Multiple Myeloma`da İdame Tedavisi

Multipl Myeloma’da İdame
Tedavisi
Dr. Tülin Fıratlı Tuğlular
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji Bilim Dalı
MM Tedavi = Hedef
Ne Olmalıdır?
• İyi bir yaşam kalitesi +
• Uzun süreli sağkalım (>10–20 yıl)
Tümör klonunun yok edilmesi
veya
Büyük ölçüde azaltılması
Myeloma Tedavi Algoritması – 2012
Transplantasyona
uygun
İndüksiyon tedavisi
(4-6 kür)
Transplantasyona
uygun değil
İndüksiyon tedavisi
Konsolidasyon/İdame
Kök hücre nakli (Tek-Çift)
Konsolidasyon / İdame
İdame
İDAME
AMAÇ Nedir? Seçenekler Nelerdir?
İdame AMAÇ
• Uzun ve düşük doz tedavi
uygulaması ile
• Sağlanan yanıtı devam
ettirmek
Genel Amaç:
Sağkalım süresini uzatmak
• SEÇENEKLER
– İnterferon
– Steroidler
– Talidomid
– Bortezomib
– Lenalidomid
İnterferon
• Tek ajan olarak anti-myeloma etkisi olduğu
gösterilmiştir.
• İndüksiyon ve idame tedavisinde denenmiştir.
• İdame çalışmalarında farklı sonuçlar elde edilmiştir.
• 2 meta analizde interferon idamesi ile remisyon süresi
ve yaşam süresinde yaklaşık 6 ay uzama olduğu
saptanmıştır.
• Toksisitesi nedeniyle kullanılmamaktadır
Br J Haematol 2001;113(4):1020-1034
Ann Oncol 2000;11(11):1427-1436
Steroidler
• Steroidler myelomada tek ajan olarak etkilidir.
• İdame tedavisinde de etkinliği araştırılmıştır.
• Berenson’un çalışmasında gün aşırı 50 mg
prednisolonun remisyon ve yaşam süresini
uzattığı gösterilmiştir.
• Dexametazon idamesinin ise yararsız olduğu
saptanmıştır.
• Elimizdeki kanıtlar steroidlerin idame tedavisinde
önerilmesi için yetersizdir.
Blood 2002;99(9):3163-3168
Br J Haematol 2007;136(2) :203-211
Talidomid
• İdame tedavisinde kullanılmaktadır.
• Avantajları:
– Oral bir ajandır
– Ciddi hematolojik toksisitesi yoktur.
• Dezavantajları:
– Nörotoksisite
– Sedasyon, kabızlık, döküntü
Otolog KİT Sonrası Talidomid İdamesi
Çalışmaları
YAZAR
N
İNDUKSİYON
İDAME
B KOLU
SÜRE
PFS/EFS
OS
Attal/2006
597
VAD
T400
T (-)
PD
%52/36 (3)
%87/77 (4)
Spencer/2009
243
N/A
T200+P
P
1 yıl
%42/23 (3)
%86/75 (3)
Maiolino/2008
212
VAD
T200+D
D
1 yıl
%42/25 (15 ay)
%65/74 (15 ay)
Barlogie/2006
668
D-PACE
T400
T (-)
PD
%56/44 (5)
%65/65 (5)
Morgan/2010
492
CTD veya CVAD
T100
(-)
PD
N/A
N/A
Lokhorst/2010
556
VAD
TAD
(-)
T50
INF
(-)
PD
34/22 ay
73/60 ay
Stewart/2010
325
VAD veya dex
T200+P
(-)
4 yıl
% 32/14 (4) 28/17
ay
5/5 yıl
ASH Education Book 2011
Talidomid İdamesi
• Otolog KİT sonrası talidomid idamesi verilen 5
çalışmanın metaanaliz sonuçları:
– PFS’da anlamlı uzama
– Ortalama yaşam süresinde uzama
– Talidomid idamesi alanlarda evre 3 ve 4
polinöropati daha sık
– Evre 3 ve 4 tromboembolik komplikasyonlar
talidomid ile daha sık
EHA 2011 abstract 884
Talidomid İdamesi
• Bazı çalışmalarda talidomid idamesinin yanıt
derinliğini arttırdığı ve konsolidasyon etkisi de
yaptığı gösterilmiştir.
