P2. Turner Sendromunda Sitogenetik Bulguların Önemi

Turner Sendromunda Sitogenetik Bulguların Önemi
Zühre Melike Özdamar, Özge İrem Morkoç, Erim Berke Yöney,
Berk Halilbeyoğlu, Barış Cem Bülbül
Danışman: Prof. Dr. Zerrin Yılmaz Çelik
ÖZET
Amaç: Turner Sendromu her 2500 kız bebek doğumunda bir ortaya çıkan
cinsiyet kromozomu anomalisidir. Tipik bulguları; kısa boy, yele boyun,
düşük saç çizgisi, kalkan göğüs, ayrık göğüs uçları, kardiyovasküler
bozuluklar, böbrek anomalileri, gonadal disgenezi, düşük seviyede sosyal
zekadır. Bazı vakalarda karaktistik fenotip gözlenmeyebilir. Menstruasyon
döngüsü normal, fertil ya da normal boyda Turner Sendromu vakaları
bildirilmiştir. Etkilenmiş bireylerdeki en yaygın karyotip 45,X’ tir. Ancak,
45,X dışında farklı karyotiplerin de Turner Sendromu’na neden olduğu
bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, Turner Sendromu’na neden olabilecek
çeşitli karyotiplerin ve sonuçlarının araştırılmasıdır.
Yöntem: Bu amaç doğrultusunda Turner Sendromu tanısı ile bildirilmiş
karyotipler ve neden oldukları fenotipik etkileri literatür taramaları ile
araştırılmıştır.
Sonuç: Turner Sendromunda en sık rastlanan kromozom bulgusu
monozomi X olarak belirlenmiştir. Bu sendromla birlikte bildirilmiş diğer
karyotiplerin sıklıkları değişmekle birlikte; X kromozomu uzun (%10) ve
kısa kolunda (%10) delesyonlar, izokromozom X (%15), ring X (%10),
Y(q) kolunda delesyon (%6-11) ve mozaik (%15) durumları içerdiği
görülmüştür.(10) Nadir olsa da SRY geninde mutasyonların neden olduğu
46,XY karyotipli Turner Sendromlu bireylere de rastlanmıştır.(14) Mozaik
bireylerde tüm hücreleri 45,X karyotipine sahip bireylere göre fertil olma,
normal boya ve göğüs gelişimine sahip olma oranları artmış, somatik
anomali görülme oranı azalmıştır. Ayrıca X kromozomunun uzun ya da kısa
kolunda delesyon olmasına bağlı olarak gelişen fenotip farklılıkları da
bildirilmiştir.(8)
Yorum: Çalışmamızın sonucunda, Turner Sendromunun oluşumundan
sorumlu karyotiplerin, fenotipi farklı şekilde etkileyebileceği görülmüştür.
Bazı kromozom bozukluklarının tanımlanması için klasik kromozom
analizinin yetersiz kaldığı daha detaylı inceleme yöntemlerinin kullanılması
ile durumun açıklanabildiği anlaşılmıştır. Bu nedenle Turner Sendromundan
şüphe edildiğinde bu bireylere genetik danışma verilerek karyotip
incelemesi ve gerekirse diğer yöntemlerle kromozom incelemesinin
önerilmesi gerektiği düşünülmüştür. Bu veriler doğrultusunda Turner
Sendromunda karyotip sonuçlarının,
tedavi ve takip açısından karar
verilmesi sırasında belirleyici olacağı kanısına varılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Turner Sendromu, Varyant Turner, 45,X, X kromozom
anomalileri
1
GİRİŞ:
Turner Sendromu, X kromozomunun tamamı veya bir parçasının
yokluğunda meydana gelen kısa boy, yele boyun, üreme bozuklukları,
gelişme geriliği ile karakterize bir sendromdur.(13) Sendrom ilk kez 1938
yılında bir endokrinolog olan Henry Turner tarafından 15- 23 yaş arası 7
hastada tanımlanmıştır.(12) Dr. Charles Ford tarafından ise 1959 yılında
sendromun cinsiyet kromozomlarını ilgilendiren bir eksikliğe bağlı olduğu
keşfedilmiştir.(14)
Turner Sendromu ortalama her 2500 canlı kız bebek doğumunda bir ortaya
çıkmaktadır. Her gebeliğin %1-2’sinde, kendiliğinden düşüklerin %10’unda
ölü doğumların %1’inde 45,X karyotipi saptanmaktadır. 45,X olarak
başlayan gebeliklerin yaklaşık %99’u 28. gebelik haftasından önce
kaybedilmektedir. Geri kalan %1’lik kısmın hayatta kalması tam
açıklanamamakla birlikte belirlenemeyen normal karyotipe sahip ikinci bir
hücre
hattının
varlığı
ile
oluşan
mozaikliğe
bağlı
olabileceği
(4)
düşünülmektedir.
