PDF - Journal of Neurological Sciences

J.Neurol.Sci.[Turk]
Journal of Neurological Sciences [Turkish] 23:(2)# 7;70-83, 2006
http://www.jns.dergisi.org/text.php3?id=98
Davetli Derleme
Epilepsilerin Genetik Yönü ve İdyopatik Epilepsi Genetiğinde Son Gelişmeler
Nerses BEBEK, Betül BAYKAN
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı Epilepsi Birimi ve Deneysel Tıp Araştırma
Enstitüsü Genetik Anabilim Dalı, İstanbul-Türkiye
Özet
Epileptik sendromların temelinde kromozomal bozukluklar, tek gen defektleri ve büyük çoğunlukla da
kompleks kalıtım gibi farklı genetik geçiş şekilleri yatmaktadır. Epilepsinin diğer nörolojik ve
sistemik bulgulara eşlik ettiği 200’den fazla hastalığın genetik temeli tek gen bozukluklarıdır. Bu
sendromlar epilepsilerin yalnızca %1’ini oluşturur. Bununla birlikte, nöbetlerin başlıca klinik bulgu
olduğu idyopatik epilepsilerin çoğunluğunda kompleks kalıtım rol oynar. Genetik ve fenotipik
heterojenite, yanı sıra çevresel faktörlerle etkileşen çok sayıda genin varlığı nedeniyle, idyopatik
epilepsilerin genetiği şu ana dek tam olarak belirlenememiştir. Diğer yandan otozomal dominant
noktürnal frontal lob epilepsisi, selim ailesel yenidoğan konvülziyonları, febril nöbet artı jeneralize
epilepsi sendromlarını içeren az sayıda idyopatik epilepside voltaj veya ligand kapılı iyon kanal gen
mutasyonları bulunmuştur. Bu gelişmeler epilepsilerin bir anlamda kanalopatiler olduğuna işaret
etmektedir. Bu derlemede, genetik etiyolojisi olduğu düşünülen bir epilepsili hastanın klinik ve
moleküler genetik açıdan değerlendirilmesi ve epilepsilerin genetiğinde son gelişmelerin sunulması
amaçlanmıştır.
Anahtar kelimeler: Epilepsi genetiği, kompleks kalıtım, idyopatik epilepsiler
Genetics Aspects of Epilepsies and Recent Advances In Genetics of
Idiopathic Epilepsies
Summary
Distinct genetic inheritance patterns such as chromosomal disorders, single gene defects and complex
inheritance underly epileptic syndromes. Genetic background of more than 200 diseases, which have
other neurological and systemic findings accompanied by epilepsy are caused by single gene
disorders. These syndromes constitute only 1% of the epilepsies. However, complex inheritance
underlies the majority of idiopathic epilepsies in which seizures are the prominent clinical features.
Due to the genetic and phenotypic heterogeneity, besides multiple genes interacting with
environmental factors, the genetic etiology of common idiopathic epilepsies is undetermined yet. On
the other hand, mutations in voltage or ligand gated ion channel genes are discovered in a few
idiopathic epilepsy syndromes including autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, benign
familial neonatal convulsions, generalized epilepsy febrile seizures plus syndromes. These advances
suggested epilepsies could be interpreted as channelopathies. In this review, the management of
clinical and molecular approach to a patient with suspected genetic etiology and recent advances in the
genetics of epilepsies are presented.
Key words: Genetics of epilepsy, complex inheritance, idiopathic epilepsies
70
J.Neurol.Sci.[Turk]
Unverricht-Lundborg
tipi
progresif
miyoklonus epilepsisi gibi klasik Mendel
tipi kalıtım özelliği gösteren hastalıkların
mutasyonları da belirlenmiştir. Bazı
hastalıkların tanısı artık moleküler genetik
testler kullanılarak doğrulanabilmektedir.
Bunlara örnek olarak progresif miyoklonik
epilepsiler (EPM1, EPM2, MERRF), selim
ailesel
yenidoğan
konvülziyonları
(SAYK), otozomal dominant noktürnal
frontal lob epilepsisi (ODNFLE) ve febril
nöbet artı jeneralize epilepsi (FNJE)
sendromları örnek olarak verilebilir.
Sadece kromozom lokalizasyonu bilinen
epilepsilerde ise bağlantı analizi gibi
indirekt metodlar kullanılmaktadır. Selim
ailesel infantil konvülziyonlar (SAİK)
jüvenil miyoklonik epilepsi (JME) bu
grupta yer almaktadır.
Genetik
temeli
henüz
bilinmeyen
hastalıklarda klinik ve moleküler genetik
çalışmaların titizlikle planlanması büyük
önem taşımaktadır.
EPİLEPSİ GENETİĞİ
ÇALIŞMALARININ PLANLANMASI:
Epilepsi hastalığının altında yatan genetik
temelin aydınlatılması için yürütülmesi
gereken klinisyen ve moleküler genetikçi
arasında iyi bir işbirliği ve ortak bir
çalışmadır (8,67). Bu amaçla öncelikle
indeks olgunun fenotipi belirlenmeli,
takiben etkilenen ve etkilenmeyen
mümkün olduğunca çok aile bireyi
doğrudan
değerlendirilmelidir.
Bu
değerlendirme sonucu oluşturulan aile
ağacı
analizi
kalıtım
modelinin
belirlenmesinde en önemli basamağı
oluşturur (28). Takiben moleküler genetik
incelemelerin hangisinin uygulanacağına
karar verilebilir. Bu aşamaya kadar 10
kişilik bir ailenin klinik değerlendirilmesi
ve EEG incelemeleri 1 yıl, hatta daha uzun
bir zamanı ve yoğun bir çalışmayı
gerektirebilir (67,76). Genetik çalışmaya
informatif aileler ile başlanması önerilir.
Bu aileler epileptik sendrom-fenotip
açısından homojen, çok sayıda etkilenmiş
bireyi bulunan, kalıtım şekli belirli olan
ailelerdir.
Giriş
Epilepsi,
toplumda
sık
görülen
hastalıkların çoğu gibi kompleks bir
genetik geçişe bağlı olarak gelişir.
Kompleks kalıtım bir veya daha fazla gen
ile çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu
gelişen kalıtım modelidir (4).
Ailesel özellik gösteren çoğu epilepsi
türünde kalıtım şeklini tanımlamak bu
nedenle kolay olmamaktadır. Bu olgularda
birden fazla gen aynı epilepsi sendromuna
yol açabilmekte (poligenik), edinsel ve
çevresel
faktörler
birlikte
rol
(34,84)
.
oynayabilmektedir (mültifaktöryel)
Ayrıca aynı epileptik sendroma birden
fazla genin neden olması (genetik
heterojenite) ve bir genin farklı epilepsi
fenotiplerine yol açması (fenotipik
heterojenite)
da
genetik
temelin
aydınlatılmasını güçleştiren özelliklerdir
(52)
. İdyopatik epilepsiler büyük oranda bu
grupta yer almaktadır (2).
Bunun dışında Mendel tipi kalıtım özelliği
gösteren, epilepsi yanısıra farklı nörolojik
bulguların birarada olduğu 200'den fazla
tek gen hastalığı bilinmektedir. Bu
hastalıklar
çoğunlukla
semptomatik
epilepsilerdir
ve
tüm
epileptik
sendromların
yaklaşık
%1`inden
sorumludur.(9).
Epilepsili
olguların
yarısından
fazlasını
ise
idyopatik
epilepsiler (İE) oluşturur (61). İdyopatik
jeneralize
epilepsili
(IJE)
ailelerin
çocuklarında epilepsi riskinin % 5-10
oranında artttığı bilinmektedir (22,70).
Ancak
kompleks
kalıtım,
genetik
heterojenite ve fenotip değişkenliği
epilepside moleküler genetik temelin
henüz yeterince aydınlatılamamasına yol
açmıştır. Buna rağmen tek gen kalıtımı
gösteren otozomal dominant noktürnal
frontal lob epilepsisi (ODNFLE) gibi az
sayıda sendroma yol açan mutasyonlar
artık bilinmektedir. İkiz çalışmaları,
hayvan deneyleri, mutant fare modelleri,
insan genom çalışmaları ve polimeraz
zincir reaksiyonu (PZR) gibi gelişen yeni
teknikler ile birlikte epilepsinin genetik
temellerinin aydınlatılması geçtiğimiz 20
yılda hız kazanmıştır (8,12,25,27,58,76).
