Temiz oda ve havalandırma sistemleri

TEMİZ ODA ve
HAVALANDIRMA SİSTEMLERİ
(HVAC)
İlaç Endüstrisindeki Uygulamaları
Ecz. Dilek Sunar
Legacy Ottoman Hotel
30 Nisan 2010
TEMİZ ODA
• Temiz oda: ISO 14644-1
Hava kaynaklı partikül konsantrasyonunun kontrol
edildiği, partiküllerin oda içine girişini, oda içinde
oluşmasını ve tutulmasını minimize etmek için
inşa edilen ve kullanılan, ayrıca ısı, nem ve basınç
gibi diğer ilgili parametrelerin gerektiği şekilde
kontrol edildiği oda.
2
GMP’ye göre TEMİZ ODA
Altın Kurallar
• Partikül ve mikroorganizmaların temiz odaya
girişinin engellenmesi
• Temiz odada ortaya çıkan partikül ve
mikroorganizmaların sürekli elimine edilmesi
• Temiz oda içindeki kontaminasyon (kirlilik,
bulaşma) kaynaklarının sınırlandırılması
• Teknik alan (koridor, kolon) bulunması
• Dolaşımların açıklanması
(malzeme/ürün/personel)
• Kapalı proses sistemleri
3
MODERN TEMİZ ODA
KULLANIM ALANLARI
•
TIBBİ MALZEME/KOZMETİK/GIDA ÜRETİMİ
• HASTANELER (AMELİYATHANE/YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİ)
•
ELEKTRONİK/OTOMOTİV (cam..) SANAYİ
•
LABORATUVARLAR
4
MODERN TEMİZ ODA
TEMEL AMAÇLAR
•
KULLANIMA UYGUNLUK
•
SÜREKLİ AYNI KALİTEDE ÜRÜN/HİZMET
•
ÇAPRAZ BULAŞMANIN (cross contamination) ELİMİNE EDİLMESİ
• ÇALIŞANIN (+HASTANIN)/ ÜRÜNÜN /ÇEVRENİN KORUNMASI
• ESNEKLİK
•Kullanım alanı
•Teknik alan
5
TEMİZ ODA DİZAYNI
GEREKLİLİKLER:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
UYGUN HAVALANDIRMA SİSTEMİ (HVAC)
UYGUN DİZAYN, BOYUT
UYGUN YAPI MALZEMELERİ
UYGUN EKİPMAN
UYGUN HİJYEN UYGULAMALARI
PERSONEL EĞİTİMLERİ
UYGUN DOLAŞIM (sirkülasyon)
6
TEMİZ ODA SINIFLARI
•
FED. STD. 209-E ( Kasım 2001’de iptal edildi.)
Tablo: 4
STERİL ÜRETİM ALANLARI TEMİZLİK SINIFLARI
Fed. Std. 209 E
Class limits
Class Name**
0.1µm
0.2µm
Volume units Volume units
SI
English (m³) (ft³)
(m³)
(ft³)
M 1
350 9.91
75.7 2.14
1
M 1.5
1240 35.0
265
7.50
M 2
3500 99.1
757
21.4
10
M 2.5
12400 350
2650 75.0
M 3
35000 991
7570 214
100
M 3.5
26500 750
M 4
75700 2140
M 4.5 1000
M 5
M 5.5 10 000
M 6
M 6.5 100 000
M 7
-
0.3µm
Volume units
(m³)
(ft³)
30.9 0.875
106
3.00
309
8.75
1060
30.0
3090
87.5
10600 300
30900 875
-
0.5µm
Volume units
(m³)
(ft³)
0.283
10.0
35.3
1.00
100
2.83
353
10.0
1000
28.3
3530
100
10000
283
35300
1000
100000
2803
353000
10000
1000000
28300
3530000 100000
10000000 283000
5µm
Volume units
(m³) (ft³)
247
7.00
618
17.5
2470
70.0
6180
175
24700
700
61800 1750
7
TEMİZ ODA SINFLARI
•
EN / ISO 14644 - 1
8
TEMİZ ODA SINFLARI
♦ EUDRALEX, ANNEX-1 ve ISO 14644-1
At Rest
Air Cleanliness Class
In Operation
Maximum Permitted Number Of Particles/m³ Equal To Or Above
0.5 µm
5 µm
0.5 µm
5 µm
♦Class A
ISO Class 4.8
3.520
3.520
20
20
3.520
3.520
20
20
♦ Class B
ISO Class 5 / ISO
Class 7
3.520
3.520
29
29
352.000
352.000
2.900
2.930
♦ Class C
ISO Class 7 / ISO
Class 8
352.000
352.000
2.900
2.930
3.520.000
3.520.000
29.000
29.300
♦ Class D
ISO Class 8
3.520.000
3.520.000
29.000
29.300
Not defined,
Depends on nature of operations.
