Karşıdan Yükle

Metastatik kolorektal kanserde
PANİTUMUMAB
Dr. Armağan Aydın
Dr. Arzu Yaşar
Dr. Selver Işık
Dr. Serkan Gökçay
Dr. Çağatay Arslan
P
MONOTERAPİ
(3. BASAMAK)
1. BASAMAK
2. BASAMAK
Faz 2
ÇALIŞMALARI
• Köhne et al
20060314
• Berlin et al
• PEAK 2014
• PLANET 2014
• Cohn et al
• Hecht et al
PRECEPT
• Muro et al
• Lacoutere et al
STEPP
Faz 3
ÇALIŞMALARI
• PRIME 2010
• PACCE 2009
• Peeters et al
20050181
• Van custem et
al 2007
• ASSPECT
2014
1. Basamak mKRK Tedavisinde
Panitumumab;
PRIME çalışması:
WT KRAS ekson 2 mKRK'de
Panitumumab + FOLFOX4 tedavisi
Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.
Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstract MC13-0022
PRIME Çalışması
mCRC'nin 1. basamak tedavisinde
FOLFOX4 ± panitumumab
FOLFOX4 (Q2W) +
panitumumab 6 mg/kg
(Q2W)
Metastatik
KRK
(n=1183)
R
U
z
u
n
T
e
d
a
v
i
n
i
n
d
ö
n
e
m
1:1
FOLFOX4
(Q2W)
t
a
k
i
p
s
o
n
u
8 haftada bir hastalık değerlendirmesi
• Çalışma sonlanım noktaları: PFS (1°); GS, ORR, güvenlilik, HRQoL
• KRAS durumu prospektif olarak analiz edilmiştir.
www.amgentrials.com; protokol ID: 20050203; ClinicalTrials.gov tanımlayıcı:
NCT00364013.
HRQoL, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi
PRIME çalışması
PFS
WT RAS
Olaysızlık oranı (%)
100
Olay
n (%)
Medyan, ay
(%95 GA)
90
Panitumumab +
FOLFOX4 (n=259)
156 (60)
10,1 (9,3-12,0)
80
FOLFOX4 (n=253)
170 (67)
7,9 (7,2-9,3)
HR = 0,72 (%95 GA, 0,58-0,90)
P=0,004
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Ay
Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.
WT RAS, WT KRAS ve NRAS ekson 2/3/4;
(KRAS/NRAS kodon 59 mutasyonlarına sahip 7 hasta dahildir.)
PRIME çalışması
GS
Hayatta olanların oranı (%)
WT RAS
Olay
n (%)
Medyan, ay
(%95 GA)
100
Panitumumab +
FOLFOX4 (n=259)
128 (49)
26,0 (21,7-30,4)
90
FOLFOX4 (n=253)
148 (58)
20,2 (17,7-23,1)
HR=0,78 (%95 GA, 0,62-0,99)
P=0,043
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Ay
Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.
WT RAS, WT KRAS ve NRAS ekson 2/3/4
(KRAS/NRAS kodon 59 mutasyonlarına sahip 7 hasta dahildir.)
PRIME çalışması
ORR
WT RAS
Panitumumab +
FOLFOX4
(n=259)
FOLFOX4
(n=253)
149 (59)
114 (46)
(52-65)
(40-53)
Objektif yanıt oranı*
Tam veya kısmi yanıt, n (%) (%95 GA)
Vectibix EPAR Assessment report. 2013; EMA/CHMP/367675/2013.
*Merkezi radyolojik değerlendirme yoluyla;
WT RAS, WT KRAS ve NRAS ekson 2/3/4
PRIME çalışması
Metastasektemi ve tam rezeksiyon oranları
(LLD'li hastalar, güncel analiz)
WT RAS LLD (n=89)
Panitumumab + FOLFOX4 (n=48)
FOLFOX4 (n=41)
35
P=0,349
30
P=0,216
n=15
n=14
Hastalar (%)
25
20
n=9
n=7
15
10
5
0
Metastasektemi
Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstract MC13-0022 (and poster).
