atorvastatin ve rosuvastatin kullanımının lipid profili, glomerüler

TGKD Cilt 18, Sayı 3
Ağustos 2014:79-85
Polat ve ark.
Lipid profili, glomerüler filtrasyon hızı
79
ATORVASTATİN VE ROSUVASTATİN KULLANIMININ LİPİD
PROFİLİ, GLOMERÜLER FİLTRASYON HIZI VE KREATİN
DEĞERLERİ ÜZERİNE ETKİSİ
Ufuk Polat MD1, Serhat Çalışkan MD1, Ali Uysal MD1, Mehmet Fethi Alişir MD2, Ercan Çeğilli
MD1, Fatih Güngören MD1, Osman Akın Serdar MD1
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Kardiyoloji Anabilimdalı, Bursa, 2Özel Anadolu
Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, Bursa
1
Günümüzde kardiyovasküler hastalıklar (KVH)
önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. KVH
'ın hem tedavisinde hem de önlenmesinde kullanılan en önemli antihiperlipidemik ilaçlar statinlerdir. Statin tedavisinin lipid profilini düzenleyici,
akut koroner sendrom hastalarında erken
dönemde mortaliteyi azaltıcı etkileri bilinmekle
beraber, glomerüler filtrasyon hızı ve böbrek
fonksiyonları üzerine olumlu etkileri hala araştırılmaktadır. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kardiyoloji polikliniğinde yürütülen bu
çalışmada; statin kullanımının erken dönemde
lipid profili, glomerüler filtrasyon hızı, üre ve
kreatin değerleri üzerine olan etkileri incelenmiştir. Çalışmaya statin tedavisi başlanan 496
hasta alınmıştır. Hastaların 218'i kadın (%44) ve
278' i (%56) erkektir. Hastaların 184' ünde (%37,1)
DM, 447' sinde (%90) HT, 290' ında (%58,5) KAH
mevcuttur. 345 hasta (%69,6) atorvastatin, 151
hastaya (%30,4) rosuvastatin kullanmıştır ve
sonuç olarak atorvastatin ve rosuvastatin arasında ve dozlarında GFR' de anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışmamızda özellikle rosuvastatin kullanan grupta atorvastatin kullanan gruba oranla
daha belirgin bir GFR düzelmesi saptanmıştır
(p=0,005).
GİRİŞ
leridir. Statinler, kolesterol biyosentezindeki hız kısıtlayıcı enzimi inhibe edip, kolesterol biyosentezini azaltmaları yanında, hepatosit membran reseptörlerinde
upregulasyona yol açarak karaciğer tarafından düşük
dansiteli lipoprotein (LDL) ve çok düşük dansiteli
lipoprotein (VLDL) alımını arttırmaktadır. Dolaşan LDL
ve TG miktarında azalmayla birlikte yüksek dansiteli
lipoprotein (HDL) miktarında artma meydana gelmektedir4-5.
PROVE IT ve MIRACL çalışmaları akut koroner
sendrom nedeniyle yapılan başvurularda erken
dönemde atorvastatin başlanmasının artmış sağ kalım
ile ilişkili olduğunu göstermiştir6-7.
Akut koroner sendrom hastalarında başvuru anındaki yüksek yüksek duyarlılıklı C reaktif protein
(hs-CRP) düzeyleri perkütan koroner girişim sonrası
gelişebilecek kontrast madde ilişkili akut böbrek hasarı
ile ilişkilidir. Bu hastalarda atorvastatin tedavisi ile
sağlanan hs-CRP düşüşleri sonucu kontrast madde
ilişkili böbrek hasarında azalma sağlanmıştır, bu da
atorvastatin'in sistemik antienflamatuvar etkisini
göstermektedir6.
Hiperkolesterolemi özellikle kardiyovasküler
hastalıklar (KVH) için önemli bir önlenebilir risk faktörü
olarak karşımıza çıkmaktadır. Hiperkolesterolemik
hastalarda kullanılabilecek başlıca ilaç grupları; fibrik
asit türevleri, safra asidi bağlayıcıları, HMG-CoA
Redüktaz inhibitörleri (Statinler) ve nikotinik asittir.