71
J.Neurol.Sci.[Turk]
Fenotipin
tanımlanması:
Öncelikle
indeks olgu, takiben ailenin etkilenen ve
etkilenmeyen tüm bireyleri doğum
öncesini de içeren ayrıntılı özgeçmiş, nöbet
veya nöbetlerin başlangıç yaşı, detaylı
özellikleri, eşlik eden nörolojik ve kognitif
bulgular, EEG ve nörogörüntüleme
özellikleri incelenerek epileptik sendrom,
yani fenotip tanımlanmalıdır. İndeks
olgunun işbirliği ile tüm aile bireylerine
ulaşılmaya çalışılmalı, özellikle EEG
incelemesi yapılmalıdır (20,68).
Karakteristik olarak IJE'lerde aynı ailedeki
etkilenmiş bireylerin arasında fenotipik
varyasyonlar görülebilir, yani bir olgu
çocukluk çağı absans epilepsili (ÇÇAE),
diğer bir olgu jüvenil miyoklonik epilepsili
(JME) olabilir. Şekil 1'de mültifaktöryel
kalıtım özelliği gösteren, farklı IJE fenotipi
olan bireylerin bir arada bulunduğu bir aile
ağacı örneği gösterilmiştir. Seçilmiş geniş
ailelerde aynı aile ağacında farklı İJE
formlarının bir arada görülmesi, farklı alt
tipler için ortak bir genetik temel olduğunu
düşündürmektedir. Fenotip tanımlanırken
ortak kullanılan epileptik nöbet ve sendrom
sınıflamasına gerek duyulmaktadır. Bu
amaçla ‘'International League Against
Epilepsy
(ILAE)''
2001
sınıflama
önerisinde yeni tanımlanan genetik
sendromlar yer almaya başlamış olmakla
birlikte halen yetersiz görünmektedir (23).
Şekil 1: Mültifaktöryel kalıtım özelliği gösteren bir IJE ailesinde birarada bulunan farklı fenotipler
çalışmaya
etkilenmiş
birey
olarak
alınabilirler (53).
EEG'deki ışık duyarlılığının genetik
temelinin olduğu da uzun zamandır
bilinmektedir ve fotoparoksismal yanıtın
(FPY) yakın akrabalarda %20-30 oranında
görüldüğü
saptanmıştır.
Bağlantı
analizlerinde 6p21.2, 13q31.3, 7q32 ve
16p13 bölgesinde bağlantı bildirilmiştir
(18,42,57,83)
.
Aile ağacı çalışmaları: Tüm bu bilgilerle
aile ağacı hazırlanmalı, her ayrıntı,
özellikle doğum tarihi, isim değişiklikleri,
ölü doğumlar, akraba evlilikleri, doğum
bölgesi işaretlenmelidir. Her görüşmede
aile ağacının yenilenmesi, yeni doğumlar
ve
etkilenen
bireylerin
eklenmesi
unutulmamalıdır.
Ancak
ayrıntılı
hazırlanmış bir aile ağacı üstünde kalıtım
şekli tartışılabilir ve moleküler genetik
EEG ve genetik: EEG klinik tanının
desteklenmesi, nöbet kaydı yapılabilirse
epileptik sendromun belirlenmesi ve
lokalizasyonun saptanmasında önemli rol
oynar.
Ayrıca
epilepsi
genetiği
çalışmalarında major belirleyicilerden biri
durumuna gelmiştir (53,90). Epileptiform
aktiviteler; özellikle de jeneralize dikendalga (JDD) deşarjları genetik olarak
belirlenen paternlerdir (21). İlk kez Lennox
bu bulguları genetik bir özellik olarak
kabul etmiş, Metrakos yaşa bağlı penetrans
gösteren OD kalıtılan bir gene bağlı
olduğunu savunmuştur (49). Klinik olarak
etkilenmemiş aile bireylerinde de patolojik
EEG özellikleri saptanabilir. Kardeşlerin
%30-40'ında, çocukların %10‘unda JDD
görülebilir. Bu bulguların her olguda
tıpatıp aynı paternde olması gerekmez.
EEG özelliği gösteren aile bireyleri genetik
72
J.Neurol.Sci.[Turk]
incelemeler planlanabilir (77). Kalıtım
şekilleriyle ilgili aile ağacı örnekleri Şekil
2'de gösterilmiştir.
Şekil 2: Farklı kalıtım şekilleri gösteren aile ağacı örnekleri
(etilendiamintetraklorür) tüplere (mor
kapaklı) alınmalıdır. Küçük çocuklarda
tükürüğün toplandığı özel kapların da
kullanımı mümkündür. DNA 72 saat içinde
lökositlerden, doymuş tuz çözeltisi ve alkol
presipitasyon yöntemi veya hazır kitler ile
ayrıştırılır (45). Eğer testi yapacak olan
genetik laboratuarının farklı bir önerisi
yoksa, EDTA'lı kan +4 C'de bekletilebilir,
dondurulmaması önerilir. DNA materyeli
distile su ile seyreltilerek uzun yıllar eksi
20-40 derecede saklanabilir.
Sorumlu geni saptanmış olan genetik
epilepsi sendromlarının tanısı moleküler
genetik
testler
kullanılarak
doğrulanabilmektedir. Sadece kromozom
lokalizasyonu bilinen epilepsilerde ise
bağlantı analizi gibi indirekt metodlar
kullanılabilir.
Etik boyut ve uyulması gereken
kurallar: Ailenin değerlendirilmesi ve
genetik
incelemelerin
planlanması
sırasında
etik
kurallar
titizlikle
uygulanmalıdır (20). Başlangıçta indeks
olgu ile görüşülmeli, onayı alındıktan
sonra aile bireyleri değerlendirmeye
alınmalıdır. Her birey hastalık, yapılacak
incelemeler, amaç, olası sonuçlar hakkında
ayrıntılı
olarak
sözel
ve
yazılı
bilgilendirildikten sonra yazılı olur
alınmalı, 18 yaşından küçükler için
ebeveyn oluru eklenmelidir. Hasta ve
ailesine araştırma kesinlikle amacından
büyük gösterilmemeli, umut verilmemeli,
olabildiğince
açık
davranılmalıdır.
Hastalığın hangi ebeveynden aktarıldığını
söylemek gibi aile içi sorunlara neden
olabilecek açıklamalardan kaçınmak önem
taşımaktadır. Her türlü bilgi ve materyel
büyük bir titizlik içinde saklanmalıdır. Etik
komiteden uygun şekilde onay alınması, ve
hastalara çalışma hakkında yazılı ve sözlü
ayrıntılı
bilgi
verilmesi
ardından
imzalanmış olur alınması gereklidir.
MOLEKÜLER GENETİK
İNCELEMELER:
Klinik olarak değerlendirilen ailelerde
yapılacak genetik incelemelere klinisyen
ve genetikçi birlikte karar vermelidir.
DNA izolasyonu tüm genetik incelemeler
için gerekli olan DNA materyelinin elde
edilmesini sağlar. Her bireyden 10 cc
venöz
kan
EDTA'lı
73
J.Neurol.Sci.[Turk]
yani bağlantısını araştırmak için uygulanır.
Aday
bölgenin
(lokalizasyonun)
belirlenmesi
sonrasında
pozisyonel
klonlama yöntemi ile sorumlu genin
saptanmasına çalışılır (63).
Bu bölgede daha önce bildirilen genler
öncelikle taranabilir. Eğer bildirilmiş gen
yoksa nükleotid sekansları taranabilir (50,75).
Şekil 3'te 3 etkilenmiş bireyi olan JME
ailesinde 6p kromozom bölgesinde 6
markır ile yapılan haplotip analizi
gösterilmiştir.
EPİLEPTİK SENDROMLARIN
KALITIM ÖZELLİKLERİ:
Genetik epilepsi sendromları klinik ve
genetik özelliklerine göre başlıca etiyoloji,
sendrom tipi ve kalıtım özelliklerine göre
sınıflandırılabilir.
Şekil 3: Üç etkilenmiş bireyi olan bir JME ailesinin
haplotip analizi
Semptomatik genetik epilepsiler:
Mendel tipi (basit) kalıtım özelliği olarak
otozomal dominant (OD), otozomal resesif
(OR), X'e bağlı kalıtım şeklinde olabilir.
OR kalıtım, akraba evliliği dışında
hastalığın sık görüldüğü bölgeden veya
aynı köyden olan evliliklerde de
görülebilmektedir ve bu nedenle ne yazık
ki yurdumuzda görece sıktır. Kromozom
anomalileri, ailesel subkortikal band
heterotopisi ve ailesel periventriküler
heterotopi
gibi
gelişimsel
kortikal
malformasyonlar da bu grupta yer
almaktadır (3,20,28,46). Bu grup içinde sık
görülen, genetik temeli aydınlatılan başlıca
sendromlar tablo 1'de, kortikal gelişim
anomalileri ile ilgili gen mutasyonları tablo
2'de gösterilmiştir. Ayrıca progressif
miyoklonik epilepsilerin ana nedenleri
arasında yer alan sendromlar ve bilinen
gen mutasyonları ve lokalizasyonları tablo
3'te verilmiştir (55,58).
