Full Text

AJANS 2016; 4(1): 1-6
REVIEW
İnflamatuvar Miyopatilerde Tanıya Gidiş ve Tedavi Algoritmaları
Diagnosis and Treatment Algorithms in Inflammatory Myopathies
P. Oflazer1
Received: 16 January 2016 / Accepted: 24 February 2016 / Published online: 15 March 2016
©Copyright 2015 by AKONDER
ÖZET
İdiyopatik inflamatuvar miyopatiler önemli bir sağlık sorunudur. İnflamatuvar miyopatilerin alt grubunu
oluştururlar. İskelet kasının inflamasyon ile karakterize hastalıklarıdır. Bu makalede idiyopatik inflamatuvar
miyopatiler tanımları, sınıflandırmaları, alt tipleri ve tedavi seçenekleri ele alınmıştır.
Anahtar Kelimeler: İdiyopatik inflamatuvar miyopatiler, otoimmunite, tedavi
ABSTRACT
Idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are important health problem. IIM forming a sub-group of
inflammatory myopathies is characterized by inflammation of skeletal muscle. IIM descriptions, classifications,
subtypes and treatment options are reviewed in this article.
Keywords: Idiopathic inflammatory myopathies, autoimmunity, treatment
Giriş
Tanıya Gidiş Yolu
İnflamatuvar miyopatilerin bir alt grubu olan
idiyopatik inflamatuvar miyopatiler (İİM), iskelet
kasının inflamasyon ile karakterize hastalıklarıdır
ve polimiyozit (PM), dermatomiyozit (DM) ve
sporadik inklüzyon cisimcikli miyozit (s-ICM) alt
başlıklarından oluşur (1-5). Son yıllarda bu üç alt
başlığa otoimmün nekrotizan miyopati (ONM) de
eklenmiştir (6). Doğrudan kas hücresine yönelmiş
sitotoksik hücresel immün yanıtla oluşan PM ve
damar endoteline yönelmiş, kompleman aracılı
B hücre yanıtıyla oluşan DM immün supresif
tedaviye oldukça iyi yanıt verir (3-8). Daha çok
statin kullanımının tetiklediği ONM ise, bazen
dirençli olsa da, genellikle tedaviye yanıtlı bir
durumdur. Buna karşılık T-hücre yanıtlı olmakla
birlikte dejeneratif değişiklikler de gösteren
s-ICM tedaviye hemen hemen yanıtsızdır (6-8).
İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerde tanı,
öncelikle klinik kuşkulanmaya, daha sonra ise
bu kuşkunun CK düzeyi, EMG ve mutlaka kas
biyopsisi ile kesinleştirilmesine dayanır. Bu grup
miyopatinin ilk üçü olan PM, DM ve ONM
başlıca proksimal kas güçsüzlüğü, bazen de ek
olarak yutma güçlüğü ve boyun ekstansiyon
zaafı ile seyreder. Erişkin bir hastada bu semptomlar görüldüğünde, endokrin ve iyatrojenik
miyopatiler kanıtlanamıyorsa mutlaka İİM akla
gelmelidir. Dermatomiyozit, çocukluk çağında
da görülebilir. Buna karşılık s-ICM 40 yaş üzerindeki kişilerde görülen bir durumdur, daha çok
distal kas zaafı ile seyreder. Distal kaslardan en
çok ayak dorsifleksör kasları ile elin uzun parmak
ekstansörleri tutulur. Tipik tablolarda quadriseps
kas zaafı ve atrofisi eşlik eder. Ayrıca yutma güçlüğü ve boyun ekstansiyon zaafı da eşlik edebilir (1,2). Klinik planda İİM kuşkusu oluştuktan
Istanbul University Medical Faculty, Department of Neurology, Istanbul
e-mail: [email protected]
1
1
AJANS 2016; 4(1): 1-6
P. Oflazer
sonra CK ve EMG ile yaklaşım bir adım daha ileri götürülebilir. Kural olarak CK düzeyi PM, DM
ve ONM’ de oldukça yüksektir (Normal düzeyin
üst sınırının 5-20 katı). Bunlardan DM’ de bazen
kas zaafı çok geri planda olabilir, bu durumda CK
düzeyi az yüksek veya normal bile olabilir.
