MİTOKONDRİ DİNAMİĞİ - Fisyon ve Füzyon Mekanizmaları

Denge İçin Savaş
Deniz Eda Orhan, Ender Ergüder, Canberk Usta, Ozan Saraçoğlu, Halit Övgehan Aydoğan
Danışman: Prof. Dr. F. Belgin Ataç
Özet:
Hücrenin enerji santrali olarak tanımlanan; dış zar, iç zar, membranlar arası boşluk ve
matriks olmak üzere dört ana bölümden oluşan mitokondrion; pürivat oksidasyonu, Krebs
döngüsü, amino asit, yağ asitleri ve steroid metabolizmasındaki işlevlerine ek olarak maternal
kalıtımda da aktif rolü olan bir organeldir. Evrimsel süreçte, mitokondrionun anaerobik
ökaryotik hücre ile oksidatif fosforilasyon kabiliyeti olan aerobik bakteri arasındaki simbiyotik
etkileşimden köken aldığı rapor edilmiştir. Zaman içinde kalıcı hale gelen bu simbiyotik
etkileşim sonucunda konakçı hücre, oksijeni daha verimli şekilde kullanarak yaşamsal
faaliyetleri için daha fazla miktarda enerji üretebilir hale gelmiştir.
Dinamik bir yapıya sahip olan mitokondrion, yaşam döngüsü boyunca çok sık füzyon (iki
mitokondrionun iç ve dış zarlarının tamamen kaynaşması) ve fragmentasyon (mitokondrionun
hasarlı bölümünün kesilerek çıkartılması) geçirir. Mitokondriyal dinamik olarak adlandırılan bu
antagonistik olaylar, mitokondriyal morfolojiyi kontrol etmesine ek olarak hücre içinde
mitokondrion dağılımını, biyogenezi ve hücre ölümünü de etkilemesi açısından çok önemlidir.
Söz
konusu
dinamik
mekanizmanın
açıklanmasına
yönelik
çalışmalar
ise
henüz
tamamlanmamış olsa da mitofusinlerin (Mfn1/2) ve Opa1’in füzyon sırasında işlevsel olduğu,
Drp1 ve Fis1’in de fragmentasyonda işlevsel proteinler olduğu bildirilmiştir. Mitokondriyal
homeostazda, mitokondriyal dinamiğe ek olarak rol alan bir diğer mekanizma ise hasarı telafi
edilemeyen mitokondrionun seçici olarak ortadan kaldırıldığı mitofajidir.
Hücre içinde sağlıklı mitokondriyon varlığı; füzyon, fragmentasyon ve mitofaji arasındaki
dengeye bağlıdır. Memeli hücrelerinde gerçekleşen mitokondriyal dinamikte işlevsel olan
proteinleri açıklamaya yönelik çalışmalar büyük bir hızla devam etmektedir; ancak bu
çalışmalar kadar mitokondriyal dinamiği regüle eden mekanizmaların ve bu mekanizmalarda
işlevsel
olan
proteinlerin
tanımlanması
ileride
geliştirilebilecek
hücresel
temelli
tedavi
stratejilerinde yol gösterici olabilecektir.
Anahtar kelimeler: Mitokondriyal dinamik, mitofaji, mitokondriyal homeostaz
Mitokondrionun Genel Özellikleri
Mitokondrion, hücrenin enerji üretiminden majör olarak sorumlu yarı otonom bir organeldir.
Morfolojisi incelendiğinde; dış zar, iç zar, membranlar arası boşluk ve matriks olmak üzere dört
ana bölümden oluşmaktadır (Şekil 1).
Westermann, B.. Nature Rev. Mol. Cell Biol.,2010
Şekil 1: Mitokondrionun morfolojik yapısı
Dış zar, mitokondriyal fonksiyonları ekstra mitokondriyal sinyallerle koordine eder ve
mitokondri homeostazisini sağlar. Dış zar, iç zar ile kıyaslandığında daha az seçici geçirgendir.
İç zar fizyolojik işlevi nedeni ile daha kontrollü bir geçirgenliğe sahip olmasının yanı sıra
oksidatif fosforilasyondan sorumlu kompleksleri üzerinde bulundurur, elektron taşıma işlemi bu
zar üzerinde gerçekleşir. Matriks ise hücrelerin ihtiyaç duydukları metabolik enerjiyi ATP
formunda sağlamaktadır. Mitokondrionun organizmanın yaşamı için önemli olmasının tek
nedeni solunuma bağımlılık değildir. Mitokondrion; demir-sülfür metabolizmasında birleştirici
olması, birçok katabolik ve anabolik reaksiyonu, yağ asitlerinin beta oksidasyonunu, hem
biyosentezini gerçekleştirmesi ve Sitrik Asit Döngüsü’nü(TCA) içermesi nedeniyle hücre için
zaruridir. Ek olarak kendine ait genom bulundurmasıyla elektron transport zincirinde görevli
bazı proteinlerin sentezini gerçekleştirebilmektedir; fakat yine de mitokondrionun ihtiyaç
duyduğu birçok protein nükleer genom tarafından kodlanmakta ve translasyon sonrası
transport ile mitokondriye transfer edilmektedir (2).