Bağlantı analizi sınırlı olarak babalık tayini
gibi uygulamalarda tanı amaçlı, epilepsi
genetiğinde ise araştırma amaçlı olarak
kullanılmaktadır (39).
Bağlantı analizi (“Linkage”), fenotipik
özellikleri tanımlanan hastalık genlerinin
saptanmasına olanak sağlayan en önemli
yöntemdir (51). Yeterli klinik bilgi ve DNA
materyeli toplanan ailelerde uygulanabilir.
Bu nedenle aileler olabildiğince informatif
olmalı, kalıtım paterni aile ağacı analizi ile
ortaya konmuş olmalıdır. Uzun ve zor bir
yöntem olmakla birlikte 1986 yılında
uygulanmaya başlanmıştır ve 10 yıl içinde
50 kadar hastalık geni bu yöntemle
saptanmıştır.
Duchenne müsküler distrofisi (DMD),
kistik fibrozis,
Huntington hastalığı, kolorektal kanser,
meme kanseri örnek olarak verilebilir
(39,62)
. Bağlantı analizi iki veya daha fazla
genetik lokusun birbirine olan yakınlığını,
74
J.Neurol.Sci.[Turk]
Tablo 1: Semptomatik epilepsiye yol açtığı bilinen bazı tek gen bozuklukları
I-OD kalıtım özelliği gösterenler:
Tuberoz skleroz: 9q34 (TSZ1) hamartin ve 16p13.3 (TSZ2) tuberin genleri
Nörofibromatozis: 17q11.2 (NF1). nörofibromin ve NF2 22q12.2
Ailesel kavernöz anjiom: CCM1 7q11.2-q21, CCM2 7p15-p13, CCM3 3q25.2-q27
II-OR kalıtım özelliği gösterenler: (PME’ler için Tablo 2’ye bakınız)
Tay-Sachs hastalığı: 15q23-q24, 5q31.3-q33.1
III-X’e bağlı kalıtım gösterenler:
Ailesel subkortikal band heterotopisi: Xq22.3-q23-Doublecortin mutasyonları
Ailesel periventriküler heterotopi: Xq28-filamin 1 mutasyonları
Frajil X sendromu: Xq27.3
IV-Mitokondriyopatiler:
MERRF: 8344 nükleotid çiftinde A-G geçiş mutasyonu
MELAS: 3243 nükleotid çiftinde A-G geçiş mutasyonu
Tablo 2: Kortikal gelişim anomalileri ile ilgili gen lokalizasyon ve mutasyonları
Sendrom
İzole lisensefali sekansı
Subkortikal band heterotopisi
(SBH)
Miller-Dieker sendromu (MDS)
Serebral hipoplazi ile lisensefali
Kas-göz-beyin hastalığı (MEB)
Bilateral periventriküler nodüler
heterotopi (BPNH)
Tuberoskleroz 1 (TSC1)
Tuberoskleroz 2 (TSC2)
Lokus
Xq22.3-q23
17p13.3
Xq22.3-q23
Gen
DCX (doublekortin)
LIS1
DCX (doublekortin)
17p13.3
17p13.3
7q22
1p32
Xq28
LIS1
Contigius gen defektleri
RELN
Bilinmiyor
FLN1 (filamin 1)
9q32
16p13.3
TSC1 (hamartin)
TSC2 (tuberin)
nedenidir (79). Bu grupta tanı sitogenetik
yöntemlerle konulabilir.
Progresif miyoklonus epilepsileri (PME)
nadir hastalıklardan oluşan heterojen bir
gruptur. Çocukluk ve ergenlik dönemi
epilepsilerinin yaklaşık % 1'ini oluşturur.
Miyokloni, epilepsi ve özellikle demans ve
ataksi gibi progresif nörolojik bulgularla
seyreder. Miyoklonus çok belirgindir,
genellikle postür, aksiyon veya dış uyarılar
(ışık, ses ve dokunma) ile tetiklenir,
ekstremite dışında yüz ve bulber kasları da
içerebilir, bilateral senkron veya mültifokal
ve asenkron olabilir. Jeneralize tonikklonik ve diğer nöbetler, demansa yol açan
mental yıkım, serebellar tutulum şeklinde
nörolojik bulgular görülür.
Kromozom bozuklukları ve epilepsi bir
arada görülebilir.
Trizomi 21'de %8 oranında nöbetler
görülür,
beyinde
disgenesis
ve
(59)
komplikasyonlar %40 oranında vardır
.
Angelman sendromunda uygunsuz gülme,
ağır MR, ataksi, tipik sıçrayıcı (kukla gibi)
hareketler, geniş ağız, çene belirginliği,
mikrosefali, açık renk, konuşma bozukluğu
ve hiperaktivite gibi bulgulara epilepsi
eşlik edebilir. Bu tablo maternal genomik
imprinting nedeniyle görülen nadir kalıtım
şekline bağlı özel bir genetik durumdur (36).
Frajil X sendromunda epilepsi %18-25
oranında görülür ve genellikle ağır
seyretmez. Bu sendrom erkeklerde epilepsi
ve mental retardasyonunun birlikte
bulunduğu kriptojeik epilepsilerin en sık
75
J.Neurol.Sci.[Turk]
Tablo 3: Ana PME tiplerinin moleküler genetik özellikleri
Hastalık adı
Kromozom lokusu
Unverricht-Lundborg hastalığı
EPM1
21q22.3
Gen ürünü
Sistatin B (CSTB) gen mutasyonu (dodekamer
genişlemesi veya nokta mutasyonları)
12p11-q13
Bilinmiyor
Lafora hastalığı
6q24
EPM2A-Laforin veya
EPM2
6p22.32
EPM2B- NHLRC1-malin gen
mutasyonu
Mitokondriyal ensefalopati ve Mitokondriyal DNA-8344
t- RNALys nokta mutasyonu
çatlak kırmızı lifler "rugged red
baz değişimi
fibers" (MERRF)
Nöronal Seroid Lipofusinoz
Sialidoz
1q32, 11p15, 16p12, CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 ve CLN8
13q22, 15q21-23, 8p23
genlerinde mutasyon
6p21.3
NEU 1, Sialidaz 1 geninde mutasyon
20q13
Protektif gen mutasyonu
Dentatorubral-pallidoluysian
atrofi (DRPLA)
12p13
DRPLA proteini. Anormal üçlü nokleotid
(CAG) tekrar genişlemesi
Çocukluk çağı Huntington
hastalığı
4p16.3
Huntington geni-CAG genişlemesi
Gaucher hastalığı- subakut
nöronopatik formu-tip 3
1q21
Glükoserebrosidaz gen mutasyonu
Çok sayıda hastalık PME nedenidir. Bunlar
içinde Unverricht-Lundborg hastalığı,
MERRF,
Lafora
hastalığı,
Seroid
lipofusinozis, Sialidozis özgün ve nispeten
sık görülen sendromlardır (16). Gaucher tip
III-a, Çölyak hastalığı, ‘'Ramsey-Hunt''
Sendromu, Gangliozidozis, HallervordenSpatz, DRPLA (CAG trinükleotid tekrarıJaponya) nadir görülen PME nedenlerini
oluşturur (15,37,85,91).
Hastalığın başlangıç döneminde selim
epilepsi sendromlarıyla sıkça karışabilir ve
PME tipinin klinik verilere dayanılarak
tanısını koymak güçtür. EEG ve diğer
laboratuar yöntemleri yardımcı olsa da
birçoğunun spesifik genetik etiyolojisi
vardır ve bu nedenle genetik incelemeler
tanıda önem taşır.
Unverricht-Lundborg hastalığının EPM1
gen
lokusu
Unverricht-Lundborg
hastalığının Baltık ve Akdeniz tipleri için
aynıdır ve 21q22.3 bölgesine yerleşimlidir.
Unverricht-Lundborg hastalığının sistein
proteaz inhibitörü olan ‘'cystatin B''yi
(CSTB) kodlayan gendeki mutasyonlara
bağlı olduğu gösterilmiştir (38,55). En sık
mutasyon cystatin B geninin transkripsiyon
başlangıç bölgesinde kodlama yapmayan
alanında bulunan dodekamer tekrarının
uzamasıdır.
