Selami Koçak TOPRAK

Gaucher Hastalığı
Hematolojik Prezentasyon ve Komplikasyonlar
20.04.2016
Dr Selami Koçak TOPRAK
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD Öğretim Üyesi
Lizozomal depo hastalıkları:
Kalıtsal, metobolik hastalıklar olup halihazırda 50’den fazladır.
Gaucher H: En sık görülen lizozomal depo hastalığıdır
Gaucher H, nihayetinde glukoserebrozidaz enzim eksikliğine
yol açan GBA1 (acid β glucosidase) genindeki mutasyon
sonucu ortaya çıkan, otozomal resesif geçişli,
kalıtsal bir metabolik hastalıktır.
20.04.2016
Tarihçe - I
• 1882 Philippe Charles Ernest Gaucher
Kaşeksi ve massif HSM, 32 y, kadın
Dalakta anormal histiyosit
Dalak neoplazmı (?)
(De l'epithélioma primitif de la rate)
Günümüzde de Gaucher hastalığının klasik
semptomları ile gelen bir hastada herhalde
GH’den ziyade öncelikle malignite akla
gelmektedir.
Mistry PK, et al. Understanding the natural history of Gaucher disease. Am J Hematol. 2015;90 Suppl 1:S6-11.
Tarihçe - II
•
•
•
•
•
•
•
1895 Collier (Fransa)
1895 Picou
1896 Ramond
1900 Bovaird (ABD)
1904 Brill ve Libman (ABD)
1905 Brill, Libman ve Mandlebaum (ABD)
1906 Schlagenhaufer (Almanya)
Mandlebaum FS. A CONTRIBUTION TO THE PATHOLOGY OF PRIMARY SPLENOMEGALY (GAUCHER TYPE), WITH THE
REPORT OF AN AUTOPSY ON A MALE CHILD FOUR AND ONE HALF YEARS OF AGE. J Exp Med. 1912;16(6):797-821.
20.04.2016
Gaucher hastalığı ya da primer splenomegali (Gaucher tip)
terimini literatüre ilk sokan doktor Mandlebaum (ABD)
YIL: 1912
Thomas AS, et al. Gaucher Disease: haematological presentations and complications. Br J Haematol 2014;164:427-40.
U.S. President George W. Bush (R) presents Roscoe Brady (L) with a National Medal of Technology and Innovation during an
East Room ceremony at the White House September 29, 2008 in Washington, DC. Bush presented the 2007 National Medal of Science and
the National Medal of Technology and Innovation to discoverers and innovators to honor their accomplishments.
Brady, R.O., et al. Metabolism of glucocerebrosides. II. Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher’s disease. Biochem Biophys Res
Commun. 1965, 18, 221–5.
Brady, R.O., et al. Demonstration of a deficiency of glucocerebroside-cleaving enzyme in Gaucher’s disease. J Clin Invest. 1966, 45, 1112–15.
İntra ve ekstrasellüler kaynaklı makromoleküllerin degradasyonu ve “recycling”: Lizozomal hidrolaz
Dekker, N., et al. Elevated plasma glucosylsphingosine in Gaucher disease: relation to phenotype, storage cell markers, and therapeutic response.
Blood, 2011, 118, e118–e127.
Biriken sfingolipidler,
inflamatuvar ve apoptotik yolakları etkiler.
Biriken glikozilseramid doğrudan
makrofajları aktive eder.
*Artmış inflamasyon
*Farklı yolaklardan sürekli indüklenen lenfoproliferasyon
Gammopati
Kemik hastalığı
Kanama diyatezi
Thomas AS, et al. Gaucher Disease: haematological presentations and complications. Br J Haematol 2014;164:427-40.
• The International Collaborative Gaucher
Group (ICGG) Gaucher Registry: 1991
yılında “alglucerase” tedavisinin yanıtlarını
izleme amacıyla kurulan bir kayıt programı
• Hastalık hakkındaki bilgilerimiz bu program
sayesinde gelişti
• Halihazırda 6000’den daha fazla hasta kayıtlı
20.04.2016
Ortanca tanı yaşı: 21
%94
Panetnik?
Panetnik?
Expected survival
Therapeutic options
Dandana A, et al. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology.2016;83:13-23.
Thomas AS, et al. Gaucher Disease: haematological presentations and complications. Br J Haematol. 2014;164:427-40.
