araştırıcı tarafından incelenerek yağ metaplazisi, geri dolum (backfill) ve ankiloz gibi yapısal
lezyonlar SPARCC SIE yapısal hasar yöntemine
(SSS) göre post-hoc olarak hesaplanmıştır.
Çalışma grubunun ortalama yaşı (SD) 32(7.8),
%60.5’ı erkek, ortalama hastalık süresi 2.5 yıldır.
Hastaların %73’ü HLA-B27 antijeni pozitiftir ve
%81’i ASAS MR görüntüleme kriterlerini karşılamaktadır. Başlangıçtaki CRP, SPARCC SİE
inflamasyon ve SSS erozyon skorlarının, hem
son gözleminin ileri taşınma (last observation
carried forward, LOCF) hem de gözlemsel veri
(observational data) analizlerinde, 48. haftadaki
ASAS40 ve ASDAS Majör İyileşme (MI) yanıtlarını önceden tahmin etmede önemli prediktörler olduğu görülmüştür. Yağ metaplazisi, geri
dolum veya ankiloz anlamlı prediktörler olarak
saptanmamışlardır. Bazal değer ne kadar yüksekse yanıt olasılığının da o kadar fazla olduğu
görülmüştür (11).
Ankilozan Spondilitte TNFi Tedaviye
DMARD Eklenmesi İşe Yarıyor mu?
RA’da, TNFi tedavisi ile birlikte MTX (ko-med)
kullanımının ilaçta kalım süresini uzattığı iyi bilinmektedir. Ancak ankilozan spondilit (AS)’de
bu durum net değildir. Bu amaçla, İsveç Biyolojik Kayıt Kütüğü ARTIS’de yer alan veriler içerisinde, Ocak 2003 ile Aralık 2010 arasında ilk
TNFi olarak adalimumab (ADA, n=406), ETN
(n=354) ve INF (n=605) kullanan hastalardaki
(toplam 1365 hasta) 5 yıllık ilaçta devam süresi,
multivariable Cox regression analizi ile değerlendirilmiştir. Başlangıçta, 557 hastanın (%40.8)
konvansiyonel sentetik DMARD (csDMARD)
(429 MTX) kullandığı görülmüştür. Ko-med kullanımının INF ile en fazla (%55.4) olduğu, 2. sırada ETN (%30.5) ve 3. sırada ADA (%28.1)’nın
yer aldığı saptanmıştır. Ko-med kullanan hastaların TNFi monoterapisi alanlarla karşılaştırıldığında; başlangıçta daha yüksek ESH ve CRP
düzeylerinin olduğu ve ≥1 şiş eklemlerinin daha
fazla bulunduğu ve tedaviye daha uzun süre devam ettikleri görülmüştür. Tahmin edilen medyan ilaçta sağkalım (Kaplan-Meier of overall
drug survival) 6.0 yıl olup monoterapidekilere
göre (4.2 yıl) anlamlı olarak daha fazladır (log
rank test p<0.001). Her TNFi için ayrı analiz yapıldığında benzer sonuçlar elde edilmiştir.
Ko-med alan gruptaki ilaç kesilmesi, ilaç almayan gruptaki ilaç kesilmesi oranı ile karşılaştırıldığında; tehlike oranı (hazard ratio, HR) 0.71
olarak bulunmuştur. Ayrıca ilaçta devamlılık ile
ESH, CRP, hasta global, 28-ağrılı şiş eklem ve
üveit arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyonlar olduğu görülmüştür. Hem MTX hem
43
BioExPERT
de MTX dışı csDMARD için HR’lerin anlamlı
derecede düşük olduğu görülmüştür.
Sonuç olarak; ilk TNFi ile csDMARD komed kullanan AS’li hastaların, ko-med kullanmayanlara göre anlamlı derecede daha uzun süre
TNFi tedavisini sürdürebildikleri görülmüştür.
Potansiyel karıştırıcı faktörlere göre düzeltme
yapıldığında bu birliktelik istatistiksel anlamlılığını sürdürmektedir (12).
Ankilozan Spondilitli Hastalarda Düşük
Hastalık Aktivitesi Sağlandıktan Sonra TNFi
İlaç Dozu Azaltılabilir mi?
Çek ulusal biyolojik kayıt verileri kullanılarak
yapılan tek merkezli prospektif gözlemsel çalışmada, AS’li hastalarda düşük hastalık aktivitesi
sağlandıktan sonra TNFi dozlarında kişisel olarak