9
TEMİZ ODA SINIFLARI
10
SINIFLAR ARASI AYIRIM
AIR LOCK = HAVA KİLİDİ
• MALZEME LOKU: TURBÜLANSLI AKIŞ
: HAVA DUŞU
• MALZEME GEÇİŞ KUTUSU (material pass through)
: HEPA FİLTRELİ
: HEPA FILTRESİZ (+UV)
• SOYUNMA ODALARI
11
SINIFLAR ARASI AYIRIM
12
SINIFLAR ARASI AYIRIM
13
HVAC SİSTEMİNİN AMACI
HVAC = Heating, Ventilation and Air Conditioning
system
• HVAC sistemi şu parametreleri sağlar ve kontrol
eder:
– Sıcaklık
– Rutubet (%RH)
– Saatteki hava değişim sayısı (ACH=Air Changing
per Hour)
– Basınç farkları
– LAF hava hızı (Laminar Air Flows)
– Canlı/cansız partikül sayısı
14
HVAC Sistemi komponentleri : AHU
• Air Handling Units (AHU)
15
1. AHU TİPLERİ
• Klasik HVAC air handling untis
• Hijyenik air handling units
• Aşırı sıcaklık ve rutubet için air handling units
16
Filtre seçimi (BS EN 1822-1 2009)
17
HEPA FİLTRE
HIGH EFFICIENCY PARTICULATE AIR
FILTER
YÜKSEK VERİMLİLİKTE
PARTİKÜL TUTUCU HAVA FİLTRESİ
•DOP/PAO partikül penetrasyonu 0.3 µm partiküle göre %99.97
DEN BÜYÜK (IES RP-CC001/ISO 13408)
•TEMİZ İKEN NORMAL DEBİSİNDE MAKSİMUM 250Pa
BASINÇ KAYBINDA, 4ft/d HIZDA HAVA GEÇEN
NOT:1mm/saat hızında hava geçerse bir havlu dahi %99.97
oranında 0.3 µm partikülü tutar.
•KULLANILIP ATILAN FİLTRELERDİR
18
Compact filters
19
Hepa filtreler AHU/LAF için
20
FARKLI PROSESLER İÇİN FARKLI HAVC SİSTEM
DİZAYNLARI
21
FARKLI PROSESLER İÇİN FARKLI HAVC
SİSTEM DİZAYNLARI
GMP REHBERLERİNE GÖRE HVAC SİSTEMİ İÇİN
TEMEL GEREKLİLİKLER,
• Çapraz bulaşma olmamalı
• Ürün için uygun koşullar sağlanmalı.