20.04.2016
Tip 1 GH / Aşkenaz Yahudi toplumunda en sık (%90 ↑) görülen mutasyonlar:
N370S (Nörolojik tutuluma karşı koruyucu)
84GG
L444P
IVS2+1G
Tip 2 (ve belki 3) hastalıkta en sık rastlanılan mutasyon:
L444P
Linari S, Castaman G. Clinical manifestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015;12(2):157-64.
Günümüzde farklı 3 alt tip olmadığı, bunların hastalığın erken ya da geç başlangıçlı
formları olduğu söylenmektedir.
Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64.
Dandana A, et al. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology.2016;83:13-23.
Tanı - I
• Genellikle
– Organ büyüklüğü (SM, HM)
– Pansitopeni
DOKU BİYOPSİSİ
%60’dan fazla olguda tanı şekli
→ Sitopeni/SM→ Kİ bx
→ HM/anormal KCFT→ Kc bx
→ SM nedeniyle splenektomi
Gaucher hücresi
Tanı - II
• Gaucher H’de rezidü enzim aktivitesi olması gereken
düzeyin yaklaşık %5-25’i kadardır.
• Tanı yöntemleri: Periferik kan dolaşımından elde
edilen lökositlerde ya da cilt biyopsisi ile elde
edilerek kültive edilmiş fibroblastlarda
βglukoserebrozidaz enzim aktivitesinin ölçülmesidir
• Human GBA geninin moleküler analizi ile doğrulama
yapılabilir
20.04.2016
PseudoGaucher Hücreleri
KML, MM, NHL, AIDS, Hodgkin Lenfoma
20.04.2016
Gaucher H’den kuşkulanıyorsak doku biyopsisi mi?
Yoksa basit bir test olan enzim aktivitesi ölçümü mü?
20.04.2016
Klinik
KLİNİK
Tip 1
Tip 2 ve Tip 3
•
•
•
•
•
•
•
•
•
• Tip 2:
Anemi
Trombositopeni
SM
İskelet anomalileri
İnterstisyel akc hastalığı
Pulmoner HT
Genellikle sorun markofajda
CNS hasarı yok
Asemptomatik→Çocukluk
çağı başlangıçlı
–
–
–
–
Akut nöronopatik form
Kötü seyirli
2-3 yaşlarında exitus
Organ hasarı → CNS hasarı
• Tip 3:
– Nörolojik semptomlar var
– Ancak tip 2’ye göre daha geç
başlangıçlı
– Anormal göz hareketleri,
ataxia, demans, inme
– 30’lu, 40’lı yaşlara kadar
süren ömür
Hematolojik manifestasyonlar ve olası nedenleri
Gamopati: Plazma hücre hastalıkları
• Normal popülasyona göre 5,9 kat artmıştır
Rosenbloom, et al.(2009) Multiple myeloma and Gaucher genes.Genetics in Medicine, 11, 134.
• Normal popülasyona göre 51,1 kat artmıştır
de Fost, M., et al. (2006) Increased incidence of cancer in adult Gaucher disease in Western Europe.
Blood Cells, Molecules, and Diseases, 36, 53–58.
Etyopatogenez:
İmmün disregülasyon
Gaucher hücresi:
Sitokinler, kemokinler
→
İnflamatuvar ortam
Lökosit infiltrasyonu
B lenfositlerin kr uyarılması
NK subpopülasyonunda
dengesizlik
Plazma h.de klonal artış tetiklenir
Başka maligniteler?
• Amiloidozis (plazma hücre hastalığı)
• NonHodgkin Lenfoma
• Hepatosellüler karsinoma
Glukosfingolipidlerin artışı kendi başına da proliferatif hücre yolaklarını tetikleyebilir :
Epidermal growth faktör reseptör artışı
İlaç direnç genlerinde upregulation
de Fost M, et al. Increased incidence of cancer in adult Gaucher disease in Western Europe. Blood Cells Mol Dis. 2006;36:53-58.
Arends M, et al. Malignancies and monoclonal gammopathy in Gaucher disease; a systematic review of the literature. Br J Haematol. 2013;161(6):832-842.
Taddei TH, et al. The underrecognized progressive nature of N370S Gaucher disease and assessment of cancer risk in 403 patients. Am J Hematol. 2009;84:208-214.