• Talidomid idamesinden kimler yararlanıyor?
– FISH ile saptanmış sitogenetik anomalisi
olmayanlar
– VGPR’dan daha az yanıtı olan hastalar
– Genellikle idame 1-2 yıl tolere edilebiliyor.
– Optimal doz: 50-100 mg
Yaşlı MM hastalarda faz 3 randomize çalışmalar: MPT vs MP
ŞEMA
MEDYAN
TAKİP
MEDYAN
YAŞ
TALIDOMID
DOZU
(mg/gün)
CR
(%)
CR+PR
(%)
PFS/EFS/TTP
(ay)
Palumbo ve ark.
Blood 2008
112:3107–3114
MPT
MP
38.1 m
72
100
16
4
76
48
21,8*
14,5
45 ay
47,6 ay
Facon ve ark.
Lancet 2007;
370:1209–1218
MPT
MP
51.5 m
65-75
400
13
2
76
35
27,5*
51,6*
17,8
33,2
MPT
MP
47.5 m
78,5
100
7
1
62
31
24,1*
44*
18,5
29,1
Waage ve ark.
Blood 2010
116:1405-12
MPT
MP
36 m
74,6
74,1
200
400
13
4
57
40
15
14
29
32
Wijermans ve ark.
J Clin Oncol 2010
28:3160-6
MPT
MP
n/a
72
200
2
2
66
45
15* vs. 11(PFS)
13* vs. 9(EFS)
40*
Beksaç ve ark.
Eur J Haematol 2011
86:16-22
MPT
MP
23 m
69-72
100
8,8
8,9
57.9
37.5
21 vs. 14 (DFS)
Araştırmacı
Hulin ve ark.
J Clin Oncol 2009
27:3664-70
GENEL
SAĞKALIM
(ay)
31
26
28
Talidomid İdamesi
• Yaşlı hastalarda MPT ve MP’yi karşılaştıran 6
randomize çalışmanın 4’ünde talidomid
idamesi verilmiştir.
• HOVON çalışmasında MPT ve talidomid
idamesi alan grupta ortalama yaşam
süresinde uzama saptanmıştır.
• Ancak diğer çalışmalarda idamenin yararı
gösterilememiştir.
Lenalidomid
• Lenalidomid oral bir ajan olduğu için idame
tedavisi için uygun .
• Yan etkileri talidomide göre daha az.
• Tek ajan olarak kullanımı idamede
denenmektedir.
Otolog KİT Sonrası Lenalidomid İdame
Çalışmaları
YAZAR
N
İND
İDAME
B KOLU
SÜRE
PFS/EFS
OS
Attal/2010
614
VAD
veya
BD
Len25 D121×2 ay
Len10-15
Len25 D121×2 ay
Plasebo
PD
42.3/21.8 ay
%81/81 (5)
McCarthy/2010
568
Len
veya
B
veya
T
Len 10-15
Plasebo
PD
42/24 ay
Len kolunda
anlamlı üstün
ASH Education Book 2011
Lenalidomid Maintenance After Autologous Transplantation for Myeloma: Final
Analysis of the Intergroupe Francophone du Myélome (IFM 2005-02 trial)
M Attal, VC Lauwers, G Marit, D Caillot,
T Facon, C Hulin, P Moreau, C Mathiot,
M Roussel, C Payen, H Avet-Loiseau,
and J-L Harousseau for the IFM
Attal M, et al. Blood. 2010;116(21):141 [oral presentation].
