Fibratlar - Türk Diyabet Cemiyeti

Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi
Diyabet ve
Hızlandırılmış
Ateroskleroz
Statinler – fibratlar
49. ULUSAL DiYABET
KONGRESi.
20-Nisan-2013-Antalya
Prof.Dr.M.Sait Gönen
Endokrinoloji ve Metabolizma Hast.Uzmanı
• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi
• Diyabetik Dislipidemi
• Statinler
• Fibratlar

Dünya Sağlık Örgütü’nün verilerine göre dünyada ölüm nedenleri arasında
kardiyovasküler hastalıklar ilk sırada yer almaktadır
• Tüm global ölümlerin %30
• 2005’de 17.5 milyon ölüm
Kanser + kronik
solunum hastalığı +
Diyabet
%22
Bulaşıcı hastalıklar
Anne ve çocuk
sağlığı ve beslenme
eksiklikleri
%30
– 7.6 milyon kalp krizi
– 5.7 milyon inme
• 2015’den itibaren her yıl 20 milyon
ölüm
Kardiyovasküler
hastalık %30
Diğer kronik
hastalıklar %9
Kazalar
%9
Epidemiyolojik kanıtlar aterosklerozun
multifaktöryel olduğunu ve pek çok risk
faktörününde etkisinin olduğunu göstermiştir
- Hiperlipidemi
- Hipertansiyon
- Sigara
- Diyabet
- Fiziksel İnaktivite
- Düşük HDL-K düzeyleri
- Hiperhomosisteinemi
- Hiperkoagulabilite
Grundy SM,et al. For the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004
Aterosklerotik süreç çocukluk döneminde başlar
ve dislipidemi ile yakından ilişkilidir
Yaş (yıl)
70
İnfarkt
İnme
Gangren
Anevrizma
60
50
40
Klinik tablo
Kalsifikasyon, komplike lezyon:
hemoraji, ülser, tromboz
30
Fibröz plak
20
Yağlı çizgilenme
10
0
Hong et al, Korean Circ J, 40: 1-9, 2010
Ateromlar;
• hücresel elemanlar
• kollojen ve
• lipidleri
içeren kompleks lezyonlardır. Lezyonun
ilerlemesi başlıca içerisindeki nonesterifiye
kolesterol ve kolesterol esterlerine
dayandırılabilir.
LiPİDLERİN FONKSİYONLARI
Kolesterol ve fosfolipidler: Plazma
membranlarının ve miyelinin yapısal
bileşenleri
Kolesterol: Steroid hormonların ve safra
asitlerinin öncül maddesi
Trigliseritler ve serbest yağ asitleri:
Metabolizma için önemli bir enerji kaynağı
Aterojenik Lipoproteinler;
• LDL-K (B-100 apolipoprotein içeren)
• IDL-K
• VDL-K,
• Lp(a)
Ölüm/ 1000 hasta yılı
Koroner kalp hastalığı olan ve olmayan hastalarda bazal plazma
kolesterol konsantrasyonu ile 10 yıllık kardiyovasküler ölüm oranı
ilişkisi
Koroner kalp hastalığı olmayan
Koroner kalp hastalığı olan
Pekannen et al, N Engl J Med, 322: 1700, 1990
4-Yıllık Olay Oranı, %
Ve Statin Tedavisinde Major Vasküler Olaylar
HDL
1.YIL
• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,
• Diyabetik Dislipidemi,
• Statinler,
• Fibratlar
Diyabetiklerin Üçte İkisi
Kardiyovasküler Hastalıklar Nedeniyle
Hayatlarını Kaybetmektedirler
•
Diyabetli hastalarda KKH, inme ve periferik vasküler hastalık dahil olmak üzere
makrovasküler komplikasyonlar başlıca morbidite ve mortalite sebepleri
arasındadır
Diyabetli hastalarda mortalite sebepleri
Diğer
%67
KKH, inme ve periferik vasküler hastalık
Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28’den uyarlanmıştır.
Diyabetin istenmeyen vasküler etkilerinin altında yatan
fizyopatoloji;
• Oksidatif stres,
• Endotel işlev bozukluğu,
• Trombozda artma,
• Dislipidemi
Arasındaki karmaşık etkileşimden oluşmaktadır.