• Eğitim
• Tesis kalifikasyonu ve proses validasyonu
--------------------------------------------------------• Tozların filtrasyonu
• Solvent buharlarının yok edilmesi
• ÇALIŞANIN KORUNMASI
22
FARKLI HVAC SİSTEMLERİ
• En temiz alandan daha az temiz alana akış
• Dinamik barier sistemi
• Resirkülasyon var veya yok
• Filtrasyon tipleri
23
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
KRİTİK PARAMETRELER:
• Sıcaklık/rutubet
• Hava değişim sayısı
• Basınç farkı
• Canlı/cansız partikül
24
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
25
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
26
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
• ASEPTİK ÜRÜN KORUMAYA YÖNELİK EN TEMEL
HAVA AKIŞI:
27
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
ASEPTİK / MİKROBİAL
HASSASİYETİ YÜKSEK ÜRÜNLER:
•SON NOKTA HEPA FİLTRE
•≥30-40 HAVA DEĞİŞİMİ
•BASINÇ BASAMAKLANDIRMA
•MAX. 23º C MAX. %60 RH
•RESİRKÜLASYON VAR
28
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
•
ÇALIŞAN PERSONELİ
KORUMAK İÇİN
KORUYUCU KABİN
KULLANIMI
29
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
•
ODF = TOZLU ÜRETİM ŞEKLİ İÇİN UYGUN
30
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
ODF = ORAL DOZAJ FORMLARI
• SON NOKTA /AHU HEPA FİLTRE (CROSS
CONTAMONATION için)
• ≥20 HAVA DEĞİŞİMİ (ISIL YÜKE BAĞLI olarak daha
yüksek olabilir)
• BASINÇ BASAMAKLANDIRMA (pressure cascade)
• MAX. 25ºC MAX. %65 RH
– 20±3 ºC & max. %65 rh (IEST-RP-CC012)
• MAX. %30-35 RH (NEM HASSAS ÜRÜNLER)
• RESİRKÜLASYON VAR / YOK (ÇOK TOZLU/YÜKSEK
AKTİVİTELİ PROSES için)
31
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
•
PROSES ODALARINDAKİ ETKİSİZ HAVA AKIŞI
32
HANGİSİ HANGİ ÜRETİM İÇİN????
Í
Í
Í
Î
Î
Í
33
FARKLI PROSESLER
• TARTIM ODASI
34
TEMİZ ODA STANDARTLARI VE
REHBERLERİ
35
Standartlar& Rehberler
•
•
•
•
ISO 14644-1-2-3-4-5-……..
IEST-RP-CC……..
EU GMP Annex-1 Mart 2009
FDA Aseptic Processing G. Eylül 2003
36
EU GMP Annex-1 / FDA Aseptic Processing G.
Mart 2009
•
•
•
•
•
•
•
/
Ürün ve primer amb mlz. açık
olduğu alanlar için laminar
akımlı “HEPA” filtre kullanımı
İnsanlı, insansız sayım
A sınıfında, her noktada min
1m3 hava örneklenmesi
B ve C sınıfı için ISO 14644-1’e
göre numune miktarı
LAF hava hızı 0.45 m/s ± %20
Farklı sınıflar arası 10-15 pa.
basınç farkı
Yeniden temizleme zamanı 1520 dakika(*)
Eylül 2003
•
•
•
•
•
•
•
•
Kritik alanlar için “HEPA” filtre
kullanımı
İnsanlı sayım
Sızıntı testi (PAO) (%0.01)
Düzenli partikül sayımı (uzaktan
kumandalı) (insanlı)
0.45 m/s ± %20 hava hızı
Hava akış yönleri analizi (video)
Farklı sınıflar arası 10-15 pa.
(12,5 pa) basınç farkı
Class D/100.000 için min 20
kez/h hava değişimi diğer A,B,C
sınıfları önemli ölçüde daha
fazla olacak.
37
ISO 14644-1
•
Yayınlanmış “ sınıflandırma
(classification)” standartıdır.
• 1-9 arası sınıf ve
sınıflandırma kurallarını
içerir.
• EU GMP EK-1 ve FDA
Aseptik Proses Rehberleri
referans olarak göstermiştir.
• Ön test koşulları:
Bu tür ön testlere örnek
olarak şunlar verilebilir:
a) hava akış hacmi yada hız
testleri;
b) hava basınç farkı testi
c) Filtre/kabin sızıntı testi;
38
ISO 14644-1 ile karşılaştırma
ISO 14644-1 Î
EUDRALEX, ANNEX-1 Ð
At Rest
Air
Cleanliness
Class
In Operation
Maximum Permitted Number Of Particles/m³ Equal
To Or Above
0.5 µm
5 µm
0.5 µm
5 µm
FDA Ð
♦Class A
ISO Class 4.8
♦ Class B
ISO Class 5
♦ Class C
ISO Class 7
♦ Class D
ISO Class 8
3.520
20
3.520
352.000
3.520
20
29
352.000
2.900
2.900
3.520.000
29.000
3.520.000
29.000
Not defined,
Depends on nature of
operations.