Tam rezeksiyon
LLD, karaciğerle sınırlı hastalık
8. haftada tümörde en az %30 küçülme, (%)
PRIME çalışması
(8. hafta tümörde küçülme, güncel analiz)
WT RAS
100
Panitumumab + FOLFOX4
90
80
70
Popülasyon=asemptomatik
P=0,0003
Popülasyon=semptomatik
P=0,0102
66
60
52
50
42
40
33
30
20
10
0
n=119
n=110
Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013; 24 (suppl 4):abstract PD-0024 (and poster).
n=99
n=103
FOLFOX4
PRIME çalışması RAS analizi
PFS, GS (LLD'li hastalar, güncel analiz)
PFS
GS
100
100
HR=0,75 (%95 GA, 0,48-1,19)
P=0,2223
80
70
60
50
40
30
20
90
Kaplan-Meier tahmini
Kaplan-Meier tahmini
90
80
70
60
50
40
30
20
10
10
0
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Ay
Olay
n (%)
HR=0,71 (%95 GA, 0,43-1,16)
P=0,1737
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64
Ay
Medyan, ay
(%95 GA)
Panitumumab +
FOLFOX4 (n=48)
38 (79)
11,3
Panitumumab +
FOLFOX4 (n=48)
FOLFOX4 (n=41)
37 (90)
9,9
FOLFOX4 (n=41)
Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstract MC13-0022 (and poster).
Olay
n (%)
Medyan, ay
(%95 GA)
32 (67)
40,7
31 (76)
33,4
LLD, karaciğerle sınırlı hastalık
PRIME çalışması
Advers olayların özeti
WT RAS
Advers olay
Herhangi bir AO gelişen
hastalar, n (%)
Panitumumab +
FOLFOX4
FOLFOX4
(n=256)
(n=250)
MT RAS
Panitumumab +
FOLFOX4
FOLFOX4
(n=268)
(n=275)
Toplam
(n=506)
Toplam
(n=543)
256 (100)
248 (99)
504 (100)
266 (99)
273 (99)
539 (99)
En kötü 3. derece
146 (57)
124 (50)
270 (53)
153 (57)
146 (53)
299 (55)
En kötü 4. derece
71 (28)
51 (20)
122 (24)
63 (24)
55 (20)
118 (22)
En kötü 5. derece
14 (5)
16 (6)
30 (6)
19 (7)
10 (4)
29 (5)
Herhangi ciddi bir AO
110 (43)
92 (37)
202 (40)
121 (45)
84 (31)
205 (38)
Çalışma ilacının kalıcı
olarak bırakılmasına yol
açan AO
65 (25)
40 (16)
105 (21)
60 (22)
37 (13)
97 (18)
Ciddi olmayan
48 (19)
28 (11)
76 (15)
50 (19)
24 (9)
74 (14)
Ciddi
24 (9)
15 (6)
39 (8)
17 (6)
14 (5)
31 (6)
Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.
WT RAS, WT KRAS ve NRAS ekson 2/3/4
(KRAS/NRAS kodon 59 mutasyonlarına sahip 7 hasta dahildir.)
AO, advers olay.
1. Basamak mKRK Tedavisinde
Panitumumab;
PEAK çalışması:
WT RAS 2 mKRK'de
panitumumab veya bevacizumab + mFOLFOX6
tedavisi (açık etiketli, faz 2 çalışma)
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).
PEAK çalışması
WT KRAS ekson 2 mKRK'nin 1. basamak tedavisinde
mFOLFOX6 + panitumumab veya bevacizumab
mFOLFOX6 (Q2W) +
panitumumab 6 mg/kg
(Q2W)
Metastatik
KRK
WT KRAS ekson 2
(n=285)
R
1:1
mFOLFOX6 (Q2W) +
bevacizumab 5 mg/kg
(Q2W)
Tümör Değerlendirmesi Q8W (±7 gün);
Tedavi hastalık progresyonu,
ölüm veya çalışmadan ayrılma durumuna
kadar devam ettirilmiştir.
S
a
f
e
E
n
d
o
f
t
r
e
a
t
m
e
n
t
t
y
30 gün
(+ 3 gün)
f
o
l
l
o
w
s
p
P
o
s
t
t
r
e
a
t
m
e
n
t
f
o
l
l
o
w
E
n
d
o
f
s
t
s
d
y
s
p
Çalışma sonuna kadar
3 ayda bir (±28 gün)
• Çalışma sonlanım noktaları: PFS (1°); GS, ORR, güvenlilik, araştırma amaçlı biyobelirteç
analizi
• Resmi hipotez testi planlanmamıştır.
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster);
Protocol ID: 20070509; ClinicalTrials.gov tanımlayıcı: NCT00819780.
ORR, objektif yanıt oranı; mFOLFOX6, modifiye FOLFOX6
PEAK çalışması
PFS (uzun takip analizi)
WT RAS
WT KRAS ekson 2
100
100
90
70
60
50
40
30
70
60
50
40
30
20
20
10
10
0
0
0
4
8
12
16
20
Ay
24
28
32
36
40
Olay
n (%)
Medyan, ay
(%95 GA)
Panitumumab +
mFOLFOX6 (n=142)
100 (70)
10,9 (9,7-12,8)
Bevacizumab +
mFOLFOX6 (n=143)
108 (76)
10,1 (9,0-12,0)
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).
