Klinisyen gözü ile HIV

Klinisyen gözü ile HIV
Prof. Dr. Volkan Korten
Marmara Üniversitesi Tı
p Fakültesi
İnfeksiyon Hast. ve Klin. Mikrobiyoloji AD
Yı
lda 250.000 kayı
p / Güney Afrika Cum.
D
eath
sp
e
r10,00P
o
p
u
latio
n
Trends in Age-Adjusted* Rates of Death due to HIV
Infection,
USA, 1982-1998
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
82
84
86
88
90
92
94
96
Ye ar
*Using the age distribution of the projected
year 2000 US population as the standard.
**Preliminary 1998 data
98**
Hap sayı
sı
UNAIDS 2013
Global report
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
30
40
50
60
Kontrol
HIV+
HIV+ ve HIV
risk faktörleri
HIV+ ve
komorbidite
HIV+ ve alkol/
ilaç 70 bağımlılığı
Popülasyon
Sağkalı
m olası
lı
ğı
Danish HIV Cohort Study
HIV+ kişilerin genel popülasyona göre
yaşam beklentileri
Yaş (yı
l)
Obel N et al. PLoS ONE 2011;6(7):e22698
Önemli sayıda HIV ile yaşayan kişi
antiretroviral tedavi almıyor
ABD, ~600,000 HIV ile enfekte kişi ART altında değil
1
1
2
2
2
8
1. October 2008 CDC estimates as of the end of 2006. 2. Synovate Healthcare U.S. HIV Monitor Q3 2011
% aware of HIV infection
Tanı almamış HIV enfeksiyonu tahmini
2008/2009
3
3
3
o
r
a
s
e
u
in
ov
US
EU O E n3 elaru
UK
a
d
r
l
k
o
H
B
U
o
M
i
W eg
R
U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). HIV In the United States: An Overview. March 2012
1
2
3
1.
2. Health Protection Agency. HIV in the United Kingdom: 2010 Report. Health Protection Report 2010 4(47).
3. Coenen T. HIV in Europe 2010. Available at http://ec.europa.eu/health/sti_prevention/docs/ev_20101027_co03_en.pdf
4. The European Action Plan for HIV/AIDS 2012–2015. World Health Organization 2011
9
Yeni enfeksiyonlara en çok ne yol
açı
yor ?
• Akut (primer) HIV enfeksiyonu
• Tanıalmamı
ş hastalar
• Tedavi edilmeyen veya kötü tedavi edilen HIV
enfeksiyonu
Serolojik durumu bilme – bulaş ilişkisi
People Living
with HIV/AIDS
~1.8 million
100
~20%
Unaware
of Infection
80
New Sexually Transmitted
HIV Infections Each Year
~50,000
Accounting for
~49%
of New
Infections
% 60
40
~80%
Aware of
Infection
~51%
of New
Infections
20
0
11
Hall HI, et al. AIDS 2012; 26(7): 893-6
HIV klasifikasyonu (1993)
• Kategori A:
– Asemptomatik HIV inf.
– PGL: persiste jeneralize
lenfadenopati
– Akut HIV inf (primer)
• Kategori B: Semptomatik
– Basiller anjiomatozis
– Candidiasis (oral, vaginal)
– Servikal displazi
– Konstitüsyonel (ateş veya diare,
> 1 ay)
– ITP
Klinik Kategori
A
B
C
A1
B1
C1
A2
B2
C2
A3
B3
C3
CD4
> 500
200499
< 200
HIV infeksiyonunun seyri
Antiretroviral Tedavinin Hedefleri
• HIV ile ilişkili morbiditeyi azaltmak, sağkalı
m
süresini ve kalitesini arttı
rmak
• İmmunolojik fonksiyonlarıonarmak ve
korumak
• HIV-1 RNA’ıen üst düzeyde uzun süreli
baskı
lamak
– Tespit eşiği altı(< 20-75 kopye/mL)
• HIV bulaşı
nıönlemek
DHHS Guidelines for Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents. March 2012.