Statinler bu ilaç grupları arasında yüksek etkinlikleri,
sık kullanılmaları, koroner arter hastalığına bağlı morbidite ve mortaliteyi yapılan büyük ölçekli çalışmalara
göre en fazla oranda azaltmaları ve güvenirlikleri ile ön
plana çıkmaktadırlar1-2. KVH tüm gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde en başta gelen ölüm nedenidir3.
Günümüzde KVH'ın hem tedavisinde (ikincil koruma)
hem de önlenmesinde (birincil koruma) yüksek etkinlik
ve düşük yan etki profilinden dolayı en çok kullanılan
antihiperlipidemik ilaçlar, HMG CoA redüktaz inhibitörYazışma Adresi: Ufuk POLAT, MD
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi,
KardiYoloji Anabilim dalı, BURSA
GSM: 0542 454 21 42
e-mail: [email protected]
Geliş Tarihi:22.05.2014
Kabul Tarihi:25.06.2014
Anahtar kelimer: Statin, Glomerüler filtrasyon
hızı, Kardiyovasküler hastalık
(Türk Girişimsel Kard. Der. 2014;18:79-85)
80
Polat ve ark.
Lipid profili, glomerüler filtrasyon hızı
TGKD Cilt 18, Sayı 3
Ağustos 2014:79-85
Tablo 1: Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik özellikleri.
Atorvastatin
(n=345)
Yaş mediyan (min-maks)
Erkek Cinsiyet (%)
Diyabetes Mellitus (%)
Hipertansiyon (%)
KAH (%)
Myopati (%)
Total Kolesterol (mg/dl) mediyan (min-maks)
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
LDL (mg/dl) mediyan (min-maks)
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
HDL (mg/dl) mediyan (min-maks)
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
Trigliserid (mg/dl) mediyan (min-maks)
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
AST (mg/dl) mediyan (min-maks)
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
ALT (mg/dl) mediyan (min-maks)
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
Rosuvastatin
(n=151)
P değeri
63 (28-96)
57,4
39,1
91,9
58,8
0,9
64 (40-86)
53
32,5
86,1
57,6
3,3
0,612
0,362
0,156
0,047
0,799
0,047
219 (135-406)
176 (87-371)
244 (151-422)
190 (104-297)
0,001
140 (54-320)
106 (48-257)
166 (81-332)
113 (11-198)
0,003
42 (23-80)
42 (19-142)
45 (23-84)
44 (26-82)
0,100
150 (43-872)
127 (34-380)
150 (43-872)
127 (61-528)
0,497
19 (6-59)
19 (8-62)
19 (9-76)
21 (10-73)
0,020
18 (6-96)
19 (6-91)
19 (6-108)
23 (3-212)
0,020
Statinlerin, aterosklerozun gelişimi ve ilerlemesi
için önemli bir faktör olan LDL kolesterolü azaltmasının yanında nefroprotektif etkileri de bulunmaktadır8-9. GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary
Heart Evaluation) çalışmasında koroner kalp
hastalığı olup serum kreatinin düzeyi < 1.3 mg/dl olan
yaklaşık 1600 hasta atorvastatin ve plasebo ile randomize edilmiştir. Hastaların başlangıçtaki ortalama
kreatinin klirensleri 77ml/ dk iken; 48. ayın sonunda
atorvastatin kullananlarda kreatinin klirensi başlangıca oranla % 12'lik bir artış gösterirken, plasebo alan
grupta % 5.3 düzeyinde bir azalma izlenmiştir10.
PLANET I ve II çalışmalarında atorvastatin ile
rosuvastatinin proteinüri ve böbrek işlevleri üzerine
koruyucu etkileri araştırılmıştır. Bu amaçla, iki ayrı
çalışmada, birinde diyabetik olan (325 kişi) diğerinde
diyabeti bulunmayan (220 kişi) orta düzeyde proteinüri ve hiperlipidemisi olan ve en az üç aydır renin
anjiyotensin sistemini bloke eden ilaçları kullanan
hasta grupları, atorvastatin 80 mg veya rosuvastatin
40 mg alacak şekilde randomize edilmiştir. Elli iki haftalık takip sonunda, atorvastatin kullanımıyla proteinüri, diyabetik grupta %15, diyabet olmayan grupta %20 azalırken, rosuvastatin alanlarda bu yönde
herhangi bir etki gözlenmemiştir. Rosuvastatin alan
diyabetiklerde böbrek işlevlerinde kayıp, atorvastatin
alanlara göre daha fazla olmuştur (GFR'de yıllık azalma olarak, 8 ml/dk'ya karşı 1-2 ml/dk)11-12.
