Kronik Hepatit B Tedavi Algoritması

KRONİK HEPATİT B TEDAVİ
ALGORİTMASI
Yrd. Doç. Dr. Nefise Öztoprak
3. Antiviral tedaviye ne zaman başlanmalıdır?
4. Tedavi seçenekleri ile bunların avantajları ve dezavantajları nelerdir?
5. Tedavide hangi ilaç tercih edilmelidir?
6. Tedavi izlemi nasıl olmalıdır?
7. Antiviral direnci azaltmak için hangi yollar izlenmelidir?
8. Tedavi ne zaman sonlandırılmalıdır?
Dünyada karaciğerle ilişkili morbidite ve
mortalitenin en önemli sebeplerinden biri
kronik hepatit B’dir (KHB). KHB’li hastalar
tedavi edilmezse siroz, hepatik dekompansasyon ve hepatosellüler kanser (HCC) gelişme riskine sahiptir [Şekil 1] (1). Dünyada
yaklaşık 400 milyon kişinin KHB olduğu ve
yılda 500.000 kişinin KHB’ye bağlı gelişen siroz veya HCC nedeniyle öldüğü bilinmektedir (1-10). Siroz ve HCC’ye bağlı morbidite
ve mortalite hızı yenidoğan ve çocukluk döneminde virusu almış olan hastalarda daha
yüksektir (9). KHB tedavisinde bazı sorulara
yanıt bulmak oldukça önemlidir;
I. TEDAVİ AMAÇLARI
KHB tedavisinde amaç HBV replikasyonunu
baskılamak ve karaciğer hastalığının siroza,
karaciğer yetmezliğine veya HCC’ye ilerlemesini, transplantasyon ihtiyacı oluşmasını
engellemektir (2,3). HBeAg pozitif veya negatif hastalarda ideal tedavi amacı HBsAg’nin
1. KHB’de tedavi amaçları nelerdir?
2. Tedavi öncesinde değerlendirilmesi gereken parametreler nelerdir?
Anneden Bebeğe
Geçiş
İnsandan İnsana
Geçiş
İmmun-toleran
Faz
İmmun-aktif
Faz
Siroz
Şekil 1. Kronik HBV Enfeksiyonunun Doğal Gelişimi (1).
87
HBsAg’nin
temizlenmesi
(negatifleşmesi)
İnaktif Taşıyıcılık
Fazı
HCC
Tablo 1. Tedavi Öncesinde KHB Hastalarının Değerlendirilmesi (2).
1. BAŞLANGIÇ DEĞERLENDİRMESİ
A) Öykü ve FM:
Viral hepatit risk faktörleri
Enfeksiyon süresi
Enfeksiyon geçiş şekli
HIV için risk faktörleri
Alkol kullanma hikayesi
Altta yatan hastalık varlığı
Ailede karaciğer kanseri hikayesi
Aile üyelerine HBsAg testi
Cinsel temasta olduğu kişiler ve ev halkı için aşılama
Aile planlaması
B) Tedavi Öncesi Testler
Laboratuvar testleri(tam kan sayımı, PZ, KCFT)
HBV replikasyon testleri(HBeAg, Anti HBe, HBV DNA)
Diğer nedenlerin dışlanması için yapılan testler (AntiHCV, AntiHDV)
HBV genotipi
Hepatit A bağışıklığı için testler (Anti HAV)
Riskli hastalarda HIV testi (Anti HIV)
Yüksek riskli hastalarda HCC tarama testleri
(AFP, USG)
Kronik hepatit tanısı alan hastalarda KC hastalığının derecesini ve evresini
saptamak için KC biyopsisi
İdrar tetkiki 24 saatlik idrarda kreatinin ve protein analizi
C) Tedavi Edilmeyen Hastalarda Takip
1) HBeAg (+) KHB
HBV DNA ≥ 104 IU/ml
Normal ALT düzeyleri olan hastalarda
Her 3-6 ayda bir ALT takibi ALT düzeyleri yükselmeye başlayınca
KC biyopsisi yapılması ve/veya tedavi başlanması
HCC taraması yapılması
2) HBeAg (-) KHB
HBV DNA ≥ 104 IU/ml
Normal ALT düzeyleri olan hastalarda
Her 3-6 ayda bir ALT takibi
ALT düzeyleri yükselmeye başlayınca KC biyopsisi
yapılması ve/veya tedavi başlanması
HCC taraması yapılması
3) İnaktif HBsAg Taşıyıcılığı
Her 6-12 ayda bir ALT bakılması
ALT düzeyleri yükselmeye başlayınca serum HBV DNA
düzeylerinin kontrolü ve diğer nedenlerin dışlanması
HCC taraması yapılması
88
du en düşük ve en yüksek konsantrasyonlarda viremiyi gösterebilmelidir (2). Hibridizasyon temeline dayalı testler (Digene Hybride
Capture 2 assay; Digene Corporation) güvenilir bir metoddur ancak ölçüm duyarlılığı 103107 IU/ml aralığıyla sınırlıdır (2,12). PCR temelli testlerde (Cobas and Aplicor; Roche Diagnostics) duyarlılık daha fazladır. Bu testlerle 102 IU/ml gibi düşük düzeyler belirlenebilmektedir ancak 106 IU/ml’nin üzerindeki ölçümlerde güvenilir değildir. Gerçek zamanlı
(real time) polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)
analizlerinde (COBAS Taqman; Roche Diagnostics, RealART HBV; Qiagen Inc ve Abbott
Real Time PCR; Abbott Molecular) ise hem
duyarlılık hem de ölçüm aralığı oldukça geniştir (10-108 IU/ml) (12). Bu nedenle günümüzde real time PCR ölçümleri önerilmektedir. HBV DNA düzeyleri değerlendirilirken,
testin duyarlığı ve ölçüm aralığının bilinmesi
gereklidir. Hastanın sonuçlarında tutarsızlık
olmaması için ölçümlerin hep aynı test ile yapılması önerilmektedir (2).
kaybı ve/veya Anti HBs oluşumudur. Ancak
HBsAg serokonversiyonu antiviral tedavi ile
nadiren sağlanabilir, bu nedenle antiviral tedavinin gerçekçi amaçları arasında değildir.
Tedavi ile HBeAg pozitif hastalarda HBeAg
serokonversiyonunu ve bunun devamlılığını
sağlamak amaçlanır. HBeAg negatif hastalarda ve HBeAg pozitif olup HBeAg serokonversiyonu sağlanamamış hastalarda tedavi ile
HBV DNA’nın ölçülemeyecek düzeye inmesi
ve bu düzeyde devamlılığın sağlanması da
amaçlar arasındadır.
II. TEDAVİ ÖNCESİNDE
DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN
PARAMETRELER NELERDİR?
KHB hastalarında tedavi öncesinde değerlendirilmesi gereken parametreler Tablo 1’de
belirtilmektedir (2).
A. SEROLOJİK TESTLER
HBV enfeksiyonu ile ilgili olarak akut, kronik
veya geçirilmiş enfeksiyon ile aşılanmış bireylerin ayrımında HBsAg, anti HBs, anti HBc
IgM ve IgG kullanılır. HBsAg’nin 6 aydan
uzun süre pozitif olması KHB göstergesidir.