Circulation 2003;108(12):1527-32
Diyabetik Dislipidemi
 Trigliserid ↑ VLDL ↑
 HDL ↓
 LDL küçük-yoğun B tipi ↑
Aterojenik Triad
Hipertrigliseridemi
• Vakaların %50 sinde vardır ve glisemi kontrolü ile
yakından ilişkilidir
• Asıl neden aşırı VLDL yapımı ve TG zengin
lipoproteinlerin klirensinin azalmasıdır
• TG >500 mg/dl ise
•
•
•
•
•
genetik lipid metabolizma kusuru
aşırı alkol alımını
hipotiroidi
renal yetmezlik
glukokortikoid, beta bloker, estrojen tedavisi
HDL
• Trigliseridden zengin lipoproteinlerin
katabolizmasının azalması HDL düşüşüne
neden olur
• TG zengin lipoproteinlerin hidrolizinin azalması HDL için yüzey
remnantlarının azalmasına neden olur
• CETP aracılığı ile VLDL ile HDL arasında KE ve TG transferi olur.
TG’den zengin hale gelen HDL’nin katabolizması artar
• HDL glikasyonu, klirensi süratlenir
• Apo A1 katabolizması artar
• Apo A1 in glikasyonu sonucu LCAT aktivitesi
azalır
J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3379-84
LDL
• Diyabetik hastalarda LDL-K düzeyleri genellikle normal
veya hafif yüksektir
• İyi glisemik kontrollü diyabetiklerde belirgin LDL yüksekliği
ailesel hiperkolesterolemi gibi genetik kusurları
düşündürür
• LDL yüksekliği;
• LDL klirensindeki azalma
• LDL glikozillenmesi
• hepatik LDL reseptör aktivitesinin azalmasına bağlıdır
Diyabetiklerde LDL-K Düzeylerinin “Normal” Olması
Yanıltıcı Olabilir..
Küçük, Yoğun LDL-K Partikülleri
apoB
Daha Aterojeniktir
LDL-K
Diyabet yok
Diyabet var
LDL partikülleri
LDL partikülleri
Daha Fazla
apoB içeren
küçük, yoğun
LDL
“Normal” LDL-K düzeyi,ancak:
“Normal” LDL-K düzeyi
LDL partiküllerinin sayısı
ApoB konsantrasyonu
Yüksek
Düşük
KKH riski
Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;
Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;
Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582’den uyarlanmıştır.
Küçük ve yoğun LDL-C parçacıkları;
• Arter duvarına daha kolay girebildiğinden,
• Daha fazla endotelyal işlev bozukluğu ortaya
çıkartabildiğinden,
• Tromboksan oluşumunu arttırabildiğinden
• Oksidasyona daha yatkın olduğundan,
LDL-C parçacıklarından daha fazla aterojeniktir.
Tip 2 diyabetik hastalarda LDL-K düzeyi 70
mg/dl gibi oldukça düşük değerlerden
başlanarak değerlendirildiğinde:
her 10 mg/dl LDL-K artışı
KVH riskini %12 artırmaktadır.
Howard BV, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:830-835
Diyabetik dislipidemi tedavisinde
Hedef ne olmalıdır?
Hedefe nasıl ulaşılmalıdır?
Diyabetik Dislipidemi tedavisinde
Hedef
Primer Önleme
Hedef
LDL
Hipolipidemik İlaçların etkileri
LDL %
HDL %
Trigliserid %
Statinler
20-55 ↓
5-15 ↑
0-35 ↓
Safra asidi
bağlayıcılar
10-30↓
0-10 ↑
0-10 ↑
Fibratlar
0-15↓
5-15 ↑
20-50↓
Niacin
10-25↓
10-30 ↑
20-50↓
Ezetimib
15-25↓
1-3 ↑
10-20↓
Balık yağı
-
-
15-47 
Statin tedavisine ne zaman
başlanmalıdır?
Yaşam tarzı değişikliklerinden sonra?
Glisemik kontrolden sonra?
LDL düzeyine göre?
LDL > 130
KVH yok
LDL > 100
KVH var
Bağımsız olarak hemen?
Diyabetik dislipidemide hedef
Primer
Sekonder
NCEP-ATP III 2001
ADA 2001
LDL < 100 mg/dl
* < 70 mg/dl
Non HDL-K
(Total K-HDL)
< 130 mg/dl
LDL < 100 mg/dl
* (% 30 )
HDL > 40 E
50 K
TG < 150 mg/dl
* NCEP III update 2004 Circulation 110:227,2004
* D. Care 27:515-35 2004
Revize edilmiş ATP III ve ADA’ya göre diyabette
statine başlama önerileri

NCEP-ATP III update 2004 circulation 110:227
 LDL > 100 mg/dl ise statin başlanmalı
 LDL < 70 mg/dl olmalıdır.
 ADA update
2004 D.Care 27:515-35
 40 yaş üstünde
 T. Kolesterol > 135 mg/dl ise
Statin başlanmalı ve başlangıç LDL düzeyinden
bağımsız olarak LDL % 30 oranında
düşürülmelidir!