Temiz alan
0.5 µm/ft³
ISO
≥0,5 µ/m³
IN OPERATION!!!!
100
5
3,520
1.000
6
35,200
10.000
7
352,000
100.000
8
3,520,000
39
ISO 14644-2
•
ISO 14644-1’e sürekli uyumu
ispatlamak için test ve
kontrol spesifikasyonları:
– Onaylanmış standarttır.
– Nelerin kontrol ve test
edileceğini ve sıklıkları belirler.
– GMP’nin daha sıkı ve stratejik
yöntem ve sıklıkları vardır.
– *FDA rehberi 6 ayda bir ister.
– Annex-B’deki “risk
değerlendirmesi FDA’e göre
çok zayıftır.
TEST-KONTROL PARAMETRESİ
Sınıflandırma
(Partikül sayımı)
Max. sıklık
≤ISO 5
6 ay
>ISO 5
12 ay
*Takılı Filtre sızıntı
testi
*24 ay
Hava akış yönü ve
canlandırma testi
24 ay
Yeniden
temizlenme(Recovery)
24 ay
Temiz oda sızıntı
(containment)testi
24 ay
Hava Hızı
12 ay
Basınç farkı
12 ay
Test metodu
ISO 14644-1
ISO 14644-3
40
ISO 14644-3
• Test metodlarını açıklar:
– Onaylanmış standarttır.
– IEST-RP-006.3’e benzer.
– Metotlar spesifik ve detaylıdır.
Gerekli/Şart Test
Partikül sayımı
Seçmeli testler
Hava akış
Ekipman
Partikül sayıcı
Ref. standartlar
ISO 14644-1
Anemometre / debi ölçer (hood)
Basınç farkı
ISO 14644-1
4644-2
ISO 14644-1
14644-2
ISO 14644-2
Manometre/mekanik differential
pressure gauge
Aerosol fotometre/ partikül sayıcı,
Aerosol jeneratörü
ISO 14644-2
Aerosol/fog jeneratörü,
termal/ultrasonic anemometre,
Video camera
Termometre
ISO 7726
Dew point sensor, psychrometer,
ISO 7726
higrometer
Şahit petri, binocular compound mikraskop, radyoaktif
partikül sayıcı, yüzey partikül sayıcı
Partikül sayıcı partikül jeneratörü
ISO 14644-2
Takılı filtre sızıntı testi
Hava akış yönü ve
canlandırma
Sıcaklık testi
Rutubet testi
Partikül çökme testi
Yeniden temizlenme
(Recovery) testi
Temiz oda sızıtı
(containment) testi
Elektrostatik ve iyon üretim
(ionizer) testi
Aerosol fotometre/ partikül sayıcı,
Aerosol jeneratörü
Elektrostatik voltmetre,
ISO 14644-1
14644-2
41
ISO 14644-3
• Test metodlarını ve ekipmanları açıklar:
– Test ekipmanların da spesifikasyonlarını belirler (Annex C)
42
ISO 14644-........
ISO 14644-4
• Dizayn ve yapım (construction)
– Dizayn, yapım ve başlatma
(commissioning) konularında
detaylı check listeri var.
– Mikro elektronik
– Hava hızı ve basınç farkı için
limit verir.
∆P: 5 - 20 Pa hh: 0,2 - 0,7 m/s
ISO 14644-5
• Temiz oda operasyonları
– Personel, giyim,malzeme
– Temizlik, bakım ve
kayıtlandırma
– GMP’ye uyumlu
ISO 14644-6
• Koşullar ve açıklamalar, sözlük
ISO 14644-7
• Ayırıcı cihazlar (isolator vb.)
ISO 14644-8
• Moleküler contaminasyon
43
IEST RP-CC........
IEST-RP-CC-006
Temiz oda test metotları
IEST-RP-CC-034
Hepa filtre sızıntı (leak) testi
IEST-RP-CC-012
Temiz oda dizaynı
IEST-RP-CC-018
Temiz oda temizlik/sanitasyon
(housekeeping)
IEST-RP-CC-023
Temiz odalardaki
mikroorganizmalar
44
ISO 14698
BİYOLOJİK KONTAMINASYON
• ISO 14698-1
Genel Prensipler
• ISO 14698-2
Verilerin değerlendirilmesi
•
Mikrobiyolojik temizlik
sınıflarını açıklamaz.