Bu
mutasyon
insanda
dodekamer tekrarının instabilitesine bağlı
geliştiği saptanan ilk hastalıktır. Ayrıca
nokta
mutasyonlarına
bağlı
olarak
gelişebilir. CSTB-defisitli farede progresif
ataksi ve miyoklonik nöbetlerden oluşan,
insandakine benzer bir fenotip ortaya çıkar.
Nöronal atrofi, apoptozis ve gliozis
görülür. Apoptozis ve glial aktivasyon
genlerindeki artmış ekspresivite bu duruma
eşlik eder. Bu gelişmelere rağmen CSTB
geninin fizyolojik işlevi ve moleküler
patogenezi tam olarak bilinmemektedir.
76
J.Neurol.Sci.[Turk]
Yakın zamanda 21. kromozomda ikinci bir
gen lokalizasyonu bildirilmiştir (10).
Lafora Hastalığı otozomal resesif kalıtım
özelliği gösterir. EPM2A geni 6q23-25
bölgesine lokalizedir ve tirozin fosfataz
(Laforin proteini) genini kodlar. Bu
gendeki mutasyonlar hastaların %80'inde
bulunur. Delesyon (Ortadoğu-Ekson 1 ve
2),
missens,
frameshift,
nonsense
mutasyonlar (İspanyol ailelerinde C>T
missens mutasyonu-ekson 4) gösterilmiştir
(32)
. EPM2B geni 6p22.32 bölgesinde yer
alır ve NHLRC1 geni-malin proteininin
kodlar (33). İkinci bulunan gendir ve
hastaların % 15'inde gösterilmiştir.
Delesyon, insersiyon (çerçeve kaymasına
yol açan), missense ve nonsense
mutasyonlar saptanmıştır (7). Her iki
protein de tirozin fosfataz aktivitesi ile
hücreden
polisakkaridleri
uzaklaştırmaktadır. İkinci gen ile görece
daha iyi seyreden olgular bildirilmiştir.
Türk olgularda bu genlerin ikisi de farklı
bireylerde olmak üzere mutasyona uğramış
olarak bulunmuştur.
MERRF (Myoclonus Epilepsy with
Ragged Red Fibers) sık görülen PME
sendromlarındandır.
Başlangıç
yaşı
çocukluk dönemi-yaşlılık arasında geniş
bir dağılım gösterir ve kısa boy, sağırlık
çeşitli endokrinolojik problemler gibi bazı
uyarıcı klinik bulgular eşlik edebilir. Kas
biyopsisinde çatlak kırmızı liflerin
görünmesi tanı koydurucu bir özelliktir.
Maternal geçiş görülür. MERRF'in tRNA
(Lys)'yı kodlayan mitokondriyal gendeki
nokta mutasyonu sonucu oluştuğu iyi
bilinmektedir.
Mitokondrial
DNA
nedeniyle aileler arasında ve aynı aile
içinde fenotipik farklılıklar (mutant
mtDNA miktarı ve dağılımına bağlı)
bulunabilir.
Yüzde
90
oranında
mitokondrial DNA'daki 8344 nükleotid
çiftinde tek baz substitüsyonu t-RNA'da
(Lys) (A8344G), ayrıca T8356C ve
G8363A mutasyonlarına bağlıdır (44,69).
Jüvenil nöronal seroid lipofusinoz 16p12
yerleşimli CLN3 genindeki mutasyonla
oluşur. Bu gen fonksiyonu tam olarak
bilinmeyen muhtemelen mitokondriyal
yerleşimli, 438 aminoasidlik bir membran
proteini kodlar. Delesyon veya nokta
mutasyonları görülür (66). Nöronal seroid
lipofusinozun diğer şekillerinin bazıları
bağlantı analizi ile haritalanmıştır ve
ayrıntıları tabloda izlenmektedir (13,31,72).
Diğer NSL tipleri özellikle çocukluk
çağında en sık görülen PME tipleridir ve
çok sayıda tablo tanımlanmıştır.
PME'ye neden olan hastalıklar toplumlar,
aileler ve bireyler arasında arasında klinik
ve genetik heterojenite göstermektedir. Bu
farklı PME gen defektlerinin değişken
PME fenotiplerine nasıl yol açtığı halen
bilinmemektedir. Hayvan modellerinin
gelişimi
PME'de
rol
alan
temel
mekanizmalar
hakkındaki
bilgimizi
arttırmak için gereklidir. Ayrıca farklı
toplumlarda hastalığa yol açan farklı
mutasyonların
saptanması
moleküler
genetik tanının ve genetik danışmanlığın
daha etkin yapılabilmesini sağlayacaktır.
Ayrıca mutasyonların anlaşılması PME'de
yeni ve etkili tedavi olanaklarının gelişimi
açısından önem taşımaktadır.
Genetik konusunda önemli gelişmeler
olan bazı idyopatik epilepsiler:
2001
ILAE
sınıflama
önerisinde
‘'idyopatik epilepsi sendromu; altta yatan
yapısal bir beyin lezyonu veya başka
nörolojik belirti ve bulgular olmaksızın,
yalnız epilepsi görülen bir sendromdur.
Bunların
genetik
kökenli
olduğu
öngörülmektedir ve genellikle yaşa
bağımlıdır'' şeklinde tanımlanmıştır.
Çoğunlukla kompleks kalıtım paterni
görülmesine rağmen, IJE ve IE içnde OD
veya OR kalıtım özelliği gösteren aileler
de bulunabilir. Bu ailelerin genetik
inceleme şansı daha yüksek olmaktadır.
Febril nöbet artı jeneralize epilepsi
sendromu (FNJE) bu duruma örnek olarak
verilebilir. Ayrıca çoğunlukla parsiyel
olan, idyopatik epilepsi sendromlarının bir
kısmında basit kalıtım paterninin rol
oynadığı görülür. Selim ailesel infantil
konvülzüyon (SAİK) bu grupta yer
almaktadır (14,30,43,81,82,86,89). Basit kalıtım
paterninin rol oynadığı idyopatik epilepsi
77
J.Neurol.Sci.[Turk]
sendromlarından
birkaçının
geni
saptanmıştır (29,55,80). Genellikle kanal
genlerindeki mutasyonlarla ortaya çıkan bu
tablolarda birden fazla genin aynı epilepsi
sendromuna yol açabildiği (genetik
heterojenite) veya bir genin farklı epilepsi
fenotiplerine yol açabildiği (fenotipik
heterojenite) gösterilmiştir. Şekil 4'te
genetik ve fenotipik heterojenite örneği yer
almaktadır.
Şekil 4: Genetik ve fenotipik heterojenite
BFN-I-C; Selim ailesel yenidoğan-infantil- konvülziyonları, CAE ve FN: Çocukluk çağı absans epilepsisi ve febril nöbet,
GABRG2: Gamma amino bütirik asit reseptörü gamma-2 alt ünitesi, GEFS+: Febril nöbet artı jeneralize epilepsi SCN1A:
Sodyum kanal geni alfa 1 alt ünitesi, SCN1B: Sodyum kanal geni beta 1alt ünitesi, SCN2A: Sodyum kanal geni alfa 2 alt
ünitesi, SMEI: Süt çocukluğunun ağır miyoklonik epilepsisi
de farklı lokalizasyonlar bildirilmektedir
(47,54)
. Birçok SCN1A FNJE tip 2 ailesi
bildirilmiştir. Bunların başlıcaları D188V,
T875M, W1204R, K1270T, V1353L,
V1428A, R1648H, I1656M, R1657C, ve
A1685V mutasyonlarıdır. GABA reseptör
γ-2 subunit geninde, GABRG2, FNJE tip 3
(6)
, ayrıca α-2 subunit geni, SCN2A1 (78)
bildirilen diğer mutasyonlardır.
OD noktürnal frontal lob epilepsisi
(ODNFLE): Genetik araştırmalarla varlığı
son yıllarda ortaya konan bu sendrom
kalıtsal idyopatik parsiyel epilepsi
sendromları için prototip bir örnektir.
Erken çocukluktan erişkinliğe dek hemen
her dönemde görülmekle birlikte en sık 10
yaş civarında başlar. Nöbetler hemen
tümüyle uykuda görülür. Dikkatli bir klinik
inceleme ile sendrom 1994'te tanımlanmış,
1 yıl sonra sorumlu gen 20q13.2 bölgesine
haritalanmış, aynı yıl içinde nöronal
nikotinik asetilkolin reseptörünü (nACh-R)
kodlayan gen (CHRNA4) sekanslanmıştır
(ilk bulunan gen, 1995) (64). 1998 yılında,
bir diğer lokalizasyon, farklı nöronal
nikotinik subünitelerinin bulunduğu 15q
bölgesinde
bildirilmiştir.