Öneride bulunan kılavuzlar
 ATP III NCEP (2004)
 ADA 2010-2011-2012-2013
 ESC-EASD-IDF (2007)
 İngiliz Kılavuzu(Diabetes UK-Heart UR,2005, BCS-
BHS)
 Kanada (CCS) Kılavuzu(2006)
 Avustralya Kılavuzu
 TEMD Klavuzu
Diyabette LDL düşürmede güncel
hedef
“ The lower is better”
hipotezi !
Diyabetik Hastalarda Hiperlipidemi Tedavi Hedefleri

LDL kolesterol
<100 mg/dl

HDL kolesterol
>40 mg/dl

Trigliserid
<150 mg/dl
Yaşam Tarzı Değişiklikleri
Tıbbi Beslenme-Egzersiz-Kilo kontrol
ADA, Dyslipidemia management in adults with diabetes
Diabetes Care, 2011
Diyabetik hastalarda kardiyovasküler
olayların önlenmesinde dislipidemi
tedavisinin önemi kanıtlanmıştır.
Agressif yaklaşım
Lipid
düşürmek
kardiyovas
küler
olayları
azaltıyor
mu?
Statinler
lipid
düşürmede
işe yarıyor
mu?
• Angiografik girişim çalışmaları Lipid düşürücü
tedavilerin aterosklerotik lezyonlarda gerileme
oluşturabileceğini göstermiştir.
• Çalışmalar daha önce koroner hastalık öyküsü
olmayan hiperlipidemiklerde (primer önleme)
ve önceden hastalığı olanlarda (sekonder
önleme) yeni koroner olay insidansında lipid
düşürücü tedavi ile çarpıcı azalmalar olduğu
kanıtlanmıştır.
Connon CP et al:Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and İnfectionThrapy-Thrombolysis in Myocardial İnfarction 22 investigators:
Intensive versus moderate lipid lovwering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004
Çok sayıda klinik çalışmada statinlerin
LDL-K düzeylerinin aşağı çekilmesinde
ve kardiyo-vasküler hastalıkların
önlenmesinde faydalı etkilerinin
olduğu gösterilmiştir.
Tedavi sırasındaki LDL-K düzeyleri KKH
olayları ile yakından ilişkilidir
30
4S - Pl
25
Sekonder Koruma
Rx - Statin tedavisi
Pl – Plasebo
Pra – pravastatin
Atv - atorvastatin
20
4S - Rx
LIPID - Pl
15
10
LIPID - Rx
CARE - Rx
HPS - Rx
TNT – Atv10
PROVE-IT - Pra
TNT – Atv80
PROVE-IT – Atv
5
CARE - Pl
Primer Koruma
HPS - Pl
WOSCOPS – Pl
AFCAPS - Pl
6
AFCAPS - Rx
WOSCOPS - Rx
ASCOT - Pl
ASCOT - Rx
0
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Ulaşılan LDL-K düzeyi mg/dL
Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.
• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,
• Diyabetik Dislipidemi,
• Statinler,
• Fibratlar
Statinlerin Etki Mekanizması
Asetoasetil CoA + asetil CoA + H20
3-hidroksi-3-metil glutaril CoA
HMG-CoA redüktaz
HMG-CoA redüktaz,
Mevalonat
kolesterol biyosentezinde
Geranil pirofosfat
hız sınırlayıcı enzimdir.
Statinler bu enzimi inhibe ederek,
Farnesil pirofosfat
kolesterol biyosentezini baskılar.
Skualen
Lanosterol
Kolesterol
Gaw A.G., Packard J. Statins, 2000; 53
Statinlerin Etki Mekanizması
HMG-CoA
İnhibisyonu
Kolesterol sentezi azalır
LDL reseptörlerinin upregülasyonu
LDL katabolizması ve uzaklaştırımı artar
VLDL sentezi azalır
LDL’ye dönüştürülecek VLDL azalır
TK, LDL-K ve TG
azalır
Statinler
“ HMG Co A Reductase” inhibitörleri
( Lovastatin-Simvastatin-Pravastatin-Fluvastatin-Cerivastatin-AtorvastatinRosuvastatin)
 Hepatik kolesterol sentezi  (% 40)
 Hepatik LDL reseptör up-regülasyonu
LDL-VLDL- artık temizlenişi 
LDL % 20-55 
Trigliserid % 35 
HDL % 5-15 
Fluvastatin
Atorvastatin Rosuvastatin
Pravastatin
1991
1987
2000
1996
2003
1993
1997
Lovastatin
Cerivastatin
Simvastatin
Statinlerin etkinlik kıyaslaması
% LDL azalması
S
A
L
P
F
R
27
10
-
20
20
40
-
34
20
10
40
40
80
-
41
40
20
80
-
-
-
48
80
40
-
-
-
10
54
-
80
-
-
-
20
60
-
-
-
-
-
40
Simvastatin- Atorvastatin- Lovastatin- Pravastatin- FluvastatinRosuvastatin
• Statin tedavisini prospektif olarak tip 2 DM li
hastalarda özel olarak inceleyen ilk çalışma
olan CARDS (the Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study) gösterdi ki,orta düzeyde LDL
yüksekliği olan tip 2 Dm li hastalarda,10 mg
/gün atorvastatin ile %36 oranında akut
koroner hadiseler azalmış, %31 oranında
koroner revaskülarızasyon sağlanmış ve inme
riski %48 oranında azalmıştır.