ayarlanmış doz azaltma stratejisi ile standart doz
tedavisinin etkinlik, güvenlilik ve maliyet yönünden karşılaştırılmaları yapılmıştır. TNFi dozu
azaltılan (n=53) veya standart doz TNFi kullanan
(n=83) ve ilişkili başlangıç özelliklerinin eşleştirildiği 2 hasta kohortunu tanımlamak için eğilim
skoru (propensity skor, PS) yöntemi kullanılmıştır. PS eşleştirilmiş kohortlar arasında TNFi tedavisinin bir yıllık sonuçları ve maliyetleri karşılaştırıldığında; doz azaltılan gruptaki medyan TNFi
dozunun başlangıçtaki ve 12 ay sonraki standart
dozların 0.67 ve 0.5’ine tekabül ettiği ve hastaların %21’inin standart doz rejimine geri dönmek
zorunda kaldığı görülmüştür. Bir yıldaki ortalama
BASDAI, CRP, HAQ, BASFİ ve QALY için eğri
altında kalan alanın (area under the curve) 2 grup
arasında farklı olmadığı saptanmıştır. Azaltılmış
doz grubunda standart doz grubuna göre relaps
ve herhangi bir istenmeyen etki açısından HR sırasıyla, 1.46 (%95 GA, 0.66-3.19) ve 0.56 (%95
GA, 0.22; 1.44) olarak hesaplanmıştır. TNFi tedavi maliyeti açısından ortalama farkın doz azaltılan
grup lehinde, yıl başına -4214 (%95 GA, -4707 ve
-3701) € olduğu saptanmıştır.
Bu çalışmanın sonuçları; düşük hastalık aktivitesine ulaşan AS hastalarında TNFi dozlarında
kişiye uygun doz azaltma stratejisi ile elde edilen
klinik sonuçların standart doz tedavisine benzer
ama anlamlı ölçüde daha düşük maliyette olduğunu göstermektedir (13).
44
Cilt 5, Sayı 1
TNFi Tedavisi AS’de Osteoporotik Kırık
Oluşumunu Azaltıyor mu?
Bu çalışmada TNF-i başlamadan önce AS’li
hastalardaki osteoporotik vertebra kırığı prevalansı ve tedavi başladıktan sonra 4 yıllık izlemde yeni vertebral kırık gelişme insidansı araştırılmıştır. Çalışmaya Groningen Leeuwarden AS
(GLAS) kohortundan 105 hasta (%72 erkek, ort.
yaş 42±11, medyan semptom süresi 16 yıl (1-47
yıl) alınmıştır. Hastaların %26’sında başlangıçta
vertebra kırığı olduğu görülmüştür. Bu hastaların
diğerlerine göre, daha yaşlı, daha fazla radyolojik
omurga hasarının olduğu ve oksiput-duvar mesafelerinin daha fazla olduğu görülmüştür. Dört
yıl sonra hastaların %20’sinde yeni vertebra kırıkları ortaya çıkmıştır. İleri yaş, yüksek BASFİ,
düşük lomber omurga kemik yoğunluğu (BMD),
anti-osteoporotik ilaç kullanımı ve başlangıçta
orta derecede vertebra kırığının olması, yeni gelişen vertebra kırığına eşlik eden faktörler olarak
saptanmıştır. Lomber omurga ve kalçadaki BMD,
tedavi sırasında belirgin artış göstermiştir. Yeni
vertebral kırıkları olan hastalardaki BMD düzelmeleri diğerlerine göre daha az olmuştur (14).
İnfliksimab Tedavisi AxSpA’da Yeni Kemik
Yapımını Arttırıyor mu?
MR görüntülemede aksiyel iskelette (SİE ve
omurga) kemik iliğindeki yağlı lezyonların, axSpA’daki yeni kemik oluşumuna öncülük eden, en
erken post-inflamatuvar değişiklikler olduğu düşünülmektedir. Çeşitli çalışmalarda, TNFi ile tedavi altındayken inflamasyonun düzelmesi sonrasında yağlı lezyon skorunda artış gösterilmiştir. Bu
sonuçlar, TNFi tedavinin yeni kemik oluşumunu
arttırabileceği yönünde görüşlerin ortaya çıkmasına neden olmuştur. Çift-kör, randomize kontrollü
INFAST çalışmasının 1. bölümünde, 18-48 yaşları arasındaki biyolojik naiv erken axSpA’lı ve aktif hastalıklı (MR’da aktif sakroiliit) 158 hasta 28