Ancak KHB enfeksiyonunu destekleyen klinik
ve/veya epidemiyolojik faktörler varsa bu periyodu beklemek gerekli değildir. Bu hastalarda genellikle total anti HBc pozitif, akut HBV
göstergesi olan anti HBc IgM ise negatiftir (2).
C. HBV GENOTİP TESTİ
HBV genotipi, hastalığın ilerleme düzeyi, klinik sonuçları, HCC riski ve tedavi yanıtı ile
ilişkilidir (2,13-16). Asya’da yapılan bazı çalışmalar genotip C’de genotip B’ye göre HBV reaktivasyonu, ciddi karaciğer hastalığı ve HCC
gelişiminin daha fazla olduğu gösterilmiştir
(15-17). Genotip B’de genç hastalarda HBeAg
serokonversiyon gelişimi daha fazladır (16,
18). Genotip C hastalarında ise HBeAg serokonversiyonu daha geç gelişmektedir (2,18).
KHB’de genotip belirlemenin Peg-IFN terapisine uygun adayların belirlenmesinde önemli
olduğu bildirilmektedir (2). Ancak genotipin
oral nükleotid ve nükleozid anologlarına yanıtı etkilediği tam olarak gösterilememiştir.
B. HBV DNA TESTİ
Serum HBV DNA ölçümü, viral replikasyon
düzeyinin göstergesidir ayrıca siroz ve HCC
gelişme riskini belirlemede önemli olduğu
için KHB tanısı almış bireylerde mutlaka yapılmalıdır. HBV DNA birimi olarak kopya
veya internasyonel ünite (IU) kullanılabilir.
HBV DNA ölçümlerinde uluslararası standartlara göre 1 IU/ml ile 5-6 kopya/ml eşit
kabul edilmektedir (2,11).
Genotip A ve B’de diğer genotiplere oranla
IFN alfa 2-b tedavisine yanıt oranı daha yüksek bulunmuştur (19). Lamivudinle birlikte
veya tek başına Peg-IFN alfa 2-a tedavisi uygulanan hastalarda başlangıç ALT ve HBV
DNA seviyesi, hastanın yaşı ve cinsiyeti ile
birlikte hastanın genotipi de 24 ve 48 haftalık
HBV DNA ölçüm metotları hızla gelişmektedir. Bu metodların duyarlılığı ve tekrarlanabilirliği farklıdır. İdeal HBV DNA ölçüm meto-
89
Tablo 2. Ülkemizde KHB Tedavisinde Kullanılan İlaçlar.
İlaç Adı
Piyasa Adı
Kullanım Şekli- Dozu
İnterferon- alfa 2a
İnterferon- alfa 2b
Pegile-interferon - alfa 2a
Pegile-interferon - alfa 2b
Entekavir
Tenofovir
Adefovir
Lamivudin
Telbivudin
Roferon-A
İntron-A
Pegasys
Peg-Intron
Baraclude
Viread
Hepsera
Zeffix
Sebivo
Subkutan 3x 9-10 milyon Ü/hafta
Subkutan 3x 9-10 milyon Ü/hafta
Subkutan 180 µg/hafta
Subkutan 1.5 µg/kg/hafta1
Oral 0.5 mg/gün2
Oral 300 mg/gün
Oral 10 mg/gün
Oral 100 mg/gün
Oral 600 mg/gün
1: Dozu kiloya göre ayarlanır 2: Daha önce LAM kullananlarda doz 1 mg/kg;
tedavi sonrası yanıtı anlamlı derecede etkilemektedir (20). Ayrıca genotip A hastalarında
Peg-IFN alfa 2-a tedavisi sonrasında HBeAg
serokonversiyon oranlarının diğer genotiplere göre daha fazla olduğu (21,22) ve genotip A
ve B’de tedavi sonrası HBeAg kaybının daha
yüksek oranda olduğu bildirilmiştir (13). Günümüzde sekanslama esasına dayanan ve
HBV genotipini belirlemek için altın standart
sayılan testler (INNO-LİPA HBV genotype;
Innogenetics NV) vardır (23). Real time PCR
ve multipleks PCR esaslı testler de genotip
analizinde altın standart sayılmaktadır (2).
E. HCC TARAMASI
HCC taramasında standart metod alfa-fetoprotein (AFP) ölçümü ve karaciğerin ultrason
(USG) ile değerlendirilmesidir. Karaciğerin
manyetik rezonans (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi görüntüleme yöntemleri
ile incelenmesi USG’den daha duyarlı ancak
daha pahalıdır. Bu testler USG’nin daha az
duyarlı olduğu sirozlu veya obez hastalarda
yararlı olabilir (2,27).
HCC için yüksek riskli hastalarda her 6 ay da
bir AFP ölçümü ave USG ile değerlendirilme
yapılması önerilmektedir. HCC riski yüksek
olan hastalar; sirozlu hastalar, 40 yaşın üzerindeki erkekler, 50 yaşın üzerindeki kadınlar,
ailede HCC hikayesi olanlar, 40 yaşın üzerinde olup aralıklı veya sürekli ALT yüksekliği
ve/veya HBV DNA> 2000 IU/ml olan inaktif
HBV taşıyıcılarıdır (2,4). Ayrıca doğumda veya erken çocukluk döneminde enfekte olan
hastaların yüksek HCC riski nedeni ile 30-35
yaşından önce HCC gelişimi açısından kontrol edilmesi önerilmektedir (2).
D. FİBROSİS TARAMASI
KHB hastalarında karaciğerin histolojik incelemesi tedavi öncesinde, serolojik testler ve
HBV DNA ölçümü ile birlikte değerlendirildiğinde yardımcı olabilir. Ayrıca diğer karaciğer
hastalıklarını dışlamak için de gereklidir. Karaciğer biyopsisi fibrozis için altın standart kabul edilmesine rağmen invazif olması ve karaciğerden sadece küçük bir parça alındığı için
karaciğer patolojisinin tam olarak temsil etmemesi nedeniyle kullanımı kısıtlıdır. Son yıllarda fibrozisi değerlendirmek için kullanılan invazif olmayan yöntemler ve serum belirteçleri
bulunmaktadır. Bu testlerin vaka bazında fibrozis tanımlanması için faydalı olduğu bir çok
makalede bildirilmiştir ancak henüz KHB için
rutin klinik kullanıma girmemiştir (2,24-26).
III. ANTİVİRAL TEDAVİYE NE ZAMAN
BAŞLANMALIDIR?
Antiviral tedaviye başlama kararı verilirken
serum ALT düzeyi, HBV DNA düzeyi ile karaciğerin histopatolojik incelemesi önemli
rol oynar. Ancak KHB tedavisinde HBeAg
90
(+), HBV DNA seviyesi yüksek ancak ALT
düzeyleri normal olan hastalara tedavi verilip verilmeyeceği gibi netleşmemiş bazı noktalar bulunmaktadır (2).
kararı verirken normal ALT düzeyinin erkelerde <30 IU/ml, kadında <19 IU/ml olarak
kabul edilmesi önerilmektedir (2). Sağlıklı
gönüllülerde AST ve ALT normal değerlerinin erkekte <30 IU/ml, kadında <19 IU/ml
olduğu bildirilmiştir (2,28,29). Ülkemizde
normal ALT düzeyini saptamak için Viral
Hepatitle Savaşım Derneği’nin (VHSD) yaptığı bir çalışma devam etmektedir.