Bu çalışma ulusal kolesterol eğitim programı
dördüncü erişkin tedavi paneli (NCEP ATP III) 'nin
önerilerine göre ilaçla tedavi endikasyonu olan primer
hiperkolesterolemili hastalarda rosuvastatin ve atorvastatin tedavisinin; lipid parametreleri, üre, kreatin
ve GFR (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı)
üzerine etkileri ve yan etki sıklığının karşılaştırılması
amacıyla planlanmıştır.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmada Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kardiyoloji Anabilimdalı polikliniğine 01/01/201001/08/2014 yılları arasında başvuran hastalardan
daha öncesinde statin tedavisi almayan, ESC/EAS
kılavuzu önerileri doğrultusunda çok yüksek / yüksek
toplam kardiyovasküler risk altında olan, SCORE
risk sistemi ölçümü sonucunda endikasyon almış ve
statin tedavisi başlanmış olan hastalar bilgisayar
dosya kayıtları incelenerek alınmıştır. Çalışmaya 496
hasta (278 erkek/ 218 kadın) dahil edilmiştir. Hastaların statin tedavisi başlangıç ve 6. ay kontrol poliklinik randevuları kayıtlardan incelenmiştir. Hastalar
demografik özellikleri, komorbid hastalıkları [diyabet
(DM), hipertansiyon (HT), koroner arter hastalığı
TGKD Cilt 18, Sayı 3
Ağustos 2014:79-85
Polat ve ark.
Lipid profili, glomerüler filtrasyon hızı
81
Tablo 2: Atorvastatin grubunda tedavi öncesi ve sonrası böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi.
Atorvastatin
10 mg
(n= 105)
Tedavi Tedavi
Öncesi Sonrası
34.3/332
(15-69)
Atorvastatin
20 mg
(n= 151)
Tedavi Tedavi
Öncesi Sonrası
Atorvastatin
40 mg
(n=89)
Tedavi Tedavi
Öncesi Sonrası
P değeri
37.5/33 37.7/34
(16-143) (16-120)
35.2/33 35.8/34
(16-65) (16-98)
0.559
Üre mean/median
(min-max)
35.2/34
(19-64)
Cr mean/median
(min-max)
0.89/0.9 0.87/0.8
(0.6-1.4) (0.6-1.5)
0.99/0.8 0.98/0.9
(0.6-1.2) (0.5-9.5)
0.89/0.9 1.1/0.8
(0.6-1.9) (0.6-27)
0.382
GFR mean/median
(min-max)
76,6/75 80,1/77
(30-118) (30-118)
75,9/75 78,3/78
(5-118) (4-121)
72,4/69 77/72
(33-144) (35-120)
0.172
Tablo 3: Rosuvastatin grubunda tedavi öncesi ve sonrası böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi.
Rosuvastatin
10 mg
(n= 66)
Tedavi Tedavi
Öncesi Sonrası
Rosuvastatin
20 mg
(n= 85)
Tedavi Tedavi
Öncesi Sonrası
Üre mean/median
(min-max)
34.7/32
(19-93)
34/32
(15-96)
35.5/34 35/34
(17-64) (17-69)
0.417
Cr mean/median
(min-max)
0.85/0.8
(0.6-2.3)
0.86/0.8
(0.6-2.3)
0.89/0.8 0.85/0.8
(0.6-1.6) (0.6-1.6)
0.512
GFR mean/median
(min-max)
78.7/72
(28-120)
81.9/81.5
(4-120)
76.1/75
(32-114)
0.193
(KAH)], atorvastatin ve rosuvastatin kullanmalarına
göre gruplandırılmıştır. Hastaların tedavi öncesi ve
6.ay GFR, üre, kreatin ve lipid profili değerleri alınmıştır. Hastalara statin kullanımı sırasında hepatotoksisite, miyopati ve karaciğer transaminaz yüksekliği gibi iyi bilinen statin kullanımını kısıtlayıcı yan etkiler konusunda bilgi verilmiştir. Labaratuvar ölçümleri ve fizik muayene ile takipleri yapılmıştır13.
