Solunum Yolu Virusları / İmran Sağlık

KÖK HÜCRE
TRANSPLANTASYONU
YAPILAN HASTALARDA
KOMPLİKASYONLAR:
SOLUNUM YOLU
VİRUSLARI
Dr. •mran SAĞ LIK
1
Sunum Akış ı
• Hematopoetik kök hücre/kemik iliği nakli (HKHN) yapılan
hastalarda viral solunum yolu enfeksiyonlarının (VSYE) önemi
• Risk Faktörleri
• Klinik Tablolar
• Tanı yöntemleri
• Sık karşılaşılan etkenler
• Korunma
• Bizim verilerimiz
2
Viral solunum yolu enfeksiyonları (VSYE)
• Önemli bir morbidite ve mortalite nedeni
• Son yıllarda konu ile ilgili farkındalık artmış, hastaları koruyucu önlemler
arttırılmış olmasına rağmen bu enfeksiyonlar hala ciddi sorun
• Enfeksiyonların görülme sıklığı mevsimsel olarak değişebilmekte ve kış
aylarında artış görülmekte
3
HKHN yapılan hastalar neden risk altında?
• Florası bozulmuş fareler influenza A virusuna daha duyarlı
• Antibiyotik verilen farelerde yüksek influenza virus titreleri ve patogenezde artış
– artmış viral replikasyonun ve hastalığın azalmış virus spesifik T hücre (CD8+) ve IgG, IgM
antikor yanıtı ile uyumlu bulunması, mikrobiyotası zayıflamış farelerde edinsel immün
yanıtın yetersiz olduğunu düşündürmekte
Şiddetli nötropeni döneminde, bakteriyel ve fungal
enfeksiyonların önlenmesi için verilen yüksek doz antibiyotik
tedavileri solunum yolu florasını da bozduğundan viral etkenlerin
yerleşmesini kolaylaştırdığı gibi şiddetini de etkileyebilir.
Enfeksiyonun alt solunum yollarına ilerlemesi bu hastalarda
daha kolay ve daha mortal
Dolowy WC, et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 116.
4
Ichinohe T, et al. Proc. Natl. Acad. 2011.
Abt MC, Osborne LC, Monticelli LA, et al. Annu Rev Virol. 2014
Risk Faktörleri
HKHN’ye hazırlık protokolü (kemoterapi, radyoterapi,
immünsupresyon ilaçları vb.):pansitopeni
Akraba dışı donörden allojenik HKHN
Kort kanı nakli
Akut veya kronik graft versus host hastalığı (GVHD)
gelişmesi
VSYE’nin sık görüldüğü kış
ayları
Kişisel hijyen ve çevresel hijyen
kurallarına uyulmaması
GVHD’yi önlemek için uygulanan immün supresif tedavi
Nakil sonrası ilk 100 gün
CMV seropozitifliği
Lenfopeni
Yetersiz engraftman
Erkek cinsiyet
5
Hangi sıklıkta karşılaşmaktayız?
HKHN sonrası VSYE oranı % 6.4-14.0
% 6.5-19.0 allojenik
% 6.2-13.0 otolog
Alt solunum yolu enfeksiyonu sıklığı (ASYE) % 2.7
% 3.5 allojenik
% 1.7 otolog
VSYE sonrası mortalite % 9.4-10.0
% 13.3 allojenik
% 4.8 otolog
Hutspardol S, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2015.
Danziger-Isakov L, Englund J, Murray A, et a.l Epidemiology of
Respiratory Viral Infections in Pediatric Solid Organ Transplant or
Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. 2015
Klinik Tablolar
Hastaların çoğunun üst
solunum yolları etkilenir
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
öksürük (en sık)
ateş
burun akıntısı
nazal konjesyon
sinüzit
baş ağrısı
orta kulak enfeksiyonu
boğaz ağrısı
krup
yorgunluk
halsizlik ve kas ağrısı
Alt solunum yollarının da
etkilendiği hastalarda hastalık
yaygın hale gelir
•
•
•
•
•
bronşit-bronşiolit
pnömoni
hipoksemi
solunum sıkıntısı
ARDS
7
Tanı
Erken tanı ve tedavi ciddi komplikasyonları önleyebileceği için çok önemli
• Nazofarengial aspirat/yıkama
• Alt solunum yolları etkilenmişse trakeo-alveolar lavaj gibi örnekler yararlı
• Nazal ve orofarengial sürüntü örneklerinin duyarlılığı nispeten düşük
Son yıllarda esnek flock eküvyonlar nazofarengial örnek
alımında/transportunda kolaylık sağlamakta; virus izolasyonunda
oldukça yaygın ve başarılı bir şekilde kullanılmaktadır
8
Abu-Diab A, et al. J Clin Microbiol 2008.