IFM 2005-02 çalışma dizaynı ve hedefleri
Faz 3, randomize, plasebo-kontrollü çalışma
N = 614 hasta, 78 merkez katılımlı, 7/2006 ve 8/2008 arasında hasta alımı
Hastalar< 65 yaş , ASCT sonrası ≤ 6 ay progresif hastalığı olmayan
hastalar
Randomizasyon: β2-mikroglobülin, del 13, VGPR göre strafikasyon
Konsolidasyon
Lenalidomid 25 mg/gün p.o.
2 ay süre ile her 28 günde 1-21 günler arasında
Plasebo (n = 307)
relapsa kadar
Lenalidomid (n = 307)
10 -15 mg/gün, relapsa
kadar sürekli kullanım
Primer sonlanım noktası; PFS
Sekonder sonlanım noktaları: CR oranı, TTP, OS, uzun-dönem len kullanımın fizibilitesi
ASCT, autologous stem cell transplant; CR, complete response; IFM, Intergroupe Francophone
du Myelomé; OS, overall survival; PFS, progression-free survival;
p.o., per oral; TTP, time to progression; VGPR, very good partial response.
Attal M, et al. Blood. 2010;116(21):141 [oral presentation].
Progresyonsuz Sağkalım (PFS)
Progresyonsuz Sağkalım
Plasebo
(n = 307)
Lenalidomid
(n = 307)
Progresyon ya da ölüm, n
185
117
Medyan PFS (ay)
24
42
Teşhis sonrası 4-yıllık PFS
(ie, randomisazyon sonrası 3 yıl), %
33
60
Hazard ratio
1
0.5
P value
< 10-8
PFS için prognostik faktörler multivaryant analizi ile belirlenmiştir:
–
–
–
–
Tedavi Kolu (plasebo / Lenalidomid) [P < .0000001]
Konsolidasyondan sonra yanıt (VGPR / yok) [P = .001]
Del13 (var / yok) [P = .014]
Β2-mikroglobülin (≤ 3 / > 3) [P < .001]
Teşhis sonrası benzer 5-yıllık OS (randomizasyon sonrası 4 yıl):
– Plasebo: % 81; 45 ölüm; HR = 1
– Lenalidomid: % 81; 50 ölüm; HR = 1.12 (%95 CI: 0.75-1.68) [P = .57]
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survival; PFS, progression-free survival;
VGPR, very good partial response.
Attal M, et al. Blood. 2010;116(21):141 [oral presentation].
Progresyonsuz sağkalım
Hasta grubu
Lenalidomid ile PFS yararı
P
Tamamı
evet
< .0001
del(13)
evet
< .001
t(4;14)
evet
< .04
del(17p)
evet
< .02
PFS, progression-free survival.
Avet-Loiseau H, et al. Blood. 2010;116(21):810 [poster presentation].
Tedavi Sırasında Grade 3/4 Adverse Olaylar
Adverse Olay, Grade 3/4 (Grade 4)
Plasebo, %
Lenalidomid, %
Anemi
2 (1)
4 (2)
Trombositopeni
6 (2)
12 (5)
Nötropeni
14 (3)
43 (11)
0
2 (1)
5 (1)
10 (1)
DVT
0
2 (0.3)
Cilt bozuklukları
4
6
Yorgunluk
0
1
0.3
0.7
Hematolojik maliniteler
2
10
Hematolojik olmayan maliniteler
1
6
Febril nötropeni
Enfeksiyonlar
Periferal nöropati
• Advers olaylara bağlı tedavi bırakma oranı;
• Plasebo: % 15; Lenalidomid: % 21
DVT, deep vein thrombosis.
Attal M, et al. Blood. 2010;116(21):141 [oral presentation].
Sonuçlar
• Len ile idame tedavisi:
– İyi tolere ediliyor
• Advers olaylara bağlı düşük tedavi bırakma oranı
• Düşük DVT ve nöropati oranı
– Plasebo’ya göre üstün
• Progresyon riskinde % 50 azalma
• Tüm strafikasyon gruplarında (yanıt, başlangıç β2mikroglobülin, FISH)
• OS üzerindeki etkisini anlamak için daha uzun takip gereklidir.
