Üroonkoloji Derneği

Prostat Kanseri Bilgileri
Prostat kanseri sıklıkla ileri yaştaki erkeklerde görülen malign bir hastalıktır
ve 2006 yılı içerisinde Amerika Birleşik Devletleri’ nde yaklaşık 234.000 kişiye yeni
tanı konulması beklenmektedir (1). Dünya genelinde ise erkekler arasında dördüncü
sıklıkta görülen bir malignitedir (2).
Prostat kanseri hastalarına uygulanacak tedavi hastalığın ilk tanı anındaki
yaygınlığı (evresi) ile doğrudan ilişkilidir. Prostatta sınırlı hastalık taşıyan olgularda
ği
öncelikli olarak radikal prostatektomi veya radyoterapi gibi lokal tedavi seçenekleri
uygulanır. Bununla beraber, ileri evre hastalığın tedavisinde temel ilke dolaşımdaki
ne
androjenlerin cerrahi ya da ilaç uygulamaları ile etkisiz hale getirilmesidir.
er
Androjenlerin baskılanması amacıyla sıklıkla kullanılan yöntemler orşiektomi,
luteinizan hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonsitleri, androjen reseptör blokerleri
D
ve nadiren östrojenlerdir. Androjen baskılamasının prostat kanseri tedavisindeki
etkinliği ilk olarak 1941 yılında gösterilmiştir (3). Başlangıçta orşiektomi
ji
uygulamaları ile gerçekleştirilen baskılama sonraları östrojen tedavileri ile sürdürüldü.
lo
Orşiektominin hasta tarafından kolay kabul edilebilir bir tedavi seçeneği olmamasına
karşın östrojen kullanımına bağlı gelişen tromboembolik ve kalp-damar sistemi
ko
sorunları dikkat çekicidir.
LHRH agonistlerinin 1980’ li yıllarda ürologların kullanımına sunulması
on
androjen baskılama tedavisinde önemli bir gelişim sağladı. Özellikle bu ilaçların depo
formlarının geliştirilmesiyle hasta ve hekimlere kullanım kolaylığı sağlanması
ro
androjen baskılamasının daha da yaygınlaşmasına neden oldu (4).
Ü
Üroloji pratiğinde androjen baskılamasının yaygınlaşmasını sağlayan tıbbi
nedenler;
1. Metastatik hastalıkta erken kullanımlarının yaşam süresi avantajı
sağlayabilmesi (5)
2. Lokal ileri evre tümörlerde radyoterapi ile eş zamanlı uygulanmasının
tedavi etkinliğine olumlu katkı sağlayabilmesi (6)
3. Lokal tedaviler sonrasında gelişen PSA artışlarının tedavisinde kullanımı
(7)
4. Özelikle nüks açısından yüksek risk taşıyan hastalarda uzun süreli
androjen baskılamasının hastalık nüksünü geciktirmesi (5, 8)
Şüphesiz yukarıdaki gerekçelerle androjen baskılamasına kanserin daha erken
evrelerinde başlanması hastaların daha uzun süre androjenlerden uzak yaşamalarına
ve yöntemin olası yan etkilerinden daha fazla etkilenmelerine yol açacaktır.
Androjen Baskılamasının Yan Etkileri
ği
Androjen baskılama tedavisiyle birlikte serum testesteron düzeyinin
ne
kastrasyon seviyesine gerilemesi vücutta kaçınılmaz olarak yan etkilerin gelişmesine
neden olacaktır. Genel olarak andropoz olarak isimlendirilen bu klinik tablo cinsel
er
istekte (libido) azalma, impotens, halsizlik, çizgili kas gücünde zayıflama (sarkopeni),
anemi, sıcak basmaları, jinekomasti, depresyon, düşünsel işlevlerde gerileme ve
D
osteoporozdan oluşur (9).
Cinsel İşlev Bozuklukları
ji
Androjen baskılama tedavisinin en iyi tanımlanmış yan etkilerinden birisi
lo
cinsel işlev bozukluğudur. LHRH analogu uygulanan kişilerde libido azalması sıklıkla
ko
dolaşımdaki testesteron düzeyinin azalmasına bağlı olarak tedavinin birinci yılı
içerisinde gelişir. Libido azalması potensteki azalmayla ardışık olarak görülebilir.
(10).
on
Testesteron yetersizliği ereksiyonda işlev gören sinirlere doğrudan etki de edebilir
ro
Anemi
Androjen baskılama tedavisi uygulanan hastalarda sıklıkla normositik,
Ü
normokrom anemi görülür. Testesteron ve 5β-dihidrotestesteron yetersizliği eritroid
prekürsörlerin uyarılmasında ve eritropoetin üretimindeki azalmaya yol açmaktadır
(11). Androjen baskılama tedavisi alan %90 hastada en az %10 oranında
hemoglobulin düzeyinde düşme ve %13 olguda ise %25 ve üzerinde hemoglobulin
seviyesinde gerileme görülecektir (11). Hemoglobulin değerindeki gerileme tedavinin
birinci ayında görülmeye başlar ve ulaşacağı en düşük değere 5.6 ayda ulaşır.