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al.
Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetesinthecollaborativeatorvastatindiabetesstudy(CARDS)
Lancet 2004;364:685e96.
CTTC – Diyabetli hastalarda statin
çalışmalarının meta-analizi
• 14 RCT (18686 tip 2 diyabetli hasta)
LDL-Kolesterolde 1 mmol azalma ile;
- Tüm nedenlere bağlı mortalitede %9 azalma
(p=0.02)
- Majör vasküler olaylara bağlı mortalitede
%21 azalma (p<0.001)
CTTC Lancet 2008, 12;371:117-25
İlaç Şirketleri Reklamı Yolu ile Medikal
Terörizm:
Hiçbirimiz Masum
Değiliz!
Statinlerin Yan Etkileri
• Sık görülen yan etkiler
– Başağrısı
– Miyalji
– GIS intolerans
– Halsizlik
• Karaciğer enzimlerinde artış
– Doza bağlı olarak % 0.5- 2. Vakada görülmektedir
– Ciddi karaciğer problemi oldukça nadirdir
• Miyopati
– Vakaların % 0.2- 0.4’ünde görülür
– Riski azaltmak için
• Renal yetmezlikli vakalarda dikkatli olmalı
• En düşük etkin dozda kullanmak
• Fibratlarla kombine ederken dikkatli olmak
• Diğer ilaç etkileşimleri
• Yakın izlem
• Statinler diyabete
yol açıyor mu?
WOSCOPS: Pravastatin ile yeni diyabet
gelişiminde azalma
2001
40 mg Pravastatin alan kişilerde
placeboya kıyasla diyabet
insidansı %30 azalmıştır
Circulation 2001,103:357-362
WOSCOPS: west of scotland coronary prevention study
Pravastatinin antienflamatuar etkisi anahtar rol
oynamakta ve
Adipoz dokuda lipolizi stimule eden, Lipoprotein
lipaz aktivitesini baskılayan interleukin-6 veTNF-α
gibi adipositokinlerin dolaşımdaki düzeyini
azaltarak insulin direncini düzeltici etki
Trigliserit düzeyinde ortalama %12 azalmaya
yol açmakta.Trigliserit düzeyindeki azalmanın
ise uzun süreli tedavi esnasında insulin
direnci gelişimi riskini azalttığı
Statin ve diabetes mellitus
Freeman WOSCOPS
çalışmasında
pravastatinin DM
gelişimini azalttığını
iddia etmiştir.
Ama WOSCOPS’un
analizlere dahil
edilmesi halinde DM
gelişme riski artmış
gözükmektedir.
Circulation 2001;103:357–362
Diabetes Care. 2009; 32(10): 1924–1929
4 yıl statin tedavisi alan
255 hastanın 1 inde
tip 2 diyabet gelişiyor
Yeni diyabet riski: %9
91140 denek
Yeni diyabet gelişimi
Statin: %4.89
Plasebo:%4.5
Statin ve diabetes mellitus
>1000 olgudan fazla ve 1 yıldan daha uzun süreli takipli;
DM gelişiminde hafif artış gözlendi
(OR 1.09, 95% CI 1.02-1.17)
Lancet. 2010 27;375(9716):735-42
N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207
Normal glukoz toleransından tip 2 DM
gelişimine kadar olan progresyon çift etki ile
insülin direnci ve β hücre disfonksiyonu sonucu
insülin sekresyon bozukluğu ile olur. Statinlerin
hangi mekanizma ile diabet oluşturdukları kesin
bilinmemekle birlikte değişik teoriler ortaya
atılmaktadır.
Statinler ve Glukoz /Insülin Metabolizması
Olası mekanizmalar
• Pankreas adacık vasküler yapı değişikliği?
• Insülin sekresyonunu arttırma veya azaltma?
• Insülin duyarlılığını arttıma veya azaltma?
IRS-1/GLUT4 etkisi
lipide bağlı etki
Adipokin etkisi
Anti-inflamatuar etki
Diğer?
