Hepatorenal Sendrom

Hepatorenal Sendrom
Dr. T. Rıfkı EVRENKAYA
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Nefroloji Servisi, İstanbul
H
epatorenal sendrom (HRS) ilerlemiş bir karaciğer yetmezliği olan hastada gelişen akut böbrek yetmezliğine
verilen isimdir. Karaciğer yetmezliğinin nedeni çoğunlukla siroz, alkolik hepatit ya da daha az sıklıkta metastatik tümör ya da fulminan karaciğer yetmezliğidir. Giderek artan karaciğer yetmezliğinin son dönemlerine ulaşıldığının bir göstergesi
olarak kabul edilebilir. Aniden başlamış olan bir fenomen olmak
yerine, böbrek perfüzyonundaki tedrici azalmanın bir sonucu
olarak karşımıza çıkar. Hecker ve Sherlock adlı araştırıcılar, ilk
kez 1956 yılında, Lancet’deki makalelerinde terminal dönem karaciğer yetmezliğinde, üriner sodyum itrahının düşüklüğünün
dikkat çektiği, özel bir akut böbrek yetmezliği türünü tanımlamışlardır. Bu hastaların otopsilerinde böbrek histolojisinin
korunmuş olduğu saptanmıştır (1). Bunu izleyen en önemli
bilimsel saptama, 1969 yılında gelmiş; Koppel ve ark. kadaverik
donör olarak kullanılan HRSli hastaların böbreklerinin , alıcılarda işlev gördüğünü ortaya koymuştur (2).
Patogenez
Karaciğer hastalığına bağlı böbrek işlev bozukluğunda en
önemli rollerden birisi de splanknik alanda oluşan vazodilatasyondur. Karaciğer hastalığının ciddiyeti arttıkça, kalp debisinde
progresif bir artış ve sistemik damar direncinde düşme gerçekleşir. Böbrek damar direncindeki artışa ikincil olarak aktive olan
renin angiotensin sistemine rağmen, sistemik damar direnci
azalmaktadır. Özellikle splanknik dolaşımda oluşan vazodilatasyonun, yani total damar direncindeki düşmenin aracısının nitrik
oksit olduğu düşünülmektedir. Siroz hastasının asitinden de aynı
aracının sorumlu olduğuna dair kanıtlar vardır (3).
Splanknik vazodilatasyon sonucunda böbrek perfüzyonu
azalır, glomerül filtrasyon hızı (GFR) düşer, sodyum atılımı
azalır, ortalama arter basıncı düşer. Bazı ileri siroz hastalarında
günlük sodyum itrahı 10 mEq düzeyinin altına inebilir. Tüm
bu değişiklikler, yoğun intrarenal vazokonstriksiyona rağmen
görülür. İlerlemiş siroz olgularında, bir antidiüretik hormon
(ADH) analogu olan ornipressin verilmekte ve hemodinamik
bozukluklarda kısmen de olsa, bir düzelme görülmektedir. Bu
yanıt, splanknik alandaki vazodilatasyonu vurgular. Ornipressin
verilmesiyle birlikte, plazma renin aktivitesi ve norepinefrin
konsantrasyonu düşer; ortalama arter basıncı, böbrek kan akımı,
GFR (ortalama 10 ml/dk), üriner sodyum itrahı ve idrar miktarı
artar (4).
Hepatorenal sendromun gelişiminde splanknik alandaki
hemodinamik değişikliklerin ne denli önemli olduğu, portosistemik şant ameliyatlarından sonra iyi anlaşılmıştır. Bu yöntem,
HRS tedavisinde sık kullanılmayan ve küçük bir hasta grubunda
etkinliği gösterilmiş olan bir tedavi türüdür. Portosistemik şant
ameliyatı yapılanlarda, yapılmayan hastalara oranla daha az HRS
oluştuğu (% 21’e karşılık, %4) belirlenmiştir (5). HRS patogenezinde suçlanan renal vazokonstriksiyondan tromboksanlar (20HETE), entotoksinler, endotelinler, yalancı nörotransmiterler ve
artmış renal sempatik tonus da sorumlu tutulmaktadır (6).