Subkutan rekombinan eritropoetin kullanımı sorunun giderilmesini sağlayacaktır.
Androjen baskılaması uygulanan kişilerde gelişen anemi tedavinin kesilmesinin
ardından geçecek bir yıldan uzun sürede düzelecektir (11).
Vücut Yapısındaki Değişimler ve Lipid Profili
Androjen baskılama tedavisi sırasında çoğu hasta vücut ağırlığındaki artıştan
yakınmaktadır. Hastaların kendilerini halsiz hissetmeleri nedeniyle daha sedanter bir
hayat yaşamaya başlamaları, iştah değişimleri ve azalan testesteron düzeyi kilo
artışında rol oynayabilir.
Serum testesteron düzeyi kas kütlesindeki artışla pozitif, yağ dokudaki
azalmayla negatif ilişki göstermektedir (12). Kombine androjen baskılama tedavisi
ği
uygulanan hastalarda ortanca 6 kilogram vücut ağırlığı artışı olmaktadır (13). Bunun
yanı sıra, 48 hafta süreyle androjen baskılaması yapılan hastalarda vücut ağırlığı ve
ne
vücut kitle endeksinde %2.4 oranında artış görülür (14). Olgular lipid profili açısında
değerlendirildiklerinde total kolesterolde %9 ve serum trigliserid düzeyinde %26.5
er
artış saptanacaktır. Yüksek doz dietilstilbestrol kullanımı dışındaki androjen
baskılama tedavilerinin kardiyovasküler komplikasyonları arttırdığına yönelik veri
D
bulunmamasına rağmen vücut yapısındaki ve yağ profilindeki değişimler kaygı
vericidir.
lo
ji
Düşünsel İşlevler
Androjen baskılama tedavisinin bellek ve düşünsel işlevlere etki ettiği
ko
bilinmektedir (15). Prostat kanseri öyküsü bulunmayan yaşlı hipogonadal erkeklere
testesteron replasmanı yapılması konuşma belleği ve akıcılığına olumlu katkı
on
sağlamaktadır (16). Altı aylık androjen baskılama tedavisinin ardından bellek, dikkat
ve yönetsel işlevlerde bozulma görülür (15). Bu bulguların aksine, 12 aya kadar
ro
androjen baskılaması uygulanan kişilerle sağlıklı kontrol grubunun karşılaştırıldığı bir
diğer çalışmada düşünsel işlevlerde bir bozulma saptanamadı (17). Ancak tedavi
Ü
süresinin kısa olması çalışmanın güvenilirliğini azaltmaktadır.
Diğer Yan Etkiler
Halsizlik tedavinin üçüncü ayında %14 hastada ortaya çıkan bir yan etkidir
(18). Bununla beraber, hastanın psikolojik durumu, anemi veya bilinen diğer yan
etkilerle halsizlik arasında bir ilişki bulunmamaktadır.
Androjen baskılama tedavisi uygulanan hastalarda görülen diğer bir yan etki
vücut tüylerinde dökülmedir. Saçlı deri ve sakallarda da azalma görülmesine karşın
dökülme sıklıkla vücut tüylerinde olur.
Meninjiomanın hormonal duyarlılığı olmamasına karşın LHRH analogu
kullanımı ve LHRH reseptörlerindeki artış proliferasyonuna neden olur (18). Bir
LHRH analogu olan buserelinin in vitro ortamda meningiomada büyüme yaratttığı da
bilinmektedir (18).
Kemik Doku
Erkeklerde androjenlerin kemik biyolojisi üzerinde önemli bir rolü olduğunun
kabul edilmesine rağmen yenilenmesindeki kesin yeri bilinmemektedir (20). Klasik
ği
düşünceye göre erkeklerde androjenler kadınlarda ise östrojenler kemik
metabolizmasını düzenlerler. Bununla beraber, günümüzde östrojenler her iki
ne
cinsiyette kemik döngüsünü düzenleyen temel seks steroidi olarak kabul edilmektedir.
Testesteron kemik dokuda kemik yıkımını azaltan ve kemik kayıplarını
er
önleyen östrojene aromataz tarafından metabolize edilir. Aromataz enzim defekti olan
erkeklerde kemik yaşında gecikme, epifizial kapanma yetersizlikleri, boy uzunluğu ve
D
kemik döngüsünde artma gözlenir (21). Deneysel çalışmalarda da aromataz blokajı
yapılan yaşlı hayvanlarda kemik yıkımında artma ve kemik kayıpları görülmektedir
ji
(22). Bununla beraber, aromatize olmayan androjenlerle yapılan çalışmalar
lo
androjenlerin kemik biyolojisinde bağımsız etkisinin olduğunu göstermektedir (20).
ko
Androjenler kemik hücrelerinde androjen reseptörlerini doğrudan etkileyerek ya da
dolaylı olarak transforming büyüme faktörü-β ve insulin benzeri büyüme faktörü-1
on
üretimini fazlalaştırarak osteoblast proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu arttırırlar
(23). Bunun sonucunda kemik matriks üretimi artmaktadır.
ro
Vücutta testesteron ve östrojen etkisi engellendiğinde kemik yıkım belirteçleri
artmakta ve yapım belirteçleri ise azalmaktadır (24). Östrojenlerin kemik yıkımını
Ü
önleyici etkisinin belirgin olmasına rağmen testesteronun böyle bir etkisi yoktur.