DVT, deep vein thrombosis;
FISH, fluorescent in situ hybridization;
OS, overall survival.
Attal M, et al. Blood. 2010;116(21):141 [oral presentation].
CALGB 100104: A Phase III Randomized, Double-Blind Study of Maintenance Therapy
With Lenalidomid (CC 5013) or Placebo Following Autologous Stem Cell
Transplantation for Multiple Myeloma
PL McCarthy, K Owzar, KC Anderson, CC Hofmeister, DD Hurd, H Hassoun, S
Giralt, EA Stadtmauer, PG Richardson, DJ Weisdorf, R Vij, JS Moreb, NS
Callander, K Van Besien, T Gentile, L Isola, RT Maziarz, DA Gabriel, A Bashey, H
Landau, T Martin, MH Qazilbash, D Levitan, B McClune, V Hars, J Postiglione, C
Jiang, E Bennett, SS Barry, L Bressler, M Kelly, M Sexton, C Rosenbaum, H
Parameswaran, MC Pasquini, MM Horowitz, TC Shea, SM Devine, and C Linker
McCarthy PL, et al. Blood. 2010;116(21):21-22 [oral presentation]
Çalışma dizaynı ve hedefleri
Evre 1-3a, yaş < 70, ≥ 2 kür indüksiyon’dan sonra SD ya da daha iyisi, tedavi başlangıcından
sonra ≤1 yıl, ASCT için ≥ 2 × 106 CD34+ hücre/kg
[β2-mikroglobülin ve indüksiyon sırasında Thal ve len kullanımı göre randomizasyon
(stratifikasyon)]
Mel200 ASCT
Tekrar Evreleme
90-100 günler
Randomizasyon
CR, PR, SD
Len idame (10 mg/d)b
Plasebo
• Birincil Hedef: MM hastalarında ASCT sonrası Len’in TTP uzaması üzerine etkisi
• İkincil Hedef: ASCT sonrası CR oranı, PFS, OS, ve uzun dönem Len kullanımının fizibilitesi
a Durie-Salmon
Evrelendirme Sistemi. b Dose adjustments between 5-15 mg/d of Len permitted.ASCT,
autologous stem cell transplant; CR, complete response; Len, Lenalidomid;
Mel200, melphalan 200 mg/m2; MM, multiple myeloma; OS, overall survival; PFS, progression-free
survival; PR, partial response; SD, stable disease; Thal, thalidomide;
TTP, time-to-progression.
McCarthy PL, et al. Blood. 2010;116(21):21-22 [oral presentatio
İdame sırasında Grade 3-5 Advers Olaylar
Advers Olay
Lenalidomid
(n = 208)
Plasebo
(n = 197)
P Value
n
%
n
%
Trombositopeni
26
13
7
4
.0009
Nötropeni
89
43
17
9
< .0001
Anemi
9
4
2
1
.0629
Yorgunluk
11
5
7
4
.4736
Döküntü
9
4
3
2
.1418
İshal
9
4
5
3
.4182
Febril nötropeni
12
6
3
2
.0329
Belgelenen enfeksiyon
33
16
11
5
.0012
AO bağlı tedavi bırakma oranı:
• Len: 12% (27 of 231)
• Plasebo: 1% (2 of 208)
AE, adverse event; Len, Lenalidomid.
Başka nedenlere bağlı olarak tedavi bırakma
oranı:
• Len: 20% (46 of 231)
• Plasebo: 7% (14 of 208)
McCarthy PL, et al. Blood. 2010;116(21):21-22 [oral presentation]
Sonuçlar
• Len ile idame tedavisi plasebo ile karşılaştırılınca TTP’i belirgin
şekilde uzatmıştır
• OS lenalidomid grubunda daha uzun bulunmuştur.
• Len β2-mikroglobülin ve daha önce thal ya da len kullanımına
göre yapılan strafikasyona göre tüm hastalarda TTP’i
uzatmaktadır.
