Dosyayı İndirin - çocuk göğüs hastalıkları derneği

Transkript

Doç. Dr. Erkan Çakır
Bezmialem Vakıf Üniversitesi
Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
Kistik fibrozis (KF)
 Beyaz ırkın en sık rastlanan
öldürücü genetik hastalığıdır
(Otozomal Resesif)
 Kronik süpüratif akciğer
hastalıklarının ve bronşektazinin
çocuklarda en sık sebebi
 Sıklık 1/3000-1/7000
Kistik Fibrozis Genetik Mutasyon
7. Kromozomda yer alan kistik fibrozis trans
membran regülatör geninde mutasyon vardır
KFTR geni epitel hücresinin apikal membranında
klor kanalı olarak görev yapar
SİLYA
KFTR
Hastalardaki temel defekt
mukusun dehidrate olmasıdır
H2O-
Apikal mebran
Cl
2 Na+
H2O
1
X
KFTR
Fonksiyon
Na+
Absorbsiyonunda yapmaz
artış
H2O
Bazal membran
mucus
Kistik Fibroziste organ tutulumları
AKCİĞER
KARACİĞER
BARSAKLAR
ÜREME ORGANLARI
PANKREAS
TER BEZLERİ
Ortalama yaşam
1985’ te 27 yıl
2012’de 37.5 yıl
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry:
Annual Data Report 2012
www.cff.org/.../2012-CFF-Patient-Registry
Erişkin Kistik Fibrozisli Hastalar
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: Annual Data Report 2012
KF TANISINDA
YENİLİKLER
KF TANISI
 KF düşündüren klinik bulgular (≥1 )
veya
 KF’li kardeş öyküsü
veya
 Yenidoğan tarama testi pozitifliği
ve
KFTR bozukluğunu gösteren laboratuar bulgusu
Ter testi pozitifliği
veya
Anormal nazal potansiyel fark
veya
• 2 KF mutasyon varlığı
•
•
Rosenstein BJ, et al. J Pediatr 1998;132:589-595
KF’te yaş dönemlerine göre bulgular değişebilmektedir
KF’li hastalarda yenidoğan döneminde rastlanan semptomlar
Mekonyum ileusu
Mekonyumun gecikmesi
Yenidoğan sarılığı
KF’li hastalarda sütçocukluğu
döneminde rastlanan semptomlar
Kronik ya da tekrarlayan öksürük, wheezing, takipne,
Akciğerlerde fazla havalanma bulguları,
Büyüme -gelişme geriliği, kilo alamama,
Anormal gaita (Yağlı, kokulu,bol miktarda),
Rektal prolapsus,
Terin tuzlu olması,
Sıcak havalarda sıvı ve tuz kaybı bulguları (Hiponatremik-
hipopotasemik-hipokloremik metabolik alkoloz).
Kistik Fibrozisli hastalarda çocukluk
döneminde rastlanan semptomlar
Kronik öksürük ve balgam
Tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonları
Bronşektazi
P.Aureginosa’nın balgamda izole edilmesi
Çomak parmak
Nazal polip
Kronik ya da tekrarlayan sinuzit
Büyüme gelişme geriliği
Kronik İshal
Kronik solunum yetmezliği
KF’li adolesan ve erişkinlerde ilave bulgular
İnfertilite
Ergenlik gecikmesi
Diabet
KC ve pankreas yetmezlikleri
Kronik pankreatit
KF TANISI
veya
veya
ve
veya
veya
•
•
KİSTİK FİBROZİS
Yenidoğan Tarama
Programları
Güncel tarama merkezleri
ABD’nin tüm eyaletleri
Avustralya
Avrupa’da 14 ülke
Castellani C, Massie J. Emerging issues in cystic fibrosis newborn screening. Curr Opin Pulm Med. 2010
ABD’de
