Monoklonal Antikorlarda Biyobenzerlik kavramı Farmakovijilans ve

Monoklonal Antikorlarda
Biyobenzerlik kavramı
Farmakovijilans ve Risk Yönetimi
Doç. Dr. M. Devrim Güner
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
11 Nisan 2015, Antalya
Sunum Planı
 Türkiye’deki konu ile ilgili kılavuzlara göre tanımlar,
yaklaşımlar, destek programları
 Biyobenzerlerde farmakovijilans aktiviteleri
 Biyobenzerlerde risk yönetimi
11.04.2015
2
Biyolojik İlaç
 Etkin maddesi niteliğinin ve kalitesinin belirlenmesi için imalat
süreci ve kontrolü ile birlikte fizikokimsayal biyolojik testler
kombinasyonu gerektiren ve biyolojik bir kaynaktan imal
edilmiş ya da ekstre edilmiş üründür.
 İmmunolojik ürünler
 Kan ürünleri
 Rekombinant DNA teknolojisi, hibridoma ve monoklonal antikor
yöntemleri ile elde edilen ürünler,
 İleri Tıbbi Tedavi Ürünleri, etkin maddenin doğrudan kendisinden
türetilmediği reaktifler; kültür ortamı, dana fetüs serumu, katkı
maddeleri, kromatografi vb.
11.04.2015
“Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz" 07.08.2008 tarihli ve 5285 sayılı Bakan Olur’u
3
Biyobenzer İlaç
 Ruhsatlı biyolojik referans bir ilaca benzerlik gösteren ilaçlara
verilen addır.
 Biyobenzer ürünlerin etkin maddeleri, ilgili biyolojik referans
ilaçların benzeridir.
 Biyobenzer ve biyolojik referans ilaçlar genel olarak aynı güçte
aynı hastalığı tedavi etmek amacıyla kullanılır.
 Biyobenzer ilaçlar sadece ticari ismi, görünüş ve ambalajlama
özellikleri açısından, biyolojik referans ilaçlardan farklılık
gösterir.
11.04.2015
“Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz" 07.08.2008 tarihli ve 5285 sayılı Bakan Olur’u
4
Biyobenzer Biyoeşdeğer
 Moleküler karmaşıklık aralığı
 Translasyon sonrası modifikasyonlar farklılaşmalara yol
açabilir: üç boyutlu yapı, asit-baz varyantların miktarı,
glikolizasyon profili
 Ürünlerin güvenlik ve etkinlik profilleri, kalite açısından yeterli
olmalarına ve izlenmesine bağlıdır.
 Standart jenerik yaklaşım uygun değildir.
11.04.2015
“Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz" 07.08.2008 tarihli ve 5285 sayılı Bakan Olur’u
5
Biyobenzer Tıbbi Ürünler
 Tam ve bağımsız ürünün dosya bilgileri referans ürünle
kapsamlı olarak karşılaştırılmalı
 Kısaltılmış program:
 Subkronik toksisite çalışması
 Lokal tolerans
 PK/PD çalışmaları
 Faz II çalışması gerekmez
 Gerektiğinde her endikasyonda bir Faz III çalışması
11.04.2015
“Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz" 07.08.2008 tarihli ve 5285 sayılı Bakan Olur’u
6
Biyobenzer Neden Önemli?
 2019’a kadar 21 önemli biyolojik ürün patent korumasını
kaybedecek
 Rituximab patent süresi Avrupa’da 2013’te ABD’de 2016’da bitiyor.
 Yıllık ciro  7 Milyar $
 2017’de toplam ilaç pazarının %20’sini biyolojik ürünler
oluşturacak: 221 Milyar $
 Pazar paylaşımı:
 ABD %43
 AB %21
 Japonya %9
 Monoklonan antikorların biyobenzerleri en fazla %20-30 daha
ucuz olabilir.
11.04.2015
7
Türkiye Pazarında Biyoteknolojik Ürünler
11.04.2015
8
http://www.ieis.org.tr/ieis/tr/biyobenzer_ilaclar
TÜBİTAK 1007
Kamu Kurumları Araştırma ve Geliştirme Projelerini Destekleme Programı
 Türkiye ilaç harcamalarının önemli bir kısmını teşkil
eden/edecek olan ve önümüzdeki yıllarda payının gittikçe
artması beklenen biyobenzer ilaçların Türkiye’de
Dünya standartlarında ve kalitesinde
geliştirilip üretilmesi ve böylece bu alanda teknolojik
birikim yaratılması ve yenilikçi ürünlerle ülke ekonomisine
katkı sağlanması çağrının temel amacını oluşturmaktadır.
*2015 çağrısında Monoklonal antikorlar, antikor içeren
moleküller ile insülin ve analogları kapsamı dışı bırakılmıştır.