• Hastaların % 12’si AO’a bağlı olarak tedaviyi bıraktılar; Len
idamesi esnasında bazı hematolojik AO’lar gözlendi.
AE, adverse event; Len, Lenalidomid; OS, overall survival;
TTP, time-to-progression.
McCarthy PL, et al. Blood. 2010;116(21):21-22 [oral presentation]
A Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of Lenalidomid Combined With
Melphalan and Prednisone in Patients ≥ 65 Years With Newly Diagnosed Multiple
Myeloma (NDMM): Continuous Use of Lenalidomid vs Fixed-Duration Regimens
Antonio Palumbo1, Michel Delforge2, John Catalano3, Roman Hajek4, Martin Kropff5, Maria Teresa
Petrucci6, Zhinuan Yu7, Lindsay Herbein7, Jay Mei7, Christian Jacques7, Meletios Dimopoulos8
1Division
of Hematology, University of Torino, Torino, Italy; 2Myeloma Study Group, Belgian Hematological Society,
Leuven, Belgium; 3Haematology Dept and Dorevitch Pathology, Frankston Hospital, Frankston, Australia;
4Department of Internal Medicine-Hematooncology, University Hospital Brno, Brno, Czech Republic; 5Department
of Medicine (Hematology/Oncology), University of Muenster, Muenster, Germany; 6Division of Hematology,
Sapienza University, Rome, Italy; 7Celgene Corporation, Summit, NJ; 8Department of Clinical Therapeutics,
Alexandra Hospital, University of Athens School of Medicine, Athens, Greece
Faz III Çalışma Şeması
N = 459, 82 Avrupa merkezi, Avusturalya, ve Israil
Açık-Etiketli
Uzatma Fazı
Çif-kör tedavi fazı
Randomizasyon
Kürler (28-gün) 1-9
MPR-R
M: 0.18 mg/kg, 1-4. günler
P: 2 mg/kg, 1-4 günler
R: 10 mg/gün po,1-21 günler
MPR
M: 0.18 mg/kg, 1-4 günler
P: 2 mg/kg, 1-4 günler
R: 10 mg/day po, 1-21 günler
MP
M: 0.18 mg/kg, 1-4 günler
P: 2 mg/kg, 1-4 günler
PBO: 1-21 günler
Kürler 10+
Devamlı Lenalidomid
Tedavisi
10 mg/gün
1-21 günler
Hastalığın
ilerlemesi
Plasebo
Plasebo
Yaş (≤ 75 vs > 75 yıl) ve evre (ISS I/II vs III) göre strafikasyon
M, melphalan; P, prednisone; R, Lenalidomid; PBO, placebo; po, orally; ISS, International Staging System.
Lenalidomid
(25 mg/gün)
+/- Dexamethasone
Hasta Özellikleri
MPR-R
n = 152
MPR
n = 153
MP
n = 154
Medyan yaş, yıl
71
71
72
65 - 75 arası yaş, %
76
76
75
Β2-mikroglobülin > 5.5 mg/L, %
49
51
44
CrCL < 60 mL/min, %
51
45
49
ISS Evre I / II / III, %
18 / 33 / 49
21 / 31 / 48
18 / 31 / 51
80
80
90
Özellikler
Medyan Karnofsky performans skoru
BM, bone marrow; CrCL, creatinine clearance; ISS, International Staging System.
