Faruk Köse

Endometrial Hiperplazi Tedavisinde
Güncel Yaklaşımlar
Dr. M. Faruk Köse
Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
Medipol Mega Üniversite Hastanesi
Endometrial Hiperplazi
• Prekürsör
Tip 1 endometrium
kanseri
• Estrogen
bağımlı
Endometrial
hiperplazi
Jemal A, CA Cancer J Clin, 2007; Sherman ME, J Cell Biochem Suppl, 1995; Bockman JV, Gynecol Oncol, 1983
Endometrial Kanser Karsinogenez
Endometrial Hipeplazi Risk Faktörleri
 Karşılanmamış östrojenli menopozda hormon tedavisi (MHT)
 Anovulasyon
 Obezite
 Östrojen salgılayan tümörler
 Tamoksifen tedavisi
 Diabet
 Nulliparite
Karşılaştırmalı Tanımlamalar
EIN Sınıflaması
Fonksiyonel
Kategori
Tedavi
Endometrial
hiperplazi
Estrojen etkisi
Hormonal tedavi
Prekanseröz lezyon
Kompleks atipili
Endometrial
intraepitelial
neoplazi (EIN)
Hormonal veya
cerrahi tedavi
Adenokarsinom
Adenokarsinom
Kanser
Evreye göre tedavi
WHO Sınıflaması
Basit atipisiz
Kompleks atipisiz
Basit atipili
Kurman RJ, Cancer, 1985; Dietel M, Virchows Arch, 2001
Enometrium Kanserine Progresyon
Basit atipisiz
%1
Kompleks atipisiz
%8
Basit atipili
%3
Kompleks atipili
Kurman RJ, Cancer, 1985
%29
Enometrium Kanserine Progresyon
 Olgu # 170, FU ~13 yıl (1-27)
 Basit atipisiz 1/93
 Kompleks atipisiz 1/29
 Basit atipili 1/13
 Kompleks atipili 10/35
Kurman RJ, Cancer, 1985
WHO Sınıflaması Limitasyonları
Subjektif
diagnostik
kriterler
Tanıda
zorluklar
Belirgin
intraobserver
ve
interobserver
değişkenlikler
Yönetim
zorlukları
Usubutun A, Pathol Res Pract, 2000; Bergeron C, Am J Surg Pathol, 1999; Skov BG, Int J Gynecol Pathol, 1997
EIN Sınıflaması
Premalign lezyonlar; EIN (cx, vulva ve
vagende olduğu gibi intraepitelyal neoplazi)
• Neoplastik gelişimi tarifler
• Endom Ca riski artışıyla birliktedir
• Endom Ca’dan korunmak için tedavi gerektirir
Diğer lezyonlar; EH
• Uzun süreli karşılanmamış estrojen varlığını tarifler
• Semptomatik tedavi gerektirir
Mutter GL, Gynecol Oncol, 2000
EIN Sınıflaması
 Moleküler testler
– Monoklonalite
– X kromozomu inaktivasyonu
– Mikrosatellit instabilitesi
– PTEN mutasyonu (10. kromozom)
– Endometrial karsinogenezde en erken aşama PTEN negatif glandlar
 Bilgisayar sistemleri
– Yapısal ve hücresel özellikler
– D skoru
Mutter GL, J Pathol, 2000
D Skoru
 D=0,6229+(0,0439xVPS)-[3,9934xln(SDSNA)](0,1592xOSD)
 VPS = Volume percentage stroma
– Gland ve stroma oranı
– %55’in altı anormal olup glandlar artmıştır
 OSD = Outer surface density
– Glandların dallanma derecesini gösterir
 SDSNA = Standard deviation of shortest nuclear axis
– Nükleer varyasyon
EIN Sınıflamasında D Skoru
≥1 Benign
örnek, endom
ca riski düşük
Mutter GL, J Pathol, 2000
<1 EIN
EIN Subjektif Tanı Kriterleri
Kriter
Yorum
Yapı
Gland/Stroma oranı >1
Sitoloji
Sitolojik demarkasyon; glandların yoğunlaştığı alanla geri
kalan endometrium arasında hücresel farklılık
Boyut
Tek bir odakta maksimum lineer çap >1 mm
Benzer lezyonların
Düzensiz proliferatif endometrium, sekretuar endometrium,
ekartasyonu
bazal endometrium, alt uterin segment, polipler ve onarım
ayırt edilir
Kanserin
İleri derecede dallanmış glandlar, solid alanlar ve belirgin
ekartasyonu
kribriform yapı varsa kanser tanısı konur
Mutter GL, Int J Gynecol Pathol 2007
Atipili EH
EIN (-)
EH
EIN )
(+)
EH
Atipisiz
Kompleks
EH
Atipisiz
Basit EH
%79
%44
%5
27%
10%
63%
Mutter GL, J Clin Pathol, 2002
EIN
WHO
Klasifikasyonların Karşılaştırılması
EIN
Atipi
Kompleks Atipi
Sensitivite
%92
%67
%46
Spesifite
%29
%76
%90
PPV
%19
%13
%20
NPV
%99
%98
%97
Atipili EH vs Atipisiz EH HR: 7 (13% vs 2.3%), EIN vs Diğer HR: 45 (19% vs 0.6%)
Baak JP, Cancer, 2005
Yeni WHO Sınıflaması (2014)
Tanım
Atipisiz
hiperplazi
Sinonim
Basit atipisiz EH
Kompleks atipisiz EH
Benign EH
Atipili
Kompleks atipili EH
hiperplazi/EIN Basit Atipili EH
EIN
Eşlik