Ancak her iki steroid kemik yapımının sürdürülmesinde önemli etkiye sahiplerdir.
Bununla beraber, düşük biyoyararlılıkta testesteron düzeyi bulunan 65 yaş üzerinde
erkeklerde kemik mineral yoğunluğunda azalma olduğu da bilinmektedir (25).
Hipogonadizmli erkekler osteoporozun (kemik erimesi) yanı sıra omurga ve
kalça kırıkları gibi olası kemik komplikasyonu risklerini taşırlar (26, 27). LHRH
agonistleri ile tedavi edilen olguların retrospektif olarak değerlendirildiği çalışmalarda
ise kemik kırığı oranlarının %6-24 arasında değişmesine rağmen örnek sayısındaki
azlık, hastaların geri çağrılmalarının geçerliliğine ilişkin şüpheler ve kısa tedavi
süreleri sonuçların güvenilirliğini etkilemektedir (28, 29, 30).
Kemik Mineral Yoğunluğuna Etki Eden Faktörler
Androjen baskılama tedavisi dışındaki birçok faktör kemik mineral
yoğunluğuna etki etmektedir. Kişilerin fizik durumu, fizik aktivite, diyette kalsiyum
kadın ve erkeklerde kemik kütlesine etki eden faktörlerdir.
ği
ve D vitamini alımı, alkol ve sigara kullanımının yanı sıra laktoz intoleransı yaşlı
ne
Fizik aktivite ile kişilerin kemik mineral yoğunlukları arasında istatistiksel
olarak anlamlı ilişki sözkonusudur. Bununla beraber, kemik kaybı ile ilişki
er
bulunmamaktadır.
Obezite kemik mineral yoğunluğuna etki edebilecek bir diğer faktördür. Vücut
D
kütle indeksi (BMI) değeri <25kg/m2 olan ve anrojen baskılama tedavisi alan
erkeklerde osteoporotik kırık riski daha yüksektir (30). Obezitenin koruyucu etkisi
ji
yağ dokusunda androjenlerin aromatazlarla östrojene dönüştürülmesine bağlı olabilir
lo
(31). Bununla beraber, her hangi bir ilişkinin gösterilemediği çalışmaların yanı sıra
obezite ile BMD kaybı arasında ters bir bağlantı olduğunu gösteren araştırmalar da
ko
bulunmaktadır (32, 33,34).
on
Osteoporoz gelişiminde prostat kanserinin kendisinin de bir faktör
olabileceğini destekleyen verilerde bulunmaktadır (35). Androjen baskılama tedavisi
başlanmadan önce %25 olguda lomber vertebra ve proksimal femurunda osteoporoz
ro
bulunurken bu oran bir yıldan uzun süreli tedavi alan %38 hastada saptanacaktır.
Ü
Olgular osteopeni açısından değerlendirildiklerinde tedavi öncesi %38 hastada
görülen bu bulgu bir yıldan uzun süreli tedavi sonrasında %50 boyutuna ulaşacaktır.
Genel toplumda osteoporoz görülme sıklığı %6 düzeyinde (36) olduğu için prostat
kanseri ve osteoporoz gelişimine birlikte etki edebilen belirli çevresel ve genetik
faktörlerin varlığından sözedilebilinir (37).
Androjen Baskılamasının Kemik Üzerindeki Yan Etkileri ve Önemi
Hormonal tedavi uygulanmayan prostat kanserli erkeklerde osteopeni ve
osteoporoz görülme sıklığı sırasıyla %31-38 ve %25-63 düzeyindedir (35, 37).
Orşiektomi ya da LHRH analoglarının uygulanmasından sonra dolaşımdaki androjen
ve östrojen düzeylerinin belirgin olarak düşmesi daha hızlı kemik yıkımına neden
olur. Benzeri bir klinik tablonun menapoz sonrası kadınlarda da görülmesine karşın
bu kişilerde önemli oranda testesteron yapımı devam etmektedir.
Prostat kanserli hastalara androjen baskılaması uygulamasına 1940’ larda
başlanmasına karşın tedavi ile osteoporoz arasındaki ilişki ilk olarak 1989 yılında
ği
tanımlanmıştır (38). Orşiektomi gibi LHRH analogları ile uygulanan androjen
ne
baskılaması sırasında da kemik mineral yoğunluğunda önemli bir kayıp ve değişim
gözlenecektir (39, 40, 41). Saha çalışmaları androjen baskılamasıyla birlikte ortalama
kemik mineral yoğunluğu kaybının ilk 2 yılda %4 ve sonrasında %2/yıl düzeyinde
er
devam ettiğini göstermektedir. Androjen baskılama tedavisinin 36 aydan uzun süreli
D
uygulandığı kişilerde gelişen hızlı kemik kayıpları özellikle omurga, kalça ve el bileği
kırıklarının önemli bir nedenidir. Şüphesiz kastrasyon öncesi dönemde diğer faktörler
ji
nedeniyle kemik kayıpları olan kişilerde uzun süreli tedaviler kırık riskini daha da
lo
arttıracaktır (33).