Yenidoğan Tarama Programları: Yöntemler
İmmunoreaktif tripsinojen (IRT)
KF de
2-4. günden itibaren yüksek
ve 6 hafta yüksek kalır
KFTR Mutasyon Analizi
Protokoller
Sıklıkla IRT ile birlikte
IRT → IRT
Sensitivite ve spesifisitesi yüksek
IRT → PAP
IRT → Mutasyon tarama → IRT
IRT → Mutasyon tarama → Sekans analizi
Pankreatit İlişkili Protein
Pankreastan stres durumunda
salınan bir protein
TÜRKİYEDE DURUM
•01.01.2015: Tüm Türkiyede tarama başlatıldı
•15.01.2015: Tarama rehberleri için bilimsel komite toplandı
ve rehberlere son şekli verildi
IRT* → IRT →TER TESTİ
*Topuk kanından immun reaktif tripsinojen ölçümü
KF TANISI
veya
veya
ve
veya
veya
•
•
Ter testi
Ter testi KF’in tanısı ya da ekarte edilebilmesi
için altın standarttır*
Konduktivite
Klorla birlikte diğer iyonlar da ölçülür
*Bkz ter testi rehberi
Kantitatif klor ölçümü
Direk klor ölçümüne dayanır
Ter testi yorumlanması
Yöntem
Yaş grupları
Ter testi negatif
(KF olasılığı çok
düşük)
Ara değer
(Test tekrarı
gerekir)
İlk 6 ay
<30 mmol/L
30-59 mmol/L
>60 mmol/L
6 ay ve üzeri
<40 mmol/L
40-59 mmol/L
>60 mmol/L
Her yaş grubu
<50 mmol/L
50-89 mmol/L
>90 mmol/L
Ter testi pozitif
(KF tanısını
destekler)
Terde direk
klor ölçümü
Terde
konduktivite
ölçümü
KF TANISI
veya
veya
ve
veya
veya
•
•
Grup A
Grup A veya
B olabilir
KF-oluşturan
Grup B
Grup B veya
C olabilir
KFTR-ilişkili
bozukluklar
1078delT
711+3A>G
L997F
1677delTA
1717-1G>A
D1152H
D565G
1898+1G>A
2184delA
2184insA
2789+5G>A
3120+1G>A
3659delC
3849+10kbC>T
621+1G>T
711+1G>T
A455E
E822X
F508del
G542X
G551D
G85E
I507del
N1303K
R1158X
R1162X
R334W
R347P
R553X
R560T
S549N
TG13-T5
W1282X
L206W
R117H-T5
R117H-T7
R297Q
TG12-T5
TG13-T5
M952I
R668C-G567AD443Y
R74W-D1270N
TG11-T5
Grup C
Grup D
“Bilinen klinik “Anlamı
sonuçları yok” bilinmiyor ya
da belirsiz”
2752-15G/C
Birçok
“missense”
mutasyon*
875+40A/G
E528E
F508C
I148T
I506V
I521F
I807M
M470V
P1290P
R75Q
T854T
KF TEDAVİSİNDE
YENİLİKLER
Gen tedavisi
Kök hücre tedavisi
KFTR farmakoterapisi
Kronik solunum yetmezliği
 Non invazif ventilasyon
 Transplantasyon
Beslenme ve pankreas
enzim replasman tedavisi
Antiinflamatuar tedavi
Hava yolu temizliği
 Göğüs fizyoterapisi
 Bronkodilatör tedavi
 Mukolitik tedavi
 Mukoaktif tedavi
(Hidratör ajanlar)
Enfeksiyonların tedavisi
Antibiyotikler
Varolanlar
Göğüs fizyoterapisi
 Postural drenaj-perküsyon
 Nefes egzersizleri
 P.E.P valve, Flutter valve
Mukolitik ajanlar
 Dornase alfa (Pulmozyme)
 İnhale salbutamol
Yeniler
Göğüs fizyoterapisi
 Acapella
 Göğüs filütü
 Fizyoterapi yelekleri
Hipertonik ajanlar
 Hipertonik salin (Hyaneb)
 İnhale mannitol (Bronchitol)
KF’te mukolitik-mukoaktif (hidratör)
tedavide yenilikler
İnhale rhDNase (dornase alfa) -Pulmozyme
 Mukolitik bir ajandır
 1993 FDA onayı
 KF’li tüm yaş grubundaki hastalarda hafif-orta-