•
Risk Analiz tekniklerini önerir.
(Kontrol/Aksiyon/Alert limitler
için)
•
Hava, yüzey ve kıyafetler için
referans ölçüm metotları önerir.
•
Bilgilerin değerlendirilmesini
açıklar.
45
HVAC SİSTEMİNİN VALİDASYONU
DÖKÜMANTASYONU
PQ
OQ
IQ
Build
DQ
46
‹
‹
‹
‹
‹
VALİDASYON (doğrulama/onay)
TESİS & DİZAYNIN,
SİSTEMLERİN (HVAC/SU/BASINÇLI HAVA v.b.),
EKİPMANLARIN,
PROSESİN,
ÜRÜNÜN
DOĞRULUĞUNUN, GÜVENİLİRLİĞİNİN,
TEKRARLANABİLİRLİĞİNİN
“BAĞIMSIZ OLARAK” KANITLANMASI
İŞLEMİDİR.
“YAZILI KANIT”
47
NELERİN VALİDASYONU/NEKADAR
VALİDASYON
48
DÖKÜMANTASYON
‹URS KULLANICI İSTEKLERİ SPESİFİKASYONU
‹VMP VALİDASYON MASTIR PLAN
‹VALİDASYON PROTOKOLLERİ
‹VALİDASYON RAPORU
49
HVAC SİSTEMİNİN OQ/PQ TESTLERİ
‹FİZİKSEL
‹MİKROBİYOLOJİK
KONTROLLER
50
FİZİKSEL KONTROLLER
1-HEPA FİLTRE SIZINTI (INTEGRITY) TESTİ
2- HEPA FİLTRE/MENFEZ HAVA HIZLARI
3-ODA HAVA DEĞİŞİM SAYISI
4-BASINÇ FARKI, SICAKLIK, NEM
5-ODA SINIFLANDIRILMASI
6-YENİDEN TEMİZLENME ZAMANI (RECOVERY
TIME)
7-KRİTİK ALAN EĞRİLERİ
8-HAVA AKIŞ YÖNLERİ
51
1-SIZINTI TESTİ
KULLANILAN EKİPMAN
? AEROSOL
JENERATÖRÜ
? PAO (EMERY 3004)
(10-100µg/l)
? FOTOMETRE
(Lineer, logaritmik
skala)
? AZOT GAZI
1-SIZINTI TESTİ
•
SOLDAKİ RESİMDE
TESTEKİ HATA
NEDİR????????
1-SIZINTI TESTİ
54
TEST PROSEDÜRÜ (IEST-RP-CC-034)
VE KABUL KRİTERLERİ
% 99.999 Î% 0.001
% 99.99 Î% 0.01
% 99.97 Î % 0.03
% 95,0 Î % 5.0
• Hepa filtre uygun
hava hızına sahip
(0.45±%20 m/sn
• Filtre yüzeyinden 1-2
inch altta olacak
şekilde
• Tarama hızı: 1.0
ft³/dak
• % konsantrasyon 2080 µg/l
SONUÇ
@ FİLRE YÜZEYİNDE, KABİNDE VE ÇERÇEVESİNDE
SIZINTI OLUP OLAMAMASI KONTROL EDİLİR.
@ SIZINTI VARSA TESPİT EDİLİP SİLİKONLANIR (std.
belirlenen ölçüde ve müşteri mutabakatı ile) veya
DEĞİŞTİRİLİR.
56
2-HAVA AKIŞ HIZLARI
KULLANILAN EKİPMAN =
VELOMETRE
RVD
RVA+
57
2-HAVA AKIŞ HIZLARI
KULLANILAN EKİPMAN =
BALOMETRE
•
SMACNA Balancing Manual
58
2-HAVA AKIŞ HIZLARI
KABUL KRİTERİ
@ HAVA HIZLARI HAVA DEĞİŞİM SAYISINA GÖRE
AYARLANABİLİR.
@ LAF HEPA ORTALAMA HAVA HIZI 0.45m/s ± %20
@ LAF HEPA YÜZEYİNDE ÖLÇÜLEN HAVA HIZLARI,
ORTALAMANIN ±%20’sine EŞİT OLMALIDIR.
