Doç. Dr. Tülay Güran

Cinsiyet Gelişim Bozukluklarına Yaklaşım
Dr Tülay Güran
Marmara Üniversitesi Çocuk Endokrinoloji ve
Diyabet Bilim Dalı
PLAN
• Cinsiyet konusunun önemi
• Cinsiyet gelişim basamakları
• Cinsiyet gelişim bozukluklarında;
*tanımlama ve sınıflamalar
*tanısal yaklaşım
*tedavi
PLAN
• Cinsiyet konusunun önemi
• Cinsiyet gelişim basamakları
• Cinsiyet gelişim bozukluklarında;
*tanımlama ve sınıflamalar
*tanısal yaklaşım
*tedavi
Cinsiyet konusu
•ÖNCELİKLİ
•Hayatın ilk/belirleyici sorusu
•ACİL
•Bileklik (adli/idari)
•Aileye ilk bilgi
•Yaşamsal fonksiyonlar
•ACELE
•En uygun cinsiyet
•HASSAS
•Sosyokültürel konular
PLAN
• Cinsiyet konusunun önemi
• Cinsiyet gelişim basamakları
• Cinsiyet gelişim bozukluklarında;
*tanımlama ve sınıflamalar
*tanısal yaklaşım
*tedavi
Cinsiyet
Genler
Transkripsiyon
faktorleri
Parakrin
Endokrin
Otokrin
Hormonlar
Jost Kanunları
XX
Kromozomal (genetik) cinsiyet
XY
Cinsiyet
belirlenmesi
Müllerian kanallar
Bipotansiyel gonad
Wolfian Kanallar
Gonadal cinsiyet
Over
Dişi dış genital
İç genital yapı
Dış genital
yapı
Fenotipik
cinsiyet
Testis
Erkek dış genital
Çevresel Faktörler
Dişi davranışı
Psikolojik cinsiyet
Erkek davranışı
Genetik cinsiyet
Genetik cinsiyet fertilizasyonda Y
kromozomunun aktarılma durumuna
göre belirlenir.
İnsan karyotipinde 4 tane X kromozomu bile olsa
tek Y kromozomunun varlığı cinsiyetin erkek
yönünde gelişmesine yol açmaktadır.
Y kromozomu cinsiyet farklılaşmasında kritik rol
oynar.
Y Kromozomu-SRY geni
SRY adı verilen ve cinsiyetin erkek yönünde
gelişimi ve testis oluşumu ile biten olayları
başlatan geni taşır.
SRY Y kromozomunun uç kısmına doğru
yerleşmiştir:* Bazen Y kromozomundan X’e geçebilir.
* Böylece 46,XX erkek ya da 46,XY dişi olabilir.
Gonadal Cinsiyet (6-12. gh)
SRY geni
Testis
Belirleyici
faktör
gonad mezonefroz
Müllerian kanal
(paramezonefrik kanal)
Y
Bipotansiyel
evre
testis
Erkek
Wolffian kanal
(mezonefrik kanal)
over
Antimüllerian
hormon
Testosteron
DHT
Dişi
Urogenital kabarti
Gonad gelişimi
WT1
GATA4
CBX2
SF1
EMX2
LIM1
Bipotansiyel gonad
DAX1
WNT4
RSPO1
FOXL2
Over
SRY
WT1
SF1
SOX9
ATRX
DAX1
DHH
(DSS)
Testis
Gonadal Farklılaşma
Testis
Over
43-50 gün
77-84 gün
Gonadal Hücreler
Erkek
Dişi
Destek
Hücreleri
Sertoli
Granuloza
Stromal
hücreler
Leydig
Teka
Primordial
germ
hücreleri
Spermatogonia
Oosit
Testis hormonlari
Testis
Leydig Hucresi
Sertoli Hucresi
INSL3
AMH
Mullerian kanalin
regresyonu
Testisin
inisi
Testosteron
Wollfian
kanalin
stabilizasyonu
Erkek
dis genitalyanin
gelisimi
İç Genital Farklılaşma
Mullerian Kanal Uterus, fallop tubulleri, serviks,
vajen (üst 1/3)
Wolffian Kanal Vas deferens, epididimis,
seminal vezikül, ejakulatör kanal
Dış genital farklılaşma
Yapı
Erkek
Dişi
Genital tuberkül
Glans penis
Klitoris
Uretral kıvrım
Penis gövdesi
Labia minor
Genitouretral oluk
Penil uretra
Vajen (alt 2/3)
Labioskrotal
kıvrım
Skrotum
Labia major
Urogenital sinus
Mesane, prostatik
uretra
Mesane
Testisin yolculuğu
AMH
MESANE
CSL
Böbrek
Testis
Böbrek
CSL
ANDROJENLER
ANDROJENLER
AMH
Testis
Gubernakulum
Mesane
Gubernakulum
Mesane
INSL3/LGR8
Gubernakulum
İNTRAABDOMİNAL İNİŞ
İNGUİNOSKROTAL İNİŞ
Insl3
Beyin Cinsiyeti???