Eden Ca
Kansere
Progresyon
<%1
RR:1.01-1.03
%25-59
RR:14-45
Medikal Tedavi Seçenekleri
 Progestinler
– Medroksiprogesteron
asetat (MPA);
Farlutal®
– Megestrol asetat;
Megace®
– Mikronize
progesteron;
– Oral Progestan®
– Vaginal Cyclogest®
 Oral Kontraseptifler (OK)
 Ovulasyon indüksiyonu
(OI)
 Levonorgestrel içeren IU
sistem
 Danazol
 GnRH analogları
 Aromataz inhibitörleri
Cerrahi Tedavi Seçenekleri
 Dilatasyon küretaj (D&C)
 Endometrial ablasyon veya rezeksiyon
 Histerektomi
EH Yönetiminde Etkili Faktörler
 Hiperplazinin tipi ve ve buna bağlı malignite
potansiyeli
 Hastanın yaşı ve fertilite arzusu
 Genel sağlık durumu
 Over tümörüyle birlikteliği
 Hastanın arzusu
 Birlikte diğer jinekolojik patolojiler
Marsden DE, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2001
Progestin Kullanım Süresi
Progestin; 12-14 gün
376 kadın üzerindeki çalışma
sonucu
•
•
•
•
7 gün; %81
10 gün; %98
13 gün %100
3-6 ay ara ile izlem
Gambrell RD, Clin Obstet Gynecol; 1995
TEDAVİ
Atipisiz Endometrial Hiperplazi
EH Tedavisi (≤ 40 Yaş)
Atipisiz EH
D&C ve/veya
Histeroskopi
Progestin
OK
OI
Progestin 12-14 gün
MPA 10 mg/g
Mikronize 100-200 mg/g
Megestrol 20-40 mg/g
Endometrial Biopsi; 3.-6. Aylarda
Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.;Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002; Up-to-Date, 2010;
Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 2005
EH Tedavisi (>40 Yaş)
Atipisiz EH
Progestin
Endometrial Biopsi
3.-6. Aylarda
D&C (±) Histeroskopi
Histerektomi
<50 Yaş
(Diğer Endikasyonlarda)
Takip
Progestin 12-14 gün
MPA 10 mg/g
Mikronize 100-200 mg/g
Megestrol 20-40 mg/g
Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.; Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002; Clark TJ, Eur J Obstet
Gynecol Rep Biol, 2005
Genç Kızlarda Medikal Tedavi
E+P*
En Az 6 Ay Artifisyel Siklus
Benign Endometrium
Persiste Hastalık
Ovulasyon (+)
Reguler Menses
Ovulasyon (-)
İrregüler Menses
Takip
Ovulasyon (+), OI veya
Çocuk İstemine Hazır Olana Kadar
Her Ay Progestin
E+P
Ek 3 Ay
*E+P: Estrojen+Progesteron
Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.; Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002
AEH ve Endometrial Kanser
Otör
Çalışma
n
ECa %
MI %
Kurman RJ
RS
89
17
7.9
Janicek MF
RS
44
43
39.0
Dunton CJ
RS
23
52
26.0
Karamursel BS
RS
56
62
51.0
Clark TJ
RS
41
32
-
Trimble CL
PS (GOG)
289
43
13.2
Kurman RJ, Cancer, 1982; Janicek MF, Gynecol Oncol, 1994; Dunton CJ, Am J Obstet Gynecol, 1996; Karamursel BS, Int J Gynecol
Cancer, 2005; Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 2005; Trimble CL, Cancer, 2006
Atipisiz Hiperplazi
Uterus koruma isteği var
Uterus koruma isteği yok
Progesteron siklik veya devamlı
3. ve 6. aylar
endom örnekleme
N veya atrofik endom
Persistan EH
Postmenopozal hastada tedavisiz takip
Premenopozal hastada idame tedavisi
Progestin doz artışı
3 ay sonra endom örnekleme
Persistan EH
Histerektomi
TEDAVİ
Atipili Endometrial Hiperplazi
Atipili EH Tedavisi (≤ 40 Yaş)
Atipili EH
Progestin 21 gün
MPA 20 mg/g
Mikronize 300-400 mg/g
Megestrol 80-160 mg/g
Depo MPA 200 mg/g
Progestin
OI
OK
Histerektomi
Endometrial Biopsi; 3.-6. Aylarda
Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.; Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002; Up-to-Date, 2009
Atipili EH Tedavisi (>40 Yaş)
Atipili EH
40-50 Yaş Arası
Cerrahi Riskli
Progestin
Endometrial Biopsi
3.-6. Aylarda
Histerektomi
Progestin 21 gün
MPA 20 mg/g
Mikronize 300 mg/g
Megestrol 80-160 mg/g
Depo MPA 200 mg/g
Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.; Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002
Alternatif EH Tedavisi
Endometrium Ca Ekarte Edildi
Uterusun korunması isteniyor
Uterusun korunması istenmiyor
MPA 10-20 mg/g 14 gün/ay
N veya atrofik Endom.