Progresyonsuz sağkalım *
Tüm Hastalar
Progresyon riskinde % 60 azalma
Medyan
PFS
100
Hsata (%)
75
MPR-R
31 ay
MPR
14 ay
MP
13 ay
50
HR 0.398
P < .0000001
25
HR 0.804
P = .153
0
0
5
10
15
20
25
Zaman (ay)
Medyan takip 25 ay
*Analysis based on data up to May 2010
30
35
40
Progresyosuz Sağkalım
65 - 75 Yaş Arası
Progresyon riski % 69 azaldı
Medyan PFS
MPR-R
100
Hasta (%)
75
MPR
14.7 ay
MP
12.4 ay
HR 0.315
50
P < .001
25
HR 0.675
P = .030
0
0
5
10
15
20
Zaman (ay)
25
30
Erişilemedi
35
40
Advers Olaylar
Indüksiyon ve İdame Tedavisinde Sırasında
MPR-R
(N = 150)
%
MPR
(N = 152)
%
MP
(N = 153)
%
Anemi
5
3
1
Febril nötropeni
2
1
0
Nötropeni
36
32
8
Trombositopeni
13
14
4
Enfeksiyonlar
11
15
9
Pulmuner Emboli
2
2
0
DVT
3
5
<1
Yorgunluk
6
2
3
Periferal nöropati
0
0
1
Döküntü
5
5
<1
Kardiolojik bozukluklar
<1
1
3
Solid tümörler
<1
3
1
AML
2
1
0
MDS
<1
1
0
Hematolojik (Grad 4)
Non-hematolojik (Grad 3/4)
DVT, deep vein thrombosis; Cardiac disorder includes atrial fibrillation, myocardial ischemia, bradycardia; AML,
acute myelogenous leukemia; MDS, myelodysplastic syndrome
*Based on updated data
Genel Sağkalım
MPR-R
100
MPR
MP
Hasta (%)
75
50
1-yıllık sağkalım : 92 - 93%
2-yıllık sağkalım : 75 - 82%
25
0
0
5
10
15
20
Zaman (ay)
25
30
35
40
• medyan takip süresi 21 ay
32
Sonuçlar
• MPR-R yeni standart tedavidir
• MPR-R çok etkindir
– En fazla yarar 65 – 75 yaşlarda
• Devamlı Lenalidomid tedavisi üstün PFS’e ulaşmıştır.
– Medyan PFS 31 ay
33
Lenalidomid İdamesi Sonuçlar
• Genellikle iyi tolere edilir.
• Hematolojik yan etkileri az.
• Nörotoksisite, artmış tromboembolik olaylar ve
infeksiyon saptanmamıştır.
• Tüm idame çalışmalarında SPM oranında artma
saptanmıştır.
• SPM’lerle ilgili elimizdeki veriler yorum yapmak
için henüz yetersiz ancak bu konuda dikkatli
olunmaldır.
Bortezomib İdamesi
• Yapılan 2 çalışmada bortezomib ve talidomid
kombinasyonu idamesi plasebo veya
bortezomib +prednizolon ile karşılaştırılmıştır.
Abst. 3: Mateos; VMP vs VTP
A Prospective, Multicenter, Randomized, Trial of
Bortezomib/Melphalan/Prednisone (VMP) vs
Bortezomib/Thalidomide/Prednisone (VTP) as Induction Therapy Followed by
Maintenance Treatment with Bortezomib/Thalidomide (VT) Versus
Bortezomib/Prednisone (VP) in Elderly Untreated Patients with Multiple
Myeloma Older Than 65 Years
65 yaş üzeri, daha önce tedavi edilmemiş myelom hastalarında ilk tedavi olarak
VMP ile VTP karşılaştırılması, takibinde VT ile VP idamesinin karşılaştırılması
65 yaş üzeri daha önce tedavi almamış 253 myelom hastası
R
A
N
D
O
M
İZ
A
S
Y
O
N
N:253
VMP
Velcade;1 siklus;1,3 mg/m2 ,1,4,8,11,22,25,29,32.gün
5 siklus; 1,3 mg/m2 ,1,8,15,22.gün (IV)
Melfalan; 9 mg/m2 1-4. günler (Oral)
Prednizon; 60 mg/m2 1-4. günler (Oral)
Toplam: 6 siklus
N: 125
VTP
Velcade;1 siklus;1,3 mg/m2 ,1,4,8,11,22,25,29,32.gün
5 siklus; 1,3 mg/m2 ,1,8,15,22.gün (IV)
Thalidomid; 100 mg (Oral)
Prednizon; 60 mg/m2 1-4. günler (Oral)
Toplam: 6 siklus
N: 128
R
A
N
D
O
M
İZ
A
S
Y
O
N
VT
Velcade;1,3 mg/m2 ,1,4,8,11.gün,IV
Thalidomid; 50 mg/.gün, oral
3 ayda bir,
Takip: 13 ay
VP
Velcade;1,3 mg/m2 ,1,4,8,11.gün,IV
Prednizon; 50 mg/m2 1-4. günler,oral
3 ayda bir,
N:178
Mateos ve ark. ASH 2009 (Abst: 3); sözlü sunum
65 yaş üzeri, daha önce tedavi edilmemiş myelom hastalarında ilk tedavi olarak
VMP ile VTP karşılaştırılması, takibinde VT ile VP idamesinin karşılaştırılması
Güvenlik:
İdame esnasında
VT
VP
Kardiyak olay
2 hasta
------
GİS komp.
