Pseudomonas aeruginosa ‹nfeksiyonlar› ve Tedavisi

Pseudomonas aeruginosa ‹nfeksiyonlar› ve Tedavisi

Pseudomonas aeruginosa ‹nfeksiyonlar› ve Tedavisi
Prof.Dr.Halis Akal›n
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› AD, Görükle-Bursa
Dünya’da ve ülkemizde Pseudomonas aerugisa
enfeksiyonlar› önemli bir problem haline gelmifltir.
Pseudomonas aeruginosa ço¤unlukla nozokomiyal enfeksiyon
etkeni olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (1,2).
En s›k neden oldu¤u enfeksiyonlar;
1. Pnömoni(nötropenik hastalarda, mekanik ventilasyon
deste¤indeki hastalarda, kistik fibrozisli hastalar›n
alevlenmelerinde),
2. Nötropenik hastalarda ve HIV enfeksiyonunu da içeren
(CD4<50
mm3)
ba¤›fl›kl›¤›
k›r›lm›fl
hastalardaki
P.aeruginosa üremesinin kolonizasyon-enfeksiyon ay›r›m›n›n
yap›lmas› kolay olmayabilir (5).
Nozokomiyal Pnömoni (NP)
Ventilatörle iliflkili pnömoni tan›s› için endotrakeal
aspirat›n kantitatif kültürünün ya da bronkoskopik yöntemlerle
al›nan alt solunum yolu örneklerinin kantitatif kültürünün
yap›lmas›
konusu tart›flmal› olarak kalmaktad›r. Bu
Pseudomonas aeruginosa pnömonileri için de geçerlidir (6).
P.aeruginosa pnömonisi (V‹P) tan›s› ile tedavi edilen bir
hastada, tekrarlayan P.aeruginosa pnömonisinde öncelikle
relaps düflünülmelidir (7).
Bronkoskoplar
P.aeruginosa epidemilerine neden
olabilmektedir (8).
P.aeruginosa’n›n neden oldu¤u nozokomiyal pnömonilerde
mortalite oranlar› oldukça yüksektir. Brewer ve ark. taraf›ndan
mortalite oran› %38 olarak bildirilmifltir (9).
P. aeruginosa’n›n neden oldu¤u NP’de randomize
kontrollu bir çal›flma olmad›¤› için, optimal tedavi ortaya
konulamam›flt›r. Bu konudaki bilgiler NP çal›flmalar›ndaki
Pseudomonas pnömonili hastalardan veya retrospektif
çal›flmalardan kaynaklanmaktad›r (10).
%78’i nozokomiyal pnömoni olan Pseudomonas
pnömonilerinde yap›lan bir çal›flmada, imipenem ya da
siprofloksasin ile monoterapi için tedavi s›ras›nda direnç
geliflme oranlar› s›ras›yla %53 ve %33 olarak bulunmufltur. Bu
çal›flmada bakteriyolojik eradikasyonda baflar›s›zl›k oranlar› da
dikkate de¤er derecede yüksek bulunmufltur (s›ras›yla %59 ve
%67) (11).
Piperasilin/tazobaktam ve imipenemin monoterapi olarak
karfl›laflt›r›ld›¤› Psödomonas pnömonilerinde; piperasilin /
tazobaktam alan 21 hastan›n 2’sinde(%10), imipenem/silastatin
alan 24 hastan›n 12’sinde (%50) klinik baflar›s›zl›k (p=0.004)
saptanm›flt›r. Tedavi s›ras›nda direnç geliflimi imipenem /
silastatin grubunda 6 olguda, piperasilin/tazobaktam grubunda
1 olguda ortaya ç›km›flt›r(12).
P.aeruginosa’n›n neden oldu¤u NP’lerde seftazidim +
amikasin ve seftazidim + tobramisin kombinasyonuna klinik
cevap s›ras›yla %33 ve %50 olarak bulunmufltur. Bu
çal›flmalarda piperasilin / tazobaktam + aminoglikozid
kombinasyonu seftazidim +aminoglikozid kombinasyonuna
göre daha etkili bulunmufltur (13,14).