Nazofarengial sürüntü
Örneklerin flock eküvyonla alınarak ağzı vidalı
kapaklı viral transport besiyerine konulması,
eküvyonun tüpün dışında kalan kısmının
kırılarak tüpün ağzının sıkıca kapatılması ve
bekletilmeden
laboratuvara
ulaştırılması
gerekmektedir.
9
Hangi Testi Kullanalım?
Hızlı antijen testleri
•
•
•
•
•
Direkt floresan antijen (DFA)
testleri
ucuz, kolay
teknik donanım gerekmez •
30-60 dakika içinde sonuç •
duyarlılıkları (%10-75) ve
özgüllükleri (%50-100)
•
değişken
influenza virus A/B ve RSV
için FDA onaylı testler
mevcut
nispeten hızlı ve ucuz
pek çok tanı
laboratuvarında
uygulanabilir
duyarlılığı (%50-93) ve
özgüllüğü (%65-91)
değişken
negatif
sonuçların
mutlaka daha
duyarlı moleküler
bir yöntemle
doğrulanması
gerekmektedir
102012
Michael G Ison, et al. Antiviral Therapy,
Sağlık İ ve ark. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2015
Hangi Testi Kullanalım?
Hücre kültürü
• altın standart
• geç sonuç (shel vial veya R-mix
gibi tekniklerle sonuç süresi 24-72
saate düşmüş olsa da)
• teknik donanım gerektirmekte
Nükleik asit testleri
• yüksek duyarlılık
• hızlı tanı
• izolasyon önlemlerinin erken
alınarak bulaşların önlenmesi
• multipleks testlerle koenfeksiyonlar saptanabilir
11
Nükleik asit testleri
Farklı teknolojilere sahip (real time PCR, MALDI-TOF, luminex teknolojisi, arrayler),
saatler içinde (1-6) sonuç verebilen, duyarlılık ve özgüllükleri son derece yüksek
multipleks testler bulunmaktadır.
12
Film array sistem
Film array sistem strip
RT PCR ve 1. PCR
NA ext.
NA saflaştırılması
2. PCR
Nanosphere Verigene sistemi
13 Virus
3 Bakteri
15
Nanosphere Verigene sistemi
Hibrid.kartuşu
Ampl. tray
Ext. tray
Respiratuar sinsityal virüs (RSV)
• en önemli VSYE etkenlerinden (%25.8-49.0)
• Kış aylarında (Aralık-Mart)
• Yüksek mortaliteye (%6.7-40.0) yol açabilen ASYE ile sonuçlanabilmekte
• Bulaş: Enfekte kişiler ya da kontamine eşyalarla temas veya sağlık
personeli
– komplike olmayan üst ve alt SYE; otitis media, bronşit ve/veya
bronşiolit ve pnömonin en sık nedeni
– Normal immüniteli çocuklarda ortalama semptom 10 gün (4-10)
• Diğer viral etkenlerle kıyaslandığında uzamış wheezing, ateş, öksürük,
konjesyon
•
17
RSV: tedavi
•
•
Destekleyici bakım
Alt solunum yolu enfeksiyonu riski olan hastalarda antiviral tedavi
–
–
Ribavirin (sentetik nükleozid analoğu ) en yaygın;
• oral, intravenöz veya inhaler formları mevcut
İnhaler ribavirin daha başarılı bulunsa da, diğer formlarının da etkili tedavi sağladığına dair vaka
serileri var
•
İntravenöz immunglobulin (IVIG) ile pasif immünoprofilaksiden ziyade palivizumab
(RSV monoklonal antikoru) uygulanması 2009’da uluslararası kılavuzlarda tavsiye
edilmiş
•
Ayrıca yaş, nötropeni, lenfositopeni, GVHD, myoablatif tedavi, kortikosteroid
kullanımı, nakilden hemen sonra veya pre-engraftman dönemi gibi risk faktörleri
olan hastaların yakın takibi enfeksiyonun ve komplikasyonların önlenmesinde
yararlı olabilir .
