Clinical Chemistry 61:1 Klinik Vaka Çalışması 50

Klinik Vaka Çalışması
Clinical Chemistry 61:1
50-55 (2015)
Büyüme ve Gelişme Geriliği ile Kas Tonusunda Azalma
Bulunan Beş Aylık Erkek Bebek
Viswanathan Huchtagowder1, Marwan Shinawi2 ve Christina M. Lockwood1*
Patoloji ve İmmünoloji Bölümü, Tıbbi Laboratuvar Birimi, 2Pediyatri Bölümü, Genetik ve Tıbbi Genomik
Birimi, Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi, St. Louis, MO.
1
Bu yazarın iletişim bilgileri: Department of Pathology and Immunology, Division of Laboratory Medicine,
Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Ave., Campus Box 8118, St. Louis, MO 63110. Fax
314-362-1461; e-posta [email protected].
*
4 Haziran 2014’te alındı; 4 Eylül 2014’te kabul edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.228486
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
Standart dışı kısaltmalar: CMA; kromozomal mikro sıra analizi; PWS, Prader-Willi sendromu; AS, Angelman
sendromu; IC, baskı merkezi; UPD, tek ebeveynli disomi; FISH, floresans in situ hibridizasyon.
OLGUNUN TARİFİ
Beş aylık erkek bebek gelişme geriliği, “albinizm”
ve olası nöbetler nedeniyle değerlendirilmek üzere
genetik ve nöroloji bölümlerine gönderilmiştir. İlk
gebeliğinden ilk doğumunu gerçekleştiren (G1P1)
19 yaşında bir anneden 36 haftalıkken normal
vajinal yolla dünyaya geldiği öğrenilmiştir. Doğum
ağırlığı 2.6 kg, boyu 49.5 cm ölçülmüştür. Doğumu
travmatik olmuş ve sol subdural hematom
gelişmiştir. Solunum güçlüğü ve pnömoni
nedeniyle yaklaşık üç hafta yenidoğan yoğun bakım
ünitesinde kalmış, ancak bu sırada yapılan işitme
testi ve genişletilmiş metabolik incelemeler normal
bulunmuştur. İlk birkaç ayda göbek fıtığı ve
beslenme güçlükleri gözlenmiştir. Dört aylıkken
“nöbet geçirdiği” ifade edilerek hastaneye
getirilmiştir. Elektroensefalogarm normal olarak
değerlendirilmiştir.
Ekokardiyografide
kalp
anatomisi ve işlevlerinde foramen ovalede küçük
bir açıklık dışında bir sorun saptanmamıştır.
Hastaya iki kez beyin manyetik rezonans
görüntüleme incelemesi yapılmış, birinci aydakinde
sol subdural hemoraji, dördüncü aydakinde
subaraknoid genişleme görülmüştür. Oftalmoloji
tarafından muayene edilmiş ve oküler albinizm
olasılığı ekarte edilmiştir.
Sistemlerin sorgusunda zayıf kas tonusu, soluk cilt
rengi,
gürültülü
solunum,
kabızlık
ve
gastroözofajiyal reflü bulunduğu ifade edilmiştir.
Soygeçmişinde annenin çocukluğunda konuşma
terapisi ihtiyacı duyması dışında bir özellik
saptanmamıştır. İki üvey kardeşi ve onların diğer
ebeveynleri sağlıklıdır. Beş aylıkken yapılan
muayenesinde boy ve ağırlık açısından ilk
persantilin altında, oksipitofrontal çapının ise 66.
persantilde olduğu (nisbi makrosefali) saptanmıştır.
Uyanık ve interaktif olduğu, akut distres
bulunmadığı gözlenmiştir. Bitemporal daralma
nedeniyle uzun yüzlü olduğu, gözlerinin badem
şeklinde, burun köprüsünün ise basık olduğu
belirlenmiştir. Nörolojik muayenesinde gövdesel
hipotoni ile alt ekstremite kas tonusunda artış
saptanmıştır.