Statin kullanımı ile ilişkili olabilecek myalji için
anamnezleri alınmış, kreatin kinaz ölçümleri incelenmiş ve kratin kinaz değerlerindeki normalin 5 katı
üzerindeki ölçümler anlamlı kabul edilmiştir. Yine
aynı şekilde statin tedavisi altında oluşabilecek
karaciğer transaminaz yüksekliği için ölçülen
karaciğer transaminaz değerlerinin normalin üst
sınırının üç katı ve üzerindeki değerler sınır değer
olarak belirlenmiştir.
İSTATİSTİKSEL ANALİZ
İstatistiksel değerlendirme Statistical Package for
Social Sciences for Windows (SPSS) 22.00 paket
programı kullanılarak yapılmıştır. Grup verilerindeki
sürekli değişkenler ortalama±standart sapma
(ort±SS) ve ortanca, minimum, maksimum (ortanca,
min, maks) ile saptanmıştır ve kategorik değişkenler
83.6/85
(33-119)
P değeri
sayı ve yüzde ile verilmiştir.
Gruplar arası karşılaştırmalarda sürekli değişkenlerin dağılımlarına göre parametrik testlerden bağımsız gruplarda t testi, parametrik olmayan testlerden
Mann Whitney U testi ve Kruskall Wallis testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanılmış ve istatistiksel anlamlılık düzeyi p<0,05 olarak belirlenmiştir.
BULGULAR
Çalışmaya statin tedavisi başlanan 496 hasta
alınmıştır. Hastaların 218'i kadın (%44) ve 278'i
(%56) erkektir. Hastaların 184' ünde (%37,1) DM,
447' sinde (%90) HT, 290' ında (%58,5) KAH mevcuttur. 345 hasta (%69,6) atorvastatin, 151 hastaya
(%30,4) rosuvastatin kullanmıştır. İlaç doz grupları
cinsiyet, DM varlığı, HT varlığı, KAH varlığı açısından
karşılaştırıldığında anlamlı istatistiksel farklılıklar
görülmemiştir ( sırasıyla p=0,602, p=0,159, p=0,072,
p=0,757).
Atorvastatin tedavisi başlanan hastaların poliklinik başvuru anında ki ortalama kolesterol ve ortalama LDL değerleri sırasıyla: 219 mg/dl ve 140 mg/dl
olarak ölçülmüştür.
Rosuvastatin tedavisi başlanan hastaların poli-
82
TGKD Cilt 18, Sayı 3
Ağustos 2014:79-85
Polat ve ark.
Lipid profili, glomerüler filtrasyon hızı
Tablo 4: Atorvastatin ve rosuvastatin gruplarında tedavi öncesi ve sonrası böbrek fonksiyonlarının karşılaştırılması.
Atorvastatin
(n= 345)
Tedavi
Tedavi
Öncesi
Sonrası
Atorvastatin
(n= 151)
Tedavi
Tedavi
Öncesi
Sonrası
P değeri
Üre mean/median
(min-max)
36.2/33
(16-143)
36.2/33
(15-120)
35.2/33
(17-93)
34.5/33
(15-96)
0.579
Cr mean/median
(min-max)
0.93/0.8
(0.6-12)
1/0.9
(0.5-27)
0.87/0.8
(0.6-2.3)
0.85/0.8
(0.6-2.3)
0.438
GFR mean/median
(min-max)
75,2/72
(5-144)
78,5/75
(4-121)
77,3/74
(28-120)
82,9/85
(4-120)
0.005
Tablo 5: Statin kullanımında grup ve doz bağımlı GFR iyileşmesi.