10-15.ghf da SSS cinsel farklılaşması
aromataz aracılığı ile T veya E2 veya 5alfa-redüktaz aracılığı ile DHT
üzerinden gerçekleşmektedir.
PLAN
• Cinsiyet konusunun önemi
• Cinsel gelişim basamakları
• Cinsel gelişim bozukluklarında;
*tanımlama ve sınıflamalar
*tanısal yaklaşım
*tedavi
Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (CGB): Tanım
Kromozom yapısı,gonadlar veya
genital yapının birbiri ile
uyumsuz veya atipik olduğu
durumlar
CGB Prevelansı
2.2 / 10000 canlı doğum
Thyen U, Horm Res 2006
13 / 10000 canlı doğum
Aydın BK, Saka HN, Baş F,
Güran T, Baş EK, Çoban A, UPEK 2011
CGB Sınıflama
2005 Chicago Consensus
Pediatric Endocrine Society (North America) +
European Society of Pediatric Endocrinology
(ESPE)
Lee PA, Houk CP, Ahmed SF et al, Pediatrics, 118, e488-e500
CGB Sınıflama
Cinsiyet kromozom bozukluklarına bağlı CGB
Ovotestiküler CGB
46, XX CGB
46, XY CGB
Cinsiyet kromozom bozukluklarına bağlı CGB
46, XXY (Klinefelter sendromu)
45, X (Turner sendromu)
45, X/46, XY Gonadal disgenezi
46, XX/46, XY Gonadal disgenezi
45, X/46, XY
Gonadal Disgenezi
Gonad: Testis+ streak gonad
Karyotip: 45 XO/46 XY
(çoğunlukla)
Asimetrik iç/dış genital yapı
İç Genital:Wolffian yapılar atrofik
Mullerian yapılar tek taraflı iyi gelişmiş
Boy kısalığı
Gonadoblastom gelisme riski %25-40
Ovotestiküler CGB
Gonad
(20%) testis
over
(30%) ovotestis
ovotestis
(50%) ovotestis
over
Karyotip: 46 XX (60 %)
46 XY (%10) veya 46,XX/46,XY (30 %)
İç/dış genitalyada asimetri
46, XX CGB
Gonad: Over
Karyotip:46 XX
İç Genital: Mullerian
Dış Genital: tam ya da parsiyel erkek
46, XX CGB
Over gelişim bozuklukları
*Gonadal Disgenezi
*Testiküler CGB
Androjen fazlalığı
*Fetal: KAH (21OH, 11βOH1, 3βOH2 ↓↓↓), glukokortikoid direnci
*Fetoplasental: Aromataz eksikliği
*Maternal: Virilizan tümörler (luteoma, adrenal adenom, Krukenberg tm, luteoma)
Androjenik ilaçlar
Dismorfik/gastrointestinal/üriner anomalilerle birlikte
Diğer
*Müllerian agenezi (Mayer-Rokitanski-Küster-Hauser sendromu ve varyantları)
46, XX CGB KAH
• Ambiguous genitalya
• Hiperpigmentasyon
• ACTH ve adrenal
prekürsörlerde artış
Tedavi
öncesi
(17OHP, 1,4 AS, ACTH, kortizol,
DHEAS, renin-aldosteron
bozuklukları)
• Tuz kaybı krizi
Tedavi