18
(Tomblyn M, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009; Chemaly RF, et al. Clin Infect Dis.2014)
Rinovirus
• Sıklığı ??? %28.1-58.0
• Multipleks PCR yöntemlerinden sonra
– Geleneksel tanı yöntemleri ile saptama oranı düşük
• Farklı genotipleri var; enfeksiyon sıklığı yüksek
• Üst (%64) ve alt (%36)solunum yollarını etkileyebilir
Loria C, et al.Pediatr Transplant.2015
19
İnfluenza A/B virus
•
•
•
•
•
Sıklığı % 4.5-11.0; mortalitesi %15.0-70.0
Sezonal; kış aylarında
Tipik öksürük, kas/ eklem ağrısı, baş ağrısı ve yüksek ateşle seyredebilir
İnfluenza tip A interstisyel pnömoni ve yüksek mortaliteyle ilişkili
İnfluenza tip B nispeten daha ılımlı
Korunma
•
enfekte kişilerden ve kalabalık ortamlardan kaçınma
• Aşı:
6 ay ve daha büyük yaştaki tüm immün düşkün hastaların ve
yakınlarının, ilgili sağlık personelinin intramüsküler (inaktif) influenza
virus aşısı ile aşılanması
kemoterapi alan ve son altı ay içinde anti–B hücre antikoru alan hastalara aşı yanıtı sağlanamama
ihtimalinden dolayı önerilmemekte
Hastalara ve aile bireylerine canlı influenza aşısı uygulanmamalı
İnfluenza A/B virus tedavi
• Yan etkiler ve artan direnç M2 inhibitörlerinin (amantadin ve rimantadin)
kullanımı kısıtlı
• Oseltamivir (nöraminidaz inhibitörü)
– yaygın
– ilk 24 saat içinde başlanması önemli, ancak geç başlanan olgularda bile yararlı olabilir
– İnfluenza sezonunda oseltamivir ile profilaksi uygulayan veya SYE olan riskli hastalara
etkenin saptanmasını beklemeden ampirik tedavi başlanmasının yararlı olduğunu
bildiren merkezler de mevcut
• kombine antiviral tedavi
– İlaç direnci varlığında de öne çıkmakta ancak hem direnç saptanması hem de kombine
tedavi uygulanması donanım ve tecrübe gerektirdiğinden bir çok merkez bu konuda
yetersiz kalmakta
21
(Luján-Zilbermann J, et al . Clin Infect Dis. 2001;33(7):962-8.)
Parainfluenza virus (PIV)
•
•
•
•
Sıklığı: % 8.0-24.7
sonbahar ve yaz aylarında
PIV tip 3 daha sık görülmekte
Normal çocuklarla benzer klinik olmasına rağmen üst solunum yolunda
başlayan enfeksiyon ilerleyerek krup, larengotrakeit, pnömoni gibi alt
solunum yolu enfeksiyonuna dönüşebilir ve ciddi solunum desteği
gerektiren klinik tablolara neden olabilir
Tedavi
• Ribavirin yararı??