Kemik mineral yoğunluğundaki bu azalma oranları vücudun farklı kemik
ko
alanlarında değişik düzeyde olmaktadır. Bilateral orşiektomi sonrası hastalarda
lomber vertebralarda kemik mineral yoğunluğu zamanla progresif olarak azalmaktadır
on
(38). LHRH agonistinin 12 aylık uygulamasından sonra total kalça ve ultra distal
radius ortalama kemik mineral yoğunluğu azalması sırasıyla %3.3 ve %5.3 düzeyine
ro
ulaşmaktadır (42). Aynı çalışmada omurga (%2.9) ve femur boynunda (%2.3)
saptanan azalmanın istatistik anlamlılık taşımaması dikkat çekicidir. Androjen
Ü
baskılama tedavisinin süresi uzadıkça kemik mineral yoğunluğundaki azalma da
giderek artmaktadır (43). Kemik mineral yoğunluğundaki bu azalma idrarda
hidroksiprolin atılımı ve kemik yıkımınının biyokimyasal belirteçleri ile paralellik
gösterir (42).
Cerrahi kastrasyon ve LHRH analoglarının kemik mineral yoğunluğunu
azaltıcı etkilerini karşılaştıran bazı çalışmalarda kemik kayıplarının cerrahi kastrasyon
grubunda daha fazla olduğu görülmektedir (34, 43, 44, 45). Aynı düzeyde baskılama
yapmalarına karşın değişik ikincil endokrin etkilere neden olmaları bu osteoporozdaki
farklılığı açıklayabilir (46, 47, 48, 49). Bununla beraber, literatürde bu farklılığı kesin
olarak sorgulayabilecek doğrudan, karşılaştırmalı ve randomize bir çalışmanın
bulunmaması yorumları spekülasyondan öteye götürememektedir.
LHRH agonistleri ile antiandrojenlerin birlikte kullanılmasının kemik mineral
yoğunluğundaki kaybı daha da şiddetlendirdiği yönündeki veriler sınırlıdır. Altı aylık
goserelin asetat ve flutamid tedavisinden sonra lomber vertebrada %6.6 ve femur
boynunda %6.5 kemik mineral yoğunluğu azalması görülmektedir (50). Olgularda
serum kalsiyum, fosfat ve paratiroid hormon düzeylerinde değişim görülmemesine
karşın kemik yıkım ve yapım belirteçleri, sırasıyla idrar deoksipiridinolin ve serum
ği
kemik G1a düzeyleri artmaktadır. Bu nedenle, androjen baskılamasından önce kemik
ne
mineral yoğunluğunun belirlenmesi ve tedavi süresince de aralıklarla takip edilmesi
bazı çalışmalarda önerilmektedir (51, 52).
er
Elli yaş üzerindeki erkeklerde yaşam boyu osteoporotik kırık gelişme riski
%19-25 oranındadır (53). Kalça kırığı gelişen erkeklerin %50 kadarının hipogonadik
D
olması bu grubun ögonadal erkeklere göre 5 kat fazla fraktür riski taşıdığını
göstermektedir (39). Bununla beraber, tüm kalça kırıklarının %33 kadarı erkeklerde
ji
görülmekte ve ilginç olarak erkekler kalça kırığına bağlı gelişen komplikasyonlar
lo
nedeniyle kadınlardan daha sık olarak yaşamlarını yitirmektedirler (54).
ko
Androjen baskılamasının yaratacağı osteoporotik etkinin birçok araştırmaya
konu olmasının en önemli nedeni bu yan etkiye bağlı artan kemik kırığı riskidir.
on
Kemik mineral yoğunluğundaki azalma kırık riskinde artmaya neden olan en önemli
faktördür (34, 35, 38, 55). Özellikle kalça ve omurga kemiklerinde görülen kırıklar
yaşam kalitesine olumsuz etkilerinin yanı sıra yüksek sağlık harcamalarına da neden
ro
olmaktadır. Tedavi ve rehabilitasyon giderlerinin Amerika Birleşik Devletlerinde 2.7
Ü
milyar dolar düzeyine ulaşması sorunun giderek büyüyen bir halk sağlığı problemi
olduğuna işaret etmektedir (56, 57). Ayrıca kalça kırığı 75 yaşın üzerindeki bir
erkekte %30 oranında ölümle sonlanır (28).
Osteoporoz ile en sık görülen kemik kırıkları kalça, önkol distal uç ve
vertebralarda görülür. Bununla beraber, kalça kırıkları osteoporoza en fazla eşlik eden
sorunlardır.