s-ICM’ de ise CK düzeyi kural olarak çok az yükselir (Normal düzeyin üst sınırının 3-5 katı). Bu
grup miyopatilerin tümünde EMG’de irritatif
miyopati bulguları gözlenir. Ancak, unutulmamalıdır ki bu tipte bir EMG bulgusu, nekrozla
seyreden tüm miyopatilerde, örneğin kas distrofilerinde de görülebilir. s-ICM’ de açık denervasyon bulguları da görülebilir ve bu durum, bu hastalık ile motor nöron hastalıkları arasında ayırıcı
tanı yapmayı gerektirebilir (2,8). İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerde kesin tanı kas biyopsisi
ile konur. Diğer tüm hastalıklarda özgün kas patolojisi teknikleri kullanılmasına rağmen, s-ICM
dışında kalan bu grup miyopatilerde konvansiyonel parafin inceleme rahatlıkla kullanılabilir.
Bazı özelliklere dikkat ederek PM, DM, hatta
ONM birbirinden patolojik olarak ayırt edilebilir: Non-nekrotik lifler çevresinde endomizyal
inflamasyon PM, perimizyal alandaki perivasküler inflamasyon ve/veya perifasiküler atrofi DM,
inflamasyon görülmeksizin dağınık kas nekrozu
görülmesi ise ONM’yi telkin eder (Şekil:1, 2, 3, 4).
Şekil 2. Dermatomiyozit
A- Kas fasiküllerini birbirinden ayıran perimizyumda
perivasküler inflamasyon
B- Fasiküllerin periferindeki liflerde atrofi (Perifasiküler atrofi)
Şekil 3. Otoimmün nekrotizan miyopati: İnflamasyon yok
ancak bazı kas lifleri nekroz sürecinde.
Şekil 4. Sporadik-İnklüzyon cisimcikli miyozit:
Endomizyumda ki inflamasyonun yanında bazı kas lifleri içinde
kırmızı materyel içeren vakuoller mevcut.
Şekil 1. Polimiyozit
A
B
A- Nekrotik olmayan (Non-nekrotik) lifler çevresindeki
endomizyumda inflamasyon
B- Tüm kas liflerinin membranında, normalde olmaması
gereken MHC-1 varlığı
2
Tanı Kesinleştikten Sonra
İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerde tanıyı kesinleştirdikten sonra, izlemi etkileyecek ve tedavi
yan etkilerini izlememize yardım edecek bazı incelemelerin hasta dosyasına kaydedilmesi önemlidir.
1- Her hastada tedaviye başlamadan önce rutin
hemogram, biyokimya, AST, ALT, amilaz ve tiroid hormonları değerleri,
Inflammatory Myopathies
2- Özellikle erişkin yaşta ortay çıkan DM’ de
mutlaka yaş ve cinse uygun maliniteler taranmalı, bulunamadığı takdirde 5 yıl süre ile, her yıl bu
izlem sürdürülmelidir. Bu incelemeler genellikle
toraks BT, üst ve alt batın BT, mamografi, jinekolojik muayene, PSA, gerekirse gastroskopi ve/
veya kolonoskopi, PET’ içermektedir (1,3).
Tedavi
Tedavinin ana prensipleri:
İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerin tedavisi,
bazı ana prensiplere dikkat edilerek yapılmalıdır (4,5). Öncelikle tanının doğru olduğundan
emin olunmalıdır. Çünkü, bazı kas distrofilerinde de nekroz ve inflamasyon olabilmektedir.
Hangi ilaç tedavisi kullanılırsa kullanılsın, her
durumda, tanı konduğu andan itibaren hastaya
fizyoterapi uygulanmaktadır . Özellikle erken
dönemde uygulanmayan fizyoterapi, ilaç tedavisinin başarısını sınırlamaktadır. Prensip olarak
hastada yüksek CK düzeyini değil, kas zaafını
tedavi etmelidir: Hastada başlangıçta bulunan
yüksek CK değeri genellikle kas zaafından daha
erken düzelmeye başlar. Bu nedenle tedaviye başladıktan sonraki 2. ve 3. haftalarda birer kez CK
düzeyine bakılması yeterlidir. Eğer CK düzeyi
düşmeye başlamışsa bundan sonra, kas zaafında
artma olmadıkça, CK düzeyinin kontrol edilmesi
gereksizdir. Asıl izlenmesi gereken, kas zaafı ve
hastanın fonksiyonel durumudur. Ancak, tedavi
süreci içinde hastada kas zaafında artış görülürse
CK düzeyi hemen yeniden değerlendirilmelidir.