• ASYE tablosu olan hastalarda sekonder bakteriyel enfeksiyonların
önlenmesine yönelik tedavi ve IVIG kullanımı önerilebilir
22
Chemaly RF, et al. Clin Infect Dis. 2014 Nov
Çocuk Hematoloji- Onkoloji ve Kök Hücre Bölümleri’nden viral solunum yolu etkeni çalışılan
nazofarenks örneklerinin değerlendirilmesi
Eylül 2013-Haziran 2015 tarihleri arasında (22 ay)
Ağustos 2015-Şubat 2016 tarihleri arasında (7 ay)
Etkenler
Rhinovirus/Enterovirus
Parainfluenza virus 3
RSV
Koronavirus
İnfluenza A/H1-2009
İnfluenza A
Sayı
21
16
3
4
2
1
Parainfluenza virus 2,4
Negatif
Toplam
En az bir etken saptanan örnekler
Çoklu etken saptanan örnekler
2
28
72
43
5
Etkenler
Rhinovirus
İnfluenza AH3
İnfluenza B
İnfluenza AH1
RSV B
Parainfluenza 1
Parainfluenza virus 3
Negatif
Toplam
En az bir etken saptanan örnekler
Sayı
5
3
2
1
2
2
1
24
39
15
%
12.8
7.7
5.1
2.6
5.1
5.1
2.6
61.5
100
38.5
Çoklu etken saptanan örnekler
2
5.1
Saptanan etkenlerin aylara göre dağılımı
Koronavirus
2
1
0
Influenza A/H1-2009
Influenza A
Parainfluenza virus 2
Parainfluenza virus 4
İnfluenza B
İnfluenza AH1
Şub.16
3
İnfluenza AH3
Oca.16
RSV
Ara.15
4
Rhinovirus
Kas.15
Parainfluenza virus 3
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Eki.15
5
Rhinovirus/Enterovirus
Eyl.15
6
Saptanan Etkenlerin aylara göre
dağılımı
Ağu.15
%
29.2
22.2
4.2
5.5
2.7
1.4
2.7
38.8
100
59.7
6.9
RSV B
23
Çocuk Hematoloji- Onkoloji ve Kök Hücre Bölümleri’nden viral solunum yolu etkeni
çalışılan nazofarenks örneklerinin değerlendirilmesi
Saptanan etkenlerin aylara göre dağılımı
6
5
4
Rhinovirus/Enterovirus
Parainfluenza virus 3
3
RSV
Koronavirus
Influenza A/H1-2009
2
Influenza A
Parainfluenza virus 2
1
Parainfluenza virus 4
0
24
Çocuk Hematoloji- Onkoloji ve Kök Hücre Bölümleri’nden viral solunum yolu etkeni çalışılan
nazofarenks örneklerinin değerlendirilmesi
Eylül 2013-Haziran 2015 tarihleri arasında
(22 ay)
Etkenler
Rhinovirus/Enterovirus
Parainfluenza virus 3
RSV
Koronavirus
İnfluenza A/H1-2009
İnfluenza A
Parainfluenza virus 2,4
Negatif
Toplam
En az bir etken saptanan
örnekler
Çoklu etken saptanan örnekler
Sayı
21
16
3
4
2
1
2
28
72
43
%
29.2
22.2
4.2
5.5
2.7
1.4
2.7
38.8
100
59.7
5
6.9
Ağustos 2015-Şubat 2016 tarihleri arasında (7 ay)
Etkenler
Rhinovirus
İnfluenza AH3
İnfluenza B
İnfluenza AH1
RSV B
Parainfluenza 1
Parainfluenza virus 3
Negatif
Toplam
En az bir etken saptanan örnekler
Sayı
5
3
2
1
2
2
1
24
39
15
%
12.8
7.7
5.1
2.6
5.1
5.1
2.6
61.5
100
38.5
Çoklu etken saptanan örnekler
2
5.1
Saptanan Etkenlerin aylara göre dağılımı
Saptanan etkenlerin aylara göre
dağılımı
6
5
4
3
2
Mar.15
Oca.15
Kas.14
Eyl.14
Tem.14
May.14
Mar.14
Oca.14
Kas.13
Eyl.13
0
1,8
1,6
Rhinovirus
Rhinovirus/Ent
erovirus
Parainfluenza
virus 3
RSV
1,4
0,8
İnfluenza AH1
Koronavirus
0,6
RSV B
0,4
Parainfluenza 1
0,2
Parainfluenza virus 3
Influenza
A/H1-2009
Influenza A
1
2
1,2
1
0
İnfluenza AH3
İnfluenza B
25
Daha az görülen etkenler
• Adenovirus (% 6.5-13.5)
– yıl boyunca görülmekte
– Mortalite yüksek (%30-50)
– Sistemik enfeksiyon görülebilir
• HKHN sonrası adenovirus viremisinin takibi
önerilmekte
• Koronavirus (%11.2)
• Metapnömovirus (%1.1)
26
S.Hustpardol et al.Biol Blood Marrow Transplant 21, 2015
Profilaksi ve Korunma
• Antiviral tedavinin etkinliği ??? kesin bulgular yok ve maliyeti yüksek
en etkin yol: VSYE’nin önlenmesi
•
•
•
•
İzolasyon önlemleri alınırken HKHN hastalarında;
yüksek viral yük
uzamış viral saçılma ve
yüksek mortalite olabileceği göz önünde tutulmalı
Riskli gruptaki hastaların hastaların düzenli takibi
27
Profilaksi ve Korunma
• Nozokomiyal enfeksiyon oranları yüksek
– hava filtrasyonlu tek kişilik odalar,
– temas öncesi ve sonrası el yıkama,
– solunum yolu enfeksiyonu semptomları olan aile bireylerinin ve sağlık
personelinin hastayla temasının önlenmesi,
– koruyucu maske ve eldiven takılması gibi gibi ortak önlemlere
uyulması gibi tedbirler hastalığın ve nozokomiyal bulaşların
önlenmesinde yararlı
 RSV ve parainfluenza virus için temas,
 İnfluenza virus için damlacık,
 Adenovirus için damlacık ve temas izolasyonu
28
Yaş anan Sorunlar
•
•
PCR yöntemlerinin kullanımıyla patojenlerin tanımlanması arttı;
Ancak sendromik dönem öncesi ya da sonrası viral saçılma, replikasyon veya nükleik asitlerin
varlığını sürdürmesi göz önüne alındığında;
– Saptanan patojen ve mevcut hastalık arasındaki klinik ilişkiyi nasıl yorumlamalıyız?