Prostat kanseri nedeniyle LHRH agonistleri ile tedavi edilen hastalarda %9
oranında kırık gelişirken osteoporotik kırık %5 oranında görülür (28). Bu verilerin
retrospektif bir çalışmadan elde edilmesine karşın aynı yaş grubunda hormon
baskılaması uygulanmayan kişilerden 3 kat fazla oranda kalça kırığı görülmesi dikkat
çekicidir. Androjen baskılama tedavisinin 5 ve 10 yıl sürelerle uygulanması
durumunda osteoporotik kalça kırığı riskleri %5 ve %20 düzeyine ulaşmaktadır
(2b/25). Olgularda ortanca kırık görülme zamanı 22 aydır (28). Tedavi süresi ve kırık
riski arasında anlamlı ilişki bulunmaktadır (30). Ayrıca androjen baskılama tedavisi
alanlarda kemik kırığı görülmemesi hastaların yaşam süresini olumlu olarak
etkilemektedir (58). Bu veriler androjen baskılaması uygulanan erkekler açısından
Çalışmanın Dayanağı
ne
Yukarıda verilen günümüz literatür verilerine göre;
ği
yorumlandığında tedavinin osteoporotik etkisi daha da dikkat çekici olacaktır.
1. Osteopeni/osteoporoz ilerleyen yaşla gelişebilecek bir sorundur. Bunun için
er
ileri yaşlarda daha sık görülen prostat kanseri tek başına kemik dokudaki
D
değişimlerin kaynağı olarak kabul edilmemelidir.
2. Prostat kanseri osteopeni/osteoproza yol açabilir. Bu nedenle androjen
ji
baskilamasi uygulanan kişilerde gözlenecek olan kemik mineral yoğunluğu
lo
azalması sadece tedaviye bağlı olmayabilir.
3. Androjen baskilama tedavisi uygulanan hastalarda osteopeni/osteoporoz
ko
gelişme olasılığının çok yüksek olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda gelişen
kemik kırıklarının kemik mineral yoğunluğunda azalmaya bağlı olduğunu
on
gösteren çalışmalar da literatürde bulunmaktadır. Ancak kemik kırığı riskinin
ırksal değişim göstermesi androjen baskılaması uygulanan tüm hastalarda
ro
mutlaka kırık görüleceği tezini geçersiz hale getirmektedir. Tedavinin türk
Ü
ırkında yaratacağı değişim ve kırık riski konusunda bilgi bulunmamaktadır.
4. Osteopeni/osteoporozun yol açacağı kemik kırıklarının önüne geçmek için
koruyucu amaçlı ilaçların kullanımı literatürde halen tartışılan bir konudur.
Anrojen baskılamasının türk ırkında yarattığı kemik mineral yoğunluğu
değişimleri ve kırık riskleri net olarak belirlenebilirse hastaların bu ilaçları
kullanmalarının gerekliliği de daha kesin çizgilerle anlaşılabilecektir.
5. Androjen baskılama tedavilerinin kemik doku üzerindeki etkileri az sayıda
olgu içeren nadir çalışmalarda prospektif olarak araştırlmıştır. Bunların
dışındaki hemen tüm çalışmalar hastalarla görüşülmeden dosya taraması
şeklinde gerçekleştirilmiş ve yaşanan kemik kırıklarının doğası sıklıkla kesin
olarak belirlenememiştir. Önceden belirlenen program dahilinde kontrolu
yapılan hastalarda kemik dokudaki değişimlerin belirlenmesi ve elde edilen
sonuçların kontrol grupları ile karşılaştırılarak yorumlanması literatürdeki
önemli bir eksikliği dolduracaktır.
Çalışmanın Amacı
Amaç, androjen baskılama tedavisi uygulanan prostat kanserli hastalarda
ği
tedaviye bağlı gelişen kemik komplikasyonlarını belirlemektir.
Ayrıca prostat kanserli olgularda kemik metastazı varlığı ve / veya
ne
yaygınlığının kemik komplikasyonu gelişimi üzerine etkisini belirlemek, farklı
androjen baskılama tedavilerinin kemik doku üzerindeki olası etkilerinin şiddetleri
er
arasındaki farklılığı saptamak ve prostat kanseri hastalarında androjen baskılamasına
bağlı gelişen kemik komplikasyonlarını önlemeye yönelik tedavilerin gerekliliğini
D
araştırmak çalışmanın ikincil hedefleridir.
ji
Çalışma Yöntemi
lo
Çalışma androjen baskılama tedavisi alan prostat kanseri hastaları, lokal kalıcı
tedavi uygulanmış prostat kanseri olguları ve prostat kanseri şüphesi bulunmayan
ko
ancak kanser hastalarıyla benzeri yaş diliminde bulunan bireylerden elde edilecek
on
verilerle gerçekleştirilecektir.
Olgu Grupları
ro
1. Androjen Baskılama Tedavisi Uygulanan Hasta Grubu
Histolojik olarak kanıtlanmış kemik metastazlı / metastazsız prostat kanseri
Ü
tanısıyla en az 6 ay öncesinden başlayarak değerlendirme anına kadar herhangi bir
androjen baskılama tedavisi (androjen reseptör blokeri ilaçlarla yapılan monoterapiler
dışındaki tüm hormonal yöntemler) uygulanan hastalardan oluşur.