ağır akciğer hastalığı bulunanlarda uzun süreli
kullanımı etkin ve güvenilir bulunmuştur.
 Ülkemizde de kullanılmaktadır.
Yeni mukoaktif- hidratör İlaçlar
Kuru toz inhale mannitol;
• 6 yaş üstü kullanım
• 2 x 1 inhaler kapsül
• Bronkospazm yan etkisi (Öncesinde bronkodilatör kullanımı gerekebilir)
• SFT’de belirgin düzelme
• Hastane yatışı aynı
• Avusturalya ve ABD’de KF tedavisi onayı aldı.
• Ülkemizde henüz rutin kullanımda değil, SB müracaatları devam ediyor.
Yeni mukoaktif- hidratör İlaçlar
Hipertonik Salin (%7)nebul
 6 yaş üstü kullanım
 2x1 nebul form
 ABD’de 14.000 hasta kullanıyor.
 Ülkemizde mevcut fakat SGK henüz geri ödemesinde değil.
Yeni Hidratör İlaçlar
 Denufosol
 Moli 1901
 KFTR dışı farklı iyon
kanalları üzerine etkili
Faz 3 çalışmaları devam…
X
Gen tedavisi
 Transplantasyon
(Hidratör ajanlar)
Antibiyotikler
KF’te pseudomonas eradikasyon tedavisinde
yeni çalışmalar
• EPIC (Early Pseudomonas infection control)- 2009
• ELITE (Early inhaled tobramycin for eradication)- 2010
Cystic Fibrosis Foundation
Patient Registry Annual Report, 2012
2009
EPIC (Early Pseudomonas infection control)
• n=304, yaş=1-12 yıl
• 3 aylık sikluslarla, 3 ayda bir 6 defa (18 ay)
• grup 1: 3 ayda bir kültürde üreme varsa Cipro+TOBI*
grup 2: 3 ayda bir Cipro+TOBI
grup 3: 3 ayda bir Plasebo+TOBI
grup 4: 3 ayda bir TOBI
* Cipro 14 gün, TOBI 28 gün
Gruplar arasında;
- Eradikasyon oranı
- Tekrar Pa üremesi
- Direnç gelişimi
- FEV1 düzeyleri arasında
farklılık yok!
2010
İlk Pa Eradikasyon Tedavisi
ELITE (Early
•
•
•
•
•
inhaled tobramycin for eradication)
n=98, > 6 ay
2 x 300 mg TOBİ
28 gün vs 56 gün
28 günlük tdv, 56 günlük tdv kadar etkin ve güvenilir!
Eradikasyon oranı %90
Enfeksiyonların tedavisi-antibiyotikler
Varolanlar
Kronik pseudomonas enfeksiyonu
 Nebul tobramisin
 İnhale gentamisin-amikasin
 Azitromisin
Yenilikler
Kronik pseudomonas efeksiyonu
 Kuru toz tobramisin
 İnhale astreonam
 İnhale kolistin
Tobramisin- TOBI
• Kronik Pseudomonas enfeksiyonu
tedavisinde kullanılır,
• 28 günlük on- off peryodunda kullanım,
• Nebul form (2x1 nebul) FDA Onayı 1997,
halen ülkemizde kullanılmakta, 6 yaş ve
üstü SGK ödemesinde,
• Kuru toz (Podhaler) FDA onayı 2013,
ülkemizde yok.
Nebülize Aztreonam Lysine (Cayston)
•
Kronik Pseudomonas enfeksiyonunda kullanılır,
•
> 6 yaş
•
FDA onayı 2010
•
3 x 75 mg nebülize
•
PARI e-Flow ile verilmeli
•
On ve off periyod
•
SFT’de düzelme, semptomlarda azalma
•
ABD’de 6000 hasta kullanıyor.
•
Ülkemizde halen yok, getirme çalışmaları devam
ediyor.
Azitromisin
 Antienflamatuar ve antibiyotik etkisi var,
 Kronik pseudomonas inf. olanlarda SFT düzelmesi, kilo alımı ve
hastane yatışında azalma,
 Kr pseudomonası olmayanlarda da etkin,
 ABD’de 12.000 hasta
 Süre 6 ay?- daha uzun
