docÖzden ALTUNDAĞ - 2. Akciğer Kanserleri Tedavisinde Yenilikler
download 
Şikayet Transkript
Özden ALTUNDAĞ - 2. Akciğer Kanserleri Tedavisinde Yenilikler
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde İmmünoterapide Gelişmeler Dr. Özden Altundağ Başkent Üniversitesi Medikal Onkoloji 2. Akciğer Kanserleri Tedavisinde Yenilikler Sempozyumu 05/03/2016, Ankara ECOG 1594-OS Paclitaxel/cisplatin 303 7.8 ay Gemcitabine/cisplatin 301 8.1 ay Docetaxel/cisplatin 304 7.4 ay Paclitaxel/carboplatin 299 8.2 ay Schiller JH, NEJM 2002 AKCİĞER KANSERİ Reck M, Lancet 2013 Akciğer Kanseri Tedavisi Reck M, Lancet 2013 Akciğer Kanserinde İmmünoterapi Büyük Umut? Akciğer Kanserinde İmmünoterapötik Stratejiler Mallman I. Nature 2011 NSCLCde İmmünoterapötik Stratejiler Mostafa AA. Frontiers in Oncol 2014 NSCLCde İmmünoterapötik Stratejiler Mostafa AA. Frontiers in Oncol 2014 NSCLCde İmmünoterapötik Stratejiler Mostafa AA. Frontiers in Oncol 2014 NSCLCde İmmünoterapötik Stratejiler Mostafa AA. Frontiers in Oncol 2014 NSCLC- Tümör Antijenini Hedefleyen Aşılar • Malign hücreler üzerinde benzersiz antijenler eksprese ediliyor • Antijenik kabiliyeti artırarak immün stimulasyonu artırmaya yönelik efektif adjuvanlar: – Peptid antijenler: Aşıların komponentleri olarak zayıf immün yanıt oluştururlar ve antijenik kabiliyeti artırmak için genellikle adjuvanlara ihtiyaç duyarlar • Adjuvanlar ayrıca antijen sunulmasında da rol oynarlar O’Hagan DT. Nat Rev Drug Discov. 2003 Koff WC. Science 2013 Faz III Akciğer Kanseri Aşı Çalışmaları Tecemotide (Stimuvax) Mitchell P, Ann Oncol 2015 Pujol JL. JTO 2015 START: Çalışma Dizaynı Randomize 2:1; Evre, kemoradyoterapiye yanıt, konkomitant ya da ardışık kemoRT, jeografik bölge Unrezektabl Evre IIIA/B NSCLC (Kemoradyoterapi sonrası progresyon göstermeyenler) (N = 1239) Tecemotide 806 µg SC haftalık 8 hafta, sonrasında 6 haftada bir+ BSC (n = 829) PD Plasebo + BSC (n = 410) Mitchell P, Ann Oncol 2015 START: Primer Endpoint: OS Mitchell P, Ann Oncol 2015 START: Overall SurvivalKonkomitant Kemoradyoterapi %65 hasta Konkomitant Mitchell P, Ann Oncol 2015 MAGE-A3 Tümör Tipi MAGE-A3 Ekspresyonu Akciğer Ca %35 Mesane %41 Özofagus %46 Karaciğer %48 Mide %48 H&N %49 MM %60 Melanoma %65 Normal hücreler %0 Forde PM. Oncologist 2013 Faz II NSCLC: MAGE-A3 Faz II, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Vansteenkiste J. JCO 2013 Faz II NSCLC: MAGE-A3 DFI Feasible, minimal toxicity Vansteenkiste J. JCO 2013 Faz II NSCLC: MAGE-A3 DFI Feasible, minimal toxicity Cerrahi sonrası %27 relatif risk azalması Vansteenkiste J. JCO 2013 Faz III NSCLC: MAGE-A3 MAGRIT Çalışması N=2272 Rand: 2:1 Pujol JL JTO 2015 Faz III NSCLC: MAGE-A3 MAGRIT Çalışması • • • • • • • MAGE-A3 proteini: 13500 hasta taranmış 4210 hasta (1/3) MAGE-A3 proteini (+) 2272 hasta 2:1 randomizasyon Çok iyi tolerans Genel populasyonda DFS plasebo ile aynı KT almayan grupta da DFS farkı yok 4/2014de erken sonlandırıldı Pujol JL JTO 2015 Faz III Akciğer Kanseri Aşı Çalışmaları Lucanix Forde PM. Oncologist 2013 lyengar P. Cancer J 2013 Bazhenova L. ASCO 2014 #8056 Alfonso S. CCR 2014 Alfonso S. CCR 2014 