Diffüz büyük B hücreli lenfoma

Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfomalarda
Son 10 Yıldaki Gelişmeler
Dr Dilek Dinçol
Ankara Üniversitesi Tıbbi Onkoloji B.D.
Sunum Planı
• Histopatolojik sınıflandırma
• Prognostik faktörler
• Tedavideki gelişmeler
– Rituximab öncesi
– Rituximab sonrası
• Nüks ve dirençli olgularda yeni yaklaşımlar
NHL Sınıflandırması
•
•
•
•
1994
2001
2007
2008
REAL
REAL/WHO
WHO
WHO
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma
Rappaport
1966
Diffüz histiositik lenfoma
Kiel
1974
Sentroblastik
B-immünoblastik
B-büyük hücreli anaplastik
Lukes-Collins
1974
Büyük cleaved follicular center cell
Büyük non cleaved follicular center cell
B-immünoblastik
Working Formulation
1982
Diffüz mikst küçük ve büyük hücreli
Diffüz büyük hücreli
Büyük hücreli immünoblastik
REAL-1994 ve
WHO-2001
Diffüz büyük B-hücreli
Abramson JS. Blood 106:1164-1174,2005
Sınıflandırma
• Agresif lenfoma
• Diffüz büyük B-hücreli lenfoma
• Diffüz büyük B-hücreli lenfoma (WHO-2008)
–
–
–
–
T hücre/lenfositten zengin büyük B-hücreli lenfoma
Primer SSS lenfoması
Primer kutanöz diffüz büyük B-hücreli lenfoma-bacak tipi
EBV+ diffüz büyük B-hücreli lenfoma-yaşlı hasta
Prognostik Faktörler
• Klinik (IPI-1993)
– Yaş
– Evre
– LDH
– PS
– EN bölge sayısı
• Moleküler
– germinal-center B-cell-like DBBHL
– activated germinal-center B-cell-like DBBHL
– stromal-1, stromal-2
Moleküler Prognostik Sınıflandırma
2000, Nature
Alizadeh A.A., et al
germinal-center B-cell-like DBBHL
activated germinal-center B-cell-like DBBHL
2002, NEJM
germinal-center B-cell-like DBBHL
Rosenwald A., et al activated B-cell-like DBBHL
tip 3 DBBHL
2008, NEJM
Lenz G., et al
germinal-center B-cell
stromal-1
stromal-2
FIGURE 5. Clinically distinct DLBCL subgroups defined by
gene expression profiling.
a,
Kaplan–Meier plot of overall survival of DLBCL patients grouped on the basis of gene
expression profiling. b, Kaplan–Meier plot of overall survival of DLBCL patients grouped
according to the International Prognostic Index (IPI). Low clinical risk patients (IPI score
0–2) and high clinical risk patients (IPI score 3–5) are plotted separately. c, Kaplan–
Meier plot of overall survival of low clinical risk DLBCL patients (IPI score 0–2) grouped
on the basis of their gene expression profiles.
Alizadeh AA, et al. Nature 403:503-511,2000
Rosenwald A. NEJM 346:1937-1947,2002
Lenz G. NEJM 359:2313-2323,2008
R-CHOP alan hastalar
Lenz G. NEJM 359:2313-2323,2008
MinT
MegaCHOEP
RİCOVER-60
Hepsi
Ziepert M. JCO 28:2373-2380,2010
Annals of Oncology 3: 183-185, 1992.
Editorial
To CHOP or not to CHOP... is that the question?
……………………………………………………………………
……………………………………………………………………
……………………………………………………………………
Fernando Cabanillas, M.D.
M.D. Anderson Hospital
Houston, Texas, USA
Agresif Lenfomalarda İntensif
Kemoterapi: LNH-84
Tedavi
TR
p
2-yıl EFS
p
2-yıl OS
ACVBP vs
CHOPx8
N=708
Kötü prognozlu
hasta
% 58
% 56
.51
% 39
% 29
.005 % 46
% 38
.036
ACVBP ile toksik ölüm daha fazla % 13 vs % 7
SSS’de progres ve nüks CHOP kolunda daha fazla
Coiffier B, JCO 7:1018-1026,1989
DSHNHL Çalışmaları
NHL-B1 çalışması: İyi prognozlu (LDH normal), genç,
agresif lenfomalarda etoposidli veya etoposidsiz 2
veya 3 haftada bir CHOP kemoterapisi (6 kür)
Pfreundschuh M, et al. Blood 104:626-633,2004
NHL-B2 çalışması: Yaşlı agresif lenfomalı hastalarda
etoposidli veya etoposidsiz 2 veya 3 haftada bir
CHOP kemoterapisi (6 kür)
Pfreundschuh M, et al. Blood 104:634-641,2004
NHL-B1
TR %
CHOP21
vs
CHOP14
80.1
vs
78.5
CHOP vs
CHOEP
79.4
vs
87.6
p
5-y EFS %
p
54.7
vs
60.8
.003
57.6
vs
69.2
5-y OS % p
75
vs
85
.044
.004
Genç hastalarda EFS açısından etoposidli kombinasyon daha iyi
NHL-B2
CHOP21 vs
CHOP14 vs
CHOEP21 vs
CHOEP14
CHOP21 vs
CHOP14
60.1
76.1
70,0
71.6
32.5
43.8
41.1
40.2
RR 0.66
40.6
43.3
45.8
49.8
.003
RR 0.58
Yaşlı hastalarda CHOP14 EFS ve OS açısından daha iyi
<.001
CHOP21/CHOP14
VP16 +/-
P=.004
VP16 +/Evre I-II
P=.044
VP16 +/Evre III-IV
P=.044
Figure 1.. EFS of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol. EFS
according to the 4 treatment arms (A). A 2 x 2 factorial analysis comparing the 3-weekly
regimens (CHOP-21/CHOEP-21) with the 2-weekly regimens (CHOP-14/CHOEP-14; B) and
the CHOP regimens (CHOP-21/CHOP-14; C) with the etoposide-containing regimens
(CHOEP-21/CHOEP-14). Effect of etoposide in stage I/II patients (D) and in stage III/IV
patients (E). The median time of observation for all patients was 58 months.