 Ülkemizde de kullanılıyor.
Gen tedavisi
 Transplantasyon
(Hidratör ajanlar)
Antibiyotikler
ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ
İbuprofen
 1994’ten beri kullanılıyor
 4 yıllık yüksek doz çalışması- SFT düşüşünü azaltıyor
 13 yaş ve üstü daha etkili
 ABD’de 500 hasta kullanıyor
 İlaç düzey takibi gerekli
Gen tedavisi
KFTR gen farmakoterapisi
 Transplantasyon
(Hidratör ajanlar)
Antibiyotikler
KFTR Geninin Düzenlenmesi
 Tedavideki amaç: Hatalı proteinin fonksiyonunu düzeltmek
 Hastalığın nedenine yönelik ilk tedaviler
KFTR farmakoterapisi/düzenleyicileri
Ribosoma yardımcı oral ilaç:
Ataluren (PTC124)
Faz 3 çalışması bitti-Etkin değil!
Protein düzenleyici- protein etkinliğini artıran ilaçlar
Ivacaftor (VX-770)
Protein düzelticiler
Lumacaftor (VX-809)
KFTR Düzenleyiciler
VX-770 (Ivacaftor) Kalydeco 
 Ocak’2012 FDA onaylı
 En az bir allelde G551D mutasyonu taşıyanlarda (%4)
 FDA Onayı alınan mutasyonlar: G551D, G178R, S549N,
S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D
 ≥ 6 yaş
 2 x 150 mg po.
 cAMP bağımlı olarak KFTR fonksiyonunu arttırırak;
 SFT parametrelerinde düzelme (FEV1’de %8-10 artış)
 Ter testi düzeylerinde azalma/NPD düzeylerinde düzelme
 Kilo alımı
 Pulmoner nedenli ölüm sayısında azalma
 Yaşam süresinde uzama
KFTR Düzenleyiciler- Lumacaftor-VX-809,
 Düzeltici
 CFTR proteini hücre zarına taşır, klor kanalı olarak çalışmasını düzeltir.
 F508del homozigotlarda faz 2 çalışmasında etkin bulunmadı, ivacaftor ile
kombine tedavi Faz III çalışması devam ediyor…
 Kalydeco-Lumacaftor kombine ilacın 12 yaş üstü F508del mutasyonunda
kullanılması için FDA’ye başvuruldu.
 6-11 yaş çalışması başlıyor, hasta alımı bitti.
Beslenme- nutrisyon- pankreatik lipaz
 Anne sütü
 Pankreatik enzim replasman
tedavisi (Kreon)
 Tuz takviyesi
 A-D-E-K vitamin takviyeleri
 AquADEKs
 2008
 Kullanım kolaylığı
KF’te Gen Tedavisi
Halen çalışmalar devam ediyor,
Gen transferinde problem (Uygun vektör?)
“The UK CF Gene Therapy Consortium”
•
Faz IIb, 12 yaş ve üzeri 130 hastada, tekrarlanan dozda (inhalasyonla, her ay-1 yıl
boyunca), randomize, plasebo kontrollü çalışma (2012-2014)…
•
‘non-viral gene transfer systems using cationic liposome/DNA complexes’ vektör
kullanılmış
•
FEV1, Lci, CT kesitleri, SFTs, yaşam kalite skorları, balgam/serum inflamatuar
belirteçleri üzerine etkileri araştırılacak
KF’te Kök Hücre Tedavisi, 2005
Çalışmalar devam ediyor,
Çekinceler;
•AC toksisitesi
• Doku reddi olursa yeterli KFTR aktivitesi
sağlanabilecek mi?
İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER

Dosyayı İndirin - çocuk göğüs hastalıkları derneği

Transkript

Benzer belgeler

Dosyayı İndirin - çocuk göğüs hastalıkları derneği

Nöro-cerrahi klinig˘i

Immunreactive Trypsin neonatal Screening ELISA