Genel anlamda boy kısalığı ve üreme problemleri hastaların tümünde
görülmektedir ancak etkilenme düzeyleri birbirinden farklı olmaktadır
(Tablo 1). Bu farklılığın sebeplerinden biri X kromozomuna ait farklı
anormalliklerin bulunmasıdır. Aynı karyotipe sahip bireylerde fenotipik
bulgular değerlendirilerek karyotip-fenotip ilişkisi anlaşılabilmektedir. Bu
tür çalışmalar sonucunda fiziksel ve bilişsel özelliklerle ilgili genlerin Xp
üzerinde bulunduğu, over fonksiyonu ile ilgili genlerin Xp ve Xq’nun her
ikisi üzerinde de bulunduğu belirlenmiştir (Şekil 1). Turner Sendromuna
özgü özellikleri belirlemek üzere yapılan çalışmaların çoğu bulguların Xp
odaklı olduğunu göstermektedir.(7, 12)
Turner Sendromunun kesin tanısı karyotipteki X kromozom sayısal ve/veya
yapısal bozukluğunun gösterilmesidir. Karyotip tanıyı destekliyor ise uzman
tarafından gerekli diğer testler ve düzenli takip sağlanmalıdır. Kısa boy için
büyüme hormonu, anabolik steroidler, düşük dozda östrojen verilebilir. Bu
tedavilerde fark edilir bir başarı gözlenir, 6-10 cm arası büyüme
sağlanabilir. Östrojen takviyesiyle, feminizasyonun sağlanması ve kemik
kaybının önlenmesi hedeflenmektedir.(7,8)
BİR KROMOZOM BOZUKLUĞU OLARAK TURNER SENDROMU:
45,X karyotipine sahip bir birey, X kromozomu taşımayan bir yumurta
hücresinin X kromozomu taşıyan bir sperm ile döllenmesi sonucu ya da X
kromozomu taşımayan bir spermin normal bir yumurta hücresini döllemesi
ile meydana gelir.(10) Bununla birlikte Turner Sendromu, X kromozomunun
yapısal bozuklukları ve nadiren Y kromozomunun yapısal bozuklukları ile
birlikte de görülebilmektedir (Şekil 2). Monozomi X’ in görüldüğü vakaların
büyük bir çoğunluğunda X kromozomu anneden aktarılmaktadır. Bu durum
babanın
mayozundaki
kromozom
ayrılma
hatasından
(10)
kaynaklanmaktadır.
2
X kromozomunun kısa(p) kolu delesyonu ve anormal Y kromozomu
oluşumuna neden olan mayotik hatalara da sıklıkla babada rastlanır.
Bununla birlikte izokromozom X ve halka kromozom X iki ebeveynde de
sıklıkla bulunabilir. Sonuç olarak fonksiyonel X kromozomu çoğunlukla
anneden gelir. Turner Sendromlu bebekleri olan çiftlerin tekrar aynı
anomaliye sahip bebeklerinin olma olasılığı genel olarak düşüktür ve risk
oranı %1’ in altında verilmektedir.
Zigot oluşumundan sonraki mitotik bölünmelerde meydana gelen X
kromozomu ayrılamaması iki ve tek X kromozomuna sahip farklı iki hücre
dizisinin varlığına, bunun sonucunda da mozaikliğe neden olmaktadır. Tüm
vakaların dörtte birinde 45,X/46,XX mozaik karyotipi bulunmaktadır.
Mozaiklik
yapısal
X
kromozom
bozukluklarıyla
birlikte
de
(5,10)
saptanabilmektedir.
Sitogenetik Tanı Yöntemleri:
Klinik bulgular Turner sendromunu saptamada çok etkili olmasına rağmen
kesin tanı için sitogenetik tanı yöntemlerine başvurulmalıdır. Bu
yöntemlerle bireyin karyotip analizi yapılarak kesin tanı konulabilir.