hafta boyunca, naproksen (NPX)’le birlikte INF
(n=106) veya tek başına NPX (n=52) kullanmıştır. Bu analizde, hastalardaki yağlı lezyon oluşum
sıklığı karşılaştırılmıştır. Yirmi sekiz haftalık tedavi sonunda, INF + NPX grubunda çok daha fazla
olmak üzere her 2 grupta da omurga ve SİE’de
MR ile değerlendirilen osteit skorlarında istatis-
BioExPERT
Cilt 5, Sayı 1
tiksel olarak anlamlı azalma saptanmıştır. Benzer
olarak, her 2 grupta da yağlı lezyon skorlarında
önemli derecede ve başlangıçla karşılaştırılabilir
artış olmuştur; ancak iki tedavi grubu arasında 28.
haftada gözlenen yağlı lezyon skorları arasında
anlamlı bir fark saptanmamıştır.
Bu sonuçlar, axSpA’da etkin bir anti-inflamatuvar tedavinin omurga ve SİE’de, tedavi kolundan bağımsız olarak yağlı lezyon skorunda artma
ile birliktelik gösterdiğini düşündürmüştür. İnflamasyonun düzelmesinden sonra yağlı lezyonların gelişmesi, axSpA’da olasılıkla universal
patogenetik bir mekanizmadır ve anti-TNF tedavinin doğrudan etkisi değildir (15).
Psöryatik Artritte ve Aksiyal SpA’da TNF
İnhibitörleri İle Tedavi Kanser Oluşum
Sıklığını Arttırıyor mu?
Birkaç çalışmada PsA’da kanser riski araştırılmıştır. Temelde yatan hastalığa ve kullanılan tedavilere (siklosporin, TNFi ve fototerapi) bağlı
olarak veya psöryaziste non-melanom deri kanseri (NMSC) sıklığının artışı nedeniyle kanser
riskinin arttığını düşünenler vardır.
İlk çalışmada, TNFi alan ciddi PsA’lı hastalardan oluşan bir kohorttaki kanser sıklığı genel nüfustaki sıklık ile karşılaştırılmıştır. İngiliz
Biyolojik Kayıt Kütüğündeki (British Society
for Rheumatology Biologics Register, BSRBR)
TNFi alan PsA’lı hastalar çalışmaya alınmıştır.
Hastalar kayıt oldukları tarihten (TNFi başlanan
tarih) ölünceye veya 31.12.2011 tarihine kadar
izlenmiştir. Toplam 709 hastada 5286 hasta izlem yılı gerçekleşmiştir; ort. yaş 45.7, ortanca
hastalık süresi (IQR) 11 (6-17) yıldır. Hastaların %98’i daha önce MTX, %45.6’sı siklosporin
kullanmıştır. Yüzde 6.7’sinde PUVA uygulanmıştır. Bu kohortta genel nüfus ile karşılaştırıldığında, malinite riskinde artış görülmese de, bir
NMSC sıklığında gözlenmiştir (standardize insidans oranları, SIR 1.97), ancak güvenlik aralığı
geniştir (%95 GA, 1.02-3.45) (Tablo 2).
Sonuç olarak, ciddi düzeyde aktif hastalığı
olan PsA’lılardan oluşan ve TNFi tedavi çağının
erken dönemlerinde oluşturulmaya başlanan bu
kohortta, tüm maliniteler birlikte değerlendirildiğinde insidansın genel popülasyondakine
benzer olduğu görülmektedir. NMSC insidansı
ise PsA’da artmıştır; bu durum hastalığın kendisiyle, derideki psöryazis ile, fototerapi veya
immun-modülator tedavi ile ilişkili olabilir (16).
İkinci çalışmada ise, İsveç (ARTIS) ve Danimarka’daki (DANBIO) biyolojik kayıt kütükleri
ve diğer popülasyon temelli veri kaynakları kullanılarak, TNFi kullanan ve kullanmayan axSpA’lı
ve PsA’lı hastalardaki tüm kanserlerin ve bölgeye
spesifik kanserlerin riskleri araştırılmış, birbirleriyle ve genel popülasyon verileriyle karşılaştırmaları yapılmıştır. 2001-2010 yılları arasında
TNFi başlanmış olan, %57’si axSpA’lı, %43’ü
PsA’lı toplam 8156 hasta (total kişi yılı: 29.011)
değerlendirmeye alınmıştır. Karşılaştırma kohortları olarak, İsveç Ulusal Hasta Kayıt Kütüğünden