Mitokondrion,
mitos(iplik)
ve
khondrion(tane)
kelimelerinin
birleşmesi
ile
ortaya
çıkmaktadır. Bunun nedeni ise organelin morfolojisindeki dinamizmdir. Söz konusu dinamizm
yalnızca mitokondriyal kalıtım için değil, mitokondriyal fonksiyonların sürdürülmesi için de
önemlidir.
Mitokondrionun Dinamiği:
Mitokondrionun
bölünmesi
olarak
tanımlanan
fragmentasyon
ve
iki
mitokondrionun
birleşmesi anlamına gelen füzyon, mitokondriyal dinamiğin iki bileşenidir. (Şekil 2).
Westermann, B.. Nature Rev. Mol. Cell Biol.,2010
Şekil 2: Mitokondriyal füzyon ve fragmentasyon
Hücresel sinyaller ve hücrenin metabolik durumuna göre değişim gösteren bu antagonistik
olaylar mitokondriyal morfolojiyi kontrol eder. Buna ek olarak hücre içinde mitokondrion
dağılımını, biyogenezi, mitokondrion trafiğini, mitokondriyal kalıtımı ve hücre ölümünü de
etkilemesi açısından çok önemlidir. (Şekil 3) (8,9).
Westermann, B.. Nature Rev. Mol. Cell Biol.,2010
Şekil 3: Mitokondriyal dinamiğin işlevleri
Bozulan fragmentasyon ve füzyon mekanizmalarının mitokondrion işlevini bozması ve
hücrede enerji açığı oluşturmasının bazı hastalıkların patogenezinde rol oynayabileceğinin
anlaşılması sonucu bu antagonistik olayların gerçekleşmesinde ve kontrolünde işlevsel olan
proteinlerin karakterizasyonuna yönelik çalışmalar büyük oranda artmıştır. Henüz tüm
mekanizma tam olarak açıklanmamış olmakla beraber güncel bilgiler doğrultusunda GTPaz
ailesi üyesi olan proteinlerin bu dinamik mekanizmada rol aldığı tanımlanmıştır. (3/4) (6-9).
1) Mitokondriyal Füzyon
Mitokondriyal füzyon, ökaryotik hücrelerde sık gerçekleşir ve iki membranın kaynaşması
anlamına gelir. Füzyonun gerçekleşebilmesi için lipid tabakanın geçici bir süre destabilize olması
gerekir. Mitokondriyal füzyondan, mitofusin(Mfn)1 ve 2 isimli iki protein ve OPA-1 sorumludur.
Mitokondrionun dış zarında lokalize olan ve GTPaz aktivitesine sahip olan Mfn1 ve 2 dış
zarların kaynaşmasında işlevseldir. Mitokondrionun iç zarlarının kaynaşması ise optik atrofi
protein 1(OPA1) tarafından gerçekleştirilmektedir. (Şekil 5) (6-9).
Seo AY etal;J Cell Sci. 2010
Şekil 5: Mitokondrial füzyon
OPA1’in mitokondri iç zarındaki diğer bir işlevi ise mitokondriyal kristanın yapılanmasıdır. İç
zarda bulunan PARL isimli bir enzim tarafından proteolitik kesime uğrayan OPA-1, kristanın
yeniden modellenmesini ve sitokrom c’nin söz konusu yapı içinde tutulmasını sağlar (Şekil 6).
Ayrıca literatürde, iki mitokondrionun elektron transport zincirlerinin nasıl birleştiğini
açıklayan bir mekanizma henüz tanımlanmamıştır (1,4).
2) Mitokondriyal Fragmentasyon
Fragmentasyon,
mitokondrionun
bölünmesi
anlamına
gelmektedir.