Saptanan karyotipe bağlı olarak fenotipik etkilenme öngörülebilir ve
hastanın klinik takipleri buna göre düzenlenir. Sitogenetik tanı yöntemleri
postnatal dönemde olduğu kadar prenatal dönemde de riskli durumlarda
kullanılmaktadır.(17)
Prenatal Tanı :
Fetusun ultrason görüntülerinde Turner sendromunun klasik bulgularına
rastlanırsa (Gelişme geriliği, ense kalınlığında artış, kalp ve böbrek
anomalileri, tarama testlerinde risk belirlenmesi) koryon villüs biyopsisi ve
amniyosentez ile bebeğin karyotipi saptanır ve tanı kesinleştirilebilir. Bu
aşamada sonuç en az iki kültür incelenerek verilmelidir ve mozaiklik
açısından dikkatli olunmalıdır.(14,17)
Postnatal Tanı:
Postnatal tanı için periferal kan ve cilt fibroblast hücreleri kullanılabilir.
Mozaikliğin sıkça görüldüğü olası Turner vakalarında ilk 20 hücrede
mozaikliğe rastlanılamazsa en az 30 hücreye bakılmalıdır. Düşük seviyede
45,X mozaikliğine rastlanırsa, bu duruma doğal zaman akışı içinde gelip
gelmediğini anlamak için hastanın yaşı hesaba katılır. Normal karyotipli bir
hastada Turner sendromu şüphesi varsa ikinci bir dokuda (hücre kültürü
için deri biyopsisi, yanak epitel hücreleri) sitogenetik çalışma yapılır. 30
hücrelik analiz sonucu mozaik olmayan 45,X karyotipi ortaya çıkarırsa ek
çalışmalar yapılmalıdır. Non- mozaik 45,X karyotipine sahip fenotipi TS ile
benzemeyen hastalarda X ve Y kromozomlarını işaretleyen floresan
boyalar kullarak Floresan In Situ Hibridizasyon (FISH) analizi düşük
seviyede cinsiyet kromozom mozaikliğini ortaya çıkarır. X ve Y sentromer
probu ile FISH uygulamasından sonra en az 200 interfaz hücresinde analiz
yapılarak sonuç verilmelidir. Hastada mozaik olmayan 45,X karyotipi ve
3
klitoromegali veya beklenmeyen bir fenotipik bulgu varsa Y kromozomu
bulunduran hücre kültürü mozaikliği görülme olasılığı yüksektir.(8,17)
TURNER SENDROMU’NDA KARYOTİPİK BULGULAR:
45,X
Sıklık: %50
Fenotip: Karakteristik yüz görünümü, kısa boy, düşük doğum ağırlığı,
seksüel gelişimde gecikme, böbrek ve kalp anomalileri, boyunda
yelelenme, düşük arka saç çizgisi, ayrık meme başları ile birlikte geniş
göğüs kafesi ve artmış sıklıkta renal ve kardiyovasküler anomaliler yer
alır.(9)Gonadal disgenezis (genelde overin idamesinin bozulduğunu
gösteren çizgi şeklinde gonadlar)(15) embriyolarda üreme hücreleri
görülürken yetişkin bireylerde görülmez. Yumurtalık normal gelişmediği
için cinsiyet steroidlerinin salgısında eksiklik olur. Östrojen ve androjen
düzeyi düşer, FSH ve LH düzeyi artar.(10,16)
45,X/46,XX
Sıklık:%15
Fenotip: Mozaik bireyler 45,X bireylere göre daha az anomali gösterirler.
45,X bireylerin %3’ünde görülürken mozaik bireylerin %20’sinde
menstruasyon görülür. 45,X bireylerin %5’inde göğüs gelişimi vardır bu
oran mozaik bireylerde %18’e yükselir. Ortalama erişkin boyu mozaik
bireylerde daha yüksektir. Mozaik bireylerin %25’inde erişkin boyu 162
cm’yi geçebilir. Mozaik bireylerde somatik anomali bulunma olasılığı 45,X
bireylere göre daha düşüktür. Sybert (2002) takip ettiği 45,X/46,XX
vakaların %34’ünde spontan menstruasyon %61’inde boy kısalığı tespit
etmiştir. Bu vakaların %14’ü fertil bireylerdir.(10,12)
46,X,del(X)(q?)