HR*=0,66 (%95 GA, 0,46-0,95)
P=0,03
80
Olaysızlık oranı (%)
80
Olaysızlık oranı (%)
90
HR*=0,84 (%95 GA, 0,64-1,11)
P=0,22
0
4
8
12
16
20
Ay
24
28
32
36
40
Olay
n (%)
Medyan, ay
(%95 GA)
Panitumumab +
mFOLFOX6 (n=88)
57 (65)
13,0 (10,9-15,1)
Bevacizumab +
mFOLFOX6 (n=82)
66 (80)
10,1 (9,0-12,7)
*Tabakalandırılmış Cox orantılı tehlikeler modeli; Resmi hipotez testi
planlanmamıştır; WT RAS, WT KRAS ve NRAS ekson 2/3/4
PEAK çalışması
GS (uzun takip analizi)
WT RAS
100
100
90
90
Hayatta olanların oranı (%)
Hayatta olanların oranı (%)
WT KRAS ekson 2
80
70
60
50
40
30
20
HR*=0,62 (%95 GA, 0,44-0,89)
P=0,01
10
80
70
60
50
40
30
20
HR*=0,63 (%95 GA, 0,39-1,02)
P=0,06
10
0
0
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44
Ay
Olay
n (%)
Medyan, ay
(%95 GA)
Panitumumab +
mFOLFOX6 (n=142)
52 (37)
34,2 (26,6–NR)
Bevacizumab +
mFOLFOX6 (n=143)
78 (55)
24,3 (21,0-29,2)
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44
Ay
Olay
n (%)
Medyan, ay
(%95 GA)
Panitumumab +
mFOLFOX6 (n=88)
30 (34)
41,3 (28,8-41,3)
Bevacizumab +
mFOLFOX6 (n=82)
40 (49)
28,9 (23,9-31,3)
*Tabakalandırılmış Cox orantılı tehlikeler modeli; Resmi hipotez testi
planlanmamıştır; WT RAS, WT KRAS ve NRAS ekson 2/3/4;
NR, ulaşılamamıştır.
PEAK çalışması – tümör yanıtı
%’lik tümör yükü değişimi
Mean change (95% CI)
from baseline (%)
0
-20
-40
-60
-80
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
-100
0
Pmab + mFOLFOX688
Bmab + mFOLFOX6 81
8
16
24
32
Weeks
40
48
56
80
74
70
66
62
56
41
33
38
23
33
18
53
44
aIncludes
those patients evaluable for objective response who had baseline tumour
shrinkage data
Rivera F et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3): Abstract 660 & Poster (D2).
Pmab, panitumumab; Bmab, bevacizumab
+FOLFOX?, +FOLFIRI?
PLANET çalışması:
wild tip KRAS mKRK ve karaciğerle sınırlı
hastalığı olanlarda panitumumab + FOLFOX4
veya FOLFIRI tedavisi (faz 2 çalışma)
Abad A, ve ark. Ann Oncol 2014; 25(Ek 4): iv189 (poster 551P)
PLANET çalışması
KSH'nin eşlik ettiği mKRK'nın 1. basamak
tedavisinde Panitumumab + FOLFOX4 veya FOLFIRI
Açık etiketli, faz 2 çalışma
Panitumumab 6 mg/kg
(Q2W) + FOLFOX4 (Q2W)
KRAS WT mKRK, KSH
(n = 80)
R
1:1
•
Panitumumab 6 mg/kg
(Q2W) + FOLFIRI (Q2W)
Çalışma sonlanım noktaları: ORR (1°), rezektabilite, DoR, TTR,
PFS, TTF, güvenlilik, araştırma amaçlı biyobelirteç analizi
ClinicalTrials.gov tanımlayıcı: NCT00885885.