Nikotinik
asetilkolin reseptör α4 ve β2 alt
ünitelerinin (CHRNA4 and CHRNB2)
mutasyonları (başlıca tekrarlayan ve
Febril nöbet artı jeneralize epilepsi
(FNJE): İdyopatik jeneralize epilepsi
özelliklerini taşıyan yeni tanımlanan bir
sendromdur. Febril nöbetleri (FN) değişik
epileptik fenotipler takip etmektedir.
Genellikle kompleks kalıtım paterni
gösterir (65,71). FN ve İJE ilşikisi tam
aydınlatılamamıştır.
FN
ve
JE'nin
beklenmedik oranda birlikte olduğu bir
ailede kalıtım paterni OD bulunmuştur.
Akraba evliliği sık olarak gözlenmiştir. En
sık fenotip olan FN'ler ortalama 1 yaşında
başlayıp 6 yaş üstünde devam edebilir,
ateşsiz de olabilir. Diğer fenotipler
FN+absans,
FN+miyoklonik
nöbet,
FN+atonik nöbet ve en ağır olgularda
miyoklonik-astatik epilepsi şeklindedir.
Aileden bir bireyde sadece febril nöbet, bir
başkasında absans epilepsi, bir dierğinde
febril nöbetin 6 yaş üzerinde görülmesi
gibi fakli fenotipler bir arada bulunmuştur.
OD kalıtım gözlenen ailelerde ilk
lokalizasyon 1996 yılında 8q13-21
kromozomunda gösterilmiştir (FEB1).
Diğer bir lokus ise 1998'de 19p13.3
bölgesinde
bildirilmiştir
(FEB2)
(35,47,87,88). Aynı yıl bu bölgede voltaj
kapılı Na kanalı beta–1 subünit geninde
(SCN1B) mutasyon saptanmıştır (5,48,54).
Ayrıca 2q21-23 ve 5q14-q15 bölgelerinde
78
J.Neurol.Sci.[Turk]
İki sendromun hiçbirinin belirgin klinik
kesişimi yoktur. SCN2A'da iki SAYK
bağlantılı mutasyon (L1330F and L1563V)
bildirilmesine
karşın,
doğrulayıcı
elektrofizyolojik veri eşlik etmemektedir
ve korunmuş aminoasit bölgelerini
etkilemektedir.
Bu
aminoasit
değişikliklerinin
yerleşimlerinin,
hipereksitabilitenin
kanal
inaktivasyonunun
azalmış
oranının
muhtemel sonucu olarak düşünülmektedir
(17)
.
İdyopatik epilepsilerde bağlantı analizi ile
saptanan kromozom lokusları ve bilinen
iyon kanal patolojileri tablo 4'te
gösterilmiştir.
Sonuç olarak genel anlamda idyopatik
epilepsiler iyon kanal patolojileri olarak
değerlendirilebilir (24,60). Tüm mutasyonlar
fonksiyonel değişikliğe neden olmaktadır.
GABAerjik inhibisyon için gerekli
transmembran klorür gradyentini azalttığı
ve
membran
depolarizasyonu
ve
hipereksitabiliteye
neden
olabileceği
düşünülmektedir.
Ancak
kanal
patolojilerinin epilepsi dışında yol açtığı
epizodik olan veya olmayan daha birçok
hastalık vardır.
Ancak kanal patolojileri epilepsinin tek
nedeni değildir. İyon olmayan kanal
genleri LGI1 ve ARX, geçen yıllar
sırasında spesifik epilepsi sendromlarının
önemli nedenleri olarak ortaya çıkmıştır
(11,19,26)
.
GENETİK ÇALIŞMALARIN ÖNEMİ:
Bir olgunun epilepsi sendromunun genetik
temelinin anlaşılması tanı açısından önemli
bir aşamadır. Olgunun ve ailenin genetik
danışmanlığı
yanısıra,
hastalığın
fizyopatolojisinin anlaşılması, buna dayalı
olarak yeni tanı ve tedavi yöntemlerinin
geliştirilmesi, diğer epileptik sendromlara
ve diğer hastalıklara model oluşturması
genetik incelemelerin temelini ve önemini
oluşturmaktadır.
Genetik
faktörlerin
belirlenmesi ile daha özgün tedaviler
geliştirilebilir ve belki epileptogenez süreci
önlenebilir.
bölgeya özel), artık otozomal dominant
noktürnal
frontal
lob
epilepsisinin
(56,74)
. Çeşitli
kanıtlanmış nedenleridir
mutantların kendine özgü fizyolojik ve
farmakolojik özellikleri vardır ve ortak
özelliği paylaşırlar. Hipereksitabilitenin
olası
mekanizması
olarak,
hepsi
asetilkoline artmış duyarlılık gösterir. Bu
tablonun uykuda hareket bozuklukları ile
çok sık karıştırıldığı ve EEG bulgularının
oldukça fakir olduğu bildirilmiştir (1).
Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları
(SAYK): Nadir görülen OD idyopatik
jeneralize epilepsi tipidir. Parsiyel ve
jeneralize nöbetler doğumdan 3 gün sonra
başlar ve çoğu olguda 6 hafta sonra
spontan kaybolur. Olguların yüzde 12'sinin
daha sonraki hayatlarında epilepsi gelişir.
SAYK ailelerinin büyük kısmında bağlantı
analizini takiben 20q13.3 kromozom
bölgesinde yer alan KCNQ2, diğer bir
kısmında ise 8q24 kromozomunda yer alan
KCNQ3 gen mutasyonları saptanmıştır
(epilepside ilk başarılı “linkage”, 1989).
KCNQ2 mutasyonlarından birini içine alan
heteromerik
KCNQ2/KCNQ3
kompleksinin
detaylı
incelemesi,
yenidoğan
epilepsisinin,
M-akımının
mutasyona bağlı kapı değişimlerinin
sonucu olduğuna işaret etmiştir (40).
SAYK'ın genetik heterojenitesi iyi
bilinmekte iken, KCNQ2 alt ünite
genlerinden birinde mutasyonlar arasında
klinik heterojenite yeni kanıtlanmıştır (73).
BFNS mutasyonu (R207W) taşıyan bir
hastanın ayrıca geç başlangıçlı miyokimisi
vardır. Voltaj sensör transmembran
alanında bu mutasyonun yerleşimi ve
voltaj bağımlı kapıdaki güçlü etkisi, daha
pozitif membran voltajlarına kaydırır.
SAYK SCN2A mutasyonları ile de
bağlantılıdır.
Ayrıca
bir
SCN2A
mutasyonu küçük bir FNJE ailesinde
bildirilmiştir. Aynı genin farklı şekilleri ile
bağlantılı böyle bir klinik heterojenite,
ailesel epilepsi sendromları arasında
sıradan bir durumdur.
79
J.Neurol.Sci.[Turk]
Tablo 4: İdyopatik Epilepsilerin Moleküler Genetiği
Epilepsi sendromu
Lokus
Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları (BFNC)
20q13.3
8q24
19q
16p12-q12
2q23-24.2
20q13
1q21
15q24
10q23-26
22q11-12
2q22-23
5q34-35
6p12-p11
15q14
2q36
3q26
14q23
8q24
16p13.3
2q23-24.2
19q13.1
5q31.1-33.1
1p36.3
2q23-24.2
15q24
8q13-21
19p13.3
2q23-24
Selim ailesel infantil konvülzüyonlar (BFIC)
Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi
Otozomal dominant lateral temporal lob epilepsisi
Değişken odaklı ailesel parsiyel epilepsi
Jüvenil miyoklonik epilepsi
İdyopatik jeneralize epilepsi (nonspesifik)
Çocukluk çağı absans epilepsisi
Febril nöbet artı jeneralize epilepsi
Süt çocukluğunun ağır miyoklonik epilepsisi (SMEI)
Rolandik epilepsi
Febril nöbetler
Gen
KCNQ2
KCNQ3
?
?
?
CHRNA4
CHRNB2
?
LGI1
?
CACNB4
GABRA1
EFHC1
?
?
CLCN2
?
?
CACNA1A
SCN1A
SCN1B
GABRG2
GABRD
SCN1A
?
?
?
?