Atorvastatin 20 mg
(n=151)
GFR mean/median
(min-max)
GFR mean/median
(min-max)
Tedavi
Öncesi
75,9/75
(5-118)
Tedavi
Sonrası
78,3/78
(4-121)
Atorvastatin 10 mg
(n=105)
Tedavi
Tedavi
Öncesi
Sonrası
76,6/75
80,1/77
(30-118)
(30-118)
klinik başvuru anında ki ortalama kolesterol ve ortalama LDL değerleri sırasıyla: 244 mg/dl ve 166 mg/dl
olarak ölçülmüştür.
Hastaların %21,2'sine Atorvastatin 10 mg,
%30,4'üne atorvastatin 20 mg, %17,9'una atorvastatin 40 mg, %13,3'üne rosuvastatin 10 mg,
%17,1'ine rosuvastatin 20 mg başlanmıştır (Tablo 1).
Atorvastatin başlanan hasta grupları kendi
içerisinde değerlendirildiğinde yaş, cinsiyet, DM varlığı, HT varlığı, KAH varlığı ve myalji gelişimi açısından fark görülmemiştir (sırasıyla p= 0,274, p=0,382,
p=0,108, p=0,149, p=0,423, p=0,347).
Atorvastatin tedavisi başlanan hastalarda
başlangıçta gruplar arasında total kolesterol değeri
farklı iken LDL, HDL, Trigliserid, AST ve ALT değerleri farklı değildir. Atorvastatin 40 mg grubunda total
kolesterol değeri daha yüksektir.
Rosuvastatin başlanan hastalar kendi içerisinde
değerlendirildiğinde yaş, cinsiyet, DM varlığı, HT varlığı, KAH varlığı ve myalji açısından anlamlı farklılık
yoktur (sırasıyla p=0,895, p=0,991, p=0,838, p=
0,302, p=0,747, p=0,387).
Yine atorvastatin başlanan hastaların poliklinik
Rosuvastatin 20 mg
(n=85)
Tedavi
Öncesi
76,1/75
(32-114)
Tedavi
Sonrası
83,6/85
(33-119)
Rosuvastatin 20 mg
(n=85)
Tedavi
Tedavi
Öncesi
76,1/75
(32-114)
Sonrası
83,6/85
(33-119)
P değeri
< 0,001
P değeri
0,006
başvuru anındaki ortalama üre, kreatin ve GFR
değerleri sırasıyla 36,2 mg/dl, 0,93 mg/dl, 75,2
ml/dk/1.73m² olarak kayıt edilmiştir. Rosuvastatin
başlanan hastaların ise poliklinik başvuru anındaki
ortalama üre, kreatin ve GFR değerleri sırasıyla 35,2
mg/dl, 0,87 mg/dl, 77,3 ml/ dk /1.73m² olarak kayıt
edilmiştir (Tablo 2-3).
Atorvastatin tedavisi başlanan hasta grubunda
tedavi sonrası 6. ayda üre, kreatin ve GFR hızları
değerlendirildiğinde; atorvastatin dozunun artışı ile
üre ve kreatin değerlerinde belirgin bir artış ya da
azalma olmaz iken, istatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber GFR' deki iyileşmenin daha belirgin
olduğu saptanmıştır (p=0,172). Özellikle 40 mg atorvastatin alan grupta 10 ve 20 mg atorvastatin alan
gruba oranla daha belirgin GFR düzelmesi saptanmış olup aynı düzeyde yan etki profiline rastlanmamıştır (Tablo 2).
Atorvastatin ve rosuvastatin grupları tedavi öncesi ve sonrası üre, kreatin ve GFR değerleri açısından
karşılaştırıldığında dozdan bağımsız olarak iki grup
arasında üre ve kreatin değerleri arasında anlamlı
değişiklik saptanmamıştır. Bununla beraber GFR
TGKD Cilt 18, Sayı 3
Ağustos 2014:79-85
Polat ve ark.
Lipid profili, glomerüler filtrasyon hızı
değerindeki iyileşme değerlerine bakıldığında rosuvastatin grubunda anlamlı iyileşme olduğu saptanmıştır (p=0,005) (Tablo 4).
