Kronik hepatit B`li hastanın güncel tedavisi

Kronik hepatit B`li hastanın güncel tedavisi

Kronik Hepatit B’li Hastanın
Güncel Tedavisi
Dr. Yaşar BAYINDIR
Malatya-2013
Hepatit B ve İnsan
• 16. yy, Kore’de Joseon
Hanedanlığı’ndan bir
çocuk mumyası
• HBV genotip C2
• 3.000-100.000 yıl
öncesine ait, zaman
içinde gelişen
mutasyonlar
Kahila et al. Hepatology. 2012 Nov;56(5):1671-80.
Hepatit B: Epidemiyoloji
• Dünyada her üç insandan biri virüsle karşılaşmış
durumda
• 350-400 milyon kişi HBsAg pozitif
• Seyir
–
–
–
–
İnaktif taşıyıcı
Progresif kronik hepatit B
Siroz
Hepatosellüler karsinom (HSK)
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection-2012.
Morbidite ve Mortalite
• Kalıcı viral replikasyon
• HBV ilişkili son dönem karaciğer hastalığı veya HSK:
yılda 500.000-1.000.000 ölüm
• Karaciğer transplantasyonu yapılan olguların %510’undan sorumlu
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection-2012.
Hastalar mutlaka tedavi edilmeli
• Tanı konulduktan sonra 5 yıllık siroz kümülatif
insidansı: %8-20
• Tedavi edilmeyen kompanse sirozlu hastada 5 yıllık
dekompansasyon insidansı: %20
• Kompanse sirozlu hastalarda 5 yıllık sağ kalım:
%80-86
• Tedavi edilmemiş dekompanse sirozlu hastalarda 5
yıllık sağ kalım: %14-35
Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35–S50.
EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.
Hastalığın İlerlemesini Kolaylaştıran
Faktörler
• Viral
– HBV DNA düzeylerinin yüksek seyretmesi
– HBeAg pozitifliğinin devam etmesi
– HBV genotip C (>genotip B)
– Kor promoter mutasyonları
Kwon&Lok Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:275-84
HBV DNA düzeyi ve HCC
(13 yıllık izlem sonuçları)
Lin et al. Hepatology 2007;46:1034-1040.
Hastalığın İlerlemesini Kolaylaştıran
Faktörler
• Konak
– Erkek cinsiyet
– İleri yaş
– Tekrarlayan ALT alevlenmeleri
– Sürekli yüksek ALT düzeyleri
– Siroz
– Diyabet
Kwon&Lok Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:275-84
Hastalığın İlerlemesini Kolaylaştıran
Faktörler
• Çevresel
– Yoğun alkol kullanımı
– Sigara
– Aflatoksin
– HCV, HDV ya da HIV koinfeksiyonu
Kwon&Lok Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:275-84
Kronik Hepatit B İnfeksiyonunun Doğal Seyri
İmmün Toleran
Replikatif Faz
1.İnaktif Faz
İmmün Kliren
İmmun Reaktif Faz
1.Aktif
HBeAg +
<
İmmün Kontrol
Düşük replikatif Faz
2.İnaktif
><
HBsAg Klirensi
HBsAg negatif
faz
HBeAg - / anti-HBe +
>105 kp/mL
>
<300 kp/mL
<105 kp/mL
HBV-DNA
109–1010 kp/mL
İmmün Kaçış
Reaktivasyon Fazı
2.Aktif
107–108 kp/mL
ALT
Normal/
hafif KH
Orta/ciddi KH
Normal/hafif KH
Siroz