11.04.2015
9
Küçük Moleküllü İlaçlar  Biyolojik İlaçlar
11.04.2015
10
Kimyasal  Biyolojik
Kimyasal Reaksiyon
2 H + 1 O = H2O
 Yaşayan hiç bir canlı hücre serisi birbirinin aynı değil!
 Orijinal molekülün hangi ortamda üretildiği bilinmez.
 Üretim sürecindeki minör değişiklikler ürüne yansır. Farklı
kalitede proteinler oluşur.
 Olası tüm klinik sonuçları test aşamasında saptamak imkansız;
hasta için ek risk oluşturmamalı.
11.04.2015
11
Biyolojikler çevresel koşullara duyarlıdır!
11.04.2015
12
Biyolojik Ürün - Klasik İlaçlar
Genel Farklar
 Nadir hastalıklarda uygulama: Hasta sayısı az
 Yalnız hastanede uygulama
 2.-3. tercih olarak uygulama
 Standart tedavinin başarısız olduğu hastalar
 Prognozu kötü hastalar
 Eşzamanlı farklı ilaçlara maruz kalan hastalar
 Farklı dozlarda farklı endikasyonlarda uygulama
 Farmakodinamik süreç uzun, riskli dönemi belirlemek güç,
bazı hastalıklarda 5 – 10 yıllık takip gerekebilir.
11.04.2015
13
«Process is the product»
Üretim Süreci Ürünü Belirler
 Karmaşıklık, biyolojik
molekülün kendisinden
kaynaklanır:
 Büyüklük
 Yapı




Primer (aminoasit dizilimi)
Sekonder (/ tabakaları)
Tersiyer (katlanma)
Kuvarterner (polipeptid
düzenlenmeler)
 Fizikokimyasal özellikler
(glikozilasyon ve metilasyon)
 Heterojenite (izoformlar)
11.04.2015
 Sürece ait faktörler de her
bir ürünün kendine has
özelliklerle ortaya çıkmasına
neden olur:
 Üretim süreci





Konak hücre
Hücre bankası
Protein üretimi
Protein saflaştırma
Analitik yöntemler
 Formülasyonlar
 Depolama ve muamele
14
Üretim Sürecindeki Değişikliklerin Etki
Riski
Filtre tedarikçisinde
değişiklik
Tesis içinde
ekipmanın
yerinde
değişiklik
Aynı üreticinin
yeni üretim
tesisine
taşınması
Hücre kültürü
değişikliği
Yeni hücre serisi
Formülasyonda
majör değişiklik
Düşük Risk
Orta Risk
Yüksek Risk
Analitik veriler
Analitik veriler
Analitik veriler
Süreç verileri
Süreç verileri
Süreç verileri
Stabilite verileri
Stabilite verileri
Klinik-dışı veriler
Klinik veriler
11.04.2015
15
Biyobenzer Farmakovijilans Özellikleri
 Üretim sürecinden kaynaklanan farklar güvenliliğe yansıyabilir.
 Güvenlilik sorunları benzer olsa da advers etki şiddeti, sıklığı
ve gelişme süreci farklılaşabilir.
11.04.2015
16
Aynı Üreticinin Üretim Değişiklikleri Ürün
Farklılığına Yol Açabilir
 Ürün Sapması (product drift):
 Myozyme (alfa glukozidaz eksikliği); üretim kapasitesini artırmak
glikolizasyon farklılığına neden olmuş: yeni ruhsat başvurusu
 Uygulama cihazında değişiklik
 Eritropoietin uygulamada kullanılan şırıngada kaplanmamış plastik
durdurucu kullanımı saf eritrositer aplaziye neden olmuş
 Ana hücre bankası değişikliği
 Darbepoetin Alfa üretim sürecinde yapılan değişiklik ve bunun
sonucunda gereken hücre bankası değişikliği yeni Faz III ve Faz IV
pazarlama sonrası çalışma takibi istenmiş.
11.04.2015
17
Biyobenzer Adlandırmasında Standartlar
 DSÖ özgün bir ticari isimle adlandırılmasını önerir.
 Biyobenzerlerin takip edilebilir olması için özgün kimlikleri olması gerekir.
 Uluslararası patentsiz ismine (INN) ek olarak
marka adı, üretici firmanın ismi,
lot numarası ve üretildiği ülke
bilgileri istenmektedir.
 Ürüne özgü güvenlik, pozoloji, kontrendikasyonlar, uyarılar ve yan etkilerin
de ayrı ayrı belirtilmesi beklenmektedir.
 Japonya’da «follow-on» numarası ve ticari isim
 AB adlandırma için kılavuz yok fakat farmakovijilans aktiviteleri için hastaya
verilen spesifik tıbbi ürünün açıkça tanımlanmasını belirtir.