‹mipenem ile imipenem+netilmisin kombinasyonunun
karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada ise, klinik cevap aç›s›ndan
bakteriyemiler,
3. Yan›k sonras› geliflen yan›k yaras› enfeksiyonlar›,
4. Malign otitis media (diabetik hastalarda ve yüzücü
kula¤›nda),
5. Beyin cerrahisi, kafa travmas›, intraventriküler shunt ve
BOS s›z›nt›s› ile komplike menenjit ve beyin abselerinde,
6. Penetran yaralanma ve intraoküler cerrahi ile komplike
kontakt lensler ve endoftalmit ile birlikte olan keratit,
7. Hematojen yay›l›m veya penetre edici travma veya
cerrahi ile iliflkili komflu bir oda¤›n yay›l›m› sonucu oluflan
septik artrit ve osteomyelit,
8. Deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›; primer veya
ektima gangrenosum, subkutan nodüller, selülit, abse,
veziküller, püstüler veya makülopapüler lezyonlar, büller veya
nekrotizan fasiit ve gangren gibi ortaya ç›kan metastatik
odaklar,
9. ‹ntravenöz ilaç kullananlarda do¤al kapak endokarditi ve
prostetik kapak endokarditi (3,4).
Pnömoni
Toplum Kökenli Pnömoni
P.aeruginosa nadir olarak toplum kökenli pnömoni
etkenidir. Bu olgular›n ço¤unda malignite, kistik fibroz,
aplastik anemi, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› ve
bronflektazi gibi altta yatan bir hastal›k mevcuttur. Yo¤un
bak›m ihtiyac› gösteren olgulardaki insidans› daha yüksektir.
Yap›lan çal›flmalarda yo¤un bak›m ihtiyac› gösteren toplum
kökenli pnömoni olgular›nda etkenler içerisinde ilk 3 s›ra
içinde yer ald›¤› gösterilmifltir. Bu bakteri önceden sa¤l›kl›
kiflilerde ise oldukça nadir olarak pnömoniye neden olabilir.
Pnömonilerinde progresyon çok h›zl› olabilir. H›zla ilerleyen
toplum kökenli pnömoni olgular›nda da P.aeruginosa mutlaka
olas› etkenler içerisinde düflünülmelidir. Yap›sal akci¤er
hastal›¤› olan bir hastada alt solunum yolu örne¤inde
- 208 -
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
antibiyotik tedavisi hastalar›n klinik durumu ve balgam
kültüründe üreyen mikroorganizma göz önüne al›narak
düzenlenir. Orta ve ciddi alevlenmelerde tedavi flekli parenteral
anti-psödomonal beta-laktam ve aminoglikozid (s›kl›kla
tobramisin) kombinasyonudur ve tedavi 2-3 hafta devam
etmelidir. ‹V tedavi için yeni bir kombinasyon da meropenem
ve fosfomisin kombinasyonudur. Hafif alevlenmelerde oral
siprofloksasin tek bafl›na ya da kolistin veya tobramisin
inhalasyonu ile kombine edilebilir. Kombinasyon tedavisi daha
etkilidir ve direnç geliflimini geciktirebilir. Kronik
P.aeruginosa enfeksiyonunda di¤er bir tedavi yaklafl›m› ise
antibiyotiklerin(tobramisin
veya
kolistin)
sürekli
inhalasyonudur (24,25).
farkl›l›k saptanmam›fl ve tedaviye aminoglikozid eklenmesinin
tedavi s›ras›nda direnç geliflimini önlemedi¤i saptanm›flt›r
(15).