– PCR testi ile bazı solunum patojenlerinin saptanmasının klinik önemi nedir?
•
•
•
•
Bu amaçla;
1959 ağır akut solunum yolu enfeksiyonu
3784 grip benzeri hastalık sahip ve
1793 sağlam çocuk grubunda
10 solunum virusu (influenza A-B virus, PIV
tip 1–3, RSV, adenovirus, rhinovirus, human
metapneumovirus (hMPV) ve enterovirus)
araştırılmış.
– özellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda İnfluenza virus, RSV ve hMPV
saptanması sendromik hastalıkla yüksek ilişkili (Atfedilen risk ≥90%)
– rhinovirus ve adenovirus orta düzeyde ilişkili bulunmuştur.
29
(Marthi A. Pretorius, et al. Journal of Clinical Virology: Feb-2016)
Yaş anan Sorunlar
•
Rinovirus hem ağır akut solunum yolu enfeksiyonu (%34.1) ve grip benzeri hastalık
(%28.1) hem de kontrol (% 20.9) gruplarında yaygın
•
Ancak kontrol grubunda yaygın olarak saptanması semptomatik hastalığın önemli
bir kısmının nedeni olamayacağını göstermeyebilir.
•
Çünkü;
– Rhinovirus uzamış (uzun) saçılma süresine sahip olabileceği için semptomları
olmayan hastalarda bu nedenle daha çok tespit ediliyor olabilir. Yani hem
seyirci hem patojen olan en sık etken olabilir.
– Benzer sonuçlar, adenovirus ile de elde edilmiştir.
30
(Marthi A. Pretorius, et al. Journal of Clinical Virology: Feb-2016)
HKHN yapılan çocuk hastalarda:
10 gün (5-13) gün rinovirus
pozitifliği saptanan hastalarla
61 gün (30-174) aynı rinovirus
suşuyla pozitiflik saptanan
hastalar
• Başlangıç döneminde T-CD4+, T-CD8+
ve NK hücreleri daha düşük (p<0.01)
• B hücre miktarı ve viral RNA miktarı
aynı
• Takip döneminde T-CD4+, T-CD8+ ve NK
hücreleri arttıkça viral RNA miktarı
azalmakta
A.Piralla, et al.Journal of Clinical Virology,2015
31
Ko-enfeksiyonlar
•
•
•
•
•
%12.0-23.0 çoklu etken saptanmakta
Çocuklarda daha sık
Bizim verilerimizde %19.7
Klinik seyir daha ciddi
En sık RSV-rinovirus, RSV-adenovirus
Çicek C ve ark. Mikrobiyol Bu.2014)
32
Rodriguez-Martinez et al.J.Med.Virol. 2015
Kate E Templeton.Journal of Clinical Virology, 2007)
Sonuç Olarak
• HKHN hastalarında VSYE önlenmesinde anahtar noktalar:
tedavi
başarısı
erken ve doğru tanı
bulaş yollarının engellenmesi
immün yanıtın düzenlenmesi
33
34
Teşekkür ederim
35