4 hasta
1 hasta
Ölüm
1 hasta
-----Mateos ve ark. ASH 2009 (Abst: 3); sözlü sunum
65 yaş üzeri, daha önce tedavi edilmemiş myelom hastalarında ilk tedavi olarak
VMP ile VTP karşılaştırılması, takibinde VT ile VP idamesinin karşılaştırılması
Sonuç: İdame (VT vs VP)
Takip Süresi: 13 ay
VT
VP
P
CR
% 46
% 38
>0.05
TTP(1 yıl)
% 84
% 71
P: 0.05
OS(1 yıl)
% 92
% 89
>0.05
Sonuç
• Her iki idame rejimi CR oranını artırmıştır.
Mateos ve ark. ASH 2009 (Abst: 3); sözlü sunum
65 yaş üzeri, daha önce tedavi edilmemiş myelom hastalarında ilk tedavi olarak
VMP ile VTP karşılaştırılması, takibinde VT ile VP idamesinin karşılaştırılması
Olay verilerine dek geçen süre
İlk randomizasyondan itibaren sağkalım:
ortalama takip: 24 ay
VMP
VTP
P
Ortalama
PFS
34 ay
23 ay
0.1
3-yıllık
OS
80%
64%
0.1
İkinci randomizasyondan itibaren sağkalım:
ortalama takip: 15 ay
VT
VP
P
Ortalama
PFS
erişilme
miş
23 ay
0.05
2-yıllık
OS
86%
81%
0.7
Mateos ve ark. ASH 2009 (Abst: 3); sözlü sunum
65 yaş üzeri, daha önce tedavi edilmemiş myelom hastalarında ilk tedavi olarak
VMP ile VTP karşılaştırılması, takibinde VT ile VP idamesinin karşılaştırılması
Sonuçlar
• Melfalan, bortezomib ile birlikte uygulanabilecek bir
seçenektir.
• Haftalık bortezomib uygulaması PN insidansını azaltır
• Her iki idame rejimi CR oranını artırmıştır
• VMP + VT, VTP/VP’den anlamlı derecede üstündür.
• Rejimler yüksek riskli sitogenetik anormalliklerine sahip
hastalarda etkilidir.