Sıklık:%10
Fenotip:Genellikle yalnızca gonadal disfonksiyon görülür. Terminal
delesyonlar göğüs gelişimi geriliği, primer amenorrhea ve tam ovaryum
işlevsizliği gözlenir. Distal X(q) delesyonu proksimal X(q)’ya göre ovaryum
gelişmesinde daha önemsizdir.(1,12)
46,X,del(X)(p?)
Sıklık:%10
Fenotip: Klasik TS bulgularına ek olarak sıklıkla kısa boy ve konjenital
malformasyonlar görülür. Ovaryum gelişimi 45,X’e göre daha sık görülür. X
kromozomunun kısa kolunun merkezden uzak bölgelerindeki delesyonlar
sonucu menstruasyon görülme miktarı artmasına rağmen hala kısırlık ve
ikincil yumurtalık gelişimi yetersizliği görülür. X(p) delesyonu görülen çoğu
bireyde kısa boy gözlenir bu durum yapısal genlerin X(p) kolunun üzerinde
olmasından kaynaklanır. Xp delesyonunun ailesel geçişinin gösterildiği bir
çok vaka bildirilmiştir.(12)
46,X,i(X)(q10)
Sıklık:%15
4
Fenotip: Çizgisel gonad görülür. Üreme sistemi gelişimi neredeyse
tamamen eksik kalmıştır, bu durum uzun kol delesyonunu terminal
delesyondan(46,X,del(Xp11)) ayırır.Terminal delesyon gösteren kadınların
neredeyse yarısında göğüs gelişimi ve menstruasyon gözlenir. Kısa boy ve
Turner stigmatanın çok sık olduğu kabul edilmiştir. Bazı vakalarda
menstruasyon gözlenir ancak buna dair yüzdeler çalışmalara göre
farklılıklar göstermektedir.(6,12)
46,X,r(X)
Sıklık:%10
Fenotip: Halkasal X kromozomu taşıyan TS’li bireylerin gösterdiği
fenotipler, halkasal kromozomun boyutuna ve kromozomda XIST
ekspresyonu olup olmamasına bağlı olarak çeşitlilik gösterir. 46,X,r(X)
karyotipi taşıyan bireylerde, normal bir TS bulgusu olmayan zeka geriliği
görülür. X inaktivasyon merkezini içeren ve XIST ekspresyonu olan büyük
ringler klasik TS fenotipini gösterirler.(2, 12)
Karyotipte Y Kromozom Materyali Bulunan TS: 45,X/46,XY;
45,X/46,X,del(Y)
Sıklık: %6-11
Fenotip: Turner Sendromlu dişilerde Y kromozom materyalinin tespiti
gonadoblastoma riski açısından önemlidir. Gonadoblastoma, üreme
hücrelerininden kaynaklanan bir neoplazmadır ve gonadların çıkarılması bu
hastalarda koruyucu olması açısından önemlidir. Y kromozomunu uzun
kolunda delesyon olan XY dişilerde önceden tahmin edildiği gibi neoplazma
gelişmez, ancak normal Y olan bireylerde neoplazma oluşur.(11, 12)
SONUÇ:
Sonuç olarak, Turner Sendromunda, hastaların ortalama olarak yarısının
beklenenden farklı karyotipe sahip olabileceği görülmektedir. Hastaların
karyotipine göre farklı klinik tabloların oluşması nedeniyle, tedavi ve
takibin kişinin karyotip bulgularına göre düzenlenmesi önem taşımaktadır.
Bu nedenle, Turner Sendromundan şüphelenilen durumlarda karyotip
analizi mutlaka yapılmalıdır. Karyotipleme yapılan hastaların, tanı
öncesinde olası genetik anormalliklerin anlatılması, tanı sonrası ise
sonuçların açıklanması amacıyla genetik danışma almaları bireylerin içinde
bulundukları durumu ve kromozom sonuçlarını anlamaları açısından önem
taşımaktadır.
5
KAYNAKLAR:
1. Atabek M.E., Oran B., Erkul İ., et al. 46,X,del(X)(q22) Karyotipine Sahip
Turner Sendromlu Bir Olguda Fenotip Karyotip İlişkisi, S.Ü. Tıp Fakültesi
Dergisi 1999; 15(4):227-229.