A. ALT Düzeyi
Normal ALT düzeyi ile ilgili henüz bir görüş
birliği yoktur. Genel olarak tedavi başlama
HBV TEDAVİSİNDE YOL HARİTASI
12. Haftada Primer Yanıtsızlık Değerlendirmesi
Virolojik Yanıt: Bazal HBV DNA
düzeyinde ≥10 IU/ml veya ≥50
kopya/ml düşüş olması
Primer Yanıtsızlık: Bazal HBV DNA
düzeyinde <10 IU/ml veya <50
kopya/ml düşüş olması
Tedavi uyumu varsa
daha etkili bir ilaç ekle
Tedavi uyumu yoksa
uyum için tavsiyede bulun
24. hafta tedavi etkinliğin erken göstergelerinin değerlendirilmesi
Tam virolojik
yanıt: PCR (-)
Tedaviye
aynı ilaçla
devam et
Kısmi virolojik yanıt:
≥60 - <2000IU/ml
veya (≥300 - <10.000
kopya/ml)
Düşük genetik
bariyerli ilaçla
tedavi: Değişik
mutasyon
özelliğine sahip
2. ilaç
Yüksek genetik
bariyerli ilaçla
tedavi: 3 ayda
bir takip,
tedaviye en az
48 saat devam
Yetersiz virolojik
yanıt: ≥2.000IU/ml
veya (≥10.000
kopya/ml)
Orta Etkili
İlaçla
Tedavide: 3
ayda bir takip,
tedaviye 48
haftaya kadar
devam
Tedaviye
daha etkili bir
ilaç ekle, 3
ayda bir
takip et
Şekil 2. Oral Nükleozid ya da Nükleotid Tedavi Sırasında Serum HBV-DNA’nın
Monitorize Edilmesi Tedavi Algoritması (6).
91
yopsisi yapılmasını ve 3-6 ayda bir takip edilmesini eğer biyopside >F2 veya ciddi nekroinflamasyon saptanırsa tedavi verilmesini
önermektedirler. HBV DNA düzeyi ≥20.000
IU/ml, ALT düzeyi devamlı normal olan genç
(<30 yaş) hastalarda ise karaciğer biyopsisi isteğe bağlıdır, çünkü bu hastaların çoğu hastalığın immün-tolerans fazındadır (2).
Serum ALT düzeyi tedavi adayı hastaların
tanımlanması için önemlidir. Yüksek ALT
düzeyi antiviral tedaviye yanıt için önemli
bir göstergedir (20,30). Ancak ALT yüksekliği ile karaciğer nekrozu arasında korelasyon
yoktur. ALT yüksekliği tek başına nekroinflamatuvar aktivite veya fibrozisi göstermez
(28). Vücut kitle indeksi, cinsiyet, lipit anormallikleri, yağlı karaciğer ve üremi gibi faktörler ALT düzeyini etkileyebilmektedir
(28,29). Kendiliğinden veya antiviral tedavi
ile oluşan HBeAg kaybı sırasında veya diğer
viral enfeksiyonlar nedeniyle ALT düzeyi
yükselebilir (31).
B. HBV DNA DÜZEYİ
KHB hastalarında antiviral tedaviye başlamak için HBeAg (+) hastalarda 20.000 IU/ml
(105 kopya/ml), HBeAg (-) hastalarda ise 2000
IU/ml (104 kopya/ml) seviyesi sınır kabul
edilmektedir (2). HBV DNA düzeyinin >300
kopya/ml olması hastalığın ilerleme riskinin
yüksek olduğunu gösterir (36). Ancak HBV
DNA seviyesinin düşük olması ilerleyici karaciğer hastalığının olmadığı anlamına gelmez. HCC gelişen hastaların % 15’inde HBV
DNA düzeyi 104 kopya/ml olarak saptanmıştır (37). Özellikle HBeAg (-) olan KHB’li veya
sirozlu hastalarda HBV DNA’nın düşük düzeyi (3-5 log10 IU/ml) ilerleyici karaciğer hastalığı ile ilgili olabilir ve tedavi gerekebilir
(2,4,22,36). Serum HBV DNA düzeyi sürekli
<20.000 IU/ml olsa bile hastada ilerlemiş karaciğer hastalığı olabilir. Dolayısıyla düşük
HBV DNA düzeyi netleşmiş değildir ve tedaviye başlama kararı hastaya göre değişebilir
(2). HBeAg (+) hastaların bazılarında ve HBeAg (-) hastaların birçoğunda HBV DNA seviyesi dalgalanmalar gösterebileceği unutulmamalıdır (<20.000 IU/ml, hatta <2000 IU /ml
olabilir) (37,38). Bu nedenle HBeAg (-) KHB
hastası ile inaktif HBV taşıyıcısı ayırımını sadece bir kez HBV DNA ölçümü ile yapmak
zordur, real time PCR ile seri ölçümlerinin yapılması önerilmektedir (2,4).
KHB hastasında evre 2 fibrozis (≥F2) veya ciddi nekroinflamasyon varsa tedavi düşünülebilir. HBV DNA ≥20.000 IU/ml ve ALT seviyesi
normal değerin 1-2 katı yüksek olan hastalarda karaciğer biyopsisi yapılmasa bile tedavi
verilmelidir (2). Klinik çalışmalarda HBV ile
enfekte kişilerde ALT değeri <40-45 IU/ml
olanlarda ciddi karaciğer hastalığı riski olduğu
ve ALT değerleri 20-30 IU/ml arasında olanlarda karaciğer komplikasyonlarına bağlı mortalitenin arttığı bildirilmektedir (32,33). Hong
Kong’da 3233 KHB hastasının uzun dönem izleminde ALT seviyesi ve hastalığın ilerlemesi
arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (34).
HBV DNA düzeyi yüksek ve ALT düzeyi
normal olan kişilerde genellikle karaciğer biyopsisinde düşük miktarda fibrozis görülmekte ve antiviral tedaviye yanıt daha düşük olmaktadır. Bu nedenle bu gruptaki hastalara tedavi başlanması önerilmez (2).
Normal ALT düzeyi olan hastalarda tedavi kararı verilirken hastanın serum HBV DNA düzeyi ve yaşı göz önünde bulundurulmalıdır.