İnaktif siroz
HBeAg +
KHB
Orta/ciddi KH
Siroz
Siroz, HCC
Riski en alt
Seviyede
HBs Ag –
Inaktif HBsAg taşıyıcı HBeAg - KHB
HBsAg<1000 IU/ml HBsAg>1000 IU/ml HBe Ag –
Özkan H, Ulusal Hepato-Gastroenteroloji Kongresi, 2012
Fattovich G, Bortolotti F. Journal of Hepatology 2008
Buster E. Netherlands The Journal of Medicine 2006
EASL Guidelines-2012
HBV tedavisinin Amaçları
• HBV DNA’yı baskılayarak uzun vadede oluşabilecek kötü sonuçları
(siroz, HCC, ölüm) engellemek
• Primer amaç
– Serum HBV DNA negatifliği
• Sekonder amaç
– Normal serum ALT
– HBeAg kaybı veya serokonversiyonu
– HBsAg kaybı veya serokonversiyonu
– Histolojik düzelmeyi sağlamak
Tedavi Öncesi Değerlendirme
• Biyokimyasal testler
– AST, ALT, GGT
(genellikle ALT>AST,
sirozda tersine dönebilir)
– ALP, bilirubin, albumin,
globulin
•
•
•
•
Tam kan sayımı
Protrombin zamanı
USG
HBV-DNA
• Koinfeksiyon taraması
– HCV, HDV, HIV
• AntiHAVIgG
• Komorbid hastalıklar
– Alkolizm, otoimmün,
metabolik hastalıklar,
steatoz ve steatohepatit
• Karaciğer biyopsisi
Tedaviye Yanıt
•
•
•
•
Virolojik
Biyokimyasal
Serolojik
Histokimyasal
Kimler Tedavi Edebilir?
• İlaç kullanım raporu düzenleyebilenler
– Gastroenteroloji Uzmanları
– Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanları
• Rapor varlığında reçete edebilecekler
–
–
–
–
Gastroenteroloji Uzmanları
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanları
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanları
İç Hastalıkları Uzmanları
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Kimler Tedavi Edilmeli
• Serum HBV DNA seviyesi: >2000IU/mL
• Serum ALT seviyesi: >Normalin üst sınırı
• Orta veya ağır nekroinflamasyon ve/veya en azından
orta fibrozisi olanlar
• Diğer kriterler
–
–
–
–
Yaş
Sağlık durumu
Ailede HSK veya siroz öyküsü
Ekstrahepatik manifestasyonlar
İmmüntoleran Hastalarda Tedavi
• Yıllık 3-6 ayda bir izlem
• Karaciğer biyopsisi ve/veya tedavi
– 30 yaşından büyük hastalar ve/veya
– Ailede HSK veya siroz öyküsü olanlar
EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.
Normal ALT ve HBeAg Negatif Hastalar
• İlk yıl 3 ayda bir izlem
• HBV DNA 2000IU/mL’den fazla 20.000
IU/mL’den düşük, hastalık kanıtı yok ise biyopsi
ve tedaviye acele etme (B1)
• Üç ayda bir ALT, 6-12 ayda bir HBV DNA izlemi
(C1) (En azından 3 yıl)
EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.
Bariz Kronik Hepatit B’li Hastalar
Biyopsisiz tedavi (B1)
• HBeAg pozitif ve negatif hastalar
• ALT normalin üst sınırının 2 katından daha
fazla
• HBV DNA 20.000 IU/mL’den fazla
EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.