• Diyabet ve prediayabet üzerine farklı etkiler?
• Grup etkisi?
Farklı statinlerin
diyabet gelişimine
etkileri farklı mıdır?
Farklı statinlerin diyabet gelişim riskine etkileri
Evet : Rosuva,Atorva,Simva
Hayır: Prava,Lova
Sattar et al. Lancet 2010,375:735
pravastatin 10-40 mg ( 3 çalışma, n=164)
atorvastatin 10-40 mg ( 5 çalışma , n=315),
rosuvastatin 10-40 mg ( 5 çalışma , n= 419),
simvastatin 10-80 mg ( 5 çalışma ,n= 369)
alan hastalarda statinlerin sınıf olarak kullanımı insülin
duyarlılığı üzerine plasebo / kontrol ile karşılaştırıldığında
önemli bir etki ile ilişkilendirilemedi.
Aynı çalışmada kişilerin statinleri
karşılaştırıldığında yalnız
pravastatin alanlarda belirgin
olarak insülin duyarlılığının arttığı,
atorvastatin, rosuvastatin ve
simvastatin kombinasyonu yada
tek başına simvastatin alanlarda
ise olayı kötüleştirdiği görüldü.
Simvastatin 40 mg(n=55), rosuvastatin10mg (n=45), simvastatin /
ezetimib 10mg/10mg (n=53) ,12 hafta tedavileri sonrası insulin
direnci değerlendirme (HOMA-IR) ve açlık insülin düzeylerini
çalıştılar. Tüm üç grup tedavi rejiminde de HOMA-IR de ve açlık
insülin düzeylerinde belirgin yükselme ( bazal ile karşılaştırıldığında
p<0.05) gösterildi, ancak , tedaviler arası belirgin fark
gösterilemedi.( ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile statin
rejimler de farklı çıkmadı
• PROVE-IT çalışması akut koroner sendromlu
hastaları (AKS) kapsıyordu.
• Atorvastatinin, pravastatin ile kıyaslandığında
non diabetik hastalarda, %6 üzerinde HbA1c
gelişiminde, istatistik olarak anlamlı artmış
risk ile ilişkili olduğu sonucuna vardılar.
Sabatine MS, Wiviott SD, Morrow DA, McCabe CH,Cannon CP. High-dose atorvastatin associated with worse glycemic control:
a PROVE-IT TIMI 22 substudy (abstract).Circulation 2004;110(III):834.
Dislipidemi tedavi edilmelidir
Tedavinin
yararları
Tedavinin
yan etkileri
Statin kullanımının major vasküler olaylara etkisi
Statinler Majör kardiyovasküler olay riskini azaltmaktadır
Cholesterol treatment trialists collaboration
Lancet 2010 376:1670
CVS olay gelişimi
%44 azalmakta
Diyabet insidansı
%26 artmakta
Amaç: hsCRP düzeyi
yüksek olan Sağlıklı
kadın ve erkeklerde
rozuvastatin’in ilk
majör
kardiyovasküler
olay gelişim
sıklığına etkisini
araştırmak
JUPITER
Primer sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar (MI,SVO,CVS bağlı ölüm)
140
100
20
0
12 ayda LDL %50 azalma
- 44 %
Rosuvastatin 142 / 8901
0.00
5
0.06
Cumulative Incidence
40
4
0
hsCRP (mg/L)
8901
0.04
60
Placebo 251 /
HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69
P < 0.00001
0.08
80
0.02
LDL (mg/dL)
120
Number at Risk
Rosuvastatin
Placebo
3
8,901
8,901
1
8,631
8,621
8,412
8,353
2
3
Follow-up (years)
6,540
6,508
3,893
3,872
1,958
1,963
1,353
1,333
4
983
955
544
534
157
174
2
1
0
hsCRP 12 ayda %37 azalma
0
12
24
Months
36
48
Months
Ridker et al NEJM 2008
JUPITER
Yan etkiler ve ölçülen güvenlik parametreleri
olay
Rosuvastatin
Plasebo
Herhangi yan etki
Kas güçsüzlüğü
miyopati
rabdomiyoliz
Kanser
Kansere bağlı ölüm
Hemorajik inme
1,352
1,421
10
1
298
35
6
1,337 (15.5)
1,375 (15.4)
9 (0.1)
0 (0.0)
314 (3.5)
58 (0.7)
9 (0.1)
(15.2)
(16.0)
(0.1)
(0.01)*
(3.4)
(0.4)
(0.1)
P
0.60
0.34
0.82
-0.51
0.02
0.44
GFR (ml/min/1.73m2 at 12 mth)
ALT > 3xULN
66.8 (59.1-76.5)
23 (0.3)
66.6 (58.8-76.2) 0.02
17 (0.2)
0.34
Açlık kan şekeri (24 . ay)
HbA1c (% 24. ayda)
Glukozüri (12. ay)
Yeni diyabet
**
98
5.9
36
270
98
5.8
32
216
(91-107)
(5.7-6.1)
(0.5)