Beş
aylık
gelişiminin
değerlendirilmesinde baş kontrolünün bulunduğu,
uzanma ve yakalamanın başladığı, ancak
yuvarlanamadığı
gözlenmiştir.
Üç
ayda
gülümsemeye, iki buçuk ayda mırıldanmaya
başladığı
öğrenilmiştir.
Gelişme
geriliği
saptanmamıştır.
Başlangıçtaki
laboratuvar
tetkiklerinde bikarbonat düzeyinin 17-19 mmol/l
(referans aralığı 20-30 mmol/L) olduğu hafif bir
asidoz ve hafifçe yükselmiş amonyak düzeyi (108
µmol/L, referans aralığı 10-50 µmol/L) dışında bir
anormallik görülmemiştir.
bozukluğu/entelektüel gerilik veya kromozom
anomalisi bulunanlarda klasik kromozom analizi
yerine ilk yapılacak inceleme olarak önerilen CMA
(kromozomal
mikro
sıra
analizi)
gerçekleştirilmiştir. CMA tetkikinde 23,615,768 ve
28,644,578 (hg19) genomik koordinatları arasında
15q11.2q23.1 üzerinde 5-Mb bir delesyon
bulunmuştur (Şek. 5a).
Sonuç olarak, hastanın klinik muayenesi ve
nörolojik
tetkikleri
özgün
bir
sendrom
düşündürmemiştir. Metabolik incelemede de
(asilkarnitin profili, serum amino asitleri, idrar
organik asitleri ve laktat) bir anormallik
görülmemiştir.
Açıklanamayan
gelişme
__________________________________________________________________________________
Şek. 1. AS/PWS için moleküler tanı algoritması
Olguların çoğunda DNA temelli metilasyon analizi ile AS ya da PWS tanısı konabilir. İlk aşamada metilasyona
özgü PCR, multipleks ligasyona bağımlı sonda amplifikasyonu ya da Southern blot analizi kullanılmalıdır. Bu
testleri sonuçlarına göre yineleme riskini tahmin etmek, hangi ebeveynden kaynaklandığını belirlemek ve
danışmanlık için genetik mekanizmayı ortaya koymaya yönelik olarak UBE3A gen sıralaması, FISH, UPD ve IC
analizleri gerçekleştirilir. Karmaşık olgularda genetik nedeni belirlemek için CMA ya da izleyen nesil sıralama
(NGS) analizi yapılabilir. Eğer PWS şüphesi kuvvetliyse HBII-85 mikrodelesyonu, MAGEL2 mutasyonları veya
UPD-14, 14q32 delesyonu gibi PWS benzeri durumları ekarte etmek için ek incelemelere gerek vardır.
__________________________________________________________________________________
ARKA PLAN
Her ikisi de 15q11-q13 üzerine haritalanmakla
birlikte, Prader-Willi sendromu (PWS) ile
Angelman sendromu (AS) klinik açıdan çok farklı
fenotiplere sahiptir. Fenotiplerin bu kritik
bölgelerdeki genlerin ekspresyon kaybı ile ilgili
olduğu düşünülmektedir.
PWS (OMIM #176270) erken bebeklik döneminde
hipotoni ve beslenme güçlükleri, daha sonra aşırı
yeme ve kademeli olarak morbid obezite gelişimi
ile karakterizedir. Fiziksel özellikler bebeklik
döneminde daha belirgindir; baş uygunsuz olarak
uzundur (dolikosefali), bifrontal çap azalmıştır,
gözler badem şeklindedir, üst dudak incedir ve ağız
aşağıya dönüktür, ellerle ayaklar küçüktür. Ancak
fenotip yaşla birlikte değişkenlik gösterebilir.
Angelman sendromunun (OMIM #105830) klinik
belirtileri arasında ciddi gelişme geriliği, konuşma
bozukluğu, duruş bozukluğu ve/veya ekstremite
tremorları ile kendine özgü bir davranış şekli (sık
ve
uygunsuz
kahkaha,
gülümseme
veya
uyarılabilirlik) sayılabilir. Mikrosefali ve nöbetler
sıktır. Nörolojik gelişme bozuklukları hayatın ilk
yılından sonra daha belirgin hale gelir. AS ve PWS
bebekliğin erken dönemlerinde özgün olamayan
klinik belirtilerle ortaya çıkarlar; bu nedenle ayırıcı
tanı zordur. Kesin tanı yıllar sonra konabilir.