Antiretroviral Hedefler ve İlaçlar - 2013
ENF
Maraviroc
Entry/Fusion
RNA
Viral maturation
Viral protease
RNA
Proteins
Reverse
transcriptase
ZDV, ddI,
ddC, d4T,
3TC, ABC,
TDF, FTC
DLV, NVP,
EFV, ETR,
RIL
RT
RNA
RNA
DNA
RT
DNA
DNA
Provirus
SQV
RTV
IDV
NFV
APV
LPV
FOS
ATZ
TPV
DRV
Integration
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
ARV ilaçlar
NRTI
 Abacavir (ABC)
 Didanosine (ddI)
 Emtricitabine (FTC)
 Lamivudine (3TC)
 Stavudine (d4T)
 Tenofovir (TDF)
 Zidovudine (AZT, ZDV)
NNRTI
 Delavirdine (DLV)
 Efavirenz (EFV)
 Etravirine (ETR)
 Nevirapine (NVP)
 Rilpivirine (RPV)
PI
Integrase Inhibitor (II)
 Atazanavir (ATV)
 Darunavir (DRV)
 Fosamprenavir (FPV)
 Indinavir (IDV)
 Lopinavir (LPV)
 Nelfinavir (NFV)
 Ritonavir (RTV)
 Saquinavir (SQV)
 Tipranavir (TPV)
 Raltegravir (RAL)
 Elvitegravir* (EVG)
 Dolutegravir (DTG)
26 ilaç
Fusion Inhibitor
 Enfuvirtide (ENF, T-20)
CCR5 Antagonist
*EVG
currently (MVC)
available only in
Maraviroc
coformulation with cobicistat
(COBI)/TDF/FTC)
Agu 2013
Ne zaman başlamalı?
 Belirsiz uzun dönemli ilaç
toksisitesi
 Gelecekteki seçeneklerin
kı
sı
tlanması
 Direnç gelişme riski
(suboptimal tedavi)
/dirençli virus bulaşı
 Hayat kalitesi azalması
Geç ART
Ne zaman başlamalı
:
Denge erkenden yana
 Belirsiz uzun dönemli
ilaç toksisitesi
 Gelecekteki
seçeneklerin
kı
sı
tlanması
 Direnç gelişme riski
(suboptimal tedavi)
/dirençli virus bulaşı
 Hayat kalitesi
azalması
Geç ART
 İlerleyici immun bozukluğun
önlenmesi
 AIDS’e ilerlemenin önlenmesi /
sağkalı
mı
n uzaması
 Non- AIDS hastalı
k riskinin
azalması
 HIV bulaşı
nı
n azalması
 Direnç gelişiminin azalması
 Erken tedavi ile toksisitenin
azalması
Erken ART
Erken ART - mortalite ve hastalı
k ilerlemesini
azaltı
yor : gözlemsel çalşmalar
Study
Published
N
Endpoint
Relative Hazard
P or 95% CI
NA-ACCORD
NEJM, 2009
8,362
Death
1.69
CD4 <350 vs 350-500
< 0.001
NA-ACCORD
NEJM, 2009
9,155
Death
1.94
CD4 <500 vs > 500
< 0.001
When to Start
Consortium
Lancet, 2009
24,444
AIDS or
Death
1.28
CD4 251-350 vs 351-400
HIV-CAUSAL
Ann Int Med,
2011
AIDS or
Death
1.38
CD4 <350 vs <500
CASCADE
Arch Int Med,
2011
Death
0.51 (HR)*
CD4 350-499 vs deferred
AIDS or
Death
0.74 (HR)*
CD4 350-<500 on ART
0.96 (HR)*
CD4 > 500 on ART
COHERE
Plos Med, 2012
9,455
75,336
0.33-0.80
0.58-0.80
0.92-0.99
http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
JAMA, July 25, 2012—Vol 308, No. 4 387
ART başlama – yeni rehberler
Semptomatik/
AIDS
CD4+
< 200
DHHS (2/2013)
Evet
Evet
Evet
Evet
Evet
IAS-USA (7/2012)
Evet
Evet
Evet
Evet
Evet
BHIVA (2012)
Evet
Evet
Evet
Ertele*
Ertele*
EACS (10/2013)
Evet
Evet
Evet
Değerlendir
Değerlendir
WHO (6/2013)
Evet
Evet
Evet
Evet
Evet*
Rehber
CD4+ 200-350 CD4+ 350-500
* HIV geçişini önlemek üzere farklıserolojisi olan çiftlere verilmeli
CD4+
> 500
Başlangı
ç tedavisi:
Önerilen/tercih edilen ajanlar
EFV
TDF/FTC + (ABC/3TC)
RAL / EVG/cobi / DTG
ATV/RTV
DHHS Guidelines . October 2013
DRV/RTV
Direnç gelişimi için genetik bariyer
• Düşük (1 mut): 3TC, FTC, NVP, EFV,
enfuvirtide, ATV
• Orta (1-2 mut): ddI, TNF, ABC, etravirine,
raltegravir, elvitegravir, ATV/r
• Yüksek (3-4 mut). DRV/r, LPV/r, AZT/3TC
HAART etkinliği: > 65% cevap alı
nan
çalı
şmalar (VL < 50 48.haftada)
COMBINE (NVP + ZDV/3TC)
2NN (NVP BID + d4T + 3TC)
ZODIAC (EFV + ABC QD + 3TC)
M98-863 (LPV/RTV + d4T + 3TC)
ZODIAC (EFV + ABC + 3TC)
CNA30024 (EFV + ZDV + 3TC)
2NN (NVP QD + d4T + 3TC)
2NN (EFV + d4T + 3TC)
CNA30024 (EFV + ABC + 3TC)
M02-418 (LPV/RTV + FTC + TDF QD)
FTC301 (EFV + FTC + ddI QD)
DMP266-043 (EFV + D4T + 3TC)
CLASS (EFV + ABC + 3TC)
ANRS 12-04 (EFV + ddI + 3TC)
M97-720 (LPV/RTV + d4T + 3TC)
Dart 1 (EFV + ddI EC + 3TC)
GS903 (EFV + d4T + 3TC)
GS903 (EFV + TDF + 3TC)
ANRS 091 (EFV + ddI + FTC)
30
Bartlett JA, et al. AIDS. 2006;20:2051-2064.