 ABD’de adlandırma kılavuzu yok (Ağustos 2014’te tamamlanmış, onay
aşamasında)
11.04.2015
18
Birbiriyle Değiştirilebilirlik
Yerine Kullanma
 Bir biyolojik üründen diğerine geçmek antikor üretim riskini
ciddi şekilde arttırmaktadır.
 Biyobenzer ilaç hasta immün sisteminden ve hastalıktan
kaynaklanan özelliklerden referans üründen farklı etkilenebilir.
 Yeni endikasyonda/hastada biyobenzere geçmek daha doğru
 Doktor onayı mutlaka aranmalı
 Avrupa, biyoteknolojik ilaçların hekimin onayı ile değiştirilebilir
olabileceğine, hekimin inisiyatifi dışında yerine kullanılamayacağına
karar vermiştir.
 İsveç Tıbbi Ürün Kurumu: biyolojik ürünler ve biyobenzerleri tıbben
karşılaştırılabilir olarak kabul edilemez ve birbirinin yerine kullanmaya
uygun değildir.
11.04.2015
19
İmmünojenisite
 Biyolojik ilacın boyutu ve karmaşıklığı nedeni ile küçük bir
molekülden daha fazla immünojenisiteye sahiptir.
 Büyüklük nedeni ile çok küçük farklar bile daha abartılı hale
gelir ve sonuçları önemlidir.
 Hastaya, hastalığa, ürüne ait faktörler immünojenisiteyi
değiştirebilir.
 Ürüne karşı antikor oluşumu, yapısal değişiklikler, safsızlıklar/bulaşlar
uygunsuz üretim ve depolama yöntemleri immünojenisite değişikliğine
neden olabilir
 Biyobenzer ürün ruhsat almadan önce insan immünojenisite
verilerini oluşturmalı, ruhsat sonrası için plan yapmalıdır.
11.04.2015
20
İmmünojenisite Değişiklikleri
 Farklı endikasyonlarda biyobenzerlerin immünojenisitesi farklı
olabilir
 Rituksimaba karşı antikor, B-hücreli malignitelerde daha nadirken,
otoimmün hastalıklarda daha sık görülebilir.
 Bu antikorlar terapötik monoklonal antikorun antijen bağlama
bölgesine karşı gelişerek ilacın etkinliğini inhibe edebilir.
 Biyobenzerler hızlandırılmış bir süreci takiben ruhsat
başvurusunda bulunduğundan immünojenisite profili tam
olarak bilinmeyebilir.
11.04.2015
21
Referans Ürün Verilerine Göre
Değerlendirme
 Farmakovijilans planında referans ürün verileri temel alınarak
etkililik ve güvenlilik değerlendirmesi yapılır.
 Nadir ve referans ürünle gözlenen belli ciddi advers olaylara karşı
ayrıntılı inceleme planlanmalıdır
 Referans ürün verileri olası risklerin belirlenmesini sağlar
 Yeni güvenlilik sinyallerinin belirlenmesine yönelik yaklaşımlara yer
verilmelidir.
 Ek immünojenisite verisi toplayabilmek için alınan önlemler planda yer
almalıdır.
11.04.2015
22
Hastane Uygulamalarında
Biyobenzer Risk Yönetimi




Yerine koyma/değiştirme
Hastanın yakın takibi
İzlenebilirliğin güvence altına alınması
Karar verici sağlık personeli nitelikleri
11.04.2015
23
Spontan Bildirimler
 Rutin bir farmakovijilans aktivitesidir. Sağlık çalışanı ve
hastaların bildiriminden oluşur.
 Kısıtlılıklar:
 Yetersiz bildirim
 Nedensellik ilişkisinin tam kurulamaması
 Biyolojik ve biyobenzer ürünlerde teşvik edilmelidir.
 Ürünün belirlenebilir olması için yeterli önlem her aşamada
alınmalıdır.
 Hasta ve ürün takip edilebilir olmalıdır.
11.04.2015
24
Pazarlama Sonrası Güvenlilik İzleme Planı
1. Pazarlama sonrası klinik araştırmalar
2. Yeni ruhsat alan ürünün güvenlilik bilgilerini artırmak üzere
farmakovijilans programları oluşturulur.
 Hasta ve doktorlardan istenmeyen/beklenmeyen tüm etkileri
bildirmeleri istenir.
 Etkisizlik de dahil
 Epidemiyolojik perspektifle ön görülmeyen etkiler değerlendirilir. DSÖ
Uppsala İzleme Merkezi Farmakovijilans Veritabanına iletilir.