Moleküler testlerden önce AS ve PWS tanısı ancak
üzerinde
anlaşma
sağlanmış
kriterlerle
koyulabiliyordu. Günümüzde bu kriterlerden
moleküler testlerin yapılacağı hastaları belirleme
amacıyla yararlanılmaktadır.
Hastada bulunan gövdesel hipotoni, kilo alamama,
beslenme güçlükleri, göreceli makrosefali ve yüz
görünümü gibi klinik özellikler nedeniyle anormal
genetik bulguların PWS ile uyumlu olduğu
düşünülmüştür.
Genom izi anne ve babadan gelen alellerin
arasındaki bir alanın ayırıcı ekspresyonuna karşılık
gelir. Sıklıkla bir alelin geçiş sırasında eksilmesi ya
da tekrarlanması söz konusudur ve normal gelişme
için hem anneden, hem de babadan gelen alellerin
geçişi gereklidir. PWS ve AS genomik baskı
bozukluklarının klasik örnekleridir; fenotip silinmiş
ya da mutasyona uğramış alelin anneden ya da
babadan geçmiş olmasına bağlıdır. Kromozom
15’in özel bir bölgesi (baskı merkezi, IC), bir kısmı
babadan [MKRN3 (makorin yüzük parmağı
proteini 3), MAGEL2 (MAGE benzeri 2), NDN
(nekdin, melanom antijeni [MAGE] ailesi üyesi),
PWRN1 (Prader-Willi bölgesi protein dışı kodlama
RNA
1)
ve
SNRPN
(küçük
nükleer
ribonükleoprotein polipeptid 1) gibi], bir kısmi ise
anneden [UBE3A (ubikutin protein ligaz 3A)] gelen
bir demet geni düzenler. Örneğin, NDN ve SNPRN
babadan kaynaklanmış olmalıdır, çünkü annenin
kromozomunda metillenmiş, dolayısıyla da
sessizleşmiş CpG adalarına sahiptirler. Çok sayıda
genetik mekanizma PWS nedeni olabilmekle
birlikte, tümü 15q11-q13 üzerindeki baba kaynaklı
genlerin ekspresyonundaki kaybın sonucudur. Bu
mekanizmalar arasında bu bölgede baba kaynaklı
delesyon (olguların yaklaşık % 75-80’i), kromozom
15’te anne kaynaklı (tek ebeveynli) disomi (UPD)
(olguların yaklaşık %20-25’i) ve babadan gelen
alellerin sessizleşmesine neden olan baskı defektleri
(olguların yaklaşık %1’i) sayılabilir. UPD belli bir
genomik bölgedeki her iki kopyanın da tek bir
ebeveynden
gelmesi
sonucu
oluşur.
AS
mekanizması ise anne kaynaklı kromozom 15q11q13’te delesyon (olguların yaklaşık %70-75’i),
UBE3A mutasyonları (olguların yaklaşık %10’u),
kromozom 15’te baba kaynaklı disomi (UPD)
(olguların yaklaşık %3-7’si), anneden gelen
kromozomda baskı defekti (olguların yaklaşık %23’ü) ve bilinmeyen nedenlerdir (olguların yaklaşık
%10’u). SLC9A6 [çözelti taşıyıcı ailesi 9, alt aile 6
(NHE6, katyon proton anti-taşıyıcı 6), üye 6], TCF4
(transkripsiyon faktörü 4) ve MECP2 (metil CpG
bağlayıcı protein 2) mutasyonlarında da AS benzeri
fenotiplerin bulunduğu tarif edilmiştir.