(3.0)
(90-106)
(5.6-6.1)
(0.4)
(2.4)
0.12
0.01
0.64
0.01
*çalışma bittikten sonra görülmüş, travmaya bağlı. Tüm veriler median (interquartil aralık) veya N (%)
**doktor bildirimi
Ridker et al NEJM 2008
JUPİTER çalışmasından bir analiz:
kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski
Diyabet risk faktörü yok (n=6095)
Diyabet riski
olmayanlarda
diyabet riskini
etkilemiyor
0 diyabet gelişimine
karşılık 86
vasküler olay / ölüm
engellenmekte
En az bir diyabet risk faktörü var (n=11508)
Diyabet riski
olanlarda diyabet
riskini arttırıyor
54 diyabet gelişmine
karşılık 134 vasküler
olay/ölüm
engellenmekte
JUPİTER çalışmasından bir analiz:
kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski
Bazal Açlık kan şekeri düzeyine göre
Yeni diyabet tanısı
Diyabet tanısına kadar geçen süre:
Plasebo : 89.7 hafta
Rosuvastatin : 5.4 hafta
Statinler yüksek riskli
grupta diyabetin
ortaya çıkışını
hızlandırıyor olabilir
Statin dozu
diyabet
gelişiminde
önemli midir ?
Statin dozu Tip 2 diyabet ve KVS hastalık
Yüksek doz atorvastatin ve
simvastatin düşük doza
kıyasla Diyabet riskini daha
fazla arttırıyor
JAMA 2011:305:2556,2564
Statinler ve diyabet gelişimi
Statin
Odds ratio (95% CI)
Tüm grup (n=91 140)
1.09 (1.02–1.17)
Atorvastatin (n=7773)
1.14 (0.89–1.46)
Simvastatin (n=18 815)
1.11 (0.97–1.26)
Rosuvastatin (n=24 714)
1.18 (1.04–1.33)
Pravastatin (n=33 627)
1.03 (0.90–1.19)
Lovastatin (n=6211)
0.98 (0.70–1.38)
Sattar N et al. Lancet 2010; available at: http://www.lancet.com.
Diyabet riski yüksek doz
statinler ile 12% artmaktadır
Preiss D et al. JAMA 2011; 305:2556-2564
NNT
1 CVS hastalığı önlemek için tedavi
edilmesi gereken hasta sayısı
155
1 yeni diyabet gelişimi için tedavi edilen
hasta sayısı
498
ADA kılavuzu: Major statin çalışmaları ve diyabetik
hastalarda alt grup sonuçları
* orta-yüksek Diyabet riski olanlarda 1 MI önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı :
Lancet 2004;364:685
Diabetes Care 2006;29:1220
Lancet 2003;361:2005
Diabetes Care 2006;7:1478
Diabetes Care 1997;20:614
3-50
ADA Standards of Care; Diabetes Care, January 2011
FDA uyarı
2012 şubat
Statin ve diyabet ile ilgili verileri
değerlendirirken
dikkat edilmesi gerekenler
• Çalışmaların primer sonlanım noktası diyabet
gelişimi değildir
• Sonlanım noktası diyabet gelişimi olan statin
çalışmaları devam etmektedir
Primer sonlanım noktası diyabet olan
Statin çalışması:
J PREDICT
• n:1240 bozulmuş glukoz toleransı
• Randomizasyon: yanlızca yaşam tarzı
pitavastatin + yaşam tarzıdeğişikliği
• Sonlanım noktası: yeni tip 2 DM
• Başlama zamanı:
Nisan 2006
• Tahmini bitiş zamanı: Mart 2013
Sonuç
• Statin tedavisi ile Diyabet gelişim riski artmaktadır
Diyabet riski statin dozu ile ilişkilidir
Diyabet gelişimini hızlandırmaktadır
Diyabet risk faktörü varlığı diyabet gelişimi ile ilişkilidir
Statin tedavisi ile
kardiyovasküler
kazanımlar diyabet
gelişim riskinden
daha yüksektir
Statinler kılavuzlar
doğrultusunda
kullanılmaya devam
edilmelidir
Kardiyovasküler riski düşük,
Kardiyovasküler kazancı kanıtlanmamış
durumda statin tedavisi düşünülüyorsa
Diyabet riski göz önüne alınmalıdır
• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi,
• Diyabetik Dislipidemi,
• Statinler,
• Fibratlar
Etki Mekanizması;
PPR-α ligandları olan Gemfibrozil ve
Fenofibrat yağ dokusunda lipolizi
azaltır,dolaşımdaki trigliseritleri
azaltır ve LDL de bir miktar azalmaya
sebep olur.HDL düzeylerinde de orta
derecede artışa neden olurlar.