sonrası
46, XY CGB
Gonad: Testis
Karyotip:46 XY
Dış Genital
yetersiz virilizasyon
şüpheli virilizasyon
tam dişi
İç Genital: Wolffian/Mullerian
46, XY CGB
Testis gelişim bozuklukları
*Gonadal Disgenezi
*Testiküler regresyon
Testiküler hormon üretim ve etkisinde yetersizlik
a)Testosteron sentezinde yetersizlik
*LH reseptör mutasyon
*KAH (3βOH2, 17OH/liyaz, 17KSR, POR, StAR, Desmolaz, Cytb5, 7-dehidrokolesterol redüktaz ↓↓↓)
b)Testosteron etkisinde yetersizlik
*5α-redüktaz eksikliği
*Androjen direnç sendromu
c)AMH/MIS sentez veya etkisinde yetersizlik
*PMDS
İlaç kullanımı (Flutamid, ketakonazol vs)
Endokrin bozucular (Fitalat, BPA, paraben, vs)
Dismorfik sendromlar ve gastrointestinal/üriner anomalilerle birlikte
(SLO, Aarskog, Meckel, Joubert, Kloaka Extrofisi, Afalli,VACTERL, IMAGe vs)
Diğer
*Kriptorşidi, Hipospadias vs
PLAN
• Cinsiyet konusunun önemi
• Cinsel gelişim basamakları
• Cinsel gelişim bozukluklarında;
*tanımlama ve sınıflamalar
*tanısal yaklaşım
*tedavi
Yaklaşım
Aileye profesyonel yaklaşım
Profesyonel ekip
Multidisipliner Ekip
*Çocuk Endokrinoloji
*Yenidoğan
*Çocuk Cerrahisi/ürolojisi
*Genetik
*Psikiyatri
*Patoloji
*Kadın-Doğum
Aileye bilgi verilmesi
İlk konusmayı “multidisipliner ekip temsilcisi” nin yapması uygundur.
“Bebeğiniz cok saglıklı!”
“Cinsiyet telkin edecek “kızınız”/”oğlunuz” gibi terimlerden
kaçınılmalı
“Bebeğinizin üreme sistemi gelişimi ilgili bir sorun/gecikme var bu
sebeple sadece muayene ederek bu soruya yanıt veremiyoruz, size
detaylı kan ve görüntüleme tetkikleri ile her aşamada çok daha
kapsamlı ve güvenilir bilgi verilecektir”.
Tahmini ya da olası tanı ve yaklaşımlardan özellikle ilk konuşmalarda
asla bahsedilmemeli
Aileye bilgi verilmesi
“Tetkik ve değerlendirmeleriniz uzman doktorlar ekibi tarafından
detaylı ve dikkatli şekilde gerçekleştirilecektir.”
Tetkik sürecinde bebeğe isim koymamak, aile içinde bu konudan çok
bahsetmemek, gerekiyorsa “üreme sistemin gelişiminde sorun oldugu ve
cinsiyetin tetkikler sonunda doktorlar tarafından söyleneceği” bilgisi
verilebilir.
Ailenin durumunu çok iyi anladığımız mesajını vermek, onları
dinlemeye ve gerekirse anlaşılmayan konularda hakkında tekrar
konusmaya istekli olduğumuzu hissettirmek.