Kronik Hepatit B: Tedavi
1991
1998
2002
2005
2006
2008
IFN
LVD
ADV
ETV
LdT
TDF
Peg-IFN
Kronik Hepatit B Tedavisinde İzlem
•
•
•
•
HBV-DNA
ALT
Biyopsi sonuçları (Enflamasyon, fibroz)
HBeAg kaybı ve anti-HBe oluşumu
(HBeAg pozitifler için)
• HBsAg kaybı
Lin et al. J Hepatol 2007;46:45
Tedavi
• Pegile interferon
Pegasys® 180 mcg/hafta
PegIntron® 50-80-100-120-150 mcg
Pegile interferonlar
Pegasys® 180 mcg/hafta
65-75 kg
76-85 kg
PegIntron® 50-80-100-120-150 mcg
– 65-75 kg: 100 mcg/hafta
– 76-85 kg: 120 mcg/hafta
Lamivudin
• 100 mg
• Zeffix, Medovir, Mivux, Zefomen
Telbivudin
• 600 mg
Entekavir
• 0,5 mg (1 mg)
• Baraclude, Hednavir, Quantavir
Tenofovir
• 245 mg
• Viread, Tenoviral, Zentovir, Doro
Bir Yıl Tedavi Sonrası Saptanamayan HBV DNA
HBeAg Pozitif
Saptanamayan* HBV DNA
(%)
100
76
80
60
60
HBeAg Negatif
100
80
67
88
90
93
60-73
63
51-63
60
40-44
40
20
40
25
13-21
20
0
LAM ADV LdT
ETV TDF
PegIFN
0
LAM ADV
LdT
ETV
*PCR-(LLD ~ 50 IU/mL)
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
TDF PegIFN
HBeAg Pozitif Hastalarda Tedaviye Yanıt
HBeAg Negatif Hastalarda Tedaviye Yanıt
Kümülatif Direnç Oranları:
Yıl 1
Yıl 2
Yıl 3
Yıl 4
Yıl 5
İlaç
1
2
3
LAM
24%
38%
49%
67%
70%
ADV
0%
3%
11%
18%
29%
LdT
ETV
4%
0.2%
0%
1.2%
0%
1.2%
0%
1.2%
0%
TDF
17%
0.5%
0%
EASL Clinical Practice Guidelines: 2012.
Rapor Süresi
• Oral antiviral tedavilerde ilk rapor süresi en fazla 6 ay
• Sonraki rapor süreleri bir yılı geçemez
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Naiv Hastanın Tedavisi
(İnterferonlar veya pegile interferonlar veya oral antiviraller)
• HBV DNA: 10.000 (104) kopya /ml (2.000 IU/ml) veya
üzerinde olanlar
• Karaciğer biyopsisi
– Erişkin hastalar
• HAİ ≥6 veya fibrozis ≥2
– 2-18 yaş grubu hastalar
• ALT normalin üst sınırının iki katından daha yüksek
• Karaciğer biyopsisinde HAİ ≥4 veya fibrozis ≥2
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Erişkin Hastada İnterferonlar ve
Pegile İnterferonlar
• ALT değeri normalin üst sınırının iki katından yüksek
• HBeAg negatif olanlar:
HBV DNA ≤107 kopya/mL (2.000.000 IU/mL)
• HBeAg pozitif olanlar:
HBV DNA ≤109 kopya /mL (200.000.000 IU/mL)
• İnterferonlar ve pegile interferonlar en fazla 48 hafta
süreyle kullanılabilir
Erişkin Hastalarda Oral Antiviral Tedavi
• HBV DNA ≤107 kopya/ml (2.000.000 IU/ml) ise
– Günde 100 mg lamivudin veya 600 mg telbivudin ile
tedaviye başlanır
• Tedavinin 24. haftasında HBV DNA 50 IU/ml (300
kopya/ml) ve üzerinde olan hastalarda diğer oral
antiviraller kullanılabilir
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Erişkin Hastalarda Oral Antiviral Tedavi-2
• HBV DNA’sı >107 kopya/ml (2.000.000 IU/ml) olanlarda
diğer oral antivirallerden biri ile başlanabilir
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Erişkin Hastalar Oral Tedavi Altındayken
• Negatif olan HBV DNA’nın pozitifleşmesi veya HBV
DNA’nın 10 kat yükselmesi ile başka bir antiviral
ajana geçilebilir veya almakta oldukları tedaviye ikinci
bir oral antiviral eklenebilir.
• Başka bir antiviralden lamivudine geçişte ve entekavir
veya adefovir tedavisinden tenofovir tedavisine
geçişte bu koşullar aranmaz.