Fibratlar;
• Ciddi Endojen Lipemisi,
• Ailesel Disbeta Lipoproteinemisi,
• Niasine intoleransı olan kombine
hiperlipidemili hastalarda yararlı olabilir.
The Veterans Affairs HDL Intervention Trial
(VA-HIT)
• İzole HDL düşüklüğü ve KKH öyküsü olan 2531 erkek hastada
gemfibrozil ve plasebo karşılaştırıldı,(HDL ort.32 mg, LDL ort. 111
mg , Trig < 300 mg )
• Takip süresi 5.1 yıl,
• Primer sonlanımlar nonfatal MI ve KKH ilişkili ölüm,
• Diyabetik subgrupta(hastaların %25’i)
-Başlangıç ort.HDL 32 mg/dl idi ve tedavi ile %5 arttı,
-Trig. düzeyi tedavi ile %29 azaldı(164 mg/dl),
-LDL düzeyi etkilenmedi,
VA-HIT: Diyabeti olan ve olmayanlarda KVH
riski azalması
Kombine
Sonlanımlar
Nonfatal
MI
Kumulative Olay oranlarında değişme(%)
0
KKH
ölüm
Stroke
-3
5
P=0.88
-10
10
P=0.67
-18
15
P=0.07
20
P=0.17
25
30
35
40
45
-21
DM(+)
DM(-)
-22
P=0.09
-32
P=0.004
P=NS
-41
P=0.02
-40
P=0.046
Rubins HB et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604
Plasebo lehine
+15
Bazal Açlık İnsülin grupları
----1-------2-------3-------4----
+10
≤23
+5
n = 434
0
Gemfibrozil lehine
KVH Risk Azalması, %
VA-HIT: Farklı insülin yüksekliği olanlarda
Gemfibrozil etkisi;
-5
-10
24-29
30-38
39
n = 442
n = 426
n = 431
-15
-20
-25
-30
-35
-40
Fibrat tedavisi insülin direnci
olanlarda KVH riskini azalttı
P=.04
Placebo
ile
Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604.
HHS: Trigliserid ve LDL/HDL oranı artmış kişilerdeki
KKH olayları Gemfibrozil kullananlarda
plaseboya göre belirgin azaldı
25
olay sıklığı
1000 hasta yılında kardiyak
30
Plasebo
Gemfibrozil
%71 azalma
20
P<.005
15
10
5
00
TG ≤204
TG >204
LDL/HDL ≤5
TG ≤204
TG >204
LDL/HDL >5
Helsinki Heart Study sub analizi, n:4022
Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45.
The Fenofibrate Intervention
and Event Lowering in Diabetes
(FIELD) Trial
•Tip 2 diyabette yapılmış büyük çalışmalardan biridir(n:9795
hasta),
•Dislipidemisi olan ve olmayan diyabetiklerde fenofibratın KV
hastalıkları önleyici etkisi araştırılmıştır,
•Önceden KVH olmayan 7664 hastayı içeren tip 2 diyabette
çalışılmış en büyük primer korunma çalışmalarındandır,
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Başlangıç bulguları;
Total populasyon: 9,795
Erkek cinsiyet(%)
62.7
Önceden KV hast.olmayan (%)
78.3
Diyet + 1 OAD ile kontrol edilen DM (%)59.5
Ortalama DM süresi(yıl)
5
Ort. HbA1c (%)
6.9
Diyabetik komplikasyonlar (%)
Retinopati
Nefropati
Lipid parametreleri (mg/dl [mmol/L])
Total kolesterol (ort.)
LDL-kolesterol (ort.)
HDL-kolesterol (ort.)
Trigliseridler (ort.)
8.3
2.8
194 [5.0]
119 [3.1]
42 [1.1]
153 [1.7]
Dislipidemi (%)*
* TG > 150 mg/dl (1.7 mmol/L) ve HDL-c < 40 mg/dl (1 mmol/L) erkekler
veya < 50 mg/dl (1.3 mmol/L) kadınlar için
38
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
FIELD: Kardiyovasküler Yararlar
%11 Azalma
P=.035
13,9
14
Plasebo
Fenofibrat
Olay oranı , %
12
10
8
6
12,5
%21 Azalma
P=.003
%11 Azalma
P=.16
%24 Azalma
P=.01
5,9
5,2
4,2
4
7,4
%19 Artış
P=.22
5,9
3,2
1,9
2
2,2
0
KKH olayları*
CHD sonlanım)
events
(Primer
Nonfatal MI
KKH ölüm
Nonfatal MI CHD
*Nonfatal MI ve KKH ile ölüm,
†KKH olayları, stroke, KVH ile ölüm, revaskülarizasyon
Total KVH
Koroner
Death Total
CVD
Coronary
†
olayları
Revaskülarizasyon
(Sekonder sonlanım)
Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.