24.058 (112.714 kişi-yılı) TNFi-naiv AxSpA/PsA
ve yine İsveçli yaş-cinsiyet eşleştirilmiş 103.380
kişi (535.345 kişi yılı) seçilmiştir.
Her bir bireydeki ilk invazif kanser, ulusal İsveç ve Danimarka Kanser Kayıtları (2001-2010)
aracılığıyla tanımlanmıştır. TNFi kullanan hastalarda 129, TNFi naiv olanlarda 744 ve genel popülasyon karşılaştırma kohortunda toplam 3259
kanser tanımlanmıştır. TNFi naiv hastalar genel
nüfus ile karşılaştırıldığında, kanser riskinde
artış bulunmamıştır (RR=1.06) ama kolorektal
kanser için düşük risk gözlenmiştir (RR=0.70).
TNFi kullanan hastalarda da kullanmayanlara göre kanser riskinde artış görülmemiştir
[RR=0.80 (%95 GA, 0.66-0.98)]. 1’in altındaki
nokta tahminleri, akciğer, kolorektal ve prostat
kanserlerinde gözlenmiş, sadece sonuncusunda
istatistiksel anlamlılık saptanmıştır.
Sonuç olarak; axSpA ve PsA’lı hastalarda
kullanılan TNFi tedavinin hem tüm kanserler
açısından hem de 6 en sık kanser tipi açısından
artmış bir risk taşımadığı söylenebilir. TNFi tedavi sonrası görülen akciğer ve prostat kanserlerindeki azalma eğilimi, büyük olasılıkla tedavi
öncesi tarama sırasındaki elemeye bağlıdır. Ayrıca, axSpA/PsA’lı hastalarda kolorektal kanser
riskinin azaldığı gözlenmiştir (17).
Kaynaklar
1. Mease P, Gottlieb A.B, Berman A, et al. A Phase IIb,
Randomized,
Double-Blind,
Placebo-Controlled,
Dose-Ranging, Multicenter Study to Evaluate the Effica-
45
BioExPERT
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
46
cy and Safety of Clazakizumab, an Anti-IL-6 Monoclonal Antibody, in Adults with Active Psoriatic Arthritis.
Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S423.
Mease P, McInnes I.B, Kirkham B, et al. Secukinumab, a
Human Anti–Interleukin-17A Monoclonal Antibody, Improves Active Psoriatic Arthritis and Inhibits Radiographic Progression: Efficacy and Safety Data from a Phase 3
Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S423.
Heijde D, Landewe R.B.M, Mease P, et al. Secukinumab, a Monoclonal Antibody to Interleukin-17A, Provides
Significant and Sustained Inhibition of Joint Structural
Damage in Active Psoriatic Arthritis Regardless of Prior
TNF Inhibitors or Concomitant Methotrexate: A Phase 3
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study.
Schafer P, Chen P, Fang L, et al. Apremilast, an Oral
Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients with Psoriatic Arthritis: Pharmacodynamic Results of a Phase 3,
Randomized, Controlled Trial. Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S425.
Rahman P, Shaikh S, Starr M, et al. Real-World Validation of the Minimal Disease Activity Index in Psoriatic
Arthritis: An Analysis from the Prospective, Observational, Biological Treatment Registry Across Canada.
Mease P, Collier D, Karki C, et al. Persistence and Predictors of Biologic TNFi Therapy Among Biologic naïve
Psoriatic Arthritis Patients in a US Registry. Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S815
Paramarta J.E, Turina M.C, Heijda T.F et al. Targeting
Synovial Mast Cells in Spondyloarthritis: A Proof-ofConcept Study with the Tyrosine Kinase Inhibitor Nilotinib. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S375
Sieper J, Heijde D, Dougados M, et al. A Randomized,