Bu grubu oluşturan hastalar için Dışlanma Kriterleri:
–
Androjen baskılama tedavisinin 6 aydan kısa süreli uygulanması
–
Androjen baskılama tedavisinin düzensiz kullanımı
–
Aralıklı androjen baskılaması uygulanan hastalar
–
Androjen reseptör blokerleri ile monoterapi uygulaması
–
Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget
hastalığı, romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb)
–
Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar
–
Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü bulunan hastalar
–
Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan ikincil malignite öyküsü
ği
bulunan hastalar
ne
2. Organ Sınırlı Prostat Kanseri Nedeniyle Lokal Tedavi Uygulanan Hasta
er
Grubu
Histolojik olarak kanıtlanmış organa sınırlı prostat adenokanseri tanısı alarak
D
lokal birincil tedaviler (radikal prostatektomi, eksternal radyoterapi, brakiterapi)
uygulanan hastalardan oluşur.
Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget
lo
–
ji
Bu grubu oluşturan hastalar için Dışlanma Kriterleri:
ko
hastalığı, romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb)
Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar
–
Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü bulunan hastalar
–
Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan ikincil malignite öyküsü
on
–
ro
bulunan hastalar
Ü
3. Kontrol Grubu
Prostat kanseri şüphesi ile değerlendirme gerektirmeyecek serum PSA değeri
ve parmakla rektal muayene bulguları olan kişilerden oluşur.
Bu grubu oluşturan kişiler için Dışlanma Kriterleri:
–
Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget hast,
romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb)
–
Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar
–
Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü
–
Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan malignite öyküsü
Kemikteki Değişimlerin Ölçümü
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından kadınlar üzerinde yapılan
çalışmalarla genç erişkinlerde belirlenen ortalama değerden oluşan standart sapmalara
göre kemik mineral yoğunluğu sınıflanmaktadır (59). Standart değerden 1.0 sapmaya
kadar elde edilen veriler normal olarak kabul edilirken 1.0-2.5 standart sapmalar
ği
osteopeni ve 2.5< sapmalar osteoporoz olarak kabul edilmektedir.
ne
Erkeklerde kemik mineral yoğunluğunu standart olarak belirleyen bir çalışma
bulunmadığı için beyaz postmenapozal kadınlarda valide edilen veriler
er
kullanılmaktadır. Ancak cinsiyete özgü T-skorlarıyla yapılan analizler osteoporoz ve
osteopeni için belirlenen değerlerin erkekler için de uygunluğunu desteklemektedir
D
(60).
Pür trabeküler kemik yapının ölçümü için geniş bir alan olan ve dejeneratif
ji
değişiklikler L4-5 vertebralarda daha sık görüldüğü için kemik mineral
lo
yoğunluğundaki değişimlerin L1-3 vertebralarda ölçülmelidir. Kemik mineral
anlaşılır (61).
ko
yoğunluğuna göre kalça kırığı riski femur boynundaki Ward üçgeninden daha iyi
on
Çalışmada yer alan tüm olguların kemik mineral yoğunlukları ölçülerek grup
içindeki değişimlerin yanı sıra gruplar arası farklılıklar araştırılacaktır.
ro
Çalışma Bütçesi
Ü
Çalışmanın giderleri Üroonkoloji Derneği tarafından karşılanacaktır.
Çalışmadan Beklentiler
Literatüreki araştırmalardan farklı olarak yapılması planlanan çalışmada aynı
yaş grubundan prostat kanseri öyküsü olmayan bir grubun bulunması, prostat bezinde
sınırlı hastalık taşıyan bir diğer kontrol grubuna yer verilmesi ve kemik metastazı olan
/ olmayan çalışma grubu prostat kanseri, osteoporoz ve androjen baskılama tedavisi
arasındaki ilişkilerin retrospektif de olsa irdelenmesine olanak sağlayacaktır.
Bu çalışmada elde edilecek verilerin analiz sonuçlarının desteklemesi
durumunda androjen baskılama tedavisi alan hastalarda kemik kayıplarını önlemeye
Ü
ro
on
ko
lo
ji
D
er
ne
ği
yönelik tedavilerin gerekliliği prospektif başka bir çalışma ile araştırılacaktır.
Kaynaklar
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ,. Cancer
Statistics, 2006 CA Cancer J Clin 2006; 56; 106-130
2. Reiter RE, deKernion JB. Epidemiology. Etiology and prevention of prostate
cancer. In: Walsh PC, Retick AB, Vaughan ED, et al., editors. Campbell’s
urology, 8th edition. Philadelphia: Saunders, 2002:3003–3024.
3. Huggins C, Hodges C. Studies on prostate cancer. I: The effect of castration,
ne
carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1:293–297.
ği
of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic
4. Cooperberg MR, Gorssfeld GD, Lubeck DP, et al. National practice patterns
er
and time trends in androgen ablation for localized prostate cancer. J Natl
Cancer Inst 2003; 95:981–989.