Mekanizmayı
aydınlatmaya yönelik yapılan çalışmalar mekanizmayı tam olarak açıklayamamış olsa da bu
olayda endoplazmik retikulum (E.R.) ile mitokondrion arasında bir “haberleşme” olduğu
anlaşılmıştır (9). Güncel veriler; E.R.’nin granülsüz bölgesinin, mitokondrion üzerinde FIS1
proteinin bulunduğu bölgeyi kıskaçlayarak bir boğum oluşturduğunu göstermiştir. (Şekil 6)
Westermann B., Curr. Biol., 2012
Şekil 6: E.R.’nin mitokondrionu kıskaçlaması
Eş zamanlı olarak da E.R.’den salınan Ca+2, sitoplazmik bir protein olan DRP1’in
mitokondrinin dış zarında lokalize olan FIS1’e yönlenerek bağlanmasını ve hasarlı bölgenin
çıkartılmasını sağlar. (Şekil 7)
Seo AY etal; J Cell Sci. 2010
Şekil 7: Mitokondriyal fragmentasyon
3) Mitofaji
Hasarı giderilememiş mitokondrionun seçici olarak imha edilmesi anlamına gelen
mitofaji, mitokondriyal dinamiğin üçüncü bileşenidir. Mitokondriyal membran potansiyelindeki
azalma,
hasar
görmüş
mitokondrionun
en
önemli
belirtecidir.
Hasar
oluşması
ile
mitokondrionun dış zarı üzerinde PINK-1 proteini birikmeye başlar. Bu birikim, sitoplazmik bir
protein olan ve ubikütin ligaz ailesi üyesi olan Parkin proteinin seçici olarak hasar görmüş
mitokondriona bağlanmasını sağlar. Bu bağlanma, mitokondrion dış zarında bulunan iki
proteinin
ubikütinlenmesine
neden
olur.
Parkin
substratlarından
olan
Mfn1
ve
2’nin
ubikütinlenmesi ile hasarlı mitokondrionun sağlam mitokondrion ile füzyonu önlenirken,
mitokondri dış zarında lokalize olan ve voltaj sensör görevi olan voltaj bağımlı anyon seçici
kanal protein 1(VDAC-1)’in ubikütinlenmesi ile de hücrenin apoptoza gitmesi önlenmiş olur.
K68 ubikütinlenmesi ile sitoplazmada bulunan ubikütin bağlayıcı reseptörler tarafından hasar
görmüş
mitokondrionun
fagozom
içinde
lizozoma
aktarımı
ile
seçici
mitofajisi
gerçekleşir(3,5,7,10)
SONUÇ:
Hücre içinde sağlıklı mitokondrion varlığı; füzyon, fragmentasyon ve mitofaji arasındaki
dengeye bağlıdır. Bu dengenin bozulması tüm hücreleri farklı şekillerde etkiler. Mitotik
hücrelerde kanser oluşumuna neden olan bu mekanizma, post-mitotik hücrelerde ise
nörodejeneratif hastalıklara neden olabilmektedir.
Memeli hücrelerinde gerçekleşen mitokondriyal dinamikte işlevsel olan proteinleri
açıklamaya yönelik çalışmalar büyük bir hızla devam etmektedir; ancak bu çalışmalar kadar
mitokondriyal dinamiği regüle eden mekanizmaların ve bu mekanizmalarda işlevsel olan
proteinlerin tanımlanması ileride geliştirilebilecek hücresel temelli tedavi stratejilerinde yol
gösterici olabilecektir.
KAYNAKLAR
1. Bernard G., Karbowski M., Mitochondrial fusion and division: Regulation and role in cell
viability, Seminars in Cell & Developmental Biology 20: 365-374, 2009
2. Burbulla L. F., Krebiehl G.,Kru R., Balance is the challenge – The impact of
mitochondrial dynamics in Parkinson’s disease. European Journal of Clinical Investigation
40. 2010
3. Cho D., Nakamura T., Lipton S. , Mitochondrial Dynamics in Cell Death and
Neurodegeneration. Cell Mol. Life Sci. 67: 3435-3447, 2010
4. Karbowski M., Mitochondria on Guard: Role of Mitochondrial Fusion and Fission in the
Regulation of Apoptosis, Landes Bioscience and Springer Science, Business Media 11:
131-142, 2010
5. Perier C , Vila M., Mitochondrial biology and Parkinson's disease. Cold Spring Harb
Perspect Med. 2012
6. Seo AY etal;
New insights into the role of mitochondria in aging: mitochondrial
dynamics and more. J Cell Sci. 2010
7. Suen D,. Norris K., Youle R., Mitochondrial Dynamics and apoptosis, Genes &
Development, 22: 1577-1590, 2008
8. Westermann, B. Mitochondrial fusion and fission in cell life and death. Nature Rev. Mol.
Cell Biol. 11- 872-882(December,2010)
9. Westermann B., Bioenergetic role of mitochondrial fusion and fission. Biochim Biophys
Acta. 2012
10. Youle R. J., Narendra D. P., Mechanisms of mitophagy Molecular cell Biology vOLUME
12. 2011