Şek. 2. Kromozom durumu ve metilasyon analizi
(A) 15q11-q13 delesyonlarının CMA aracılığıyla saptanması. Üst paneldeki alel piklerinde silinmeye bağlı
kaybolan heterozigot aleller görülmektedir. Düz sinyal silinen bölgenin kopyalanma şeklini geri kalan
kromozom segmentindeki diploid durumla karşılaştırmaktadır. Alt panel kromozom 15’te analiz edilen
sondaların log2 oranıdır (her nokta bir belirteçtir). (B) Southern blot tekniği ile gerçekleştirilen metilasyon
analizi. Analiz için anneden gelen metillenmiş SNPRN geni ile babadan gelen metillenmemiş SNPRN genini
ayırt eden bir sonda kullanılmıştır. CpG adasındaki SNPRN geninin 5’ ekzonu anneden gelen allelde
metillenmiş, babadan gelen alelde ise metillenmemiştir. Southern blot analizi ile delesyon, tek ebeveynli disomi
ve baskı defektlerinden kaynaklanan PWS ve AS saptanır. Bu analizde hasta numunesinde negatif kontrol ve
PWS ile AS için pozitif kontrollere göre anneden gelen metillenmiş SNPRN geninin bulunmadığı görülmektedir.
CN, kopya sayısı.
İnsan genleri: MKRN3, makorin yüzük parmağı protein 3; MAGEL2, MAGE benzeri 2; NDN, nekdin, melanom antijeni (MAGE) ailesi
üyesi; PWRN1, Prader-Willi bölgesi protein dışı kodlama RNA 1; SNRPN (küçük nükleer ribonükleoprotein polipeptid 1); UBE3A
(ubikutin protein ligaz 3A); SLC9A6, çözelti taşıyıcı ailesi 9, alt aile 6 (NHE6, katyon proton anti-taşıyıcı 6), üye 6; TCF4, transkripsiyon
faktörü 4; MECP2, metil CpG bağlayıcı protein 2.
PWS ve AS ailelerinde nüks riski genetik
mekanizmaya bağlıdır. Bir delesyon, UPD ya da IC
silinmesinin bulunmadığı baskı defekti olgularında
%1’den azdır. Eğer kromozomal bir yeniden
düzenleme veya IC delesyonu ile birlikte bir baskı
defekti söz konusu ise ailesel risk %50’ye kadar
yükselebilir. Predispozan ebeveyn translokasyonları
ile birlikte baba kaynaklı UPD olgularında nüks
riski %100’e yaklaşabilir. AS hastalarında UBE3A
mutasyonu varlığında nüks riski %50 düzeyindedir.
PWS hastalarının çocuklarında cinsiyete bağlı
olarak yaklaşık %50 oranla PWS ya da AS görülür.
AS/PWS için genetik test yapılması tanının
doğrulanması, tedavinin düzenlenmesi ve nüks
riskinin
belirlenerek
genetik
danışmanlık
sağlanması için çok önemli bir araçtır. Üzerinde
fikir birliği sağlanan çok sayıda moleküler test
vardır (Şek. 1). İlk olarak 15q11-q13 bölgesinde
ebeveyne özgü metilasyon bulunup bulunmadığını
değerlendirmek
üzere
DNA
temelli
test
yapılmalıdır. Metilasyon analizi ile AS olgularının
yaklaşık %80’i, PWS olgularının ise %99’undan
fazlası belirlenir. Anormal metilasyon Southern blot
analizi, metilasyona özgü PCR veya metilasyona
özgü çoklu ligasyona bağlı sonda amplifikasyonu
ile saptanabilir. Eğer anormal bir metilasyon
saptanırsa ek testlerle genetik mekanizma
aydınlatılmalıdır. Bu kritik bölgedeki delesyonu
saptamak ya da doğrulamak için floresans in situ
hibridizasyon (FISH) ve CMA kullanılır. İlave
olarak, mikro uydu analizi ve CMA ile
heterozigotluk
kaybı
gösterilerek
UPD
belirlenebilir. Delesyon bulunmayan şüpheli AS
olgularında UBE3A sıralaması gerçekleştirilir. Eğer
her iki ebeveynden birden geçiş söz konusu ise IC
analizi yapılabilir. Bu hastalıklarda genetik
mekanizmanın belirlenmesi nüks riskinin ortaya
konması ve genetik danışmanlık hizmeti sağlanması
açısından önemlidir.