59
3-HAVA DEĞİŞİM SAYISI
HESAPLANMASI
Ds = (V1+Vn) x S x 3600
V
Ds= Hava değişim sayısı/saat
V1+Vn= Hepa filtrelerin ortalama hava hızı
S = Hepa filtre yüzey alanı
V = Odanın hacmi
60
4-BASINÇ/SICAKLIK/NEM
KABUL KRİTERİ
‹ BASINÇ ( Magnehelic kullanılır.)
FARKLI SINIFLAR ARASI MİN. 15 PA
AYNI SINIFLAR ARASI 5-10 PA
YUKARIDAKİ LİMİTLERE GÖRE
BASINÇ BASAMAKLANDIRILMASI
61
4-BASINÇ/SICAKLIK/NEM
KABUL KRİTERİ
‹ SICAKLIK /RUTUBET(T°C/%RH Ölçer)
Belli bir zaman dilimine yayılmış kontrollerde
19-25°C sıcaklık
max.%50 nem
62
5-ODA SINIFLANDIRILMASI
AMAÇ & EKİPMAN
KULLANILAN EKİPMAN:
PARTİKÜL SAYIM CİHAZI
VALİDASYON BASAMAKLARI:
) AS BUILT:Ekipman ve personel yok
) AT REST:Ekipman var, çalışmıyor,
personel yok
) IN OPERATION:Ekipman ve personel çalışıyor
63
ISO 14644-1
sayım noktaları adedi:
A:Taban alanı (m2)
Not:Sayım noktalarının koordinatları belirlenmelidir.
64
%95 ÜGL
A =(C1+C2 +……….Cn)/N
M =(A1 +A2 +……..AL)/L
SS = √ (A1-M) ² +(A2-M) ² +…. (AL-M) ²
L-1
SH = SS
√L
ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH)
L:
2
3 4
5
6
7
8
9
faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86
65
6-YENİDEN TEMİZLEME ZAMANI
AMAÇ & EKİPMAN
KULLANILAN EKİPMAN:
PARTİKÜL SAYIM CİHAZI
DUMAN ÇUBUĞU/JENERATÖRÜ
ÜRETİLEN PARTİKÜL SAYISININ:
) ISO7-------ISO5’ e düşüm süresi
) ISO9-------ISO7’ e düşüm süresi
66
6-YENİDEN TEMİZLEME ZAMANI
KABUL KRİTERİ
Eudralex Vol.4 Annex-1:
15-20 dakika.
67
Yeniden temizleme zamanı 10-20 dakika
(ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing
Facilities)
68
8-HAVA AKIŞ YÖNLERİ
AMAÇ & EKİPMAN
SINIF 100 Alanında HVAC Sisteminin ve ekipmanın
ürünü çevreden gelebilecek kirlilikten koruyabilecek
yeterlilikte olup olmadığının kontrolü
‹ DUMAN ÇUBUĞU / JENERATÖRÜ
‹ VİDEO KAMERA / ÇİZİMLER
69
70
8-HAVA AKIŞ YÖNLERİ
KABUL KRİTERİ
STATİK ÇALIŞMA
KOŞULLARINDA ÇALIŞMA
YÜZEYİNDE
ÜRETİLEN DUMAN İZLENİR
@TÜRBÜLANS YOK
@ÖLÜ NOKTA YOK
@TERS VEYA KUŞKULU BİR
AKIŞ OLMAMALIDIR
@HAVA AKIŞI ÜRÜNÜN
KİRLENMESİNİ ENGELLEYECEK
ŞEKİLDEDİR.
71
MİKROBİYOLOJİK KONTROLLER
İLAÇ ÜRETİM ALANLARINDA
HAVADA/ YÜZEYLERDE / EKİPMANDA
PERSONELDE /SİSTEMDE
MİKROORGANİZMALARIN
MİKTAR ÖLÇÜMLERİ YAPILARAK
MİKROBİYOLOJİK KALİTENİN UYGUNLUĞUNU
ORTAYA KONUR.
72
MİKROBİYOLOJİK KONTROLLER
73
Teşekkür Ederiz!