CACNB4: Kalsyum kanalı beta 4 sübünitesi, CHRNA4: nöronal nikotinik asetilkolin reseptör alfa 4 subünite geni, CLCN2:
Klorür kanal geni, GABRG2: Gamma amino bütirik asit reseptörü gamma-2 alt ünitesi, KCNQ: nöronal potasyum kanal
geni, LGH1: Glioma inaktive lösinden zengin gen, SCN1A: Sodyum kanal geni alfa 1 alt ünitesi, ?: Hastalık geni
tanımlanmamış
Third
Edition,
Philadelphia,
Lippincott
Williams&Wilkins, 1999; 79: 59-73.
3) Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Jackson GD, Guerrini R,
Dobyns WB. Classification system for malformations of
cortical development: update 2001. Neurology. 2001; 57:
2168-78.
4) Bate L, Gardiner M. Genetics of inherited epilepsies.
Epileptic disorders, 1999; 1: 7-19.
5) Baulac S, Gourfinkel-An I, Picard F, RosenbergBourgin M, Prud'homme JF, Baulac M, Brice A,
LeGuern E. A second locus for familial generalized
epilepsy with febrile seizures plus maps to chromosome
2q21-q33. Am J. Hum. Genet. 1999; 65: 1078-1085.
6) Baulac S, Huberfeld G, Gourfinkel-An I, Mitropoulou
G, Beranger A, Prud'homme JF, Baulac M, Brice A,
Bruzzone R, LeGuern E. First genetic evidence of
GABA(A) receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in
the gamma2-subunit gene. Nat Genet. 2001; 28: 46-8.
7) Baykan B, Striano P, Gianotti S, Bebek N, Gennaro E,
Gurses C, Zara F. Late-onset and slow-progressing
Lafora disease in four siblings with EPM2B mutation.
Epilepsia. 2005; 46:1695-7.
Ülkemizde bu konuya ilginin büyük
olmasına karşın bugünkü koşullarda ancak
bilinen
genlerin
ve
kromozom
anomalilerinin
saptanmasına
yönelik
çalışmalar
sürdürülebilmektedir.
Toplumlar arası hastalık genlerindeki
farklılıklar
göz
önüne
alındığında
toplumumuzda epilepsi genetiği profilini
saptamak gelecekte uygulanabilir tedavi
yöntemlerine de öncülük edecektir.
KAYNAKLAR
1) Andermann F, Kobayashi E, Andermann E. Genetic
focal epilepsies: state of the art and paths to the future.
Epilepsia. 2005; 46: 61-7.
2) Anderson VE, Hauser WA, Rich SS. Genetic
heterogeneity and epidemiology of the epilepsies. In
Delgado-Escuta A.V. Wilson W.A. (Eds.): Basic
Mechanisms of the Epilepsies. Advances in Neurology.
80
J.Neurol.Sci.[Turk]
8) Berkovic SF, Howell RA, Hay DA, Hopper J.
Epilepsies in twins: Genetics of the major epilepsy
syndromes. Ann Neurol, 1998; 43: 435-45.
9) Berkovic SF, Scheffer IE. Genetics of epilepsies.
Current opinion in Neurology 1999; 12: 177-182.
10) Berkovic SF, Mazarib A, Walid S, Neufeld MY,
Manelis J, Nevo Y, Korczyn AD, Yin J, Xiong L, Pandolfo
M, Mulley JC, Wallace RH. A new clinical and molecular
form of Unverricht-Lundborg disease localized by
homozygosity mapping. Brain. 2005; 128: 652-8.
11) Bisulli F, Tinuper P, Scudellaro E, Naldi I, Bagattin
A, Avoni P, Michelucci R, Nobile C. A de novo LGI1
mutation in sporadic partial epilepsy with auditory
features. Ann Neurol. 2004; 56: 455-6.
12) Briellmann RS, Jackson GD, Torn-Broers Y, Berkovic
SF. Causes of epilepsies: insights from discordant
monozygous twins. Ann Neurol. 2001; 49: 45-52.
13) Callen DF, Baker E, Lane S, Nancarrow J,
Thompson A, Whitmore SA, MacLennan DH, Berger R,
Cherif D, Jarvela I, Peltonen L, Sutherland GR, Gardiner
RM. Regional mapping of the Batten disease locus
(CLN3) to human chromosome 16p12. Am. J. Hum.
Genet. 1991; 49: 1372-1377.
14) Caraballo R, Pavek S, Lemainque A, Gastaldi M,
Echenne B, Motte J, Genton P, Cersosimo R,
Humbertclaude V, Fejerman N, Monaco AP, Lathrop
MG, Rochette J, Szepetowski P. Linkage of benign
familial infantile convulsions to chromosome 16p12-q12
suggests allelism to the infantile convulsions and
choreoathethosis syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2001;
68: 788-794.
15) Dahl N, Lagerstrom M, Erikson A, Pettersson U.
Gaucher disease type III (Norrbottnian type) is caused by
a single mutation in exon 10 of the glucocerebrosidase
gene. Am. J. Hum. Genet. 1990; 47: 275-278.
16) d'Azzo A, Hoogeveen A, Reuser AJJ, Robinson D,
Galjaard H. Molecular defect in combined betagalactosidase and neuraminidase deficiency in man.
Proc. Nat. Acad. Sci. 1982; 79: 4535-4539.
17) de Haan GJ, Pinto D, Carton D, Bader A, Witte J,
Peters E, van Erp G, Vandereyken W, Boezeman E,
Wapenaar MC, Boon P, Halley D, Koeleman BP,
Lindhout D. A novel splicing mutation in KCNQ2 in a
multigenerational family with BFNC followed for 25
years. Epilepsia. 2006; 47: 851-9.
18) de Haan GJ, Pinto D, Bertram E, Trenite DG,
Koeleman BP, Lindhout D. Oligogenic inheritance in
photosensitive juvenile myoclonic epilepsy? Epileptic
Disord. 2006; 8: 32-6.
19) Deprez L, Claes LR, Claeys KG, Audenaert D, Van
Dyck T, Goossens D, Van Paesschen W, Del-Favero J,
Van Broeckhoven C, De Jonghe P. Genome-wide linkage
of febrile seizures and epilepsy to the FEB4 locus at
5q14.3-q23.1 and no MASS1 mutation. Hum Genet.
2006; 118: 618-25.
20) Dulac O, Berkovic S, Shields WD. Gene searching in
the epilepsies: Clinical requirements prior to molecular
genetic study. ILAE commission on the search for
epilepsy
genes,
Subcomission
on
phenotype
characterization, 2000.
21) Doose H, Waltz S. Photosensitivity-Genetics and
clinical significance. Neuropediatrics, 1993; 24: 249255.
22) Elmslie F, Gardiner M. The epilepsies. In Emery and
Rimoin DL. (Eds.): Principles and practice of medical
genetics, 3rd edition, Cambridge, Cambridge University
Press, 1997; 101: 2177-2196.
23) Engel J. Jr. A proposed diagnostic scheme for people
with epileptic seizures and with epilepsy: Report of the
ILAE task force on classification and terminology.
Epilepsia. 2001; 42: 796-803.
24) Epstein FH. Ion channels-Basic Science and clinical
disease. The New England Journal of Medicine. 1997;
336: 1575-1586.
25) Escayg A, Jones JM, Kearney JA, Hitchcock PF,
Meisler MH. Calcium channel beta 4 (CACNB4): Human
ortholog of the mouse epilepsy gene lethargic. Genomic.
1998; 15: 14-22.
26) Friocourt G, Poirier K, Rakic S, Parnavelas JG,
Chelly J. The role of ARX in cortical development. Eur J
Neurosci. 2006; 23: 869-76.
27) Ganetzky B. Genetic analysis of ion channels in
Drosophilia. In Anderson V.E. Hauser W.A. Leppik I. E.
et al. (eds.): Genetic strategy in epielepsy research.
Elsevier science publishers B.V. 1991; 21: 247-262.
28) Gardiner MR. Impact of our understanding of the
genetic aetiology of epilepsies. J. Neurol. 2000; 247:
327-334.
29) Gardiner MR. Genetics of idiopathic generalized
epilepsies. Epilepsia. 2005; 9: 15-20.
30) Guipponi M, Rivier F, Vigevano F, Beck C, Crespel
A, Echenne B, Lucchini P, Sebastianelli R, BaldyMoulinier M, Malafosse A. Linkage mapping of benign
familial infantile convulsions (BFIC) to chromosome 19q.
Human Molecular Genetics, 1997; 6; 473-477.
31) Haines JL, Boustany RMN, Alroy J, Auger KJ, Shook
KS, Terwedow H, Lerner TJ. Chromosomal localization
of two genes underlying late-infantile neuronal ceroid
lipofuscinosis. Neurogenetics 1998; 1: 217-222.