Böbrek Fonksiyonu Ölçüm Yöntemleri
Karaciğer hastalığı olanlarda GFR düşmesi genellikle maskelenir. Çünkü azotlu son ürünler olan üre ve kreatinin üretimi
düşer. Bu düşmeden sorumlu olan etkenler Tablo 1’de belirtilmiştir. Genellikle, bunun sonucunda serum kreatinin düzeyi 11.3 mg/dl arasında değişir. Üre bu hasta grubunda değişkenlik
gösterir. Bazen çok düşüktür (üretim azalmasına bağlı), bazen
de aşırı su ve sodyom reabsorbsiyonuna bağlı olarak proksimal
tubuluslardan aşırı üre geri emilimi olur ve serum üre düzeyi
yükselir. Kreatinin klirensi ile saptanan GFR, genellikle gerçek
GFR nin yaklaşık %40 üzerindedir. Bu hasta grubunda diğer
alternatif GFR ölçüm yöntemleri olarak nükleer yöntemler,
inülin ve cystatin-c önerilmektedir.
Tablo 1. Karaciğer hastalarında GFR düşüklüğünü maskeleyen nedenler
1. Karaciğer hastalığına bağlı olarak üre ve kreatinin üretiminde azalma
2. Kronik hastalığa bağlı olarak çizgili kas kitlesinde azalma
3. İştah kaybına bağlı olarak protein alımında azalma
4. Sirozda kreatinin sekresyonunda artma
Epidemiyoloji
Siroz ve asiti olan, ancak böbrek yetmezliği olmayan 229
hastalık bir prospektif çalışmanın ilk yılının sonunda HRS
gelişme oranı %18, beşinci yılın sonunda %39 bulunmuştur
(7). HRS’nin belirgin sirozu olmayan alkolik hepatitte %28
oranında görüldüğü de bildirilmiştir (8). Primer biliyer sirozda
ise HRS’ye rastlanmaması dikkat çekicidir. Hepatorenal sendromu kolaylaştıran etkenler tablodadır (Tablo 2).
Tablo 2. Hepatorenal sendromu kolaylaştıran / tetikleyen etkenler
1. Hiponatremi
2. Yüksek plazma renin aktivitesi
3. Gastrointestinal kanama
4. Bakteriyel infeksiyonlar
5. Spontan bakteriyel peritonit (serum bilirubin > 4 mg/dl ve kreatinin > 1 mg/dl ise)
6. Hızlı diürez
7. Yoğun parasentez
8. İlaçlar (diüretikler, aminoglikozidler, NSAİD, ACEİ veya ARB kullanımı)
9. Cerrahi girişimler
10. Kolestazis
Hepatorenal Sendrom Tanısına Yaklaşım
Kronik karaciğer hastalarındaki böbrek yetmezlikleri, Tablo
1’de sunulan nedenlerden dolayı sıklıkla gözden kaçar. GFR
düşük olsa bile, serum kreatinin genellikle normal bulunur. Üre,
159
160
kreatinin düzeyinden daha az güvenilir bir biyokimyasal ölçüttür. HRS tanısını koymak için önerilen tanı kriterleri Tablo 3’te
sunulmuştur. Bir kısım yazar, tanı kriterlerini majör ve minör
olmak üzere iki alt başlıkta incelemeyi yeğler. Arroyo ve ark.,
International Ascites Club adına, 1996 yılında HRS’yi, Tip I ve
Tip II olmak üzere, iki gruba ayırmıştır (Tablo 4). Bu gruplandırmaya göre, Tip I HRS’de klinik tablo daha ağır ve prognoz daha
kötüdür (9). Ayırıcı tanıda her türlü akut tubuler nekroz nedeni
akla getirilmelidir. Tabloda sıralanan klinik ve laboratuvar bulgularının varlığında HRS düşünülmelidir (Tablo 5).