Aileye bilgi verilmesi
En önemli konunun bebeğin diğer tüm sağlıklı bebekler gibi annebabaya ihtiyaci olduğu ve bakımlarının aksatılmadan yapılması
gerekliliği vurgulanmalı
Bebek muayene edilecekse anne-baba ile birlikte edilmelidir.
Aile içi sosyokültürel dinamiklere saygılı olmalı, beklenti ve endiseler
dinlenmeli.
Muayene sırasında mahremiyet konularına özen gösterilmeli
İlerleyen konuşmalarda aksaklıklar basit çizimlerle açıklanabilir.
Kafa karıştırıcı “hermafrodit, cift cinsiyetli, cinsiyeti belirsiz vs”
terminolojiden kesinlikle kaçınılmalı
Hikaye
Aile hikayesi
Ailede neonatal ölümler
Akrabalık
Ailede amenore/infertilite/ergenlik
problem/PCOS/erken menapoz/jinekomasti
Annenin kullandığı ilaçlar
Maternal tm/virilizasyon (hamilelikte)
Fizik Muayene
Virilizasyonun derecesini belirle
Urogenital sinüs ve açıklıklarına bak
Gonad palpasyonu (genital simetri)
Dış inguinal kanalı muayene et!
Hiperpigmentasyon var mi?
Dismorfi var mı?
Prader Sınıflaması
Ürogenital sinüste
tek açıklık
Fallus Ölçümü
Yaniltici genitalyalar
Urogenital acikliklar
Çişini nereden yapıyor?
Labioskrotal fuzyon:Anogenital oran
Klitoris
Üretral açıklık
Himen
B
Anüs
A
Anogenital Oran
A/B<0,5
Gonad arayalım
Gonadal Simetri…
*Ovotestiküler CGB
*45X/46,XY GD
Hipospadias
Hiperpigmentasyon
Dismorfi/ek anomali
Kloaka anomalisi+ CGB
Dismorfi/ek anomali
Joubert sendromu+ CGB
Ambigius genitalya için en az 2’si bulunmalı…
Labioskrotal füzyon (Anogenital oran >0.5)
Uni/Bilateral unpalpabl gonad
Mikropenis (term YD *SPL <1.9 cm, klitoris >1 cm)
Hipospadias
CGB Laboratuar…
Pelvik USG
Karyotip (SRY FISH, PCR)
17OHP, 1,4 AS, ACTH, kortizol, DHEAS
Elektrolitler
FSH, LH, E2,T,AMH
ACTH uyarı testi (yüksek doz)
hCG uyarı testi
Moleküler analiz
CGB
Algoritma
Fallusun testosterona yanıtı
Testosteron Uyarısı
*25 mg testosteron (Sustanon®) her ay,3 ay
*100 mg testosteron her ay, 3 ay
Yeterli yanıt: Boy, çap, kavernöz cisim
*Uzunluk < 35 mm yetersiz
Cinsiyet kararı
*Etiyolojik tanı
*İç/dış genitalya
*Fallusun testosteron yanıtı
*Rekonstruktif cerrahi başarısı
*Fertilite potansiyeli
*Cinsel tatmin potansiyeli
*Pubertal virilizasyon potansiyeli
*Psikolojik kimlik
*Tümör riski
*Sosyokültürel faktörler
*Ailenin tercihi
PLAN
• Cinsiyet konusunun önemi
• Cinsel gelişim basamakları
• Cinsel gelişim bozukluklarında;
*tanımlama ve sınıflamalar
*tanısal yaklaşım
*tedavi
Medikal tedavi
•
•
•
•
KAH tx
Seks steroidleri (pubertede destek)
Genetik danışma
Psikolojik danışma
Cerrahi tedavi
Disgenetik ve Y materyali taşıyan gonad
için gonadektomi yapılmalı
(gonadoblastoma riski)
♀: rekonst. labioskrotal fuzyon,
kliteroplasti ilk 6 ay, vajinoplasti
♂: rekonst. kordi, penil/testis protezi,
hipospadias