Meropenem(3x1 g IV) ile seftazidim (3x2 g IV) +
tobramisin’in karfl›laflt›r›ld›¤› nozokomiyal pnömonili
olgularda, meropenem grubunda klinik cevap 63 hastan›n
56’s›nda (%89), seftazidim grubunda 58 hastan›n 42’sinde
(%72) al›nm›flt›r. Meropenem alan grupta P.aeruginosa
eradikasyonu 15 hastan›n 12’sinde (%80) sa¤lanm›flt›r (16).
Klaritromisin ve eritromisin gibi makrolidler Pseudomonas
aeruginosa’n›n neden oldu¤u difüz panbronfliyolitde etkilidir.
Klaritromisinin biyofilm oluflumu ile birlikte olan
P.aeruginosa deneysel fare alt solunum yolu enfeksiyonu
modelinde canl› bakteri say›s›nda anlaml› azalma sa¤lad›¤›
gösterilmifltir (17).
Sonuç olarak P.aeruginosa pnömonilerinde monoterapi
alan hastalarda
tedavi baflar›s›zl›¤›, bakteriyolojik
eradikasyondaki baflar›s›zl›k ve ayr›ca tedavi s›ras›nda direnç
geliflimi gözard› edilemeyecek düzeylerdedir. Bu nedenlerden
dolay› P.aeruginosa pnömonilerinde genellikle iki antibiyotik
kombine edilerek kullan›l›r (11,12,18-23).
Bakteriyemiler
P.aeruginosa bakteriyemileri oldukça a¤›r ve özellikle
ba¤›fl›kl›¤› k›r›lm›fl hastalarda mortalitesi yüksek
enfeksiyonlard›r. P.aeruginosa bakteriyemilerinde hastan›n
yafl› ve enfeksiyonla iliflkili faktörlere ba¤l› olmak üzere
mortalite oranlar› %20-70 aras›nda de¤iflmektedir (26).
Wisplinghoff ve ark.’n›n yapt›klar› bir çal›flmada
nozokomiyal P.aeruginosa bakteriyemilerinde mortalite oran›
%36 olarak saptanm›flt›r. Nötropenik olgularda mortalite oran›
%48, nötropenik olmayan hastalarda ise %31 olarak
bulunmufltur (27).
Gransden ve arkadafllar›n›n yapt›klar› bir çal›flmada;
P.aeruginosa bakteriyemisi için risk faktörleri:
1. Nötropeni,
2. Daha önce ya da bakteriyemi s›ras›nda antibiyotik
kullanmak,
3. Sitotoksik ya da kortikosteroid tedavi almak,
4. Enfeksiyonun yo¤un bak›m ünitesinde geliflmesi,
5. Bakteriyeminin hastane enfeksiyonu olarak geliflmesi,
6. Erkek cinsiyet,
7. Enfeksiyon oda¤› olarak yüksek riskli (P.aeruginosa
için) bir oda¤›n olmas›: Üriner sistemde kateter olmas›,
üriner sistemde enstrüman bulunmas›d›r. P.aeruginosa
bakteriyemisi için düflük riskli enfeksiyon odaklar› ise;
kemik, eklem, meninksler, kad›n genital sistemi ve üst
solunum yoludur (28).
Tacconelli ve ark.’n›n 1990-1999 y›llar›nda 358
P.aeruginosa bakteriyemisini içeren çal›flmalar›nda,
bakteriyemi oran› ortalama 1000 hastane baflvurusuna 0.94
olarak bildirilmifl ve yo¤un bak›m ünitelerinde belirgin art›fl
saptanm›flt›r. HAART tedavisi sonras› ise HIV(+) hastalardaki
bakteriyemi oranlar›nda belirgin azalma saptanm›flt›r (29).