Pfreunschuh M. Blood 104:626-633,2004
2-hft vs 3-hft
VP16 +/-
Figure 2.. Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1
protocol. Overall survival according to the 4 treatment arms (A). A 2 x 2 factorial
analysis comparing the 3-weekly regimens (CHOP-21/CHOEP-21) with the 2-weekly
regimens (CHOP-14/CHOEP-14; B) and the CHOP regimens (CHOP-21/CHOP-14; C)
with the etoposide-containing regimens (CHOEP-21/CHOEP-14). The median time of
observation for all patients was 58 months.
Pfreunschuh M. Blood 104:626-633,2004
CHOP → MINE*
N= 38
FU= 118 ay
5-y DFS
10-y DFS 5-y OS
10-y OS
% 65.3
% 65.3
% 62.5
% 59
Yanıt
3-y EFS
3-y OS
% 50
% 44
OS: TR’a giren hastalarda
İntensif modifiye
MIN(Adr)E**
N=18
IPI=>2
*
TR
PR
ORR
% 61
% 16
% 77
Dincol D. Med Oncol, published online: 29 Sept 2009
** Unpublished data
Rituximab
TR %
GELA LNH98.5, 2002
2009
Yaşlı hasta
CHOPx8
R-CHOPx8
MinT, 2006
Genç hasta
CHOPx6+/-RT vs
R-CHOPx6+/-RT
MinT, 2005
R-CHOEP vs
R-CHOP
p
EFS %
2-yıl
38 vs 57
63 vs 76
.005
68 vs 86
3-yıl
<.0001 59 vs 79
87 vs 87
2-yıl
80 vs 83
NS
p
OS %
p
<.001
2-yıl
57 vs 70 .007
10-yıl
28 vs 43 <.001
3-yıl
<.0001 84 vs 93 .0001
NS
3-yıl
93 vs 97 NS
Coiffier et al., ASH 2009 Abst.3741
Coiffier et al., ASH 2009 Abst.3741
Coiffier et al., ASH 2009 Abst.3741
TR %
RICOVER,2008
CHOP14x6 vs
CHOP14x8 vs
R-CHOP14x6 vs
R-CHOP14x8
GELA LNH03-68,2009
R-CHOP21x8 vs
R-CHOP14x8
73 vs
77
82
80
p
EFS %
p
.315
.006
.003
3-yıl
47.2 vs
53
66.5
63.1
3-yıl
67.7 vs
66.0
<.0001 78.1
<.0001 72.5
75 vs 67 NS
Schmitz et al,2009
Yüksek riskli, genç hasta
R-CHOEP 14 vs
79 vs 72 R-MegaCHOEP
Toksik ölüm % 1 vs % 5, P=.211
2-yıl
63 vs 49
2-y DFS
70 vs 57
3-yıl
76 vs 57
.1186
OS %
p
.835
.018
.260
Hem tox ve
toksik ölüm
R-CHOP14’de
daha fazla
.3991
.050
3-yıl
84 vs 75 .142
Tabakalandırma
IPI 0-1 vs >1
DBBHL
DBBHL’lı Yaşlı Hastalarda R-CHOP
ve CHOP veya idame Rituksimab
CHOPx4
n= 314
R-CHOPx4
n= 318
İDAME R
TR +2 kür
4 hftx4, 6 ayda bir
n= 207
PR +4 kür
GÖZLEM
n= 208
Habermann TM, JCO 24:3121-3127,2006
CHOP
R-CHOP
FFS
FFS
İdame vs gözlem
OS
Habermann TM, JCO 24:3121-3127,2006
İdame hastaları dışlanarak yapılan analiz.
FFS
HR=0.64,
p=.003
OS
HR=0.72,
p=.05
Habermann TM, JCO 24:3121-3127,2006
İleri Evre DBBHL’da Güncel Tedavi
• R-CHOP21 x 8 kür (hızlı yanıt verenlerde 6 kür?)