Mateos ve ark. ASH 2009 (Abst: 3); sözlü sunum
Abst. 128: Palumbo; VMP vs VMPT
Bortezomib, Melphalan, Prednisone and Thalidomide (VMPT)
Followed by maintenance with Bortezomib and Thalidomide
For Initial Treatment of Elderly Multiple Myeloma Patients
65 yaş üzeri, daha önce tedavi edilmemiş myelom hastalarında ilk tedavi olarak
VMPT sonrası VT idame tedavisi
İdame
VMPT
R
A
N
D
O
M
İZ
A
S
Y
O
N
Velcade;1-4 siklus;1,3 mg/m2 ,1,4,8,11,22,25,29,32.gün
5-9 siklus; 1,3 mg/m2 ,1,8,22,29.gün (IV)
Melfalan; 9 mg/m2 1-4. günler (Oral)
Prednizon; 60 mg/m2 1-4. günler (Oral)
Thalidomid: 50 mg/gün (Oral)
Toplam: 9 siklus
N: 254
VT
Velcade;1,3 mg/m2
Thalidomid: 50 mg/gün
3 ayda bir
VMP
Velcade;1-4 siklus;1,3 mg/m2 ,1,4,8,11,22,25,29,32.gün
5-9 siklus; 1,3 mg/m2 ,1,8,22.29.gün (IV)
Melfalan; 9 mg/m2 1-4.günler (Oral)
Prednizon; 60 mg/m2 1-4. günler (Oral)
İdame yok
Toplam: 9 siklus
N: 257
N:511
Palumbo ve ark. ASH 2009 (Abst: 128); sözlü sunum
65 yaş üzeri, daha önce tedavi edilmemiş myelom hastalarında ilk tedavi olarak
VMPT sonrası VT idame tedavisi
Sonuç:
Takip Süresi: 17,8 ay
VT idame
İdame yok
p
>PR
% 86
% 79
0,02
>VGPR
% 55
% 47
0,07
CR
% 34
% 21
0,0008
PFS(2 yıl)
% 70
% 58,2
0,008
OS(2 yıl)
% 89,6
% 89
0,84
Palumbo ve ark. ASH 2009 (Abst: 128); sözlü sunum
65 yaş üzeri, daha önce tedavi edilmemiş myelom hastalarında ilk tedavi olarak
VMPT sonrası VT idame tedavisi
Güvenlik
VT idame
İdame yok
p
Nötropeni
% 37
% 28
0,02
Kardiak Komp.
% 10
%5
0,04
Trombositopeni
% 21
% 19
>0,05
PN(Evre III)
%5
%9
>0,05
Enfeksiyon
% 12
%9
>0,05
Palumbo ve ark. ASH 2009 (Abst: 128); sözlü sunum
Bortezomib İdamesi
• Her 2 çalışmada nörotoksisitesi olan 2 ilacın
kombinasyonu nörotoksisitede belirgin bir
artışa neden olmamıştır.
• Bunun nedeni 2 ilacın düşük dozlarda
kullanımına bağlı olabilir:
– Talidomid : 50mg/gün
– Bortezomib: İspanyol çalışması: 4 doz/3 ay
•
İtalyan çalışması: 6 doz/3 ay
Faz-III Randomize çalışma: PAD vs VAD ardından OKHT ve ardından Bortezomib vs
Thalidomide İdame
GMMG-HD4 / HOVON Çalışması
MM Evre II/III, 18–65 Yaş
Randomizasyon
3 x VAD
3 x PAD
CAD + GCSF
CAD + GCSF
MEL 200 + OKHT
MEL 200 + OKHT
GMMG
MEL 200 + OKHT
İdame tedavi:
Talidomid 50 mg/gün- 2 yıl
Allo-KHT
GMMG
MEL 200 + OKHT
İdame tedavi:
Bortezomib 1.3 mg/m2/2 hf- 2
yıl
Sonneveld et al. Blood 2010;116(21): Abstract 40,
Progresyonsuz sağkalım
Medyan takip: 39 ay
allo-SCT sansürlü PFS
PAD
VAD
Sonneveld et al. Blood 2010;116(21): Abstract 40, oral presentation
Genel sağkalım
Medyan takip: 39 ay
PAD
VAD
OS
Sonneveld et al. Blood 2010;116(21): Abstract 40, oral presentation
Bortezomib İdamesi
• Sorular:
– Optimal doz ?
– Veriliş şekli ?
– Süre ?
– Diğer ilaçlarla kombinasyonu ?
• Elimizdeki verilerle bortezomib idamesi ile ilgili
bir öneride bulunulamaz.
IMWG consensus on maintenance
therapy in multiple myeloma
Sonuç Olarak;
Blood. 2012 Mar 29;119(13):3003-15.