Febril nötropenili hastalarda mikrobiyolojik olarak
dökümante edilen enfeksiyonlar›n %3-12’sinden P.aeruginosa
sorumludur. Febril nötropenik hastalar›n ampirik tedavisinde
P.aeruginosa’n›n mutlaka spektrum içine al›nmas›
zorunlulu¤u, bu bakterinin neden oldu¤u enfeksiyonlar›n
kanser hastalar›ndaki yüksek mortalite oranlar›na
dayanmaktad›r. Her ne kadar son y›llarda febril nötropenik
ataklarda gram negatif bakterilerin insidans› azalsa da,
Kistik Fibroz
Pseudomonas aeruginosa ve Staphylococus aureus kistik
fibrozlu hastalar›n alt solunum yolu örneklerinden en s›k izole
edilen iki bakteridir. Hastalar›n ço¤u balgam ç›kart›r ve bu
balgam alt solunum yollar› kolonizasyonunu yans›t›r. Hafif
hastal›¤› olanlarda, küçük çocuklarda ve bebeklerde
mikrobiyolojik tan› için bo¤az sürüntüsü kullan›l›r. Bo¤az
sürüntüsünün özellikle P.aeruginosa için duyarl›k ve
özgüllü¤ünün düflük oldu¤u bildirilmifltir. Son zamanlarda
polimeraz zincir reaksiyonu ile yap›lan çal›flmalarda, bo¤az
sürüntüsü veya balgam kültürünün pozitif olmas›ndan önce alt
solunum yollar›nda P.aeruginosa’n›n varl›¤› gösterilmifltir.
Bronkoalveolar lavaj›n
invaziv olmas› bu yöntemin
kullan›lmas›n› k›s›tlamakla birlikte, di¤er yöntemlerin etkeni
göstermekte baflar›l› olmad›¤› genel durumu bozulan hastalarda
yap›lmas› önerilmektedir. Kistik fibrozlu hastalarda kültürlerin
hangi s›kl›kla al›nmas› gereklili¤i de tart›flmal›d›r. Kistik
Fibroz uzlafl› raporunda en az y›lda bir kez önerilmekle birlikte
ço¤u merkezde kültür s›kl›¤› ayl›k-3 ayl›k dönemler aras›nda
de¤iflmektedir. Klinik bozulma durumunda ise yeni kültür
mutlaka al›nmal›d›r.
Hastalar›n bafllang›çta P.aeruginosa ile kolonizasyonunun
mekanizmas› tam olarak anlafl›lamam›fl olmakla birlikte,
kolonizasyon mümkün oldu¤unca erken dönemde tedavi
edilerek, geç dönemde eradikasyonun oldukça güç oldu¤u
kronik mukoid P.aeruginosa enfeksiyona gidifl önlenmeye
çal›fl›lmal›d›r. Bafllang›çta, erken kolonizasyon döneminde 2
haftal›k IV tedavi önerilmektedir. Bu tedavi döneminin
sonunda hastalar›n balgam kültürü negatifleflse bile,
eradikasyon oldukça az hastada gerçekleflir ve hastalar›n ço¤u
P.aeruginosa ile kolonize olarak yaflamaya devam eder.
Kronik olarak P.aeruginosa ile enfekte hastalarda,
- 209 -
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
al›nmas› ise hem imipeneme hem de siprofloksasine direnci
anlaml› olarak art›rm›flt›r (38,39).
P.aeruginosa
oranlar›nda
anlaml›
bir
de¤ifliklik
saptanmam›flt›r. P.aeruginosa enfeksiyonlar›n›n nötropenik ve
nötropenik olmayan kanser hastalar›ndaki insidans›n›n farkl›
olmad›¤›n› gösteren çal›flmalar olmakla birlikte, hematolojik
maligniteli hastalarda daha yüksek oldu¤unu gösteren
çal›flmalar da mevcuttur. Febril nötropenik ata¤›n toplum
kökenli ya da hastane kökenli olmas› P.aeruginosa riskini
etkilememektedir (30).