http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=715709&version=HealthProfessional Akcğer Kanserinde Aşılar Sonuçlar • Tamamlanmış Faz III çalışmalar: – L-BLP-25, – MAGE-A3, – Belagenpumatucel-L aşıları – Racotumomab Akcğer Kanserinde Aşılar Sonuçlar • Tamamlanmış Faz III çalışmalar: – L-BLP-25, – MAGE-A3, – Belagenpumatucel-L aşıları – Racotumomab??? • EGF ve TG4010 çalışmaları devam ediyor Akciğer Kanserinde İmmünoterapötik Stratejiler Mallman I. Nature 2011 Akciğer Kanserinde İmmünoterapötik Stratejiler Mallman I. Nature 2011 İmmünregülatuar Ab Tedavisi İçin T Hücre Hedefleri Mellman I. Nature 2011 İleri Evre NSCLC de İmmün Checkpoint İnhibitörler Klinik Çalışmalar İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Faz 2 Çalışma *Ipilimumab 3 haftada bir IV ≤18 hafta; Uygun hastalara (en az SD) 12 haftada bir İpilimumab ya da plasebo Lynch T. JCO 2012 İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Faz 2 Çalışma *Ipilimumab 3 haftada bir IV ≤18 hafta; Uygun hastalara (en az SD) 12 haftada bir İpilimumab ya da plasebo Lynch T. JCO 2012 İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Faz 2 Çalışma Lynch T. JCO 2012 İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar Lynch T. JCO 2012 İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar Lynch T. JCO 2012 İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar Lynch T. JCO 2012 İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar *2 hastada TRAE’e bağlı ölüm: 1 kontrol kolu; 1 konkomitant kol Lynch T. JCO 2012 İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar-OS Lynch T. JCO 2012 İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar-OS Lynch T. JCO 2012 NSCLC’de PD-1 ve PD-L1 Antikorlar Anti-PD1 ve Anti-PD-L1 Monoterapi “Heavily Pretreated” İleri Evre NSCLC Faz 1 Çalışmalarda Etkinlik Atezolizumab Durvalumab a.Brahmer JR. JCO 201 b. Garon EB. ASCO 2014 c. Horn L. JTO 2013 d.Brahmer J ASCO 2014 Anti-PD1 ve Anti-PD-L1 Monoterapi “Heavily Pretreated” İleri Evre NSCLC Histolojik Subgrup Analiz Nivolumab Faz I **Tedaviye yanıt veren hastalarda uzun süreli yanıtlar Brahmer JL. JTO 2013 Nivolumab Faz IICheckMate 063 • %63 hasta ≥3 basamak kemoterapi • %61’i kemorefrakter Rizvi NA. Lancet Oncol 2015 Nivolumab Faz II CheckMate 063 ORR (Primer endpoint): %17 (8 PR) • %63 hasta ≥3 basamak • %61’i kemorefrakter Median OS: 8 ay 1 yıl %41 Rizvi NA. Lancet Oncol 2015 CheckMate 063 Nivolumab Faz II Tedavi İlişkili Yan Etki-Başlama Zamanı (Tüm gradeler) Rizvi NA. Lancet Oncol 2015 Faz III-CheckMate 017 Brahmer J. NEJM 2015 Faz III-CheckMate 017 OS Brahmer J. NEJM 2015 Faz III-CheckMate 017 PFS Brahmer J. NEJM 2015 Faz III-CheckMate 017 Yanıt Özellikleri Spiegel D. ASCO 2015 Brahmer J. NEJM 2015 Faz III-CheckMate 017 PD-L1 Ekspresyonuna göre PFS ve OS Brahmer J. NEJM 2015 Faz III-CheckMate 017 OS-18 ay Gralla RJ. WCLC 2015 Faz III-CheckMate 017 Tedavi ile İlişkili Yan Etkiler Brahmer J. NEJM 2015 Faz III-CheckMate 017 Tedavi ile İlişkili Seçilmiş Yan Etkiler Brahmer J. NEJM 2015 CheckMate 017 • Nivolumab, daha önce tedavi almış ileri evre skuamöz hücreli akciğer kanserinde sağkalım avantajı gösteren ilk PD-1 inhibitörü: – – – – %41 ölüm riskinde azalma (p=0.00025) 1 yıl OS: %42 vs %24 18 ay OS: %28 vs %13 mOS: 9.2 vs 6 ay • Nivolumabla sekonder endpointler de karşılanmış: – ORR: %20 vs %9 (p=0.0083) – 1 yıl PFS: %21 vs %6.4 (p=0.0004) • Yan etkiler nivolumabla daha az • 4 Mart 2015’de metastatik daha önceden platin içeren KT almış skuamöz hücreli hastalarda FDA onayı Brahmer J. NEJM 2015 CheckMate 057 • PD-L1 ekspresyonu: Dako/BMS IHC assay Borghaei H. NEJM 2015 CheckMate 057 OS Borghaei H. NEJM 2015 CheckMate 057 OS-Subgruplar Borghaei H. NEJM 2015 CheckMate 057 PD-L1 Ekspresyonuna Göre OS Borghaei H. NEJM 2015 CheckMate 057 PD-L1 Ekspresyonuna Göre OS Borghaei H. NEJM 2015 CheckMate 057 PD-L1 Ekspresyonu OS/PFS Borghaei H. NEJM 2015 CheckMate 057 Tedavi ile ilişkili yan etkiler Borghaei H. NEJM 2015 Faz III-CheckMate 057 • Nivolumab daha önceden tedavi almış nonskuamöz hücreli akciğer Ca’da Docetaxele karşı OS avantajı gösteren ilk PD-1 inhibitörü • Belirgin ORR avantajı • PD-L1 ekspresyonu yanı için prediktif – Median OS, PD-L1 ekspresyonu olanlarda 2 kat daha fazla – PD-L1 ekspresyonu olmayanlarda OS farkı yok – PD-L1 ekspresyonu varlığında ORR 3 kat artmış • Yan etkiler Nivolumabla daha az • CheckMate 057: İleri evre NSCLCde 2. basamak Docetaxele göre OS avantajı gösteren 2. Faz III çalışma • FDA onayı: 9 Ekim 2015 (Ayrıca PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test onayı: PD-L1 protein ekspresyonu) Borghaei H. NEJM 2015 KEYNOTE-001 Pembrolizumab Daha Önceden Tedavi alan Kohort n=449 Garon EB. NEJM 2015 KEYNOTE-001 Pembrolizumab 1. Basamak Faz I * İlk 11 hasta 2mg/kg Q3W ve 18mg/kg Q3W randomizasyonu (amendment 2007) Rizvi NA. ASCO 2015 #8007 Garon EB. NEJM 2015 KEYNOTE-001 Pembrolizumab Faz I Antitümör Aktivite • Interim median PFS: • 27 hafta (RECIST 1.1)-central review • 37 hafta (irRC)-investigator review Rizvi NA. ASCO 2015 #8007 Garon EB. NEJM 2015 KEYNOTE-001 RR Garon EB. NEJM 2015 KEYNOTE-001 PFS Garon EB. NEJM 2015 KEYNOTE-001 OS Garon EB. NEJM 2015 KEYNOTE 001 Yanıt Zamanı ve Süresi Garon EB. ESMO 2014 LBA#43 Garon EB. NEJM 2015 KEYNOTE 010 Herbst RS. Lancet 2015 KEYNOTE 010-OS PD-L1 >%50 ve Tüm Hastalar Herbst RS. Lancet 2015 KEYNOTE 010-RR Herbst RS. Lancet 2015 Pembrolizumab FDA Onayı 2 Ekim 2015 http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm465444.htm Pembrolizumab Aktivitesi Garon EB. Ann Oncol 2014 Sigara ve PD-1 Tedavisi Yanıtı KEYNOTE-001 Pembrolizumab Sigara-OS Hellman MD. WCLC 2015 Mini Oral 03.05 “High Mutatitonal Burden” Pembrolizumab Yanıtı • “Mutation load” ölçümü günlük pratikte uygun değil • Etkinlik aynı zamanda sigara içenlerdeki moleküler imza ile korele Rizvi NA. Science 2015 Farklı Tümörlerde Somatik Mutasyon Farklılıkları • Yüksek somatik mutasyonlar akciğer kanserinde artmış immünojeniteye yol açmış olabilir. Lawrance MS. Nature 2013 POPLAR Çalışması Spira AI. ASCO 2015 POPLAR TC ve IC’de PD-L1 Ekspresyonu potansiyel biyomarker olabilir •TC ve IC’de PD-L1 ekspresyonu ölçümü için SP142 IHC sensitif ve spesifik • Farklı TC ve IC subpopülasyonları için 4 cutoff (Gettinger ASCO 2015) • TC ve IC’de PD-L1 ekspresyonu yanıtta bağımsız prediktif faktör (Spigel ASCO 2015) Spigel D. ASCO 2015 Spira AI. ASCO 2015 POPLAR Randomize