Tedavide kullanılan bazı ilaçların, özellikle kortikosteroidlerin, miyotoksik oldukları bilinmektedir. Tedavi sürecinde hastada yeniden bir
kas zaafı gelişirse bu olsaılık da dikkate alınmalı ve tedavi düzenlemesi ona göre yapılmalıdır.
AJANS 2016; 4(1): 1-6
Tedavi yan etkilerinin yakından monitorizasyonu da diğer bir prensiptir (4,5).
PM, DM ve ONM: Hafif Olgularda Tedavi
Algoritması
Oturduğu yerden dayanarak ama kendisi kalkabilen, düz zeminde desteksiz yürüyebilen, kollarını zor da olsa kaldırıp başını yıkayabilen, başını
yastıktan kaldırabilen, hafif yutma güçlüğü olabilen hastalar, hafif klinik tablo içindeki hastalar
olarak kabul edilebilir. Bu hastalarda tedavide izlenebilecek yol, aşağıdaki gibi olabilir (4,5):
1- Oral prednizolon: Steroid miyopatiye en az
neden olan korikosteroid olduğu bilindiğinden,
oral kortikosteroid seçiminde prednizolon, kullanımı zor olsa da, her zaman tercih edilmelidir.
Başlangıç dozu 1mg/kg/gün olmalı ve ilaç günde
tek doz olarak, sabah verilmelidir. Yanıt başlayıncaya kadar, ki bu süre bazen 2 ayı aşabilmektedir,
başlangıç dozu sürdürülmeli, hasta yan etkiler
açısından izlenmelidir.
Klinik yanıt, yani kas zaafında düzelme başladıktan sonra ilaç dozu, kademeli olarak azaltılmalı ve
tercihen alternan olarak idame dozuna inilmelidir.
Doz azaltımı, yüksek dozlarda iken belki haftada
5mg düşme şeklinde olabilir ama özellikle 40mg/
gün dozuna inildiğinde doz azaltımı 2 haftada bir,
alternan olarak 2,5 veya 5mg düşme şeklinde olmalıdır. İdame dozu, koruma amaçlıdır ve hastada alevlenmeye neden olmayan en düşük dozdur.
Bu doz genellikle 10-15mg/günaşırı olmaktadır. Ancak, unutulmamalıdır ki bazı hastalar bu
dozun üzerinde de bozulma gösterebilirler. Bu
yeni bozulmanın steroid miyopati olmadığından
emin olunduğunda doz yeniden yükseltilmeli ve bir daha bu bozulma dozunun altına inilmemelidir. İdame dozu, yıllarca sürdürülebilir.
3
AJANS 2016; 4(1): 1-6
P. Oflazer
2- Oral Methotrexate: Kortikosteroid idame dozunu minimuma indirebilmek veya kesebilmek,
ayrıca tedavi etkinliğini artırmak üzere methotrexate kullanılabilir. Methotrexate, kortikosteroidle birlikte, veya kortikosteroide yanıt alınamadığında başlanabilir. Başlangıç dozu genellikle
15-20mg/hafta’dır. Haftada 1 gün verilir. Tercihan
doz, sabah ve öğle saatlerine paylaştırılacak şekilde düzenlenmelidir. Öncesinde ve ilaç alındığı
gün folik asit takviyesi yapılabilir. Hemogram ve
AST, ALT, amilaz ve diğer yan etkiler izlenmelidir. Başlangıç dozu 2-3 ay sürdürüldükten sonra
doz tedricen düşürülerek aylar içinde idame dozuna inilebilir. İdame dozu,
hastadan hastaya değişmekle birlikte, genellikle
Bu hastalarda (4,5):
2,5 veya 5mg/hafta’dır. Bu idame dozunda ilaç 1-2
yıl kullanılabilir.
3- Azathioprin: Steroid yanına methotrexate yerine azathioprine de başlanabilir. Koruma amaçlıdır ve ilacın koruma özelliğinin yaklaşık 1 yılda
ortaya çıkacağının bilinmesi önemlidir. Azathioprine başlarken doz önce düşük tutulmalı, 7-15
günde bir doz artırılarak başlangıç ve idame dozu
olarak 100mg/gün dozuna ulaşılmalıdır. Bu dozda yıllarca kullanılabilen, güvenli bir tedavi ajanıdır. Yan etkiler açısından hemogram, AST, ALT
ve amilaz izlenmelidir.