D
5. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy
compared with observation after radical prostatectomy and pelvic
lo
1999; 341:1781–1788.
ji
lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med
ko
6. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with
locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N
on
Engl J Med 1997; 337:295–300.
7. Klotz L. Hormone therapy for patients with prostate carcinoma. Cancer 2000;
ro
88(12 Suppl.): 3009–3014.
8. Bolla M, de Reijke TM, Zurlo A, Collette L. Adjuvant hormone therapy in
Ü
locally advanced and localized prostate cancer: three EORTC trials. Front
Radiat Ther Oncol 2002; 36:81–86.
9. Thompson CA, Shanafelt TD, Loprinzi CL. Andropause: symptom
management for prostate cancer patients treated with hormonal ablation.
Oncologist 2003; 8: 474–487.
10. Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Effect of testosterone on the number of
NAPDH diaphorase stained fibers in the rat corpus cavernosum and dorsal
nerve. Urology 2000; 56:533–538.
11. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, et al. Anaemia associated with
androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined
hormone blockade. Br J Urol 1997; 79:933–941.
12. Tayek JA, Herber D, Byerly LO, et al. Nutritional and metabolic effects of
gonadotropin releasing hormone agonist treatment for prostate cancer.
Metabolism 1990; 39:1314–1319.
13. Higano CS, Ellis W, Russell K, et al. Intermittent androgen suppression with
ği
leuprolide and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 1996; 48:
800–804.
ne
14. Smith MR, Finklestein JS, McGovern FJ, et al. Changes in body composition
during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol
er
Metab 2002; 87:599–602.
D
15. Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, et al. Altered cognitive function in men
treated for prostate cancer with luteinizing hormone releasing hormone
ji
analogues and cyproterone acetate: a randomized controlled trial. Br J Urol
lo
2002; 90: 427–432.
16. Tan RS. Andropause and testosterone supplementation for cognitive loss. J
ko
Androl 2002; 23:45–46.
on
17. Salminen E, Portin R, Korpela J, et al. Androgen deprivation and cognition in
prostate cancer. Br J Cancer 2003; 89:971–976.
ro
18. Stone P, Hardy J, Huddart R, et al. Fatigue in patients with prostate cancer
receiving hormone therapy. Eur J Cancer 2000; 36:1134–1141.
Ü
19. Lee KL, Terris MK. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists and
mengioma: a treatment dilemma. Urology 2003; 62:351i–351iii.
20. Orwoll ES: Androgens: basic biology and clinical implication. Calcif Tissue
Int 2001; 69: 185–188.
21. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, et al: Aromatase deficiency in
male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological
role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3689–3698.
22. Vanderschueren D, Van Herck E, De Coster R, et al: Aromatization of
androgens is important for skeletal maintenance of aged male rats. Calcif
Tissue Int 1996; 59: 179–183.
23. Ross RW, and Small EJ: Osteoporosis in men treated with androgen
deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2002; 167: 1952–1956.
24. Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, et al: Relative contributions of
testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in
ği
normal elderly men. J Clin Invest 2000; 106: 1553–1560.
25. Kenny A, Pretwood KM, Marcello KM, Riaisz LG. Determinants of bone
ne
density in healthy older men with low testosterone levels. J Gerontol A Biol
er
Sci Med Sci 2000; 55: 497–505.
26. Orwoll ES, Klein RF. Osteoporosis in men. Endocr Rev. 1995; 16:87–116.
Postgrad Med. 1993; 93: 59 –70.
D
27. Niewoehner CB. Osteoporosis in men. Is it more common than we think?
ji
28. Townsend MF, Sanders WH, Northway RO, Graham SD Jr. Bone fractures
lo
associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the
ko
treatment of prostate carcinoma. Cancer. 1997; 79: 545–550.
29. Hatano T, Oishi Y, Furuta A, Iwamuro S, Tashiro K. Incidence of bone
on
fracture in patients receiving luteinizing hormone-releasing hormone agonists
for prostate cancer. BJUInt. 2000; 86: 449–452.
ro
30. Oefelein MG, Ricchuiti V, Conrad W, et al. Skeletal fracture associated with
androgen suppression induced osteoporosis: the clinical incidence and risk
Ü
factors for patients with prostate cancer. J Urol. 2001; 166: 1724–1728.
31. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of testes. In: Fauci AS, Braunwald E,
Isselbacher KJ, et al., editors. Harrison’s principles of internal medicine. 14th
edition. New York: McGraw-Hill, 1998: 2087–2096.
32. Reiner WG, Scot WW, Eggelston JC, et al. Long term survival after hormone
therapy for Stage D prostate cancer. J Urol. 1979; 122:183–184.
33. Daniell HW. Osteoporosis after orchidectomy for prostate cancer. J Urol.
1997; 157: 439–444.
34. Daniell HW, Dunn SR, Fergusen DW, Lomas G, Niazi Z, Stratte PT.
Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate
cancer. J Urol. 2000; 163:181–186.
35. Wei J, Gross M, Jaffe C, Gravlin K, Lahaie M, Faerber GJ, et al. Androgen
deprivation therapy for prostate cancer results in significant loss of bone
density. Urology 1999; 54: 607–11.