Chatzinikolau ve ark. Amerika Birleflik Devletleri’nde
bulunan M.D. Anderson Kanser Merkezi’nde 1991-1995 y›llar›
aras›nda 245 P.aeruginosa bakteriyemisi saptam›fllar ve 1000
hastane baflvurusu için P.aeruginosa bakteriyemi oran›n› 2.8
olarak bildirmifllerdir. Ayr›ca P.aeruginosa bakteriyemisinin
akut lösemik hastalarda, solid tümörlü hastalara göre 27 kez
daha s›k oldu¤unu saptam›fllard›r (31).
Nötropenik hastalarda yap›lan çal›flmalarda; P.aeruginosa
bakteriyemilerinde kombinasyon tedavisi ile monoterapi
aras›nda prognoz üzerine genellikle anlaml› bir farkl›l›k
saptanmam›flt›r (30,32).
Hilf ve ark. ise %58’i ba¤›fl›kl›¤› k›r›lm›fl hastalardan
(nötropenik, steroid tedavisi alan, sitotoksik ilaç alan) oluflan
200 P.aeruginosa bakteriyemili hastay› kapsayan
çal›flmalar›nda kombinasyon tedavisi alan hastalarda mortalite
oran›n› %27, monoterapi alanlarda ise %47 olarak
saptam›fllard›r. Kritik hastal›k(mekanik ventilasyon deste¤inde
olmak, hipotansiyon bulunmas› veya koma) varl›¤›nda
mortalite oran› kombinasyon tedavisi alanlarda %47 iken,
monoterapi alanlarda %92 olarak bulunmufltur. Kombinasyon
tedavisinin in vitro sinerjik olup olmamas› prognoz üzerine
etkili bulunmam›flt›r(33).
P.aeruginosa enfeksiyonunun tedavisi s›ras›nda direnç
geliflmesi yat›fl süresini ve mortalite oran›n› art›rmaktad›r.
Pseudomonas aeruginosa bakteriyemisinde; yak›n zamanda
antipsödomonal bir antibiyoti¤e maruz kalanlarda,
kalmayanlara göre bu antibiyoti¤e dirençli bir izolat ile
karfl›laflma riski yüksek bulunmufltur. Özellikle seftazidim ve
imipenem için bu risk anlaml› olarak yüksektir. Carmeli ve ark.
imipenem, seftazidim, piperasilin ve siprofloksasin
karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada, P.aeruginosa enfeksiyonunda
tedavide kullan›lmas› sonras›, P.aeruginosa’da kendisine karfl›
kullan›lan antibiyoti¤e direnç geliflme riski imipenem için en
yüksek seftazidim için en düflük bulunmufl ve direnç geliflimi
aç›s›ndan aminoglikozid ile kombinasyon tedavisinin direnç
geliflimini önlemedi¤i saptanm›flt›r (34-36).
Lepper ve ark. yapt›klar› bir çal›flmada imipenem
kullan›m›ndaki art›fl›n, P.aeruginosa’da hem imipeneme hem
de seftazidim ve piperasilin/tazobaktama direnci art›rd›¤›n›
göstermifllerdir (37).
Harris ve ark. ise imipenem dirençli P.aeruginosa ile
karfl›laflma riski olarak; son 14 gün içinde imipenem,
piperasilin/tazobaktam, vankomisin ve aminoglikozid
kullan›m›n› saptam›fllard›r. Bir baflka çal›flmada ise önceden
imipenem kullan›lmas› P.aeruginosa’da sadece imipeneme,
önceden seftazidim al›nmas› sadece seftazidime, siprofloksasin
Yan›k Yaras› Enfeksiyonlar›
Yan›k yaralar›ndan en s›k izole edilen mikroorganizmalar
Pseudomonas
aeruginosa,
Staphylococcus
aureus,
Streptococcus pyogenes ve di¤er enterik gram negatif
basillerdir. Küçük yaralarda S.aureus gibi gram pozitif
bakteriler s›k enfeksiyon etkeni olmas›na karfl›n, daha genifl
yaralarda S.aureus ve P.aeruginosa’n›n her ikisi de etken
olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Yan›k yaras›ndan al›nan yüzeyel
(sürüntü) kültürler etken mikroorganizmay› tan›mlamada
yard›mc› olsa da kolonizasyon ya da invaziv yan›k yaras›
enfeksiyonunun ay›r›m›nda çok yard›mc› olmamaktad›r.