Devam eden normal ALT seviyelerine rağmen
hastaların 1/3’ ünden fazlasında özellikle hastanın yaşı >35-40 ise karaciğer biyopsisinde
fibrozis veya inflamasyon saptanmaktadır
(2,35). HBV DNA düzeyi ≥20.000 IU/ml, ALT
düzeyi devamlı normal olan hastalarda ise tedavi konusu tartışmalıdır. Tedavi verilmesi
gerektiğini düşünenler olmasına rağmen uzmanların birçoğu bu hastalara karaciğer bi-
C. KARACİĞER BİYOPSİSİFİBROZİS SKORU
Karaciğer fibrozunun evrelendirilmesi KHB
tedavi kararı ve tedavinin takibi için gereklidir. Günümüzde bu amaçla en sık karaciğer
iğne biyopsisi kullanılmaktadır (39-42). Eğer
hastada karaciğer fibrozu yoksa veya mini-
92
Tablo 3. Peg-IFN ve Oral Nükleozid-Nükleotid Analoglarının Avantaj ve
Dezavantajları (5).
Değişken
Peg-IFN
Oral Antiviraller
Uygulama yolu
Tolere edilebilirlik
Subkutan
Yan etkileri çok, doz
azaltma veya tedaviyi
kesmek gerekebiliyor
Sitopeni, TSH, depresyon
Oral
İyi tolere edilirler
Takip edilmesi gerekenler
Belirli (48 hafta)
Nükleotidler için serum
kreatinin düzeyleri
>% 80 hastada >1 yıl
4.5
4.1
30
3.5-6.9
3.9-5.2
20
Bilinmiyor
30 (2 yılda);
40-50 (3-5 yılda)
Antiviral direnç gelişimi (%)
3
4 (1 yılda); 8 (1 yıl
tedavi sonrası 3. yılda)
Yok
0-3 (1 yılda); 3-5 (2 yılda)
≤1 (1 yılda); 5 (4-5
yılda- ADV ile)
LAM, ADV ve
Telbivudin: 0-30 (1
yılda); 3-40 (2 yılda)
Entekavir: 1.2 (5. yılda);
Tenofovir: 0 (2. yılda)
Siroz
Kompanse
Dekompanse
Önerilmez
Kontrendike
Dekompansasyonu önler
Hayat kurtarıcı olabilir
Tedavi Süresi
HBV DNA’yı Azaltma Düzeyi
(log10 kopya/ml)
HBeAg (+) hasta
HBeAg (-) hasta
Tedavi süresince HBeAg
serokonversiyon
gelişimi (%)
Uzun süreli tedavi ile
HBeAg serokonversiyon
gelişimi (%)
HBs Ag kaybı (%)
HBeAg (+) hasta
HBeAg (-) hasta
mal (F0-F1) ise antiviral tedavi verilmesinin
gerekli olmadığı bildirilmiştir (43). Tersine
F>2 olan hastalarda 5-10 yıl içinde siroz gelişme riski yüksek olacağı için antiviral tedavi verilmesi önerilmektedir (4,43,44). Tedavi
kararı her hasta için yarar-zarar oranının değerlendirilmesi ile verilmelidir.
(2008) eklenmesi ile artmıştır (1,5-7). Ülkemizde KHB tedavisinde ruhsatlı olan 8 ilaç vardır,
bunlar IFN alfa 2-a, IFN alfa 2-b, PEG-IFN alfa 2-a, PEG-IFN alfa 2-b, lamivudin, adefovir,
entekavir ve tenofovirdir (Tablo 2). Bu ilaçların avantajları ve dezavantajları Tablo 3’de verilmiştir (5). Tedavide ilk tercih edilecek ilaçlar; yüksek etkinlik, iyi tolere edilebilirlik ve
düşük direnç oranları nedeniyle Peg-IFN-alfa-2a/2b, entekavir ve tenofovirdir (2,22,28).
Tenofovir HBV-HIV koenfeksiyonu olan hastalarda etkili antiviral aktivite göstermektedir
IV. TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLAR
Günümüzde KHB tedavisinde kullanılan antiviral ilaçlar telbuvidin (2006) ve tenofovirin
93
Tablo 4. HBeAg pozitif hastalarda tedavi önerileri (2).
HBV DNA
ALT
Tedavi Önerisi
<20.000 IU/ml
Normal
≥20.000 IU/ml
Normal
≥20.000 IU/ml
Yüksek
* Tedavi gereksizdir.
* 6-12 ay arayla (ilk 1 yıl 3 ayda bir) takip edilir.
* Hastada ciddi histolojik aktivite varsa düşük replikasyon
olsa bile tedavi verilebilir.
* Tedavi ile HBeAg serokonversiyon oranı düşüktür.
* Hasta >35-40 yaş ise karaciğer biyopsisi yapılmalı ve
histolojik aktivite saptanırsa tedavi başlanmalı; biyopsi
yapılamazsa hasta ALT yüksekliği gelişene kadar takip
edilmelidir.
* Tedavide entekavir, tenofovir veya peg-IFN alfa-2a/2b
tercih edilmelidir.
* Tedavi verilmeli, entekavir, tenofovir veya peg-IFN
alfa-2a/2b ilk tercih olmalıdır.
(2,45). Entekavir (ENT) ve tenofovir tedavisinin LAM veya ADV’e göre daha üstün olduğunun gösterilmesi, LAM ve ADV ile uzun
dönem tedavide yüksek oranda direnç gelişmesi nedeniyle LAM ve ADV naif hastalar
için ilk tercih edilecek ilaçlar listesinden çıkarılmıştır (2,5,46-51). Ancak bir çok hasta uzun
süredir LAM veya ADV tedavisi ile başarıyla
tedavi edilmekte ve serum HBV DNA düzeyleri tespit edilemeyecek düzeylerde devam etmektedir. Bu grup hastalarda daha sonra antiviral direnç gelişme olasılığı çok düşük olacağı için tedavi değişikliğinin gerekli olmadığı düşünülmektedir (2).
zeyinde bir artış ve periferal nöropatidir (46).
KHB hastalarında tedavi amaçlarından biri
de enfekte hepatositlerde bulunan ccc DNA
(covalently closed circular DNA) düzeylerindeki düşüştür. Peg-IFN veya oral antiviral tedavi sonrasında oluşan düşüş ile tedavi edilmeyen hastalarda gelişen spontan düşüş
oranları benzer bulunmuştur (53).
V. TEDAVİ ÖNERİLERİ
A. HBeAg pozitif hastalar
HBV-DNA düzeyi ≥20.000 IU/ml ve HBeAg
(+) olan hastalar ALT düzeylerine göre tedavi
edilir (Tablo 4). Bu grup hastalardan ALT düzeyleri yüksek olanlar tedavi için uygun
adaylardır. HBV-DNA düzeyi <20.000 IU/ml
ve HBeAg (+) olan hastalar atipiktir ve nadir
görülür. Bu hastaların çoğunda hastalık inaktif olacağı için tedavi başlanmaz ancak vaka
bazında değerlendirme yapılması uygundur.
Bu hastalarda karaciğer biyopsisi planlanmalı ve ciddi karaciğer hastalığı açısından histolojik kanıtı varsa tedavi düşünülmelidir. Tedavi edilmeyen hastalar ise ilk yıl 3 ayda bir
HBV-DNA ve ALT düzeyleri açısından takip
edilmeli, ölçümler uygun seyrederse takipler
6-12 ayda bir yapılmalıdır (2).