36. Looker AC, Orwell ES, Johnston CC, et al. Prevalence of low femoral bone
ği
mineral density in older U.S. adults from NHANES III. J Bone Miner Res
1997; 12:1761–1768.
ne
37. Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA, Schoenfeld D, Kantoff PW, Finkelstein
JS. Low bone mineral density in hormonenaive men with prostate carcinoma.
er
Cancer 2001; 91:2238– 2245.
38. Stepan JJ, Lachman M, Zvioina J, et al. Castrated men exhibit bone loss effect
D
of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin
ji
Endocrinol Metab 1989; 69: 523–527.
lo
39. Stoch SA, Parker RA, Chen L, et al. Bone loss in men with prostate cancer
treated with gonadotropin releasing hormone agonists. J Clin Endocrinol
ko
Metab 2001; 86: 2787–2791.
40. Basaria S, Lieb J 2nd, Tang AM, et al: Long-term effects of androgen
on
deprivation therapy in prostate cancer patients. Clin Endocrinol (Oxf) 56: 779–
786, 2002.
ro
41. Chen Z, Maricic M, Nguyen P, et al: Low bone density and high percentage of
body fat among men who were treated with androgen deprivation therapy for
Ü
prostate carcinoma. Cancer 2002; 95: 2136–2144.
42. Mittan D, Lee S, Miller E, et al: Bone loss following hypogonadism in men
with prostate cancer treated with GnRH analogs. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87: 3656–3661.
43. Kiratli BJ, Srinivas S, Perkash I, et al: Progressive decrease in bone density
over 10 years of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer.
Urology 2001; 57: 127–132.
44. Agarwal MM, Khandelwal N, Mandal AK, et al. Factors affecting bone
mineral density in patients with prostate carcinoma before and after
orchidectomy. Cancer 2005; 103: 2042-52.
45. Clarke NW, McClure J, George NJ. Preferential preservation of bone
mineralization by LHRH agonists in the treatment of metastatic prostate
cancer. Eur Urol. 1991; 19: 114–117.
46. Ahmed SR, Brooman PJC, Shalet SM, et al. Treatment of advanced prostate
ği
cancer with LHRH analogue 158630: clinical response and hormone
mechanism. Lancet. 1983; 2: 415–419.
ne
47. Bergman B, Damber JE, Tomic R. Effects of total and subcapsular
orchidectomy on serum testosterone and pituitary hormones in patients with
er
prostate cancer. Urol Int 1982; 37:139–144.
D
48. Bracci U, Di Silverio F, Sciarra F, et al. Hormonal pattern in prostate cancer
following orchidectomy: 5 year follow up. Br J Urol 1977;49:161–166.
ji
49. Leukert BP, Raisz LG. Glucorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and
lo
management. Ann Intern Med 1990; 112: 352–364.
ko
50. Diamond T, Campbell J, Bryant C, et al: The effect of combined androgen
blockade on bone turnover and bone mineral densities in men treated for
on
prostate carcinoma. Cancer 1998; 83: 1561–1566.
51. Berutti A, Tucci M, Terrone C, et al. Background to and management of
ro
treatment-related bone loss in prostate cancer. Drugs Aging 2002; 19: 899–
910.
Ü
52. Diamond TH, Higano CS, Smith MR, Guise TA, Singer FA. Osteoporosis in
men treated with prostate carcinoma receiving androgen deprivation therapy:
recommendations for diagnosis and therapies. Cancer 2004; 100: 892–899.
53. Kenny A, Taxel P. Osteoporosis in men. Clin Cornerstone 2000; 2: 45–51.
54. Morote J, Martinez E, Trilla E, et al. Osteoporosis during continuous androgen
deprivation: influence of the modality and length of treatment. Eur Urol 2003;
44: 661–665.
55. Goldray D, Weisman Y, Jaccard N, Merdler C, Chen J, Matzkin H. Decreased
bone density in ederly men treated with gonadotropinreleasing hormone
agonist decapaptyl (D-Trp-GnRh). J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 288–90.
56. Ray NF, Chan JK, Thamer M, Melton LJ 3rd. Medical expenditures for the
treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from
the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res. 1997; 12: 24 –35.
57. Schneider EL, Guralnik JM. The aging of America. Impact on health care
ği
costs. JAMA. 1990; 263: 2335–2340.
58. Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, et al: Skeletal fractures negatively
ne
correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002; 168:
er
1005–1007.
59. World Health Organization: Assessment of Fracture Risk and Its Application
D
to Screening for Postmenopausal Osteoporosis. Geneva, World Health
Organization, 1994. WHO Technical Report Series, No. 843.
ji
60. Selby PL, Davies M, and Adams JE: Do men and women fracture bones at
lo
similar bone densities? Osteoporos Int 2000; 11: 153–157.
ko
61. Cummings SR, Black DM, Nevitt MC, Browner W, Cauley J, Genant HK, et
al. Bone density at various sites for prediction of hip fractures. Lancet 1993;
Ü
ro
on
341: 72–5.