Kantitatif yüzey kültürleri de bu ayr›m› yapamazlar. Her ne
kadar kantitatif
incelemede düflük say› yan›k yaras›
enfeksiyonu olmad›¤›n›n bir göstergesi ise de 100000
mikroorganizma/gram doku veya daha fazla bakteri
yo¤unlu¤unun invaziv yan›k yaras› enfeksiyonunu do¤ru
tan›ma oran› %50’den azd›r. Bu nedenle invaziv yan›k yaras›
enfeksiyonunun tan›s› esas olarak histopatolojik inceleme ile
konur (40,41).
Pseudomonas aeruginosa ve in vitro kombinasyon
çal›flmalar›
Dama tahtas› ve zaman-ölüm e¤risi yöntemiyle yap›lan
çal›flmalarda bulunan sonuçlara bak›ld›¤›nda; beta-laktam +
aminoglikozid kombinasyonu genellikle sinerjik etkili
bulunmufltur. Kinolon+aminoglikozid kombinasyonu ise daha
çok aditif etki göstermifltir. P.aeruginosa, kombinasyondaki
beta-laktam ve/veya aminoglikozide dirençli bile olsa,
kombinasyon
sonucu
sinerjik
etki
göstermifltir.
‹mipenem+amikasin veya imipenem +
siprofloksasin
kombinasyonunda, imipenem direnci kombinasyonun sinerjik
etki edip etmemesini önemli oranda etkilemifltir. Ayr›ca
imipenem+amikasin kombinasyonunda oluflan post antibiyotik
etki, her iki antibiyoti¤in post antibiyotik etkilerinin toplam›na
eflit
bulunmufltur.
Beta-laktam
+
aminoglikozid
kombinasyonuna rifampisin eklenmesi ile adaptif direnç, betalaktam + aminoglikozid kombinasyonuna göre önemli ölçüde
bask›lanm›flt›r (42-48).
Meropenem+siprofloksasin veya imipenem siprofloksasin
kombinasyonu s›ras›yla %6.2 ve %3.1 oran›nda sinerjik
bulunmufl, antagonistik etki ise saptanmam›flt›r. Bir baflka
çal›flmada ise meropenem+siprofloksasin kombinasyonu büyük
oranda sinerjik etkili bulunmufltur (49,50).
Ayr›ca makrolidler, kinolonlar gibi baz› antibiyotiklerin
P.aeruginosa üzerine, pililerde azalma yaparak adherensi
azaltma, biofilm oluflumunu azaltma veya engelleme ile
adherensi
azaltma
ve
nötrofillerin
fagositozunun
fliddetlenmesine yol açma gibi etkileri vard›r (51,52).
- 210 -
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
meropenem ve aztreonamd›r. Aminoglikozidler içinde,
gentamisine direnç en yüksek, amikasine ise en düflük
orandad›r ve tobramisinin daha iyi intrensek aktivitesi vard›r.
Florokinolonlar içinde ise siprofloksasin en etkili olan›d›r.
P.aeruginosa enfeksiyonlar›nda en yayg›n kullan›lan
kombinasyon genellikle sinerjik etki gösteren beta-laktam ve
aminoglikozid kombinasyonudur (55).
Son y›llarda beta-laktam ve florokinolon kombinasyonu
(siprofloksasin, levofloksasin) kullan›m› da dikkate de¤er
biçimde artmaktad›r. Deneysel pnömoni modellerinde
florokinolonlar ile beta-laktam antibiyotiklerin kombinasyonu
sinerjik olarak bulunmufltur. Karbapenem ve florokinolon
kombinasyonunun antagonistik etkili de olabilece¤i böyle bir
kombinasyon yap›l›rken dikkate al›nmal›d›r (56,57).