Ülkemizde henüz ruhsat almamış ilaçlar ise
emtrisitabin, klevudin ve telbivudindir. Telbivudin klinik çalışmalarda LAM ve ADV’e göre daha üstündür ancak bu ajanlar ile karşılaştırıldığında direnç gelişimi orta düzeydedir (46,52). Telbivudin tedavisi alan hastalarda 24. haftada HBV DNA’nın tespit edilemeyecek düzeylere inmesi; 52. haftada HBV
DNA düzeylerinin saptanamayacak düzeye
ineceğinin ve direnç gelişme riskinin düşük
olacağının bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Telbivudin tedavisi sırasında önemli bazı yan etkiler görülebilmektedir, bunlar
kreatinin kinaz seviyelerinde grade 3 ve 4 dü-
94
Tablo 5. HBeAg (+) Naif Hastalarda Tedavi Seçenekleri* (2,5).
Değişken
HBeAg
serokonversiyon (%)
1 yıl
>1 yıl
HBsAg kaybı (%)
Serum HBV DNAortalama/ortanca
düşme düzeyi log10
kopya/ml/1 yıl
PCR ile ölçülemeyecek
HBV DNA düzeyi
oluşturma 7 (%)
1 yıl tedavi sonunda
ALT normalleşmesi (%)
Histolojik iyileşme8 (%)
Viral Direnç (%)
1 yıl
>1 yıl
HBeAg yanıtının
tedavinin 1. yılından
sonra devam
etmesi (%)
1 yıllık tedavinin
yaklaşık maliyeti ($)
Peg-IFN1
LAM2
ADV3
ENT4
TNF5
TLB6
27
Bilinmiyor
3 (2 yıl)
4.5
16-21
50 (5 yıl)
<1
5.5
12
43 (3yıl)
0
3.5
21
39 (3 yıl)
2 (1 yıl)
6.9
21
26 (2 yıl)
6 (2 yıl)
6.2
22
20 (2 yıl)
0
6.4
25
36-44
13-21
67
60
80
39
41-75
48-61
68
80
60
38
49-62
53-68
72
74
65
Yok
82
15-30
Yok
Yok
Yok
6
70 (5 yıl) 29 (5 yıl) <1.5 (5 yıl) Yok
22
(2 yıl)
70-80
91
82
Veri yok 80
18.000
2500
6500
8700
6000
6000
* Veriler tablodaki ilaçların plasebo veya bir çalışma ilacıyla karşılaştırılmasıyla yapılan
klinik çalışmalardan alınmıştır. Ancak çalışmalar arasında tanımlamalara ve ilaç direnci
kriterlerine göre duyarlılıklarda ve ilacın farmakodinamik özelliklerinde farklılıklar
bulunmaktadır.
1: Peg- IFN alfa 2a, 2: lamivudin, 3: Adefovir, 4: Entekavir, 5: Tenofovir, 6: Telbivudin
7: 1 yıl süreli tedavi sonunda PCR ile ölçülemeyecek HBV DNA düzeyi <300-400
kopya/ml’dir (ADV için <1000 kopya/ml).
8: Histolojik iyileşme, 1 yılda histolojik aktivite indeksinde ≥2 derece azalma olması
olarak tanımlandı
alfa-2a/2b, entekavir, veya tenofovirdir (2).
Ancak serum HBV-DNA düzeyi yüksek
ve/veya ALT düzeyi normal olan hastalarda
IFN’a yanıt oranları düşük olduğu için bu
hastalarda entekavir veya tenofovir tercih
edilmelidir. Lamivudin ve ADV HBeAg (+)
hastalarda ilk tedavi seçeneği olarak önerilmez [Tablo 5] (2-5).
HBV-DNA düzeyi ≥20.000 IU/ml ve
HBeAg (+) olan hastalar özellikle 35-40 yaşın
üzerinde ise ve ALT düzeyi normal ise biyopsi yapılabilir. Eğer biyopsi sonucunda
nekro-inflamatuvar aktivite veya fibroz saptanırsa tedavi başlanmalıdır. HBV-DNA düzeyi ≥20.000 IU/ml ve ALT düzeyi yüksek
olan hastalarda ilk seçenek ilaçlar peg- IFN
95
Tablo 6. HBeAg Negatif Hastalarda Tedavi Önerileri (2).
HBV DNA
ALT
Tedavi Önerisi
<2.000 IU/ml
Normal
≥2.000 IU/ml
Normal
≥2.000 IU/ml
Yüksek
* Tedavi gereksizdir (çoğu HBsAg taşıyıcısıdır)
* Her 6-12 ayda bir takip edilmelidir
* Bilinen histolojik aktif hastalığı varsa, düşük
replikasyon olsa bile tedavi önerilir
* Biyopsi yapılması ve eğer histolojik aktivite varsa
tedavi edilmelidir
* Biyopsi yapılamadıysa ALT yüksekliği takip edilmelidir
* Tedavide entekavir, tenofovir veya pegIFN
alfa-2a/2b tercih edilmelidir
* Tedavi verilmeli, tedavide entekavir, tenofovir yada
peg-IFN alfa-2a/2b tercih edilmelidir
* Oral antiviraller ile tedavi süresi uzun olmalıdır
en uygun sonuca ulaşmak için yapılması gereken değişiklikler ile ilgili bilgiler de yeterli
değildir [Tablo 8,9] (3,4).
Oral nükleozid/nükleotid tedavisi alanlar için güncel tedavi takip stratejisi; serum
HBV-DNA düzeyinin 12. haftada ve 24. haftada değerlendirilmesidir. 24 hafta sonunda
elde edilen sonuçlar virolojik yanıt, tam yanıt, kısmi yanıt veya yetersiz yanıt şeklinde
kategorize edilmektedir. Tam yanıt, HBVDNA düzeyi<60 IU/ml; kısmi yanıt, HBVDNA düzeyi 60- <2.000 IU/ml; yetersiz yanıt ise, HBV-DNA düzeyinin ≥2.000 IU/ml
olmasıdır. HBV-DNA düzeyi her 3-6 ayda
bir takip edilmelidir, böylece viral baskılanma veya viral alevlenmeyi tespit etmek
mümkün olur. 24. haftadaki virolojik yanıtın
tipine göre tedavi stratejisi değişmektedir
[Şekil-2] (6). HBV direnci gelişen bütün vakalar için öneriler, tedaviye mevcut ilaç ile
devam ederken başka gruptan bir ilaç eklemek veya tedaviyi daha etkili olan başka bir
ilaç ile değiştirmektir. Örneğin lamivudin
direnci olan hastalarda tedaviye adefovir eklemek viral baskılanmanın sağlanmasında
ve direnç gelişiminin önlenmesinde etkili olmaktadır. Tedaviye tenofovir eklemek, bu
hastalar için daha etkili bir seçenek olacaktır.
Adefovire genotipik direnci olan hastalara,
tenofovir ile birlikte lamivudin, telbivudin,
B. HBeAg negatif hastalar
HBeAg (-) olan hastalarda serum HBV-DNA
düzeyleri HBeAg (+) olan hastalardan daha
düşük düzeylerde saptanmakta ve HBVDNA düzeyi ≥2.000 IU/ml olan hastaların
tedavi edilmesi önerilmektedir (Tablo 6).