• R-CHOP alanlarda idame R tedavisinin yararı
yoktur
RİCOVER’da kadın hastaların prognozu daha iyi ve bu durum R
alanlarda daha belirgin. Serum R düzeyleri E’de K’a göre 1/3
daha düşük. Pfreundschuh M. ASH 2009, abs 3715
Erken Evre DBBHL’da Tedavi
Kaynak
n
Tedavi
5-yıl PFS/DFS
Miller TP,1998
SWOG4
401
CHOPx8 vs CHOPx3+RT (40-50 Gy) PFS
% 64 vs % 77
p
5-yıl OS
p
.03
% 72 vs % 82
.02
7- ve 9-yılda FFS ve OS aynı
Horning S,
2004 ECOG
Bulky+nonbulky 5
399
CHOPx8 vs CHOPx8+RT (30-40 Gy) DFS (TR)
TR ise 30 Gy, PR ise 40 Gy
% 58 vs % 73
PFS (PR)
6-yıl % 63
.03
% 70 vs % 84
10-yıl DFS % 46 vs % 57
10-yıl OS benzer
p=.04
.06
Reyes F, 2005
GELA, <61 yaş,
düşük risk 6
647
ACVBPx3 vs CHOPx3+RT (40 Gy)
EFS
% 82 vs % 74
<.001
% 90 vs % 81
<.001
Bonnet C,2007
GELA,>60 yaş,
düşük risk7
576
CHOPx4 vs CHOPx4+RT (40 Gy)
EFS
% 61 vs % 64
.6
% 72 vs % 68
.6
Erken Evre DBBHL’da Güncel Tedavi
•
R-CHOP x 4-6 +/- RT
Nüks DBBHL’da Tedavi
• KT’ye duyarlı nükslerde kök hücre
desteğinde yüksek doz KT (PARMA-1995)
• Dirençli olgularda deneysel tedavi
Nüks DBBHL’da Kök Hücre Desteğinde R-ICE vs
R-DHAP’ı takiben idame R veya gözlem: CORAL
çalışması
Yanıt
%
P
63.5%
63%
-
Daha önceki tedavide;
Rituximab alanlar
Rituximab almayanlar
83%
51%
< .0001
Nüks > 12 months
Dirençli< 12 months
88%
46%
< .0001
sIPI 0-1
sIPI 2-3
71%
52%
< .0002
R-ICE
R-DHAP
Gisselbrecht et al. ASH 2009; joint symposium
Nüks DBBHL’da Kök Hücre Desteğinde R-ICE vs
R-DHAP’ı takiben idame R veya gözlem: CORAL
çalışması
OS
%
P
R-ICE (n=197)
R-DHAP (n=191)
56
56
NS
42
45
NS
Daha önceki tedavide;
Rituximab alanlar
Rituximab almayanlar
83%
51%
< .0001
Nüks > 12 months
Dirençli< 12 months
88%
46%
< .0001
PFS
R-ICE
R-DHAP
Gisselbrecht et al. ASH 2009; joint symposium
OKİT’e Uygun Olmayan Nüks veya Dirençli
DBBHL’da Yttrium-90 İbritumomab Tiuxetan’ın Etkisi
ve Güvenilirliği
N=104
ORR (TR) %
Medyan PFS Medyan OS Toksisite
(ay)
(ay)
Daha önceki
KT’ye dirençli
52 (24)
5.9
21.4
Daha önce KT
ile TR→nüks
53 (39.5)
3.5
22.4
Daha önce RKT almış
olanlar (n=28)
19 (12)
1.6
4.6
Trombositopenik
serebral kanama
(2/104)
Morschhauser F, Blood 110:54-58,2007
Lenalidomide Monotherapy in Patients
With Rel/Ref Aggressive Lymphoma: NHL-003
Number of Patients (%)
(n = 217)
Patient Characteristics
Median age (range)
Intermediate IPI score
Median number of prior therapies (range)
Refractory to last therapy
Overall Response Rate*
Complete response
Stable disease
66 (21-87) years
136 (63%)
3 (1-13)
96 (44%)
77 (35%)
29 (13%)
45 (21%)
Median PFS
3.7 months
Median DOR
10.6 months
Grade 3/4 AEs
Neutropenia
Thrombocytopenia
Leukopenia
Asthenia
Dyspnea
89 (41%)
42 (19%)
16 (7%)
12 (5.5%)
12 (5.5%)
* DLBCL (n = 108), ORR: 30 (28%); median PFS: 2.7 months
Witzig et al ASH 2009; abstract 1676.
Lenalidomide in Rel/Ref Aggressive Lymphoma
With Prior SCT: Pooled Analysis of NHL-003 and
NHL-002
ORR
CR/CRu
By SCT Group
SCT prior to lenalidomide (n = 87)
SCT last therapy prior to lenalidomide (n = 41)
SCT not last therapy prior to lenalidomide (n = 46)
No SCT prior to lenalidomide (n = 179)
34 (39%)
41%
37%
34%
11 (13%)
7 (17%)
4 (9%)
26 (15%)
By Histology
DLBCL (n = 52)
MCL (n = 19)
TL (n = 10)
15 (29%)
12 (63%)
6 (60%)
10%
26%
10%
Vose et al. ASH 2009; abstract 2694.
teşekkür ederim