Double-Blind, Placebo-Controlled, 16-Week Study of
Subcutaneous Golimumab in Patients with Active Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S1283
Mok C.C, Li A, Chan K.L, et al. Golimumab Versus
Pamidronate for the Treatment of Axial Spondyloarthropathy (SpA): A 48-Week Randomized Controlled
Cilt 5, Sayı 1
Trial Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S378
10. Sieper J, Rudwaleit M, Heijde D.M, et al. Safety and Efficacy of Certolizumab Pegol over 96 Weeks in Patients
with Axial Spondyloarthritis, Including Ankylosing
Spondylitis and Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S376
11. Maksymowych W.P, Wichuk S,Jones H, et al. Active and
Structural Lesions on MRI of the Sacroiliac Joints Predict Major Clinical Responses in Patients with Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis Treated with Etanercept. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S378
12. Lie E, Kristensen L.E, Forsblad-d’Elia H. et al. The Effect of Co-Medication with Conventional Synthetic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs on TNF Inhibitor
Drug Survival in Patients with Ankylosing Spondylitis:
Results from a Nationwide Prospective Study. Arthritis
Rheumatol 2014;66(11):S1237
13. Zavada J, Uher M, Sisol K, et al. A Tailored Approach to
Reduce Dose of Anti-TNF Drugs Is Equally Effective,
but Substantially Less Costly Than Standard Dosing in
Patients with Ankylosing Spondylitis over One Year: A
Propensity Score-Matched Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S376
14. Maas F, Spoorenberg A, Brouwer E, et al. Development
of New Radiographic Vertebral Fractures in Patients
with Ankylosing Spondylitis during 4 Years of TNF-α
Blocking Therapy: Results from the Glas Cohort. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S1237
15. Poddubnyy D, Sieper J, et al. Infliximab Added to
Naproxen Does Not Increase Frequency of New Fatty
Lesions on MRI of the Sacroiliac Joints and of the Spine
As Compared to Naproxen Alone in Early Axial Spondyloarthritis Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S1304
16. Fagerli K.M, Mercer L.K, Watson K.D, et al. Risk of
Cancer in Patients with Severe Psoriatic Arthritis Requiring Tumour-Necrosis Factor Alpha Inhibition Arthritis Rheumatol 2014;66(11):S813
17. Askling J, Dreyer L, Hetland M.L, et al. Cancer Incidence in TNF Inhibitor Treated Patients with Axial
Spondyloarthritis and Psoriatic Arthritis - a Study from
the ARTIS and Danbio Registers Arthritis Rheumatol
2014;66(11):S377
Bioexpert’in bu yılki ilk sayısında 14 - 19 Kasım 2014 tarihleri arasında
Boston’da yapılan 78. Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) toplantısında
sunulan, Romatoid Artrit ve Spondiloartrit tedavisinde kullanılan biyolojik
ilaçlar ve Romatoid Artrit tedavisinde yeni bir sınıf olarak ortaya çıkan
protein kinaz inhibitörleri ve diğer küçük moleküller ile ilgili bildirileri
değerli hocalarımız sizler için gözden geçirdi.
“
“

Bio ExPERT

Transkript

Benzer belgeler

Prof Dr Salih Pay - Ankara Romatoloji Sempozyumu

Smolen JS ve ark. Lancet 2014

TOFA (KARAGAS) TÜRKLERİ VE DİLLERİ ÜZERİNE ON TOFA

Aort Diseksiyonu

Biyolojik Mücadele - Mehmet Karacaoğlu Sunumu

Biyolojik Yasalar

MTX - Romatolojide Son II Yıl