Her iki grup hasta kullandıkları ilaç dozlarına göre
karşılaştıklarında ise rosuvastatin 20 mg kullanan
grupta atorvastatin 10 mg ve 20 mg kullanan gruba
oranla daha belirgin bir GFR iyileşmesi saptanmıştır
(Tablo 5).
Tüm hastaların 8'inde (%1,6) myalji nedeniyle
ilaç tedavisi kesilmek zorunda kalınmıştır. Atorvastatin 20 mg ve rosuvastatin 10 mg gruplarında 1
hasta, atorvastatin 40 mg grubunda 2 hasta, rosuvastatin 20 mg grubunda 4 hastada myalji gelişmiştir.
Atorvastatin ve rosuvastatin gruplarına bakıldığında
aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir (p=0,347 ve p=0,387).
TARTIŞMA
Kardiyovasküler
hastalıklar
ve
özellikle
aterosklerozun önlenmesi açısından risk faktörlerine
yönelik yapılan vurgular son dönemde artış göstermekte ve tedavi yaklaşımları da daha agresif planlanmaktadır. Son dönemde KVH riskinin belirlenmesi
de önemli bir yer tutmaktadır.
Bu yaklaşımların bir ayağını da dislipidemi
tedavisi oluşturmaktadır ve bu alanda etkinliği kanıtlanmış olan, HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri; yani
statinler ön plana çıkmaktadır.
Kolesterol yüksekliği olan ve statin kullanımı
başlanması
planlanan
hastalar
açısından
düşünüldüğünde gerek ESC gerekse AHA/ACC
kılavuzunda yüksek riskli (aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan hastalar) ve diyabetik
hastalarda tedavi başlama önerilerinin benzer olduğu
görülmektedir.
Tüm ilaçlarda olduğu gibi statinlerde de doz
ayarlanması önemli bir konudur. Statinlerle
kaydedilen istenmeyen etkilerin, yükselen ilaç dozları
ile görülme olasılığının arttığı bilinen bir konudur.
Kombinasyon tedavileri de beraberinde ilaç etkileşimi
endişesi getirmektedir.
Statinler belirgin olarak lipid düzeyi üzerine olumlu etkilere sahip olup, kardiyovasküler olay sıklığının
azaltabilirler. Fakat renal fonksiyonlar üzerine yararlı
etkileri statinlerin hala tartışmalıdır.
Böbrek fonksiyonu üzerine statinlerin, GFR'de
azalma oranını azaltmak ve orta düzeyde patolojik
proteinürinin ilerlemesini yavaşlatmak şeklinde olumlu etkileri olur. Fakat statinlerin böbrek fonksiyonları
üzerine olumlu etkileri doz ilişkili ve süre bağımlı olabilir14. Yapılan pek çok çalışmada statinlerin lipid
düşürücü etkilerinden bağımsız olarak glomerüler
hastalıklarda üriner protein atılımını azalttığı ve renal
83
fonksiyonlar üzerine olumlu etkileri olduğu
bildirilmiştir15-16. Çalışmamızda da statin kullanımının
ilaç dozu ve grubundan bağımsız olarak istatistiksel
olarak anlamlı oranda glomerüler filtrasyon hızında
iyileşme sağladığı saptanmıştır.
Rosuvastatinle yürütülen uzun dönemli araştırmalar da tedaviyle ortaya çıkan proteinürinin böbrek
fonksiyonlarında akut veya kronik herhangi bir
değişiklikle veya rosuvastatin kullanımına bağlı bir
renal disfonksiyonla ilişkili olmadığını göstermiştir.
Hatta tam aksine başta altta yatan renal hastalığı
olan kişiler olmak üzere rosuvastatinle glomeruler
filtrasyon hızında (GFR) küçük de olsa bir artış
kaydedilmiştir. Bu diğer statinlerle görülmeyen bir
bulgu olarak kaydedilmeye değerdir. Kontrollü çalışma havuzunda %1.5 olarak bildirilen rosuvastatin
40 mg grubu dışındaki tüm tedavi gruplarında
dipstick ile yapılan analizlerde idrarda protein
seviyeleri 'yok' veya 'eser'den '>+2'ye kayma
gösteren hastaların oranı %1'den az olarak
bildirilmiştir17. Bizim çalışmamızda da atorvastatin ve
rosuvastatin arasında ve dozlarda GFR'de anlamlı
iyileşme gözlenmiştir. Çalışmamızda özellikle rosuvastatin kullanan grupta atorvastatin kullanan gruba
oranla daha belirgin bir GFR düzelmesi saptanmıştır.