Mikrovasküler hastalık;Retinopati
Retinopati nedeniyle laser tedavisi gereksinimi
%-30
6
of patients
Percentage
yüzdesi
Hastaların
%5.2
5.2%
P=0.0003
5
4
%3.6
3.6%
3
“Fenofibrat grubundaki bu etki
glisemik kontrol, kan basıncında
görülen minör azalma ve
beraberinde kullanılan diğer
ilaçlardan bağımsız idi”
2
1
0
Plasebo
Placebo
Fenofibrat
Fenofibrate
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Mikroalbuminuri progresyonu
Azalma
Değişmedi
İlerleme
Plasebo
400
3654
539
(n=4900)
(%8.2)
(%74.6)
(%11.0)
462
3583
466
(%9.4)
(%73.2)
(%9.5)
Fenofibrat
(n=4895)
Mann-Whitney test:P=0.002
Albuminuria status categories:
Normal: <3.5 mg/mmol; microalbuminuria:3.5-<35 mg/mmol;
macroalbuminuria: > 35 mg/mol
“Fenofibrat grubundaki bu etki glisemik kontrol, kan basıncında görülen minör azalma
ve beraberinde kullanılan diğer ilaçlardan bağımsız idi
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Diğer tersiyer sonuçlar
Anjina nedeniyle
hospitalizasyon
Amputasyonlar
RR = 0.82 (95% CI = 0.69-1.00)
RR = 0.69 (95% CI = 0.48-0.99)
p=0.04
p=0.04
Hospitalizasyon sayısı
252
200
%5.1
100
%-18
209
%4.3
100
0
Amputasyon sayısı
300
75
74
%1.5
50
%-31
51
%1.0
25
0
Plasebo
Fenofibrat
Plasebo
Fenofibrat
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
Field; çalışmanın negatif yönleri
• Çalışma grubu baştan itibaren göreceli olarak düşük risk
içermektedir,
• Plasebo grubunda yüksek oranda statin kullanımı önemlidir,
• Homosistein düzeyi artışı önceden KVH olanlarda risk
azalmasının yeterli olmamasına neden olabilir,
• Plasebo grubunda olay oranları beklenenden çok düşüktür, bu
durum pozitif sonuçların yorumunu güçleştirir,
FIELD negatif bir çalışma mı?
• Populasyonda KKH ilişkili ölüm için evet,
• Önceden belirlenmiş subgrup analiz sonuçlarına göre hayır,
-Önceden KV olay geçirmeyen hasta alt grubunda %19 RRR
,(anlamlı)
- < 65 yaş hastalarda %20’lik RRR ,
-Düşük HDL(1.03 mol) ve düşük LDL(<3.0) olanlarda anlamlı yarar
sağladı,
-Mikrovasküler komplikasyonlarda anlamlı gerileme görüldü,
• Fenofibrat iyi tolere edildi,ciddi yan etki < %1 idi,
FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61
The lipid arm of the ACCORD trial was
relatively disappointing for combination
therapy (as was FIELD in 2005)– WHY?
KV olay riski yüksek 5518 hastaya
randomizasyon sırasında
Simvastatin başlandı,
Tedavi grubunda, 1.ayda fenofibrat
eklendi(n:2765)
Plasebo grup(n: 2753)
Takip süresi: 4.7 yıl,
April 29, 2010 N Engl J Med
Conclusion: “The combination of fenofibrate and simvatatin did not reduce the
rate of fatal cardiovascular events, non-fatal MI or non-fatal stroke, as
compared with simvatatin alone.”
Önceden Belirlenmiş Primer ve Sekonder
Sonlanımlar
Gruplar arasında primer ve
sekonder sonlanım için
anlamlı farklılık yok.
The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001282
Önceden belirlenmiş subgruplarda primer
sonlanımlar için risk oranları
Subgrup analizlerinde
cinsiyet farklılığı anlamlı idi,
erkekler Fenofibrat’tan daha
çok yarar gördü, kadınlarda
riski arttı,
The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001282
Sonuç;
Önceden belirlenmiş subgrup
analizlerinde diyabetik+ trig.>205
mg/dl + HDL-K < 35 mg/dl olan
hastalarda KVH riskinde %31’lik
anlamlı azalma görüldü,
The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010.