Kemik hasarı;
• Lizozomlarında glukozilseramid birikmiş
makrofajların (Gaucher hücresi) kemik iliğini
infiltre etmesinden sonra doğrudan ya da
dolaylı olarak kemikte lezyon oluşturmasına
bağlıdır: Kortikal incelme, osteonekroz, litik
lezyonlar.
• Osteonekroz alakalı şiddetli kemik ağrısı ile
osteomyelit ayırıcı tanısı yapılmalıdır:
Sintigrafik inceleme (technetium-99)
20.04.2016
Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64.
Dandana A, et al. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology.2016;83:13-23.
Kemik hasarı;
• Aktive makrofajlardan (Gaucher hücreleri ve
onların aktive ettiği diğer hücreler) salınan
çeşitli sitokinler de etkilidir: TNF alfa, IL6,
IL10, IL4, vb.
• Nihayetinde osteoklast öncülleri aktive olur:
Osteopeni ve osteoporoz.
20.04.2016
Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64.
Dandana A, et al. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology.2016;83:13-23.
Ayırıcı Tanı
Anemi, Trombositopeni ve SM varlığı ile;
• Hematolojik maligniteler:
– Kronik myeloproliferatif neoplaziler
•
•
•
•
KML
Primer myelofibrozis
E trombositemi
Polistemia vera
– Akut lösemi
– Kronik Lenfositer Lösemi
– Lenfoproliferatif hastalık
• NonHodgkin Lenfoma
Ayırıcı Tanı
Anemi, Trombositopeni ve SM varlığı ile;
• Enfeksiyonlar
• Sinsi seyreden trombofilik süreçler
• Karaciğer hastalıkları
Hasta İzlemi
TEDAVİ
• Multi-organ
• Kronik
• Heterojen
Bireyselleştirilmiş Tedavi
Hastalık süreci
Eşlik eden hastalıklar
KLASİK TEDAVİ
*Enzim replasman tedavisi
*Substrat temizleme tedavisi
*Gen tedavisi? *Hematopoietik kök hücre nakli?
Ne zaman tedavi etmeli?
• Hemen daima tanı koyulduğunda…
– Çünkü tanı genellikle yakınmalarla (anemi, SM, vb)
başvuru sonrası konulmakta.
• YANİ
– Komplikasyonlar görüldüğünde tedavi et
• Anemi
• Kanama (trombositopeni ve/veya fonk bozukluğu
ve/veya faktör eksikliği ve/veya?)
• İskelet hasarı
• Karaciğer
• Akciğer Hasarı
• Organomegali
Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64.
Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12(2):157-64.
Enzim Replasman Tedavisi
• 1991 yılında klinik uygulamaya girdi
• Üç adet onay almış human rekombinant enzim
preparatı vardır
İmiglucerase (Cerezyme)
(ABD, Avrupa)
Velaglucerase alfa (VPRIV)
(ABD, Avrupa)
Taliglucerase alfa (Elelyso)
(ABD)
ERT:
Alglucerase (plasental dokudan elde edilir)
İmiglucerase (human rekombinant) (FDA, 1994)
Doz: 15-60 U/kg (2 haftada bir)
Tedavide kemik hasarı
• Kemik ağrısı ERT ile azaltılabilse de geri
dönüşsüz kemik hasarı olabilir.
• Genellikle iskelet sistemi yanıtları diğer
sistemlere göre oldukça yavaş ilerler
• Kemik mineral yoğunluğundaki iyileşme 8 yılı
bulabilir
• Kemik enfarktları, kırıkları ve osteonekroz geri
dönüşsüz hasarlardır: Cerrahi girişim gerekebilir
Bir diğer tedavi yöntemi
• Susbtrat sentez inhibisyonu
• “Glikozilseramid” biriken maddedir.
• Bunun sentezi için gerekli glikozilseramid sentaz
enzimini baskılamak.
• Miglustat
(EMA, 2002): Hafif-orta GH, ERT için uygun
olmayan hastalar için onaylı.
(FDA, 2003): ERT’nin tedavi edici bir seçenek
olmadığı hastalar için
• Yanetki çok: Diyare, tremor, parestezi
20.04.2016
Bir diğer tedavi yöntemi
• Susbtrat sentez inhibisyonu
• Eliglustat
FDA, 2014
EMA, 2015
• Glikozilseramid sentaz inhibisyonu
• Yanetki: Bulantı, başdönmesi, kusma, QT uzaması
• ENGAGE ve ENCORE (faz 3 çalışma)
20.04.2016
20.04.2016