OLGUNUN ÇÖZÜMÜ
Hasta gövdesel hipotoni, kilo alamama, beslenme
güçlükleri, nisbi makrosefali, uzun yüz, bitemporal
daralma, burun basıklığı ve gelişme geriliği
tablosunda başvurmuştur. Bu bulgular başlangıçta
AS
yerine
PWS
ile
uyumlu
olarak
değerlendirilmiştir. Ancak beslenme güçlüğü ve kas
hipotonisi genç AS hastalarında da görülebilir.
Kasılmaların bulunmaması ve olasılıkla hastanın
yaşının küçük olması ile ilişkili mikrosefalinin
görülmemesi AS/PWS ayrımını daha da
zorlaştırmıştır. Bu aşamada ilk gerçekleştirilen
genetik test CMA olmuş ve 15q11-q13
segmentindeki delesyon saptanmıştır (Şek. 2A).
Ancak ayırıcı tanı için gerekli olan ebeveynlerden
gelen aleller ve 15q11-q13 segmentinin basılı
zincirinin metilasyon durumu CMA ile ayırt
edilemez. Delesyonun hangi ebeveynden köken
aldığının ve metilasyon durumunun belirlenmesi
için metilasyon analizi yapılması önerilir. Bu
şekilde %99’dan büyük olasılıkla PWS tanısı konur
ya da ekarte edilir. Bu noktada Southern blot analizi
yapılmış ve anneden gelen aleldeki kayıp
gösterilerek AS tanısı kesinleştirilmiştir. Bu olgu
erken yaşlarda AS/PWS ayrımı yapılmasının ne
kadar zor olduğunu göstermektedir.
OLGUNUN TAKİBİ
Hasta şu anda 10 yalıktır ve gelişimi ile büyümesi
genetik ve nöroloji bölümlerince izlenmektedir.
Fizik, uğraş ve konuşma tedavisi almaktadır.
Gelişmesindeki gecikme devam etmektedir, ancak
büyüme parametreleri normale dönmüş ve nisbeten
makrosefalik hale gelmiştir. Halen nöbet
geçirmemiştir. AS için karakteristik olan
uygunsuzluk mutluluk davranışı vardır. Delesyon
bulunan AS hastalarının annelerine kromozomal
yeniden düzenlenme olasılığının ekarte edilmesi
için kromozom ve FISH analizleri önerilir, ancak
hastanın annesi bu testin yapılmasını kabul
etmemiştir. Sitogenetik çalışmaların normal olması
hesaba katılarak nüks riskinin %1’den az olduğu
sonucuna varılmıştır.
HATIRLANACAK NOKTALAR





PWS ve AS 15q11-q13 kromozomunun baskı bozukluklarıdır. PWS babadan, AS ise anneden gelen
genlerin kaybının sonucudur.
PWS geleneksel olarak hipotoni, boy kısalığı, aşırı yeme, obezite, entelektüel gecikme ve el ile ayakların
küçük olması ile karakterizedir. AS ise şiddetli gelişme geriliği, konuşma bozukluğu, nöbetler, duruş
ataksisi ve/veya uzuv tremorları, sık gülme/gülümseme ve kendine özgü mutlu tavır ile karakterizedir.
Eğer klinik olarak AS ya da PWS şüphesi varsa ilk yapılacak genetik inceleme DNA temelli metilasyon
analizidir. CMA ve diğer moleküler testler altta yatan mekanizmayı açıklığa kavuşturmak için kullanılır.
Klinik şüphe yüksek olmasına rağmen DNA metilasyonu negatif ise UBE3A için moleküler test ya da
gelecek nesil sıralaması düşünülmelidir.
Nüks riskinin değerlendirilmesi PWS ya da AS nedeni olan moleküler mekanizma ile ilişkilidir ve
belirlenen algoritmalar doğrultusunda klinik testler yapılmalıdır.