Faz II SpiraAI. ASCO 2015 POPLAR Randomize Faz II PD-L1 Expression Subgroups Interim OS SpiraAI. ASCO 2015 POPLAR Randomize Faz II ITT-Interim OS SpiraAI. ASCO 2015 POPLAR Randomize Faz II OS, PFS, ORR SpiraAI. ASCO 2015 POPLAR- Yan Etkiler • İmmün-mediated yan etkiler: • AST artışı (%4), ALT artışı (%4) • Pnömonit (%2) • Kolit (%1) • Hepatit (%1) SpiraAI. ASCO 2015 PD-L1 Prediktif Peters S. WCLC 2015 Oral Discussion PD-L1 Değerlendirmesindeki Kısıtlılıklar Tümör heterojenitesi Tümör temini Taze ve arşiv örnekleri PD-L1 ekspresyonu • Çeşitli histolojik subtipler ve genomic farklılıklar • İntratümör heterojenite • Kısıtlı tümör örneği • Tümör mikroçevresi seçimi • Parafin blokların yaşı: Epitopların ve DNA’nın degradasyonu • Yaş, cinsiyet, histoloji • Tedavi sonrası değişim Li T. JCO 2013 Thomas A. Ann Oncol 2013 Gerlinger M. NEJM 2012 Dual Checkpoint İnhibisyonu Ito F. Surg Oncol Clin N Am 2013 CHECKMATE 012 Ipilimumab+Nivolumab Rizvi N. WCLC 2015 CHECKMATE 012 Ipilimumab+Nivolumab Rizvi N. WCLC 2015 CHECKMATE 012 Ipilimumab+Nivolumab Rizvi N. WCLC 2015 Durvalumab+Tremelimumab Antonia SJ, ASCO 2015 #3014 KEYNOTE-021 Patnaik A, ASCO 2015 #8011 KEYNOTE-021 Patnaik A, ASCO 2015 #8011 Kombinasyon İmmünoterapi • Toksisite !!! • Hangi hastanın gerçekten kombinasyon tedavisine uygun olduğunun iyi seçilmesi • Klinik çalışmalar devam ediyor • Biyomarker?? • PD-L1 (-) grupta 1. basamakta kullanım uygun olabilir İleri Evre NSCLC İmmunoterapi ile Kombinasyon Tedavileri • Kemoterapi – Faz 2: Ipilimumab+KT (PC) – Faz 1: Nivolumab+KT (1. basamak) • ORR: %33-%47 (Histolojiye göre 4 grup) • TRAEs :%40; – Çoğu grade 3/4 » pnömonit (%7); » halsizlik (%5); ABY (%5) Lynch T. JCO 2012 Antonia SJ. ASCO 2014 #8113 İleri Evre NSCLC İmmunoterapi ile Kombinasyon Tedavileri • Targeted tedavi (interim sonuçlar) – Faz 1: nivolumab+erlotinib (Kemonaive n=21 EGFR mut (+) (Bazıları EGFR inhibitör altında progresyon) – ORR = %19 • ORR (EGFR targeted tedavisine yanıtsız hastalarda )=%15; SD=%45 • TRAEs in %100; Gr 3/4 TRAEs 4 hastada; artmış AST (n=2), artmış ALT (n=1); Kilo kaybı ve diare (n=1) Rizvi NA. ASCO 2014 #8022 Devam Eden Faz III Çalışmalar TÜM DÜNYADA DEVAM EDEN 30 KLİNİK ÇALIŞMADA 7000-10000 AKCİĞER KANSERLİ HASTA NSCLCde İmmün Checkpoint İnhibitörleri Çalışmaları Devam Eden ÇalışmalarBaşkent Üniversitesi • KEYNOTE 042: Pembrolizumab – A Randomised, Open Label, Phase III Study of Overall Survival Comparing Pembrolizumab vs Platinum Based Chemotherapy in Treatment Naive Subjects with PD-L1 (+) Advanced or Metastatic NSCLC – Multicenter, International – 1:1 randomization – #1240 Devam Eden ÇalışmalarBaşkent Üniversitesi PACIFIC TRIAL: Durvalumab Devam Eden ÇalışmalarBaşkent Üniversitesi JAVELIN LUNG 200: Avelumab Devam Eden ÇalışmalarBaşkent Üniversitesi • • • • Çok merkezli uluslararası Metastatik akciğer Ca Parafin kesitlerde PD-L1 (DAKO) Klinik korelasyonu ve sağkalım analizleri Akciğer Kanserinde Konvansiyonel Ajanlarla da İmmünmodülatör Etki Champiat S. JTO 2014 Yeni Yol Haritası Chen DS. Immunity 2013 İmmünoonkolojide Hipotetik Hedef Ribas A. Clin Can Res 2012 TEŞEKKÜRLER
12 olgudan istendi (2. biyopsi)
5/12 T790M mutasyonu +