PLANET çalışması
Yanıt oranı ve rezektablite
Pmab-FOLFOX4 (n=27)
Pmab-FOLFIRI (n=26)
Total WT RAS (n=53)
Hasta yüzdesi (%95 GA)
%100
%80
%77.8
%75.5
(62.1-93.5) %73.1
n=21 (56.0-90.1) (63.9-87.1)
n=40
n=19
%69.2
(51.5-87.0)
n=18
%60
%37.0
(18.8-55.3)
n=10
%40
%53.8
(34.6-73.0)
n=14
%52.8
(39.4-66.3)
n=28
%25.9
(9.4-42.4)
n=7
%39.6
(26.4-52.8)
n=21
%20
%0
ORR
ORR
Cerrahi
rezeksiyon
Surgical
resection
Rezeksiyon
oranı
Resection
rate (R0
+ R1)
(RO+R1)
PLANET çalışması
Progresyonsuz sağkalım
100
Medyan (%95 GA), ay
WT RAS/Pmab-FOLFOX4: 12,8 (6,2-22,0)
Olaysız yüzde
80
WT RAS/Pmab-FOLFIRI: 14,8 (7,1-18,7)
60
40
20
P değeri Wilcoxon = 0,675
0
0
10
20
30
Süre (ay)
Abad A ve ark. Ann Oncol 2014;25(Ek 4):iv189 (poster 551P).
40
PLANET çalışması
Genel sağkalım
100
P değeri Wilcoxon = 0,634
Olaysız yüzde
80
60
40
Medyan (%95 GA), ay
WT RAS/Pmab-FOLFOX4: 39,0 (26,4-NA)
20
WT RAS/Pmab-FOLFIRI: 45,8 (32,8-51,5)
0
0
10
Abad A ve ark. Ann Oncol 2014;25(Ek 4):iv189 (poster 551P).
20
30
Süre (ay)
40
50
PLANET çalışması
Advers olaylara ilişkin özet
Pmab-FOLFOX4
(n=27)
Pmab-FOLFIRI
(n=26)
3./4. derece, n (%)
22 (81,5)
20 (76,9)
Tedaviye bağlı 3./4. derece, n (%)
18 (66,7)
16 (61,5)
1 (3,7)
3 (11,5)
0
0
6 (22,2)
7 (26,9)
0
0
1 (10,0)
5 (27,8)
Ölümcül AO'lar, n (%)
Tedaviye bağlı ölümcül AO'lar, n (%)
Ciddi AO, n (%)
Pmab ve/veya KT'ye bağlı ciddi AO, n (%)
Perioperatif AO'lar, n (%)
(ameliyat geçiren hastalar)
Abad A ve ark. Ann Oncol 2014;25(Ek 4):iv189 (poster 551P).
AO, advers olay.
Panitumumab  PFS
Panitumumab+FOLFOX kombinasyonu;
PRIME Study: 10.1 ay PFS
PEAK Study: 13 ay PFS
Panitumumab+FOLFIRI kombinasyonu;
PLANET Study: 14.8 ay PFS
0314 Study: 11.2 ay PFS
Panitumumab ile 40 ay ve üzeri Genel
Sağkalım
Panitumumab+FOLFOX kombinasyonu;
PRIME Study:
• 2. basamakta anti VEGF: 40 ay OS
• Karaciğer met: 40.7 ay OS
PEAK Study: 41.3 ay OS
Panitumumab+FOLFIRI kombinasyonu;
PLANET Study: 45.8 ay OS
3. Basamak mKRK Tedavisinde
Panitumumab;
ASPECCT Çalışması:
WT KRAS ekson 2 mKRK'nin 3. basamak
tedavisinde panitumumab veya cetuximab
(açık etiketli, faz 3)
Price T, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):LBA 18 (and oral presentation);
ASPECCT Çalışması
WT KRAS ekson 2 mKRK'nin 3. basamak tedavisinde
panitumumab veya setuksimab (açık etiketli, faz 3)
Metastatik mKRK
WT KRAS ekson 2
(n=999)
Panitumumab
6 mg/kg İV (Q2W)
PH
Setuksimab
1:1
400 mg/m2 yükleme dozu,
250 mg/m2 İV (QW)
PH
R
1:1
•
Çalışma sonlanım noktaları: GS (1°); PFS, ORR, güvenlilik
•
Çalışma tedavisi sırasında tedavi kolları arasında çapraz geçişe izin
verilmemiştir.
Price T, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):LBA 18 (and oral presentation);
Protocol ID: 20080763; ClinicalTrials.gov tanımlayıcı: NCT01001377.