HBeAg (-) hastalarda tedavide ilk tercih edilecek ilaçlar peg-IFN alfa-2a/2b, entekavir
ve tenofovirdir. Bu grup hastalarda uzun süreli tedavi gerektiği için yüksek direnç gelişimi nedeniyle lamivudin önerilmez (54). Tenofovir adefovire göre daha üstündür ve tedavide adefovir yerine tenofovir tercih edilir
[Tablo 7] (2-5). HBeAg (-) hastalarda HBeAg
serokonversiyonu olmadığı için tedavinin
son noktasını saptamak HBeAg (+) hastalara
göre daha zordur. Tedaviye yanıtın pratik
göstergeleri HBV-DNA baskılanması ve ALT
normalleşmesidir.
VI. TEDAVİNİN TAKİBİ NASIL
YAPILMALIDIR?
Güncel rehberler KHB’de tedavinin amacını,
tedaviye uygun hasta seçiminde kullanılacak kriterleri, başlangıçtaki tedavi endikasyonlarını ve kullanılacak antiviral ajanın
avantaj veya dezavantajlarını içermektedir
ancak tedavi takibi hakkında oldukça az bilgi vermektedir. Tedaviye yanıt tanımları ve
96
Tablo 7. HBeAg (-) Naif Hastalarda Tedavi Seçenekleri (2,5).
Değişken
Peg-IFN1
LAM2
ADV3
ENT4
TNF5
TLB6
Serum HBV DNAortalama/ortanca
düşme düzeyi log10
kopya/ml/1 yıl
PCR ile ölçülemeyecek
HBV DNA düzeyi
oluşturma7 (%)
1 yıl tedavi sonunda
ALT normalleşmesi (%)
HBsAg kaybı (%)
1 yıl
>1 yıl
4.1
4.2-4.7
3.9
5.0
4.6
5.2
63
60-73
51-64
90
95
88
38
62-79
48-77
78
79
74
Histolojik iyileşme8
(%)
Viral Direnç (%)
1 yıl
>1 yıl
HBV DNA ve ALT
yanıtının tedavinin
1. yılından sonra
devam etmesi (%)
4
8 (tedaviden ≤1
0
3 yıl sonra) Veri yok 4 (4-5
yıl)
48 (tedaviden 60-66
64
3 yıl sonra)
Yok
18
<1
0
<1
Veri yok Veri yok Veri yok
70
72
67
15-30
Yok
Yok
Yok
4
70 (5 yıl) 29 (5 yıl) 1.2 (5 yıl) 0 (2.yıl) 9
<10
<10
<10
Veri yok Veri yok
1: Peg- IFN alfa 2a, 2:Lamivudin, 3:Adefovir, 4:Entekavir, 5: Tenofovir, 6: Telbivudin
7:1 yıl süreli tedavi sonunda PCR ile ölçülemeyecek HBV DNA düzeyi <300-400
kopya/ml’dir (ADV için <1000 kopya/ml)
8: Histolojik iyileşme, 1 yılda histolojik aktivite indeksinde ≥2 derece azalma olması
olarak tanımlandı
rilmemiştir (5). Ancak oral nükleotid veya
nükleozid ajanlarla uzun süreli tedavi antiviral direnç gelişimi ile ilişkilidir (10). Antviral
direnç gelişimi; tedavi öncesi HBV-DNA düzeyi, antiviral ajanın etkinliği, önceden nükleotid veya nükleozid tedavisi almış olması,
tedavinin süresi ve kullanılan ilacın genetik
bariyer derecesi gibi birçok faktöre bağlıdır.
Uzun süreli kullanımda en yüksek direnç lamivudinde (4-5 yılda %65-70), orta düzeyde
direnç telbivudinde (2 yıl tedavi ile HBeAg
pozitif hastalarda %25 ve HBeAg negatif has-
entekavir veya emtrisitabin kombinasyonu
verilebilir (2,55).
VII. TEDAVİ YANITININ TAKİBİ VE
DİRENÇ YÖNETİMİ
KHB tedavisinde direnç tanımları Tablo 10’da
verilmiştir (4). İlaç direnci olan hastalarda uygun tedavi yaklaşımı belirlenirken bu tedavilerin gelecekte direnç gelişim riskini artırmayacak şekilde düzenlenmesi önemlidir (2).
Günümüzde Peg-IFN ile direnç gelişimi bildi-
97
Tablo 8. EASL (European Association for the Study of the Liver) Rehberindeki Tedaviye
Yanıt Tanımları (3).
A. İnterferon Tedavisi İçin
Primer Yanıtsız: 3 aylık tedavi sonrasında tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde 1
log10 IU/ml’den daha az düşme olması
Virolojik Yanıt: 24 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA düzeyinin 2000 IU/ml’den
az olması
Serolojik Yanıt: HBeAg (+) hastalarda HBe serokonversiyonu olması
B. Nükleozid/Nükleotid Tedavisi İçin
Primer Yanıtsız: 3 aylık tedavi sonrasında tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde
1 log10 IU/ml’den daha az düşme olması
Virolojik Yanıt: 48 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA düzeyinin gerçek zamanlı PCR
ile saptanamayacak düzeylerde olması
Kısmi Virolojik Yanıt: Tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde 1 log10 IU/ml’den
daha fazla düşme olması ancak hala ölçülebilir düzeyde olması. Bu grup hastalardan
orta düzey etkili veya düşük genetik bariyerli ilaç (LAM, Telbivudin) kullananlarda
tedavinin 24. haftasında; yüksek etkili veya yüksek genetik bariyerli ilaç (entekavir,
tenofovir ve adefovir) kullananlarda ise tedavinin 48. haftasında tedavi değişikliği
açısından değerlendirme yapılmalıdır
Virolojik Breakthrough: Tedavi sırasında elde edilen en düşük düzeye göre HBV DNA
düzeyinde 1 log10 IU/ml’den daha fazla artış olmasıdır. Genellikle ALT düzeylerinde
artış ile karakterize olan biyokimyasal breakthrough ile birlikte olur. Tedaviye uyumun
kötü olması veya direnç gelişmesi nedeniyle oluşmaktadır
Direnç: HBV suşlarının aminoasid diziliminde değişiklik olması ile ilaç duyarlılığı
azalır. Direnç primer tedavi yanıtsızlığı veya virolojik breakthrough ile ortaya çıkar
ğer hastalığı ve ciddi alevlenmeler oluşabilir.