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Erişkin Hastalar Oral Tedavi Altındayken-2
• Lamivudin veya telbivudin tedavisinin 24. haftasında
HBV DNA 50 IU/ml (300 kopya/ml) ve üzerinde olan
hastalarda diğer oral antiviraller kullanılabilir. Ancak,
bu tedavilerin 24. haftasında HBV DNA 50 IU/ml (300
kopya/ml)’nın altında ise, başka bir oral antiviral
ajana geçilemez veya eklenemez.
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Gebelerde tedavi
• Oral antiviral tedavisi alan hastalarda gebelik
durumunda oral antiviral değişiminde bu koşullar
aranmaz.
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Oral Antiviral Tedavinin Devamı veya
Sonlandırılması
• Her yenilenen raporda tek başına HBsAg pozitifliği
veya HBsAg negatifliği ile birlikte Anti-HBs negatifliği
raporda belirtilmelidir.
• Oral antiviral tedavi, HBsAg negatif hastalarda AntiHBs pozitifleştikten sonra en fazla 12 ay daha
sürdürülür.
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Nereye Kadar?
İlaç Raporu Yenileme
• Antiviral tedavi almakta olan hastaların raporlarının
yenilenmesinde, başlama kriterlerinin hastanın
tedavisine başlandığı tarihteki mevzuata uygun
olduğu yeni raporda belirtilir
• O mevzuatı bulmak zor?
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Karaciğer Sirozunda Tedavi
• HBV DNA pozitif hastalarda tedaviye başlanabilir ve
bu durum raporda belirtilir
• Tedavi süreleri kronik hepatit B’de olduğu gibidir
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
İmmünsüpresif ilaç tedavisi, sitotoksik kemoterapi,
monoklonal antikor tedavisi uygulanmakta olan
hastalarda tedavi
• HBsAg pozitif hastalarda
– ALT yüksekliği, HBV DNA pozitifliği ve karaciğer biyopsisi
koşulu aranmaksızın
– Aldığı tedavi süresince
– Ve tedaviden sonraki 12 ay boyunca lamivudin kullanılabilir
– Bahsedilen ilaçların ilaç kullanım raporu örneğinin reçeteye
eklenmesi gerekir
• Kronik hepatit B hastalarında ise tedavi süreleri ve
ilaç seçimi kronik hepatit prensiplerinde belirlendiği
şekildedir
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
İmmünsüpresif ilaç tedavisi, sitotoksik kemoterapi, monoklonal
antikor tedavisi uygulanmakta olan hastalarda tedavi-2
• HBsAg negatif olduğu durumlarda HBV DNA pozitifliği
ve/veya Anti HBc pozitifliği durumlarında
İmmünsupresif ilaç tedavisi veya sitotoksik
kemoterapi veya monoklonal antikor tedavisi
uygulanmakta olan hastalara ALT yüksekliği ve
karaciğer biyopsisi koşulu aranmaksızın lamivudin
kullanılabilir. Söz konusu tedavilerin bitiminden
sonraki en fazla 12 ay boyunca da Lamivudin
kullanılabilir. (11 Mart 2011’de eklenmiştir)
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Karaciğer Transplant Hastaları
• HBV’ye bağlı karaciğer hastalığından dolayı karaciğer
transplantasyonu yapılan hastalar veya Anti-HBc
pozitif kişiden karaciğer alan hastalara; biyopsi, viral
seroloji, ALT seviyesi ya da HBV DNA bakılmaksızın
oral antiviral tedavi verilebilir.
Resmi Gazete24.03.2013 - 28597
Sonuç
• Tedavide hedef sürekli viral süpresyon
– Nekroinflamasyon ve fibozisi azaltma
– Siroz, karaciğer yetmezliği ve HCC’yi önleme
• Kritik karar: Başlangıç tedavisinde dirence
yüksek genetik bariyerli antiviral seçimi
• Tedavi kararı için ayırım yapılamayan
hastalarda biyopsi
• Tedaviye uyumun artırılması
En iyisi korumak ve korunmak…
Sağlıklı ve Mutlu Kalın…
İnsan sevgisinin olduğu yerde
meslek sevgisi de vardır...