4- Fizyoterapi Başlangıçtan itibaren tedavinin bir
parçası olmalıdır.
bittiğinde,daha önce başlanmış olan oral steroid
dozunu sürdürmektir. Yanıt alınamazsa veya gerekirse değişik zamanlarda 1-2 kez daha IV metil- Prednizolon uygulanabilir. Bu uygulama sırasında diğer yan etki monitorizasyonları yanında
hastanın arteryel tansiyonu ve glisemi düzeyi yakından izlenmelidir.
3- Methotrexate: Hafif olgularda kullanılan prensipler burada da geçerlidir.
4- IVIg: Tedaviye yanıt alınamaz ise IVIg, tedaviye eklenebillir. IVIg’in tedavide tek başına kullanım yeterli değildir.
PM, DM ve ONM: Orta Ağırlıktaki Hastalarda
Tedavi Algoritması
Oturduğu yerden kendisi dayanarak ve çok zor
kalkabilen, düz zeminde ancak destekli yürüyebilen, kollarını kaldırıp başını yıkayamayan, ancak
başkasının yardımı ile yıkayabilen, başını yastıktan zor kaldırabilen, yataktan çok zor doğrulabilen ama yatakta -zor da olsa – kendisi dönebilen,
yutma güçlüğü olabilen hastalar orta ağırlıkta
klinik tabloya sahip hasta tanımı içine girebilir.
4
1- Fizyoterapi: Derhal başlanmalıdır.
2- Oral prednizolon: Hafif olgularda kullanılan
prensipler burada da geçerlidir. Veya;
3- IV metil-Prednizolon: Başlangıç tedavisi olarak IV metil-Prednizolon uygulaması da seçilebilir. Bu durumda değişik rejimler kullanılabilir.
Başlangıç dozu1gm/gün’dür.Bu doz 5 gün sürdürüldükten sonra giderek azaltılabilir ve belli
bir dozdan itibaren orak kortikosteroid ile yer
değiştirebilir. Bizim tercihimiz, oral predniolon
dozunu düşük tutarak (Örneğin 30mg/gün) bununla birlikte Günaşırı toplam 5 kez 1gm/gün IV
metil-Prednizolon uygulamak ve bu uygulama
PM, DM ve ONM: Ağır Olgularda Tedavi
Algoritması
Oturduğu yerden kalkamayan veya yatağa bağımlı, yürüyemeyen, kollarını kendine bakım
için kullanamayan, distal zaafı da olabilen, başını
yastıktan kaldıramayan, yataktan doğrulamayan
ve yatakta kendisi dönemeyen, belirgin yutma
güçlüğü olan hasta. Bu hastalar: ağır klinik tabloya sahip hastalar olarak değerlendirilebilir (4,5).
1- Nazogastrik veya perkütan gastrostomi (PEG)
ile besleme
Inflammatory Myopathies
AJANS 2016; 4(1): 1-6
PM ve DM: İnterstisyel Akciğer Hastalığı
Tedavisi
2- Hipotiroidi: Herhangi bir dönemde eklenen
hipotiroidiyi CK düzeyi veya kas patolojisi ile PM/
DM’den ayırt etmeye olanak yoktur. Hipotiroidi
var ise bu durum tedavi edilmeli, bir süre beklenmelidir. Buna rağmen CK düzeyi düşmüyor veya
kas zaafı artıyorsa tedavi yeniden düzenlenmelidir.
3- Özellikle yaşlı hastalarda, tedavi süresince
başlanmış statin tedavisi de ONM tetikleyebilir.
Başlangıçta PM olan hastalarda, daha sonra gelişen ONM’ yi ayırt etmeye olanak yoktur. Öncelikle statin kesilmeli, bir süre beklenmelidir. Zaaf
artmaya devam ediyor ise her iki hastalık açısından
da yeni bir tedavi düzenlemesi söz konusu olmalıdır.
Polimiyozit ve dermatomiyozitin seyri sırasında,
PM, DM ve ONM: Yanıt Alınamayan Olgular-
özellikle anti-Jo-1 antikoru pozitif olan hastalarda, miyozite ait bulgular remisyonda olduğunda
bile, hatta en sık bu dönemde, interstisyel akciğer
hastalığı gelişebilir. Hastanın, tedavi sürecinde
kuru öksürük ve nefes darlığının olup olmadığı
her vizitte sorgulanmalıdır. İnterstisyel akciğer
hastalığının varlığı kanıtlandığında siklofosfamid, siklofosfamid + IVIg veya yalnızca IVIg kullanımının yararlı olduğu bildirilmektedir (4,5).
da Ne Yapmalı
PM ve DM: Tedaviye Yanıt Vermiş
Hastalarda Yeniden Ortaya Çıkan Zaaf Nasıl
Değerlendirilmeli?