Bu nedenle nükleozid naif hastalarda düşük
genotipik direnç oluşturan ve etkili nükleotid
veya nükleozid analoğu ilaçlardan birini kullanmak en doğru yaklaşım olacaktır (2). Direnç gelişen hastalarda tercih edilecek tedavi
yaklaşımları Tablo 11‘de belirtilmiştir (2,4,22).
talarda %11), daha düşük direnç adefovirde (5
yılda %29) ve en düşük direnç entekavirde
(eğer öncesinde lamivudin direnci yoksa 5 yılda %1.2) ve tenofovirde (naif hastalarda 2 yılda %0) görülmektedir. Tenofovir ile henüz direnç bildirilmemiştir (2,56,57) Lamivudin dirençli hastalarda ise 5 yıllık entekavir tedavisinden sonra % 51 oranında yeni mutasyonlar
gelişmektedir (2). Direnç gelişimi, başlangıçta
oluşan yanıtın kaybı ve HBV-DNA’nın yeniden artması ile ilişkilidir. Bunu biyokimyasal
breakthrough ve histolojik iyileşmenin geriye
dönüşü izler. Bazı vakalarda ilerleyici karaci-
VIII. TEDAVİ NE ZAMAN
SONLANDIRILMALIDIR?
HBeAg (+) Hastalarda: HBeAg (+) hastalarda
antiviral tedavinin HBV-DNA düzeyi PCR ile
98
Tablo 9. AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) Rehberindeki
Tedaviye Yanıt Tanımları (4).
Biyokimyasal Yanıt: Serum ALT düzeyinin normal sınırlara inmesi
Virolojik Yanıt: Serum HBV DNA düzeyinin PCR ile ölçülemeyecek düzeye inmesi ve
HBeAg (+) hastalarda HBeAg’nin kaybolması
Primer Yanıtsızlık (IFN tedavisi için geçerli değil): Tedavinin 24. haftasında serum HBV
DNA düzeyinde 2 log10 IU/ml’den daha az düşme olması
Virolojik Relaps: Tedavi bitiminden sonra 4 hafta arayla en az iki kez yapılan
ölçümlerde serum HBV DNA düzeylerinde 1 log10 IU/ml artış olması
Histolojik Yanıt: Histolojik aktivite indeksinde en az 2 derece gerileme olması ve
tedavi öncesi karaciğer biyopsisi ile elde edilen fibroz skoruna göre kötüleşme olmaması
Tam Yanıt: Biyokimyasal ve virolojik yanıt kriterleri ile HBsAg kaybının olması
Tablo 10. Nükleozid/Nükleotid Analogları İçin Antiviral Direnç Tanımları (4).
Virolojik Breakthrough: Tedavi sırasında virolojik yanıt alındıktan sonra serum HBV
DNA seviyelerinde 1 log10 IU/ml’den daha fazla artış olması
Viral Rebound: Tedavi sırasında virolojik yanıt alındıktan sonra serum HBV DNA
seviyelerinin >20.000 IU/ml veya tedavi öncesi dönemin üzerine çıkması
Biyokimyasal Breakthrough: Tedavi sırasında ALT normalizasyonu sağladıktan sonra
ALT düzeylerinin normalin üst sınırından daha yüksek seviyelere ulaşması
Genotipik Direnç: Kullanılan ilaca karşı in vitro direnç mutasyonlarının saptanması
Fenotipik Direnç: Kullanılan ilaca karşı in vitro azalmış duyarlılığın saptanması
(inhibitör konsantrasyonda artış)
ölçülemeyecek düzeylere inene ve HBeAg serokonversiyonu oluşana kadar verilmesi; sonrasında ise tedaviye 12 ay devam edilmesi
önerilmektedir. HBeAg serokonversiyonu
olan ancak HBV-DNA ölçülebilir düzeyde
olup aynı seviyede sebat eden hastalarda tedaviye 6 ay daha devam edilmesi önerilir
sonrasında hasta siroz değilse tedavinin kesilebilir. HBeAg (+) hastalar, HBeAg kaybolmazsa uzun süre tedavi edilmelidir çünkü bu
hastalarda tedavinin ilerleyen zamanlarında
HBeAg serokonversiyonu sağlanabilmektedir. Ayrıca bu hastalarda HBeAg serokonversiyonu olmadan tedavi kesilirse vireminin
tekrarlama riski yüksektir. Relaps gelişen has-
talarda tekrar tedavi verilebilir (2).
HBeAg (-) Hastalarda: Tedavi başlanan
HBeAg (-) hastalarda 6 ayda bir takip önerilir. Peg-IFN’la virolojik yanıtın devamlılığı
açısından uzun süreli tedavi (12 ay), kısa süreli tedaviye (4-6 ay) göre daha yararlıdır.
Entekavir ve tenofovir ile uzun süreli tedavi
gerekir ancak kalıcı virolojik yanıtı sağlamak
için yeterli süre hakkında kesin bir bilgi yoktur (2). HBeAg (-) hastalarda tedavinin güvenli bir biçimde sona erdirilme zamanı tam
olarak belirlenememektedir. Peg-İFN tedavisi ile serum HBsAg konsantrasyonu azalırsa
kalıcı virolojik yanıtın oluşma olasılığı yüksektir. HBeAg negatif KHB’li hastalarda se-
99
Tablo 11. Oral Antivirallere Dirençli Hastalarda Tedavi Yaklaşımı (2,3,4).
Direnç
EASL1
Lamivudin Tenofovir ekle
Adefovir
Entekavir
AASLD2
ABD Algoritması
Adefovir veya tenofovir
Lamivudine devam et,
ekle; lamivudini kes ve
adefovir veya tenofovir
tenofovir+ emtrisitabin
ekle; tenofovir +
kombinasyonuna geç;
emtrisitabine geç
lamivudini kes ve
entekavire geç (lamivudin
direnci olması entekavir
direncini artırır)
Lamivudin ekle; adefoviri Adefovire devam et,
kes, tenofovir +
lamivudin veya
emtrisitabine geç;
telbivudin ekle;
entekavire geç veya ekle
entekavire geç veya
ekle (eğer öncesinde
lamivudin direnci
yoksa)
Tenofovire geç
ve uygunsa
çapraz direnç
olmayan ikinci
bir ilaç ekle;
N236T direnci
varsa lamivudin,
veya entekavir
veya telbivudin
ekle yada tedaviyi
tenofovir +
emtricitabine
kombinasyonuna
değiştir
Tenofovir ekle
Adefovire veya tenofovire
geç veya ekle
Adefovire veya
tenofovire geç veya ekle
1. European Association for the Study of the Liver;
2. American association for the Study of Liver Diseases
rum HBV-DNA negatifliği uzun süre devam
etse bile relapslar sık görülür (2,5,57,58). Bu
hastalarda saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşıldıktan sonra oral antivirallerle
(LAM ve ADV hariç) uzun süreli tedavi verildiğinde relaps gelişme oranı daha düşüktür (57,58). Bu hastalarda uygun tedavi süresi halen bilinmemektedir bu konuda yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
2.
3.
4.
5.
6.
KAYNAKLAR
7.
1.
Shamliyan TA, MacDonald R, Shaukat A, Taylor BC, Yuan JM, Johnson JR, et al. Antiviral therapy for adults with
chronic hepatitis B: a systematic review for a National
Institutes of Health Consensus Development Conference.
Ann Intern Med 2009;150:111-124.
8.
100
Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus
Infection in the United States: 2008 Update. Clin Gastaroenterol and Hepatol 2008;6(12):1315-1341.
European Association for the Study of the Liver. EASL
Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 doi:10.1016/j.jhep. 2008.10.001.