32) Ianzano L, Young EJ, Zhao XC, Chan EM, Rodriguez
MT, Torrado MV, Scherer SW, Minassian BA. Loss of
function of the cytoplasmic isoform of the protein laforin
(EPM2A) causes Lafora progressive myoclonus epilepsy.
Hum Mutat. 2004; 23: 170-6.
33) Ianzano L, Zhang J, Chan EM, Zhao XC, Lohi H,
Scherer SW, Minassian BA. Lafora progressive
Myoclonus Epilepsy mutation database-EPM2A and
NHLRC1 (EMP2B) genes. Hum Mutat. 2005; 26: 397.
34) Johnson G, Todd JA. Strategies in complex disease
mapping. Current opinion in genetics and development,
2000; 10: 330-334.
35) Johnson EW, Dubovsky J, Rich SS, O'Donovan CA,
Orr HT, Anderson VE, Gil-Nagel A, Ahmann P, Dokken
CG, Schneider DT, Weber JL. Evidence for a novel gene
for familial febrile convulsions, FEB2, linked to
chromosome 19p in an extended family from the Midwest.
Human Molecular Genetics, 1998; 7: 63-67.
36) Knoll JHM, Nicholls RD, Magenis RE, Glatt K,
Graham JM, Kaplan L, Lalande M. Angelman syndrome:
three molecular classes identified with chromosome
15q11q13-specific DNA markers. Am. J. Hum. Genet. 47:
149-155, 1990.
37) Koide R, Ikeuchi T, Onodera O, Tanaka H, Igarashi
S, Endo K, Takahashi H, Kondo R, Ishikawa A, Hayashi
T, Saito M, Tomoda A,; Miike T, Naito H, Ikuta F, Tsuji
S. Unstable expansion of CAG repeat in hereditary
dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA). Nature
Genet. 1994; 6: 9-13.
38) Lehesjoki AE, Koskiniemi M, Sistonen P. Localization
of a gene for progressive myoclonus epilepsy to
chromosome 21q22. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:
3696-3699.
39) Leppert M, Anderson VE, White R. The discovery of
epilepsy genes by genetic linkage. In Anderson V.E.
81
J.Neurol.Sci.[Turk]
Hauser W.A. Leppik I. E. et al. (Eds.): Genetic strategy in
epilepsy research. Elsevier science publishers B.V. 1991;
16: 181-188.
40) Lewis TB, Leach RJ, Ward K, O'Connell P, Ryan SG.
Genetic heterogeneity in benign familial neonatal
convulsions: Identification of a new locus on
chromosome 8q. Am. J. Hum. Genet. 1993; 53: 670-675.
41) Lopes-Cendes I, Scheffer IE, Berkovic SF, Rousseau
M, Andermann E, Rouleau GA. A new locus for
generalized epilepsy with febrile seizures plus maps to
chromosome 2. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66: 698-701.
42) Lorenz S, Taylor KP, Gehrmann A, Becker T, Muhle
H, Gresch M, Tauer U, Sander T, Stephani U.
Association
of
BRD2
polymorphisms
with
photoparoxysmal response. Neurosci Lett. 2006 May 29;
400: 135-9.
43) Malacarne M, Gennaro E, Madia F, Pozzi S, Vacca
D, Barone B, dalla Bernardina B, Bianchi A, Bonanni P,
De Marco P, Gambardella A, Giordano L, Lispi ML,
Romeo A, Santorum E, Vanadia F, Vecchi M, Veggiotti P,
Vigevano F, Viri F, Bricarelli FD, Zara F. Benign
familial infantile convulsions: Mapping of a novel locus
on chromosome 2q24 and evidence for genetic
heterogeneity. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 1521-6.
44) Melone, MAB, Tessa A, Petrini S, Lus G, Sampaolo S,
di Fede G, Santorelli FM, Cotrufo R. Revelation of a new
mitochondrial DNA mutation (G12147A) in a
MELAS/MERFF phenotype. Arch. Neurol. 2004; 61:
269-272.
45) Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting
out procedure for extracting DNA from human nucleated
cells. Nucleic Acids Research, 1988; 16: 1215.
46) Montenegro MA, Kinay D, Cendes F, Bernasconi A,
Bernasconi N, Coan AC, Li LM, Guerreiro MM,
Guerreiro CA, Lopes-Cendes I, Andermann E, Dubeau F,
Andermann F. Patterns of hippocampal abnormalities in
malformations of cortical development. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2006; 77: 367-71.
47) Moulard B, Guipponi M, Chaigne D, Mouthon D,
Buresi C, Malafosse A. Identification of a new locus for
generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+)
on chromosome 2q24-q33. Am. J. Hum. Genet. 1999;
65:1396-1400.
48) Nakayama J, Hamano K, Iwasaki N, Nakahara S,
Horigome Y, Saitoh H, Aoki T, Maki T, Kikuchi M,
Migita T, Ohto T, Yokouchi Y, Tanaka R, Hasegawa M,
Matsui A, Hamaguchi H, Arinami T. Significant evidence
for linkage of febrile seizures to chromosome 5q14-q15.
Human Molecular Genetics, 2000; 9: 87-91.
49) Neubauer BA, Fiedler B, Himmelein B, Kampfer F,
Lassker U, Schwabe G, Spanier I, Tams D, Bretscher C,
Moldenhauer K, Kurlemann G, Weise S, Tedroff K, EegOlofsson O, Wadelius C, Stephani U. Centrotemporal
spikes in families with rolandic epilepsy. Linkage to
chromosome 15q14. Neurology, 1998; 51: 1608-1612.
50) Noebels JL. Targeting epilepsy genes. Neuron, 1996;
16: 241-244.
51) Ott J, Terwilliger JD. Two-point linkage analysis. In
Ott J. Terwilliger J.D. (Eds.): Handbook of human
genetic linkage. John Hopkins University Press, 1994; 1:
13-86.
52) Ottman R, Annegers JF, Risch N, Hauser WA, Susser
M. Relations of genetic and environmental factors in the
etiology of epilepsy. Ann Neurol. 1996; 39; 442-449.
53) Pedley AT. The use and role of EEG in the genetic
analysis of epilepsy. In Anderson V.E. Hauser W.A.
Leppik I. E. et al. (Eds.): Genetic strategy in epielepsy
research. Elsevier science publishers B.V. 1991; 3: 3152.
54) Peiffer A, Thompson J, Charlier C, Otterud B, Varvil
T, Pappas C, Barnitz C, Gruenthal K, Kuhn R, Leppert
M. A locus for febrile seizures (FEB3 ) maps to
chromosome 2q23-24. Ann Neurol. 1999; 46: 671-678.
55) Pennacchio LA, Lehesjoki AE, Stone NE, Willour VL,
Virtaneva K, Miao J, D'Amato E, Ramirez L, Faham M,
Koskiniemi M, Warrington JA, Norio R, de la Chapelle A,
Cox DR, Myers RM. Mutations in the gene encoding
cystatin B in progressive myoclonus epilepsy (EPM1).
Science, 1996; 271: 1731-1734.
56) Phillips HA, Scheffer IE, Berkovic SF. Localisation of
a gene for autosomal dominant nocturnal frontal lobe
epilepsy 20q13.2. Nature Genet. 1995; 10: 117-118.
57) Pinto D, Westland B, de Haan GJ, Rudolf G, da Silva
BM, Hirsch E, Lindhout D, Trenite DG, Koeleman BP.
Genome-wide linkage scan of epilepsy-related
photoparoxysmal electroencephalographic response:
evidence for linkage on chromosomes 7q32 and 16p13.
Hum Mol Genet. 2005; 14: 171-8.
58) Prasad NA, Prasad C, Stafstrom CE. Recent
advances in the genetics of epilepsy: Insights from human
and animal studies. Epilepsia, 1999; 40: 1329-1352.
59) Rasmussen SA, Wong LY, Correa A, Gambrell D,
Friedman JM. Survival in infants with Down syndrome,
Metropolitan Atlanta, 1979-1998. J Pediatr. 2006; 148:
806-812.
60) Ryan SR. Ion channels and genetic contribution to
epilepsy. J Child Neurol. 1999; 14: 58-66.
61) Sander T. The genetics of idiopathic generalized
epilepsy: implications for the understanding of its
aetiology. Molecular medicine today. 1996; 2: 173-180.
62) Sambrook EF, Fritsch T. In vitro amplification of
DNA by the polymerase chain reaction. In Sambrook E.F.
Fritsch T. (Eds.): Molecular Cloning: a laboratory
manual, Second Edition. Maniatis Cold Spring Harbor
laboratory Press, 1989; 14: 2-35.