 İlacı kullanmaktan doğan riskler değerlendirilir:
 Yan etki sayısı
 İlacı kullanan hasta sayısı
11.04.2015
25
Advers Etki Sıklığı
Sıklık
N*
1 : 10
Çok sık (≥%10)
30
1 : 100
Sık (%1 - <%10)
300
1 : 1 000
Seyrek (%0.1 - <%1)
3000
1 : 10 000
Nadir (%0.01 - < %0.1)
30000
1 : 100 000
Çok nadir (<%0.01)
Bilinmeyen (mevcut verilere
1 : 10 000
göre tahmin edilemeyen)
000
1 : 1 000 000
İlaç
geliştirme
programı
Pazarlama
sonrası
araştırmalar
*3 kuralı: bir advers ilaç reaksiyonunun %95 olasılıkla en az bir kere
görülebilmesi için ilaca maruz kalması gereken hasta sayısı
Diğer Risk Azaltma Aktiviteleri
 Her bir biyobenzer ürüne özgü güvenlilik planı ile ilgili
kılavuzlar oluşturmak (firma ve resmi otorite) ve başta
reçeteyi yazan hekimler olmak üzere paylaşmak
 Kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatında spesifik detaylar
sunmak
 Eğitici broşür/kitapçıklar oluşturmak
 Özel eğitim programları düzenlemek (hekim, eczacı, hemşire
ve hastaya yönelik)
 Diğer alternatiflerle karşılaştırmalı çalışmalar da dahil ek klinik
araştırmalar planlamak
 Tedavi edilen hastaların uzun süreli takibini planlamak
11.04.2015
27
Rituksimab Biyobenzerleri
Biyobenzer
Klinik Araştırma Fazı
BCD-020 (CISC BIOCAD)
3
GP2013 (Sandoz/Novartis)
PF-05280586 (Pfizer)
RTXM83 (mAbxience)
CT-P10 (Celltrion)
3
3
3
1
11.04.2015
28
Lenfomalara Tedavisinde Kullanılan
Monoklonal Antikorlar
BİYOÜSTÜNLER







Rituksimab
Epratuzumab
Alemtuzumab
Lumiliximab
Galiximab
Apolizumab
Konjuge antikorlar (toksin veya
radyoaktif madde)
 İbritumomab
 Tositumomab
 Brentuximab
 Moxetumomab pasudotox
11.04.2015
 İkinci kuşak anti-CD20 mAb
 Ofatumumab
 Veltuzumab
 Ocrelizumab
 Üçüncü kuşak anti-CD20 mAb
 Ocaratuzumab
 Obinutuzumab
 PRO131921
29
Sonuç
 Monoklonal antikor biyobenzerlerinin etkililik ve güvenlilik
profili referans ürünlerden farklı olabilir; üretim süreci, tanı,
immunojenisite bu farkların en önemli belirleyicileridir.
 İlaç değişimi/yerine kullanmadan kaçınmak gerekir. Hasta ve
eczacı bu yönde uyarılmalıdır.
 Pazarlama sonrası farmakovijilans aktiviteleri ve risk yönetim
planı hekim tarafından da takip edilebilir olmalıdır.
 Hastane / klinik bazında uygulama standartları getirilebilir.
 Advers etki bildirimlerinde ürün adı, üreticisi, üretim serisi,
üretim yeri mutlaka yer almalıdır.
 Türkiye resmi kurumlarının dünya standartlarında düzenlemeler
getirmesi beklenmektedir.
11.04.2015
30
Referanslar










Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products
containing monoclonal antibodies. London: European Medicines Agency; May 2012.
Declerck P. Biologicals in the era of biosimilars: implications for naming and prescribing. Eur J Hosp
Pharmacy Practice 2007;13:51-3.
Grabowski H, Long G, Mortimer R. Implementation of the biosimilar pathway: economic and policy
issues. Seton Hall Law Rev. 2011;41(2):511-57.
Li E, Hoffman JM. Implications of the FDA draft guidance on biosimilars for clinicians: what we know
and don’t know. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:368-72.
Mellstedt H. Anti-neoplastic biosimilars—the same rules as for cytotoxic generics cannot be applied.
Annals of Oncology 24 (Supplement 5): v23–v28, 2013
Niederwieser D, Schmitz S. Biosimilar agents in oncology⁄haematology: from approval to practice.
European Journal of Haematology 2011;86:277-88.
Pharmacovigilance of biosimilars: challenges and possible solutions. GaBI Journal. 2012;1(3-4):118-9.
Socinski MA, Curigliano G, JacobsI, et.al. Clinical considerations for the development of biosimilars in
oncology, mAbs, 2015; 7:2, 286-293
Vulto AG, Crow SA. Risk management of biosimilars in oncology: each medicine is a work in progress.
Target Oncol. 2012 Mar;7 Suppl 1:S43-9.
Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood. 2012;
120(26):5111-7.
11.04.2015
31
Teşekkürler…
11.04.2015
32