Tablo 3. Hepatorenal sendromun tanı kriterleri
Tablo 5. Hepatorenal sendromda tanıya yardımcı bulgular
•
Sık asit atakları
•
Hepatomegali olmaması
•
Beslenme durumunun kötü olması
•
Özafagus varisleri
•
Üre ve kreatinin düzeylerinde beklenenden daha az yükseklik
•
Düşük GFR
•
Dilüsyonel hiponatremi
•
Hafif yükselmiş serum potasyum düzeyi
•
Düşük üriner Na itrahı
•
Yüksek plasma renin aktivitesi
•
Düşük arteriyel kan basıncı
•
Yüksek plasma norepinefrin düzeyi
Majör Kriterler
1. İleri karaciğer yetmezliği ve portal hipertansiyon ile seyreden kronik ya da akut
karaciğer hastalığı
2. Günler – haftalar içinde serum kreatinin değerinin > 1.5 mg/dl ya da GFR < 40 ml/dk
olması (kreatinin üretiminin düşebileceği unutulmamalı)
3. Böbrek yetmezliği oluşturabilecek başka bir neden (şok, infeksiyon, sıvı kaybı,
nefrotoksik ilaçlar) olmaması
4. Ultrasonografide obstrüksiyon-parenkim hasarı olmaması (Spontan bakteriyel
peritonit mutlaka ekarte edilmelidir, hastaların % 30-40 ında reversibl ABY yapar)
5. 1.5 litre %0.9 NaCl verilmesine ve diüretik uygulanmamasına karşın, böbrek
işlevinde düzelme olmaması
6. Proteinüri < 500 mg/gün
Ek Kriterler
1. İdrar Na < 10 mEq/L
2. İdrar osmolalitesi > Plazma osmolalitesi
3. İdrar hacmi < 500 ml/gün
4. İdrar mikroskopisinde her büyük büyütme alanında eritrosit sayısı < 50
5. Serum Na < 130 mEq/L
Tedavi
Karaciğer hastalığı ilerledikçe, GFR tedricen azalır. Erken
dönemlerde renal sempatik tonusun intravenöz klonidin ile
azaltılması ile, GFR yaklaşık %25 oranında arttırılabilir (10).
En iyi çözümün, karaciğer işlevlerini kısmen ya da tamamen
düzeltmek olduğu unutulmamalıdır. Başta karaciğer transplantasyonu olmak üzere, alkolik hepatitte alkolden uzak kalmak
ve HBV enfeksiyonunda lamivudin kullanmak bu önlemlerin
en önemlileridir. Hastalığın oluşmasını önlemek için bakteriyel
infeksiyonların profilaksisi, yeterli hidrasyon, gereksiz diüretik
kullanımından ve nefrotoksik ilaçlardan kaçınmak gerekir. Tedavide medikal ve girişimsel olmak üzere, iki ana başlık vardır.
Tablo 4. Hepatorenal sendromun tipleri
Medikal Tedavi
En etkin tedavinin, bir selektif alfa-1 adrenerjik agonisti
olan midodrin ile bir somatostatin analoğu olan oktreotid’in
birlikte kullanılması olduğu düşünülmektedir. İlaçlardan biri
renal, diğeri de sistemik hemodinamiyi etkiler. Bu ilaçların
kullanımıyla ilişkili sınırlı sayıda çalışma olsa da, bu kombinasyon umut vericidir. Bir başka tedavi yaklaşımı da vasopressin
analogları olan ornipressin ve terlipressin’dir. Diğer anekdotal
ajanlar mizoprostol, n-asetil sistein, norepinefrin, ACE inhibitörleri, pentoksifilin ve albumindir.
Girişimsel Tedavi
Peritoneovenöz şant sağkalımı arttırmayan ve komplikasyonları çok olan bir yöntemdir. Refrakter asit tedavisinde kullanılan “transjuguler intrahepatik portosistemik şant (TIPS)”
yönteminde portal ven ile hepatik ven arasına bir stent yerleştirilir ve uzun dönemde böbrek işlevleri düzelebilir. TIPS yerleştirilmesi ile sağkalım süresinin ortalama beş ay olduğu bildirilmiştir (11). Diyaliz tedavisi karaciğer nakli bekleyen hastalarda
uygulanmaktadır, yeğlenen yöntem yavaş sürekli replasman tedavisidir. Bir başka diyalitik yöntem ise, %5 asit + %95 kan karışımının diyaliz membranından geçirilerek , hastaya yeniden
verilmesine dayanan “asit reinfüzyon diyalizi”dir. Bu yöntemin
kısıtlı kullanılmasına DIC komplikasyonu neden olmaktadır.
Karaciğer diyalizi yöntemlerinden birisi olan MARS (Molecular Adsorbents Recirculation System) tekniğinde, iki ayrı akım
devresi vardır ve MARS sistemi birçok toksini uzaklaştırabilir
(amonyak, safra asitleri, bilirubin, bakır, demir ve fenoller).
Varlığı 10 yıldan bu yana bilinen bu yöntem, Kuzey Amerika’da
2005 yılının sonundan beri kullanılmaktadır (12). “Single Pass
Albumin Dialysis (SPAD)” tekniğinde de standart hemodiyaliz
aygıtı ve yüksek akımlı hemodiyafiltresi kullanılır. Diyalizatın
yerini albuminli solusyon almaktadır. Karaciğer transplantasyonu HRS için ideal tedavidir, ancak verici sayısındaki kısıtlığa
bağlı olarak ender olarak yapılabilmektedir.