63) Sambrook EF, Fritsch T. Gel electrophoresis of DNA.
In Sambrook E.F. Fritsch T. (Eds.): Molecular Cloning:
a laboratory manual, Second Edition. Maniatis Cold
Spring Harbor laboratory Press, 1989; 6: 2-62.
64) Scheffer IE, Bhatia KP, Lopes-Cendes I. Autosomal
dominant nocturnal frontal lobe epilepsy: A distinctive
clinical disorder. Brain, 1995; 118: 61-73.
65) 44-Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy
with febrile seizures plus: A genetic disorder with
heterogeneous clinical phenotypes. Brain, 1997; 120:
479-490.
66) Schwartz RS, Rybicki AC, Nagel RL. Molecular
cloning and expression of a chloride channel-associated
protein pI(Cln) in human young red blood cells:
association with actin. Biochem. J. 327: 609-616, 1997.
67) Serratosa JM, Delgado-Escueta AV. Mapping human
epilepsy genes. Implications for the treatment of epilepsy.
CNS Drugs, 1996; 5: 155-159.
68) Serratosa J, Berkovic S, Gardiner M. Gene searching
in the epilepsies: Clinical applications. ILAE commission
on the search for epilepsy genes. Subcommission on
clinical application, 2000.
69) Shoffner JM, Lott MT, Lezza A, MS, Seibel P,
Ballinger SW, Wallace DC. Myoclonic epilepsy and
ragged-red fiber disease (MERRF) is associated with a
mitochondrial DNA tRNA-lys mutation. Cell 61: 931-937,
1990.
82
J.Neurol.Sci.[Turk]
70) Shorvon S. The classic genetics of the epilepsies. In
Hopkins A. Shorvon S. and Cascino G. (Eds.): Epilepsy.
Chapman&Hall, 1995; 87-92.
71) Singh R, Scheffer IE, Crossland K, Berkovic SF.
Generalized epilepsy with febrile seizures plus: A
common childhood-onset genetic epilepsy syndrome. Ann
Neurol. 1999; 45: 75-81.
72) Siintola, E, Topcu M, Kohlschutter A, Salonen T,
Joensuu T, Anttonen AK, Lehesjoki AE. Two novel CLN6
mutations in variant late-infantile neuronal ceroid
lipofuscinosis patients of Turkish origin. Clin. Genet. 68:
167-173, 2005.
73) Steinlein O, Schuster V, Fischer C, Haussler M.
Benign familial neonatal convulsions: Confirmation of
genetic heterogeneity and further evidence for a second
locus on chromosome 8q. Hum Genet. 1995; 95: 411415.
74) Steinlein OK, Mulley JC, Propping P. A missense
mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor
alfa4 subunit is assosciated with autosomal dominant
nocturnal frontal lobe epilepsy. Nature genet. 1995; 11:
201-203.
75) Strachan T, Read AP. Identifying human disease
genes. In Strachan T. Read A.P.(Eds.): Human Molecular
Genetics. 2nd ed. Wiley-Liss, New York, 2000; 15: 351375.
76) Strachan T, Read AP. Genome Projects. In Strachan
T. Read A.P. (Eds.): Human Molecular Genetics. New
York, Wiley-Liss, 2000, ed 2. pp.295-310.
77) Strachan T. Read A.P. Genes in pedigrees. In
Strachan T. Read A.P. (Eds.): Human Molecular
Genetics. 2nd ed. New York, Wiley-Liss, 2000; 3: 55-70.
78) Sugawara T, Tsurubuchi Y, Agarwala KL, Ito M,
Fukuma G, Mazaki-Miyazaki E, Nagafuji H, Noda M,
Imoto K, Wada K, Mitsudome A, Kaneko S, Montal M,
Nagata K, Hirose S, Yamakawa K. A missense mutation
of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a
patient with febrile and afebrile seizures causes channel
dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 6384-9.
79) Sutherland GR. Heritable fragile sites on human
chromosomes. II. Distribution, phenotypic effects, and
cytogenetics. Am. J. Hum. Genet. 31: 136-148, 1979.
80) Suzuki T, Delgado-Escueta AV, Aguan K, Alonso ME,
Shi J, Hara Y, Nishida M, Numata T, Medina MT,
Takeuchi T, Morita R, Bai D, Ganesh S, Sugimoto Y,
Inazawa J, Bailey JN, Ochoa A, Jara-Prado A,
Rasmussen A, Ramos-Peek J, Cordova S, RubioDonnadieu F, Inoue Y, Osawa M, Kaneko S, Oguni H,
Mori Y, Yamakawa K. Mutations in EFHC1 cause
juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet. 2004; 36: 842-9.
81) Swoboda KJ, Soong BW, McKenna C, Brunt ER, Litt
M, Bale JF Jr, Ashizawa T, Bennett LB, Bowcock AM,
Roach ES, Gerson D, Matsuura T, Heydemann PT,
Nespeca MP, Jankovic J, Leppert M, Ptacek LJ.
Paroxysmal kinesigenic dyskinesia and infantile
convulsions: Clinical and linkage studies. Neurology,
2000; 55: 224-230.
82) Szepetowski P, Rochette J, Berquin P, Piussan C,
Lathrop GM, Monaco AP. Familial infantile convulsions
and paroxysmal choreoathetosis: A new neurological
syndrome linked to the pericentomeric region of human
chromosome 16. Am. J. Hum. Genet. 1997; 61: 889-898.
83) Tauer U, Lorenz S, Lenzen KP, Heils A, Muhle H,
Gresch M, Neubauer BA, Waltz S, Rudolf G, Mattheisen
M, Strauch K, Nurnberg P, Schmitz B, Stephani U,
Sander T. Genetic dissection of photosensitivity and its
relation to idiopathic generalized epilepsy. Ann Neurol.
2005; 57: 866-73.
84) Thomson G, Esposito MS. The genetics of complex
diseases. Millenium issue. 1999: M17-20.
85) Tuzun E, Gurses C, Baykan B, Buyukbabani N,
Ozturk AS, Gokyigit A. Lafora body-like inclusions in a
case of progressive myoclonic ataxia associated with
coeliac disease. Eur Neurol. 2001; 46: 157-8.
86) Vigevano F, Fusco L, Di Capua M, Ricci S,
Sebastianelli R, Lucchini P. Benign infantile familial
convulsions. Eur J. Pediatr. 1992; 51: 608-612.
87) Wallace RH, Wang DW, Singh R, Scheffer IE, George
AL Jr, Phillips HA, Saar K, Reis A, Johnson EW,
Sutherland GR, Berkovic SF, Mulley JC. Febrile seizure
and generalized epilepsy associated with a mutation in
the Na channel beta–1 subunit gene SCN1B. Nature
genetics, 1998; 19: 366-370.
88) Wallace RH, Berkovic SF, Howell RA, Sutherland
GR, Mulley JC. Suggestion of a major gene for familial
febrile convulsions mapping to 8q13-21. J. Med. Genet.
1996: 33: 308-312.
89) Weber YG, Berger A, Bebek N, Maier S, Karafyllakes
S, Meyer N, Fukuyama Y, Halbach A, Hikel C,
Kurlemann G, Neubauer B, Osawa M, Pust B, Rating D,
Saito K, Stephani U, Tauer U, Lehmann-Horn F, JurkatRott K, Lerche H. Benign familial infantile convulsions:
linkage to chromosome 16p12-q12 in 14 families.
Epilepsia. 2004; 45: 601-9.
90) Zara F, Labuda M, Garofalo PG, Durisotti C,
Bianchi A, Castellotti B, Patel PI, Avanzini G, Pandolfo
M. Unusual EEG pattern linked to chromosome 3p in a
family with idiopathic generalized epilepsy. Neurology
1998; 51: 493-498.
91) Zhou B, Westaway SK, Levinson B, Johnson MA,
Gitschier J, Hayflick SJ. A novel pantothenate kinase
gene (PANK2) is defective in Hallervorden-Spatz
syndrome. Nature Genet. 28: 345-349, 2001.
İletişim:
Nerses Bebek
Department of Neurology, Istanbul
Medical Faculty,
Millet Cad. 34390 Çapa-Istanbul/Turkey
E-mail: [email protected]
The Online Journal of Neurological
Sciences (Turkish) 1984-2005
This e-journal is run by Ege University
Faculty of Medicine,
Dept. of Neurological Surgery, Bornova,
Izmir-35100TR
as part of the Ege Neurological Surgery
World Wide Web service.
Comments and feedback:
E-mail: [email protected]
URL: http://www.jns.dergisi.org
Journal of Neurological Sciences (Turkish)
ISSNe1302-1664
83