S
a
ğ
k
a
l
ı
m
Kodon 12/13'te WT KRAS, WT KRAS
ASPECCT çalışması
Özel öneme sahip 3. derece ve üstü AO'ların insidansı
(primer analiz)
Panitumumab
(n=496)
Setuksimab
(n=503)
29 (5,8)
20 (4,0)
9 (1,8)
50 (9,9)
34 (6,8)
16 (3,2)
0 (0)
1 (0,2)
Deri ve deri altı doku ile ilgili AO'lar
Herhangi bir derece
3. derece
4. derece
Ciddi
430 (86,7)
60 (12,1)
2 (0,4)
1 (0,2)
440 (87,5)
48 (9,5)
0 (0)
0 (0)
Hipomagnezemi
Herhangi bir derece
3. derece
4. derece
143 (28,8)
27 (5,4)
9 (1,8)
95 (18,9)
10 (2,0)
3 (0,6)
İnfüzyon reaksiyonları
Herhangi bir derece
3. derece
4. derece
14 (2,8)
1 (0,2)
0 (0)
63 (12,5)
5 (1,0)
4 (0,8)
Diyare
Herhangi bir derece
3. derece
4. derece
91 (18,3)
7 (1,4)
3 (0,6)
89 (17,7)
9 (1,8)
0 (0,0)
Advers olaylar, n (%)
Ölümcül AO'lar
Kolon kanseri
Diğer
Tedaviye bağlı ölümcül AO'lar
Price T, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):LBA 18 (and oral presentation).
Deri Toksisitesini Azaltmak
Mümkün mü?
STEPP Çalışması:
2. basamakta PANİTUMUMAB+ FOLFIRI veya
irinotekan alan mKRK hastalarında preemptif
ve reaktif deri tedavisi (faz 2)
Lacouture ME, et al. STEPP, J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1351-7
Preemptif tedavi rejimi;
Preemptif tedavi rejimi
Uygulama sıklığı
Cilt nemlendirici krem
(yüz, el, ayak, boyun, sırt ve göğüs)
Her gün
Topikal steroid (1% hidrokortizon)
(yatarken yüz, el, ayak, boyun, sırt ve göğüs)
Her gün
Doksisiklin (100 mg)
Güneş kremi
(PABA içermeyen, SPF ≥15, UVA ve UVB korumalı)
Günde 2 kez
Dışarı çıkmadan
Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) önerileri ile uyumlu!
STEPP Çalışması
6 weeks, beginning day -1
Metastatic
CRC
F
Pre-emptive
skin treatment
R
(n=95)
1:1
n=48
Reactive
skin treatment
n=47
Skin assessment period
QW from weeks 1-7
Tumour
response
evaluation
Q8W or Q9W
o
l
l
o
w
u
p
İlk deri toksisitesine (≥2. derece) kadar geçen
medyan süre
Preemptif tedavi ile ≥2. derece deri toksisitesi,
%50’den fazla azalmıştır
70
%62
İnsidans (%)
60
50
%40
40
30
%29
%23
%21
20
10
%6
0
≥2. derece
2. derece
3. derece
PRIME Cilt Toksisitesi Analizi
Cilt Toksisitesine göre PFS ve GS (KRAS WT)
•
Douillard J, et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl 4):531 (poster sunumu).
GS
*28. günde PD izlenmeyen, sağkalan hastalar arasındaki dönüm noktası analizi; nihai analiz veri seti
Douillard J, et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl 4):531 (poster sunumu).
PRIME Hipomagnezemi Analizi
GS (KRAS WT)
•
Burkes R, et al. EJC 2011; 47(Suppl 1):6095 (poster sunumu).
* Analiz nihai analiz veri seti temelindedir
Burkes R, et al. EJC 2011; 47(Suppl 1):6095 (poster sunumu).
Vectibix® kamu tedavi maliyeti açısından da avantaj sağlar
Kamu Fiyatı
(TL)
Önerilen Doz
(24 Hafta)
Kamu Tedavi
Maliyeti
Vectibix 20 mg/ml (5ml)
563,59
48 kutu
27052,32
Vectibix 20 mg/ml (20 ml)
2203,41
12 kutu
26440,92
Erbitux 100 mg/20 ml
417,05
99 kutu
41287,95
Erbitux 500 mg/100 ml
2017,4
1 kutu 500 mg + 94
kutu 100 mg
41220,1
Altuzan 100 mg/4 ml
643,08
48 kutu
30867,84
Altuzan 400 mg/16 ml
2546,58
12 kutu
30558,96
Ürün
Sonuç olarak
mKRK en uzun sağkalım Oxaliplatin veya İrinotekan bazlı
ajanlara panitumumab eklenmesiyle oluşmakladır.
Genişletilmiş RAS mutasyon analizi mCRC tedavi kararı için
önemlidir.
mKRK da genel sağ kalıma katkı en yüksek oranda birinci
basamak tedavi ile sağlanmaktadır.
Hedefe yönelik tedavi seçiminde en uzun sağkalımı
hedefleyen tedavi staratejileri ön planda düşünülmelidir.
TEŞEKKÜRLER