Lok AS, McMahon BJ.Chronic hepatitis B. Hepatology
2007 Feb;45(2):507-39.
Dienstag JL. Hepatitis B Virus Infection. NEJM
2008;359:1486-1500.
Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an International workshop: Roadmap for Management of Patients
Receiving Oral Therapy for Chronic Hepatitis B. Clin
Gastroenterol and Hepatol 2007;5:890-897.
Gish RG. Improving outcomes for patients with chronic
hepatitis B. Hepatology Research 2007;37:S67-S78.
Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, et al. National Institutes
of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis B. Ann Intern Med
2009;150:104-110.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Lee WM. Hepatitits B virus infection. N Engl J Med 1997;
337:1733-1745.
Keeffe EB, Dieterich DT, Pawlotsky JM, et al. Chronic hepatitis B:preventing, detecting, and managing viral resistance. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:268-274.
Saldanha J, Gerlich W, Lelie N, et al. An international collaborative study to establish a World Health Organization
international Standard for hepatitis B virus DNA nucleic
acid amplification techniques. Vox Sang 2001;80:63-71.
Lindh M, Hannoun C. Dynamic range and reproducibility of hepatitis B virus (HBV) detection and quantification by Cobas Taqman HBV, a real- time semiautomated
assay. J clin Microbiol 2005;43:4251-4254.
Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-129.
Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst 2005;97:265-272.
Chu CM, Liaw YF. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in
chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133:1458-1465.
Chu CM, Liaw YF. Genotype C hepatitis B virus infection
is associated with a higher risk of reactivation of hepatitis B and progression to cirrhosis than genotype B: a longitudinal study of hepatitis B e antigen-positive patients
with normal aminotransferase levels at baseline. J Hepatol 2005;43:411-417.
Chan HL, Hui AY, Wong ML, et al. Genotype C hepatitis
B virus infection is associated with an increased risk of
hepatocellular carcinoma. Gut 2004;53:1494-1498.
Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, et al. Clearence
of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis
B and gynotypes A,B,C,D and F. Gastroenterology
2007;133:1452-1457.
Kao JH, Wu NH, Chen PJ, et al. Hepatitis B genotypes
and the response to interferon therapy. J Hepatol
2000;33:998-1002.
Bonino F, Marcellin P, Lau GK, et al. Predicting response
to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut
2007;56:699-705.
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive
chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-2695.
Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus
Infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962.
Hussain M, Chu CJ, Sablon E, Lok AS Rapid and sensitive assays for determination of hepatitis B virus (HBV) genotypes and detection of HBV precore and core promoter
variants. J Clin Microbiol 2003;41(8):3699-705.
Foucher J, Castéra L, Bernard PH, et al.. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement
using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006 Apr; 18(4):411-2.
Montazeri G, Estakhri A, Mohamadnejad M, et al. Serum
hyaluronate as a non-invasive marker of hepatic fibrosis
and inflammation in HBeAg-negative chronic hepatitis
B. BMC Gastroenterol 2005;5:32.
Wai CT, Cheng CL, Wee A, Dan YY, et al. Non-invasive
models for predicting histology in patients with chronic
hepatitis B. Liver Int 2006;26(6):666-72.
Bruix J, Sherman M; Practice Guidelines Committee,
American Association for the Study of Liver Diseases.
Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology
2005;42(5):1208-36.
28. Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of
healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2002;137(1):1-10.
29. Kariv R, Leshno M, Beth-Or A, et al. Re-evaluation of serum alanine aminotransferase upper normal limit and its
modulating factors in a large-scale population study. Liver Int 2006;26(4):445-50.
30. Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, et al. Predictors of HBeAg
loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B.
Hepatology 2002;36:186-194.
31. Nair S, Perrillo RP. Serum alanine aminotransferase flares
during interferon treatment of chronic hepatitis B: is sustained clearance of HBV DNA dependent on levels of
pretreatment viremia? Hepatology 2001;34(5):1021-6.
32. Kim HC, Nam CM, Jee SH, Han KH, Oh DK, Suh I. Normal serum aminotransferase concentration and risk of
mortality from liver diseases: prospective cohort study.
BMJ 2004;328(7446):983.
33. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.
34. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut 2005;54(11):1610-4.
35. Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, et al. The clinical significance
of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2007;47:760-767.
36. Lai CL, Yuen MF. The natural history and treatment of chronic hepatitis B: a critical evaluation of Standard treatment
criteria and end points. Ann Intern Med 2007;147:58-61.
37. Fung J, Yuen MF, Yuen JC, et al. Low serum HBV DNA levels and development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2007;26(3):377-82.
38. Chu J, Hussain M, Lok AS. Quantitative serum HBV
DNA levels during different stages of chronic hepatitis B
infection. Hepatology 2002;36:1408-1415.
39. Knodell RG, Ihsak KG, Black WC, et al. Formulation and
application of numerical scoring system for assessing
histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431-435.
40. Ishak KG. Chronic hepatitis: morphology and nomenclature. Mod Pathol 1994;7:690-713.
41. The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20:15-20.
42. Bedossa P, Poynard T. The French METAVIR Cooperative
Study Group. An algorithm for the grading of activity in
chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289-293.
43. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of
a WHO consultation organized in collaboration with the
Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. J
Viral Hepat 1999;6:35-47.
44. Alberti A, Chemello L, Benvegnu L. Natural history of
hepatitis C. J Hepatol 1999;31:17-24.
45. Benhamou Y, Fleury H, Trimoulet P, et al. Anti-hepatitis
B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIVinfected patients. Hepatology 2006;43:548-555.
46. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med
2007;357:2576-2588.
47. Chang TT, Gish RG, Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001-1010.
48. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1011-1020.
101
49. Benhamou Y, Tubiana R, Thibault V. Tenofovir disoproxil
fumarate in patients with HIV and lamivudine-resistant
hepatitis B virus. N Engl J Med 2003;348:177-178.
50. Van Bommel F, Zollner B, Sarrazin C, et al. Tenofovir for
patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus
(HBV) infection and high HBV DNA level during adefovir therapy. Hepatology 2006;44:318-325.
51. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response
and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006;44:283-290.
52. Chan HL, Heathcote EJ, Marcellin P, et al. Treatment of
hepatitis B a antigen-positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir: a randomized trial. Ann Intern Med
2007;147:745-754.
53. Bourne EJ, Dienstag JL, Lopez VA, et al. Quantitative
analysis of HBV cccDNA from clinical specimens: correlation with clinical and virological response during antiviral therapy. J Viral Hepat 2007;14(1):55-63.
54. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.
Gastroenterology 2003;125:1714-1722.
55. Tan J, Degertekin B, Wong SN, et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatol 2008;48:391-398.
56. Liaw YF. Impact of YMDD mutations during lamivudine
therapy in patients with chronic hepatitis B. Antivir
Chem Chemother 2001;12:67-71.
57. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al.
Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAgnegative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743-1751.
58. Fung SK, Wong F, Hussain M, et al. Sustained response
after a 2-year course of lamivudine treatment of hepatitis
B e antigen-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat
102
2004;11:432-438.