S-ICM: Tedavi Algoritması
2- Yatağa bağımlı hasta bakım
3- Fizyoterapi, derhal başlanmalıdır.
4- IV ve Oral kortikosteroidler: Bu durumdaki
hastalarda, yukardaki prensipler doğrultusunda
IV metil-Prednizolon ve 1mg/gün dozunda oral
prednizolonbaşlanmalıdır. Tedavi prensiplerinde
değişiklik olmamakla birlikte yanıtın alınması bu
olgularda 3-4 ayı bulabilir.
5- Methotrexate: Diğer olgularda kullanılan prensipler burada da geçerlidir.
Tedavi ile klinik düzelme gösteren hastalarda yeniden zaaf ortaya çıktığında bunun PM veya DM
aktivasyonu olup olmadığının anlaşılması, tedavinin yeniden düzenlenmesi açısından önem taşımaktadır. Hastalık aktivasyonunu taklit edebilecek durumlar başlıca şöyle sıralanabilir (1,2,4,5):
1- Steroid miyopati: Genellikle steroid dozu henüz yüksek iken ortaya çıkar. Alt proksimal bir
zaafla kendini gösterir. CK düzeyini yükseltmediğinden, hastada CK düzeyinin değerlendirilmesi,
hastalık aktivasyonunu ayırt etmek için önemlidir.
Başlangıç tedavisine 2 ay içinde yanıt vermeyen
hastalarda tedaviye IVIg başlanabilir. Buna rağmen 3-4 ay içinde yanıt alınamayan hastalarda ise
tedaviye 1gr/ay siklofosfamid veya 30-35mg/kg/
gün siklofosfamid eklenebilir. Tümüyle yanıtsız
olgularda Rituximab 100mg/2hafta veya 375mg/
m2/hafta (4 hafta) önerilmektedir.
s-ICM, İİM’ler içinde tedaviye yanıtsızlığı ile bilinen bir alt gruptur. Bazı olgularda başlangıçta
yutma güçlüğünün IVIg tedavisine olumlu yanıt
verdiği, aerobik egzersiz programının ise kas zaafı açısından olumlu olduğu bildirilmektedir. Bu
hastalarda m. quadriceps zaaf ve atrofisi olduğundan diz ortezi kullanılması, düşmeleri önleyebilir. Düşük ayağa bağlı yürüme bozukluğu da
ortez kullanımı ile giderilebilir.
Kaynaklar
1. Myology: Basic and Clinical. Editörler: A. Engel and
W. McKnight, 2004 (3. Baskı), Bölüm: İnflammatory
5
AJANS 2016; 4(1): 1-6
Diseases, The Polymyositis and Dermatomyositis,
1321-1367, McGraw-Hill; NewYork
2. Myology: Basic and Clinical. Editörler: A. Engel
and W. McKnight, 2004 (3. Baskı), Bölüm: İnflammatory Diseases, Inclusion Body Myositis, 1367-1389,
McGraw-Hill; NewYork
3. Nöroloji E-Kitap. Editörler: A. Emre Öge, B.
Baykal. Güncelleme: 15.11.2009. Bölüm: Sinir
Sistemi Hastalıkları: Kas ve Nöromüsküler Kavşak
Hastalıkları. Bölüm Yazarları: P. Serdaroğlu, F.Deymeer
4. Nöromüsküler hastalıklar tedavi algoritmaları.
Türk Nöroloji Derneği, Nöromüsküler Hastalıklar
Bilimsel Çalışma Grubu Yayını
5. Emste FC, Reed AM. Idiopathic inflammatory
myopathies: Current trends in pathogenesis, clinical
features and up-to-date treatment recommendations.
Mayo Clin Proceedings. 2013; 88:83-105
6. Liang C, Needham M. Necrotizing Autoimmune
Myopathy. Cuu Opin Rheumatol 2011; 23: 612-9
7. Needham M, Mastaglia FL. Immunotherapies for
Immune-Mediated Myopathies: A Current Perspective. Neurotherapeutics 2016; 13: 132-46
8. Dalakas MC. Inflammatory Muscle Diseases. N
Eng J Med 2015; 372:1734-47
6
P. Oflazer