In-vitro çalışmalarda rosuvastatini de içeren bazı
statinlerin proksimal tubulde protein reabsorbsiyonunu azalttığı bulgusuna ulaşılmıştır. Bu etki
böbreklerde HMG-CoA redüktazın inihibisyonuna
bağlıdır ve HMG-CoA redüktazın ürünü olan mevalonat ve mevalonatın bir ürünü olup protein prenilasyonunda görev alan geranil pirofosfat ile geri
döndürülebilmektedir. Bu bulgular statin kullanımına
bağlı ortaya çıkan proteinürinin, glomerüler bir
hasara bağlı olmayıp, reabsorbsiyon aşamasında
protein prenilasyonundaki inhibisyona bağlı geliştiğini düşündürmektedir18.
Statin kullanımı sırasında ortaya çıkabilecek en
önemli ve sık yan etkiler myalji ve karaciğer transaminaz yüksekliğidir19.
Pek çok çalışmada olduğu gibi bizim çalışmamızda da en sık görülen yan etki istatistiksel olarak
anlamlı olmamakla beraber myalji olarak belirlenmiştir. Myalji yüksek doz statin alan grupta ve rosuvastatin kullanan grupta daha sık görülmüştür.
Shepherd ve ark.'nın yaptığı bir çalışmada, rosuvastatin araştırma havuzunda da miyalji, tüm aktif tedavi
gruplarında, en fazla oranda görülen istenmeyen etki
olarak ortaya çıkmıştır. Rosuvastatinin 5-40 mg doz
aralığında miyalji görülme oranı da %3.5 olarak
gerçekleşmiştir. Bu oran %2.5 olarak bildirilen atorvastatin 10-80 mg, %3.2 olarak bildirilen simvastatin
10-80 mg ve %2.2 olarak bildirilen pravastatin 10-80
84
TGKD Cilt 18, Sayı 3
Ağustos 2014:79-85
Polat ve ark.
Lipid profili, glomerüler filtrasyon hızı
mg gruplarıyla benzerlik göstermektedir15.
Çalışmamızda tüm hastaların 8' inde (%1.6)
myalji nedeniyle ilaç tedavisi kesilmek zorunda kalınmıştır.
Lipid düşürücü tedavisinin önemli bir sorunu da
hastaların özellikle etkin kolesterol değerleri alde
edildikten sonra poliklinik takiplerinin ve ilaç kullanımlarının düzensizleşmesidir.
Ülkemizde lipid düşürücü tedavi ile ilgili yapılmış
en önemli iki çalışma ECLIPSE ve CEPHEUS (dokuz
merkezden 570 kişi) çalışmasıdır. Çalışmanın sonucunda Türkiye' de hiperlipidemi tedavisinin suboptimal düzeyde yapıldığı saptanmıştır.
Tüm hastalar göz önüne alındığında hedef LDL
kolesterol düzeylerine varma oranı; Avrupa kılavuzuna göre %47.8, NCEP-ATPIII 'e göre %35.1 Çok yüksek riskli grupta (DM+KAH) ise %21.3 olarak
kalmıştır.
Bizim çalışmamızda da hastaların kayıtları incelendiğinde yan etki oluşmaksızın, hastaların kontrol
randevularında kolesterol değerlerindeki düşüşün
saptanmasından sonra hastaneye başvuru süreleri
arasındaki sürenin arttığı ya da bir sonra ki randevuda ilacın daha düzensiz kullanıldığı şeklinde ki anamnezlerin arttığı gözlemlenmiştir. Buda çalışmanın
önemli bir kısıtlayıcısı olarak değerlendirilebilir.
7.
8.
9.