Teşekkür: Hasta için onay alınmıştır. Yazarlar bu yayına katkılarından dolayı hastaya ve ailesine teşekkür eder.
1. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement:
chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or
congenital anomalies. Am J Hum Genet 2010;86:749 – 64.
2. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. Prader- Willi syndrome. Genet Med 2012;14:10 –26.
3. Van Buggenhout G, Fryns JP. Angelman syndrome (AS, MIM 105830). Eur J Hum Genet 2009;17:1367–73.
4. Williams CA, Driscoll DJ, Dagli AI. Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome. Genet Med
2010;12: 385–95.
5. Cassidy SB, Dykens E, Williams CA. Prader-Willi and An- gelman syndromes: sister imprinted disorders. Am
J Med Genet 2000;97:136 – 46.
6. Buiting K, Saitoh S, Gross S, Dittrich B, Schwartz S, Nich- olls RD, Horsthemke B. Inherited microdeletions
in the Angelman and Prader-Willi syndromes define an imprinting centre on human chromosome 15. Nat Genet
1995;9:395– 400.
7. Schaaf CP, Gonzalez-Garay ML, Xia F, Potocki L, Gripp KW, Zhang B, et al. Truncating mutations of
MAGEL2 cause Prader-Willi phenotypes and autism. Nat Genet 2013;45:1405– 8.
8. Sahoo T, del Gaudio D, German JR, Shinawi M, Peters SU, Person RE, et al. Prader-Willi phenotype caused
by paternal deficiency for the HBII-85 C/D box small nucleolar RNA cluster. Nat Genet 2008;40:719 –21.
9. Clayton-Smith J, Laan L. Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects. J Med Genet
2003; 40:87–95.
10. Ramsden SC, Clayton-Smith J, Birch R, Buiting K. Practice guidelines for the molecular analysis of PraderWilli and Angelman syndromes. BMC Med Genet 2010;11:70.
Yorum
Wen-Hann Tan1*
Genetik Bölümü, Boston Çocuk Hastanesi, Harvard Tıp Fakültesi, Boston, MA.
Yazarın iletişim bilgileri: Boston Children’s Hospital, Division of Genetics, 300 Longwood Ave., Boston, MA
02115. E-posta [email protected].
21 Ekim 2014’te alındı; 23 Ekim 2014’te kabul edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.232934
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
Standart dışı kısaltmalar: AS, Angelman sendromu; PWS, Prader-Willi sendromu.
Angelman sendromu (AS) ve Prader-Willi sendromu (PWS) sıklıkları 1:10000-1:30000 arasında değişen, nadir
görülen genetik bozukluklardır. Nadir görülseler de tedavi yaklaşımları ve çocuk sahibi olma kararını etkileme
potansiyeli nedeniyle atlanmaması gereken tanılardır. Rekombinan insan büyüme hormonu tedavisi PWS
olgularında hem fiziksel büyüme, hem de motor ve mental gelişme açısından olumlu sonuçlar doğurur. İdeal
olanı büyüme hormonu tedavisine tanı konar konmaz başlanmasıdır. AS olgularında ise karbamazepin ve
fenobarbital gibi belli antiepileptik ilaçların kullanılması nöbetleri daha da kötüleştirirken, valproat ve
klonazepam gibi diğerleri ile birlikte düşük glisemik indeksli bir diyet etkili olabilir.
Ancak PWS ve AS hastası olan genellikle bebekler sıklıkla gelişme geriliği ve hipotoni gibi özgün olmayan
belirtilerle karşımıza gelir. Beslenme bozuklukları ve kilo alamama gibi PWS, nöbetler gibi AS düşündüren
belirtiler bulunsa da, bunlar da özgün değildir. Bu olgu sunusundaki hastanın yüz belirtileri, beslenme güçlüğü
ve kilo alamaması akla PWS olasılığını getirmektedir. PWS ile bağlantılı aşırı yeme ve obezitenin geç çocukluk
dönemine kadar görülmediği unutulmamalıdır. AS hastalarının hepsinde nöbet görülmeyebilir, ancak
elektroensefalografi anormallikleri tümünde mevcuttur. Bu klinik tabloda başvuran hastalarda ilk aşamada
yapılacak inceleme olan kromozomal mikrodizilim analizi ile tüm hastaları belirlemek mümkün değildir ve
kromozom 15 metilasyon analizi yapılmadan olguların bazılarına tanı konamaz. Yazarların da vurguladığı gibi
metilasyon analizi de normalse AS tanısını doğrulamak için ubikutin protein ligaz 3A (UBE3A) mutasyonları
için moleküler analiz yapılmalıdır.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç gereksinimi
yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz edilmesi ve
yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve gözden geçirilmesi; ve
(c) yayımlanma için nihai onay.
Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası Çıkar
Çatışması Beyan Formu’nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları:
İstihdam veya Yöneticilik: Bildirilmemiştir.
Danışmanlık: Bildirilmemiştir.
Hissedarlık: Bildirilmemiştir.
Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir.
Araştırma Desteği: Bildirilmemiştir.
Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir.
Diğer ücretler: W. H. Tan, Kanada Angelman Sendromu Derneği
Yorum
Merlin G. Butler1*
Psikiyatri ve Davranış Bilimleri ve Pediyatri Bölümleri, Kansas Üniversitesi Tıp Merkezi, Kansas City, KS.
Yazarın iletişim bilgileri: Departments of Psychiatry&Behavioral Sciences and Pediatrics, University of Kansas
Medical Center, 3901 Rainbow Blvd., MS 4015, Kansas City, KS 66160. Faks 913-588-1305; e-posta
[email protected].
25 Eylül 2014’te alındı; 21 Ekim 2014’te kabul edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.232942
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
Standart dışı kısaltmalar: AS, Angelman sendromu; PWS, Prader-Willi sendromu.
Angelman sendromu (AS) ve Prader-Willi sendromu (PWS) 15q11-q13 kromozom bölgesindeki genom baskı
örnekleri hatasının ilk belirlenen örnekleridir. Hangi ebeveynde delesyon olduğuna göre ortaya çıkarlar (PWS
baba, AS anne kaynaklıdır). Farklı klinik tabloları olmakla birlikte hipotoni, hipopigmentasyon, solunum
güçlüğü ve bebeklik döneminde beslenme güçlüğü her ikisinde de genellikle ortak olarak görülür.
Bu olgu bu iki nadir bozukluğun benzerliklerini ve genetik inceleme yapmadan önce birbirleriyle örtüştükleri
yönlerin ayırt edilmesinin önemini vurgulamaktadır. Ayırıcı tanı yapılması, uygun olan genetik testlerin
belirlenmesi ve sonuçların yorumlanması için genetik konsültasyonu önerilir. İlk olarak PWS ve AS için kopya
sayısı ile birlikte özgün metilasyon analizi ve genetik alt tipin (delesyon, tek ebeveynli disomi veya baskı
kusurları) belirlenmesi için tek nükleotid polimorfizm mikrodizilim analizi yapılmalıdır. Az sayıda hastada
ebeveynlerden ve hastadan alınan DNA örneklerinin kromozom 15 belirteçleri kullanılarak genotiplemesinin
yapılması gerekebilir. Belli genetik alt tiplerdeki hastalara farklı tıbbi yaklaşımlarda bulunulmalıdır. Örneğin,
geniş 15q11-q13 tip l delesyonu bulunan AS hastaları küçük tip ll delesyonu bulunanlara göre nöbet ve PWS
olgularındakine benzer davranış bozuklukları göstermeye daha fazla eğilimlidir. Benzer şekilde, tek ebeveynli
disomi 15 olgularında (annede PWS veya babada AS olguları) psikoz gibi ek klinik belirtiler görülebilir.
Yazarların da belirttiği gibi hem PWS, hem de AS olgularında nüks riski genetik alt tip ile bağlantılıdır. Bu
nedenle, tedavinin ve genetik danışmanlığın yönlendirilmesi için 15q11-q13 alt tipinin belirlenmesi gereklidir.