TVUSG/MRI ve D&C 3.-6.ay
MPA 10 mg/g 10 gün/ay
12 ay
Yıllık TVUSG
EH persistansı, ECa yok
MPA 40-100 mg/g 3 ay
Marsden DE & Hacker NF, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2001
Histerektomi
EH persistansı
EIN’de Frozen Uyumluluğu
Otör
Olgu# EC
Turan T
125
Salman MC 73
Sens Spes PPV
%45 %81 %97.5 %98
%19 %64 %100 %100
Turan T, Asian Pac J Cancer Prev 2012; Salman MC, Turk Patoloji Derg 2015
Progestin Etki Mekanizması
 Anti-estrojenik etki
– Estrojen reseptörlerinin down-regulasyonu
– Sellüler estrojen dehidrogenaz artışı
 Androjenik etki
 Apoptozis indüksiyonu
 Endometrial diferansiasyon, maturasyon, metaplazi ve
atrofi
Janne O, Int J Cancer, 1979; Whitehead MI, N Eng J Med, 1981; Medina TP, Gynecol Oncol, 1999; Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Rep
Biol, 2005
Progestin Tedavisi Etkinliği
 Atipili hiperplazide
 Atipisiz hiperplazide
Oral MPA 10 mg/gün
Oral MPA 10 mg/gün
– Tedaviye cevap %80
– Tedaviye cevap %50
– Persistans %6
– Rekürrens %25
– Rekürrens %14
– Kansere progresyon %25
– Kansere progresyon %0
Ferenczy A, Am J Ostet Gynecol, 1989
Progestin Tedavisi Etkinliği
 Atipili hiperplazi < 40 Yaş altı olgularda
Patoloji
n#
Regresyon
Persistans Progresyon
AEH
17
16
1
0
AdenoCa G1
12
9
3
0
Progestin Tedavisi Etkinliği
 Atipili hiperplazilerde
 MPA 10-20 mg/gün 3 ay siklik
– Cevap % 87
 MPA 1000 mg/g 12 hafta
 Megestrol asetat 80-160 mg/gün 8 hafta
– Cevap %100
Gal D, Semin Oncol, 1986; Lindahl B, Acta Oncol, 1989
Progestin Dozları
Standart 12-14 gün
 MPA 10 mg/g
Doz artımı veya Atipili 21 gün
 MPA 20 mg/g
 Mikronize 100-200 mg/g
 Mikronize 300-400 mg/g
 Megestrol 20-40 mg/g
 Megestrol 80-160 mg/g
 Depo MPA 200 mg
 Levonorgestrelli RİA
Topikal Progesteron
 Levonorgestrel içeren RİA
– Hiperplazinin tipine bakılmaksızın cevap %87
 Mikronize progesteron krem; 100 mg/gün
Siklusun 16-25 günlerinde, 3-6 ay
– Atipisiz hiperplazilerde cevap %90
Wildemeersch D, Am J Obstet Gynecol, 2003; Varila E, Fertil Steril, 2001;
Scarselli G, Eur J Gynecol Oncol, 1988; Affinito P, Maturitas, 1994
Cerrahi Tedaviler
 D&C
– < 40 yaş nonatipik EH
– 2 yıllık takip sonucu regresyon %60
– 3 yıllık takipte progresyon %1
 Endometrial ablasyon ve rezeksiyon
– < 40 yaş nonatipik EH
– Cevap; %60 regresyon, %35 persistans, %5 progresyon
Lindahl B, Anti Cancer Research, 1991; Tabata T, Arch Gynecol Obstet , 2001; Jaques SM, Int J Gynecol Pathol, 1998; Cianferoni L, J Am
Assoc Gynecol Laparosc, 1999; Gimpelson RJ, J Am Assoc Gynecol Laparosc, 1997
EH’de Histerektomi
 ≤ 40 yaş rekürren atipili
 > 40 yaş atipisiz veya atipili
 Pahalı tedavi
 Definitif tedavi
Sonuç
 EH optimum yönetimi halen tartışmalıdır
 Malign potansiyeli kesin gösterecek objektif
prognostik faktörlere ihtiyaç vardır
 Atipisiz grup medikal tedavilere iyi yanıt
vermektedir
Sonuç
 Atipili genç kadınlarda medikal konservatif
tedavi uygun bir yaklaşımdır
 Bu grup hastalar iyi monitorize edilmelidir
 Halen progestinler en ucuz ve etkin tedavidir
 Histerektomi definitif tedavidir
Sonuç
Eşlik eden
endometrial
adenokanser yüzdesi
yüksekliği nedeniyle
Atipili EH, jinekolojik
onkoloji gruplarınca
tedavi edilmelidir
Teşekkürler!