10.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Effects of pravastatin in patients with serum total
cholesterol levels from 200 to 300 mg/dl plus two
additional atherosclerotic risk factors. Am J Cardiol. 1993; 72:1031-37.
Efficacyand safety of pravastatin in the treatment
of patients with the type 1 or 2 Diabetes Mellitus
and hypercholesterolemia. Am J Med. 1995; 56:
362-69.
Narla V, Blaha MJ, Blumenthal RS. et al. The
JUPITER and AURORA clinical trials for rosuvastatin in special primary prevention populations: perspectives,outcomes, and consequences. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:
1033-42.
Betteridge J, Khan M. Statin overview. Statins
and Coronary Artery Disease. 2001;11-16.
Stone N İ, Robinson J G, et al 2013 ACC/AHA
Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol
to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in
Adults. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines Circulation 2004;129: S1S45.
Su JZ, Xue Y, Cai WQ, Huang QY. et al. Association between high sensitivity C-reactive protein
11.
12.
13.
14.
15.
16.
and contrast induced acute kidney injury in
patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: impact
of atorvastatin. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za
Zhi. 2011;39:807-11.
Brili S, Tousoulis D, Antonopoulos AS. et al.
Effects of atorvastatin on endothelial function
and the expression of proinflammatory cytokines
and adhesion molecules in young subjects with
successfully repaired coarctation of aorta. Heart.
2012;98: 325-29.
Bozbaş H, Mermer S, Yıldırır A. et al. Pravastatin
therapy fails to suppress post-PCI inflammatory
response measured by serum neopterin and
CRP levels. Anadolu Kardiyol Derg. 2011;11:
207-12.
Keleş T, Akar Bayram N, Kayhan T. et al. The
comparison of the effects of standard 20 mg atorvastatin daily and 20 mg atorvastatin every other
day on serum LDLcholesterol and high sensitive
C-reactive protein levels. Anadolu Kardiyol Derg.
2008;8:407-12.
Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA. et
al. The effect of statins versus untreated dyslipideamia on renal function in patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the
Greek atorvastatin and coronary heart disease
evaluation (GREACE) study. J Clin Pathol 2004;
57:728-34.
PLANET I: Prospective evaluation of proteinuria
and renal function in diabetic patients with progressive renal disease . A service of the U.S.
National Institutes of Health. 2010.
PLANET II: Prospective evaluation of proteinuria
and renal function in non-diabetic patients with
progressive renal disease. A service of the U.S.
National Institutes of Health. 2010.
Alsheikh-Ali, A. A., Maddukuri, P. V., Han, H. et
al. Effect of the magnitude of lipid lowering on
risk of elevated liver enzymes,rhabdomyolysis,
and cancer: insights from large randomized
statin trials. J Am Coll Cardiol. 2007;50:409-18.
Gen Q,Ren J,Song J. et al. Analysis of the effect
of statins on renal function.Am J Cardiol. 2014;
15: 562-70.
Tonelli M, Moye L, Sacks FM, Cole T, Curhan
GC. Cholesterol and recurrent events trial ınvestigators. Effect of pravastatin on loss of renal
function in people with moderate chronic renal
insufficiency and cardiovascular disease. J Am
Soc Nephrol 2003;14:1605-13.
Afzali B, Goldsmith DJA. Beneficial effects of
statins on the kidney. J Clin Pathol. 2004; 57:
TGKD Cilt 18, Sayı 3
Ağustos 2014:79-85
673-74.
17. Shepherd J, Vidt DG, Miller E. et al. Blasetto J.
Safety of rosuvastatin: update on 16.876 rosuvastatin-treated patients in a multinational clinical
trial program. Cardiology. 2007;107:433-43.
18. Sidaway JE, Davidson RG, McTaggart F. et al.
Inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA
reductase reduce receptor-mediated endocyto-
Polat ve ark.
Lipid profili, glomerüler filtrasyon hızı
sis in opossum kidney cells. J Am Soc Nephrol.
2004;15:2258-65.
19. Verhulst A, D'Haese PC, De Broe ME. Inhibitors
of HMG-CoA reductase reduce receptor-mediated endocytosis in human kidney proximal tubular cells. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2249-57.
85