NNRTI
Boosted PI
40
50
60
70
80
90
100
Percentage With HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Week 48
ART başarı
sı
zlı
k nedenleri
Yanlı
ş doz
Sosyal / kişisel nedenler
Rejim’e bağlı
Toksisite
Konak genetiği
Tedavi uyumsuzluğu
Zayı
f etkinlik
Zayı
f emilim
İlaç PK
Yetersiz ilaç düzeyi
Dirençli virus bulaşı
İlaç etkileşimleri
İlaç altı
nda viral replikasyon
Dirençli virus
AETC National Resource Center.
Yeni serilerde virolojik başarı
sı
zlı
k
• Dirençli virus bulaşı(minör
populasyon direnci de dahil)
• Suboptimal tedavi uyumu
Antiretroviral tedavi değiştirme
endikasyonları
•
•
•
•
•
Toksisite
Virolojik başarı
sı
zlı
k
Rejime uyum sağlama güçlüğü
Suboptimal rejim
Tedavi basitleştirme
Genotipik HIV direnç testleri için
öneriler
• Tedavi öncesi (Primer veya yerleşmiş
infeksiyon)
• İlk başarı
sı
zlı
k
• Birden çok rejim sonrasıbaşarı
sı
zlı
k
• HAART sonrasıyetersiz baskı
lanma (dene)
• Gebelik
• Temas sonrasıprofilaksi
TAM
mutasyonları
:
pirofosforoliz
ile nükleotid
eksizyonu
M41L, L210W, T215Y
M184V
(daha sı
k, ZDV-R↑, çapraz direnç↑,
M184V ile direnç azalmasıdaha az)
D67N, K70R, K219Q/E/N/R
NNRTI’larla seçilen mutasyonlar
Efavirenz
Etravirine
Nevirapine
Major PI mutasyonları
TDF/ETC + EFV altı
nda başarı
sı
zlı
k
İkinci basamak rejimleri:
Kaç ilaç ? Hangi ilaçlar ?
 En az 2, tercihan 3 aktif ilaç yeni rejimde yer
almalı(öykü, direnç testi, yeni mekanizmalıilaç)
 Şu anda, hemen hemen tüm bilgi ve klinik
tecrübe NRTI-içeren ikincil rejimleri kapsı
yor
 5 onaylıARV sı
nı
fıpotansiyel olarak 2 tam
yeni sı
nı
fı
n ikincil rejimde olması
nı
sağlayabiliyor
 Ancak bilgiler yetersiz
Yoğun tedavi görmüş hastalarda
HEDEF
Daha önceki tedavilere bakı
lmaksı
zı
n
• US-DHHS
• IAS-USA
HIV-1 RNA < 50 kopya/mL
DHHS. http://www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines.
Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.
HIV ile yaşlanmak
Netherlands Athena Cohort 1986-2007
100%
% of patients
80%
>=50
60%
40-50
30-40
40%
<30
20%
0%
86
88
90
92
94
96
98
00
02
04
06
Slide courtesy of Luuk Gras, HIV Monitoring Foundation
Guaraldi G.
Lipoatrofi
Buffalo hump
HIV ve Polipatoloji
Guaraldi G, CID 2011;53: 1120-6.
HIV – Artı
k kronik bir hastalı
k
• Artan ve yaşlanan hastalar için yeni
hizmet modellerine ihtiyaç var
• Multimorbiditeleri izlemek üzere
multidisipliner oluşturulmalı