Tip I HRS
• Daha ciddi seyirlidir
• 2 haftadan daha kısa süre içinde;
o
kreatinin klirensinin 20 ml/dk değerinin altına inecek şekilde en az %50
oranında kaybolması
o
ya da, serum kreatinin değerinin 2.5 mg/dl üzerine çıkacak şekilde en az iki kat
yükselmesi ile karakterizedir sıklıkla oligüri (bazen anüri) vardır
Tip II HRS
• Daha ılımlı bir seyire sahiptir
• Diüretiklere dirençli bir asit vardır
Prognoz
Tip 1 HRS, spontan bakteriyel peritonit gelişenlerin %25’inde görülür. Bu komplikasyonun önlenmesi ile Tip 1 HRS
insidansında azalma olması beklenir. Tip 1 HRS hastalarının
ortanca sağkalım süreleri 2 hafta olup, 10ncu haftanın sonunda tüm hastalar kaybedilir, hastanede sağkalım oranı %10
dur. Tip 2 HRS’de başlangıç ve seyir daha ılımlıdır. Bu grupta
ortanca sağkalım süresi 3-6 ay arasında değişir. TIPS uygulanlarda ortanca sağkalım süresi 2-4 ay arasındadır. Karaciğer
transplantasyonunda uzun vadeli sağkalım oranları çok yüz
161
5-9 Eylül 2007, Antalya
güldürücüdür. Üç yıllık sağkalım oranları HRS olan hastalarda
%60, olmayanlarda %70-80 arasındadır (13). Transplantasyon
yapılmayan HRS hastalarının 3 yıllık sağkalım oranının %0
olduğu hatırlanmalıdır.
Kaynaklar
1. Hecker R, Sherlock S. Electrolyte and circulatory changes in terminal
liver failure.Lancet. 1956; 271(6953):1121-5.
2. Koppel MH, Coburn JW, Mims MM, Goldstein H, Boyle JD, Rubini
ME. Transplantation of cadaveric kidneys from patients with
hepatorenal syndrome.Evidence for the functionalnature of renal
failure in advanced liver disease.N Engl J Med. 1969; 280(25):1367-71.
3. Arroyo V, Guevara M, Gines P. Hepatorenal syndrome in cirrhosis:
pathogenesis and treatment. Gastroenterology. 2002;122(6):1658-76.
4. Lenz K, Hortnagl H, Druml W, Reither H, Schmid R, Schneeweiss B,
Laggner A, Grimm G, Gerbes AL. Ornipressin in the treatment of
functional renal failure in decompensated liver cirrhosis. Effects on
renal hemodynamics and atrial natriuretic factor. Gastroenterology.
1991;101(4):1060-7.
5. Castells A, Salo J, Planas R, Quer JC, Gines A, Boix J, Gines P, Gassull
MA, Teres J, Arroyo V, et al. Impact of shunt surgery for variceal
bleeding in the natural history of ascites in cirrhosis: a retrospective
study. Hepatology. 1994;20(3):584-91.
6. Rose BD, Runyon BA. Diagnosis and treatment of hepatorenal
syndrome. UpToDate 2007.
7. Gines A, Escorsell A, Gines P, Salo J, Jimenez W, Inglada L, Navasa
M, Claria J, Rimola A, Arroyo V, et al. Incidence, predictive factors,
and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites.
Gastroenterology. 1993;105(1):229-36.
8. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O.
Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic
hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology.
2000;119(6):1637-48.
9. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G,
Reynolds TB, Ring-Larsen H, Scholmerich J. Definition and diagnostic
criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis.
International Ascites Club. Hepatology. 1996;23(1):164-76.
10. Esler M, Dudley F, Jennings G, Debinski H, Lambert G, Jones P, Crotty
B, Colman J, Willett I. Increased sympathetic nervous activity and
the effects of its inhibition with clonidine in alcoholic cirrhosis. Ann
Intern Med. 1992 ;116(6):446-55.
11. Arroyo V, Gines P. TIPS and refractory ascites. Lessons from the
recent history of ascites therapy. J Hepatol. 1996; 25(2):221-3. Review.
12. Di Campli C, Zileri Dal Verme L, Andrisani MC, Armuzzi A,
Candelli M, Gaspari R, Gasbarrini A. Advances in extracorporeal
detoxification by MARS dialysis in patients with liver failure. Curr
Med Chem. 2003; 10(4):341-8.
13. Mukherjee S, Roy H , Zetterman RK. Hepatorenal Syndrome.
emedicine.com. 2006.