2. Berletch J. , Yang F. , Xu J. , Carrel L. , Disteche C. ; Genes That Escape
From X Inactivation. Hum Genet. 2011: 130(2): 237-245
3. Cherian R.S, Keshava S.N,George O., et al, Cervical Aortic Arch in a
Patient With Turner Syndrome, Diagn Interv Radiol 2010; 16:132–133
4. Djordjevic V.A., Jovanovic J.V., Drakulic D.D., et al. Cytogenetic Findings
in Serbian Patients With Turner Syndrome Stigmata.Genetics and Molecular
Research 2010; 9(4):2213-2221
5. Heard E, Turner J: Function of the sex chromosomes in mammalian
fertility.Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011; 3:a002675.
6. Margaret M, Tilak P, Rajangam S. 45,X/47,X,i(X)(q10),i(X)(q10)/
46,X,i(X)(q10) Isochromosome Xq in Mosaic Turner syndrome. Int J Hum
Genet. 2010; 10(1-3): 77-80.
7. Davenport ML. Approach to the patient with Turner syndrome. J Clin
Endocrinol Metab. 2010;95:1487 – 1495.
8. Morgan T.; Turner Syndrome: Diagnosis and Management. Am Fam
Physician. 2007; 76(3):405-417.
9. Nayar V. , Santarsieri A. , Belham M. ; Interrupted Aorta In Mosaic
Turner Syndrome. Cardiology Journal. 2011; 18(5): 568–569.
10. Nussbaum, R.L., Mclnnes, R.R., Willard, H.F.: Thompson &Thompson
Genetics in Medicine, 6th Ed, Saunders,Phledelphia, 2005: 174-176.
11. Rocco de Oliviera R. , Verreschi I.T. , Lipay M.V. et al; Y Chromosome
In Turner Syndrome: review of the literature. Sao Paulo Med J. 2009;
127(6):373-8.
12. Simpson JL, Elias S. Chapter 10 Disorders Of Sex Differentiation:
Gonadal Abnormalities and Hypogonadotropic Hypogonadism in Genetics in
Obstetrics and Gynecology. 3rd ed.Saunders, Phledelphia, 2003: 250-258.
13. Stochholm K., Juul S., Juel K., et al. ; Prevalence, Incidence, Diagnostic
Delay, and Mortality in Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006;
91(10):3897-3902.
14. Surerus E., Huggon I.C., Allan L.D., Turner Syndrome in Fetal Life.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;22:264-267.
15. Uhlenhaut NH, Jakob S, Anlag K et al: Somatic sex reprogramming of
adult ovaries to testes by FOXL2 ablation. Cell. 2009;139(6):1130-42.
16. Sybert VP., McCauley E. Turner’s Syndrome N Engl J Med 2004;351:
1227-38.
17. Wolff J.D., Van Dyke D.L., Powell C.M., Laboratory Guideline for Turner
Syndrome, Genetics in Medicine. 2010: 12(1); 52-55.
6
Tablo 1: Turner Sendromunda sık görülen fenotipik bulgular.
Mental fonksiyon
Sözel IQ> Sosyal IQ
Bilişsel defektler
Karakteristik Yüz
Boyun
Göğüs
Boyun yelelenmesi(%46)
Kısa kalın boyun ( %74)
Düşük saç çizgisi (%71)
Brakisefali
Düşük göz kapağı (%25)
Yüksek damak yapılanması(%36)
Anormal diş yapısı
Dörtgen göğüs yapısı(kalkan göğüs)
(%35)
Ayrık göğüs uçları
Kardiyo-Vasküler anomaliler
Aort koarktasyonu veya VSD (%1016)
Böbrek
At nalı böbrek
Tek taraflı renal aplazi
Üreter duplikasyonu
Deri ve Lenfatik Sistem
Ciltte koyu renkli benler
Lenfödem
İskelet
Dışa dönük dirsek
Çarpık parmak
Kısa el tarağı
Yetişkinlerde boy kısalığı
(141-146cm)
Gonadlar
ve
cinsiyet
bozuklukları
Streak gonad
Primer amenore
Sekonder amenore
Erken menopoz
İnfertilite
7
farklanma
Şekil1: Turner sendromu fenotipinden sorumlu genlerin X kromozomu üzerindeki
yerleşimi.
8
Şekil 2: Turner Sendromu fenotipine yol açan karyotip örnekleri: a) 45,X b)46,X,del(Xq)
c) 46,X,del(Xp) d)46,X,i(X)(q10) e)46,X,r(X) f)46,X,i(Y)(q10).
9