P.aeruginosa enfeksiyonlar›nda(olas› ya da kan›tlanm›fl)
tedavi
seçenekleri
tablo
1’de
gösterilmifltir
(10,18,20,23,55,58,67).
Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlar›n›n tedavisinde
farmakodinamik analiz
P.aeruginosa bakteriyemisi olan olgularda yap›lan
çal›flmalarda; aminoglikozidler ve siprofloksasin için tepe
konsantrasyonu(Cmax)/Minimal inhibitör konsantrasyon
(M‹K) oran›n›n ba¤›ms›z olarak klinik cevap ile yak›n iliflkisi
oldu¤u gösterilmifltir. Bir baflka çal›flmada; P.aeruginosa’n›n
neden oldu¤u solunum yolu enfeksiyonlar›nda siprofloksasin
için inhibitör e¤rinin alt›nda kalan alan (AUIC) ≤110 ise,
siprofloksasine direnç geliflim riski yüksek bulunmufltur.
Yap›lan çal›flmalar tedavi baflar›s›nda ve direnç gelifliminin
önlenmesinde farmakodinamik parametrelerin en az M‹K
kadar etkili oldu¤unu göstermektedir (26,53,54).
Pseudomonas aeruginosa Enfeksiyonlar›nda Tedavi
P.aeruginosa’ya karfl› etkili beta-laktam antibiyotikler
piperasilin, seftazidim, sefepim, sefpirom, imipenem,
Tablo 1. P.aeruginosa enfeksiyonlar›nda tedavi*
Enfeksiyon
Antibiyotik Tedavisi
Alternatif
Pnömoni
Bakteriyemi***
Endokardit****
Malign eksternal otit*****
Osteomyelit******
Menenjit*******
Üriner sistem enf.********
Beta-laktam+ Aminoglikozid**
Beta-laktam + Aminoglikozid
Beta-laktam + Aminoglikozid
Oral Florokinolon, Beta-laktam + Aminoglikozid
Beta-laktam, Florokinolon
Seftazidim, Meropenem, Aztreonam
Beta-laktam, Florokinolon
Beta-laktam + Florokinolon
Beta-laktam + Florokinolon
Beta-laktam + Florokinolon
*Tabloda bulunan antibiyotiklerin tümüne dirençli olgularda kolistin kullan›labilir. Kolistin+seftazidim kombinasyonunun in vitro
sinerjik oldu¤u gösterilmifltir. Kolistinin bulunamad›¤› durumlarda kombinasyon gereklidir. Antibiyotiklerin M‹K de¤erlerine
bak›larak kombinasyon yap›lmas› yeterli görünmemektedir. Bu durumda in vitro sinerji testlerinden yararlan›labilir.
** Kombinasyondaki aminoglikozidlerin süresi 5-7 günü mümkün oldu¤unca geçmemelidir.
***Kateterle iliflkili bakteriyemilerde kateter çekilmelidir.
****Cerrahi tedavinin gereklili¤i mutlaka tart›fl›lmal›d›r.
*****Tedavi süresi 6-10 haftaya uzat›lmal›d›r.
******Tedavi süresi 10 haftadan az olmamal› ve gerekli cerrahi uygulanmal›d›r.
*******‹ntratekal aminoglikozid tedavisi gerekebilir.
********Komplike enfeksiyonlarda kombinasyon yap›lmal›d›r.
(Beta-laktam: Psödomonaslara etkili beta-laktamlar).
siprofloksasin ve levofloksasine azalm›fl duyarl›l›k olarak
tan›mlanm›flt›r (68,69).
Tüm antibiyotiklere dirençlilik tan›m›n›n polimiksin
(polimiksin B ve polimiksin E) direncini de içine almas›
gerekti¤i, aksi takdirde klinisyenlerde kavram kar›fl›kl›¤›na yol
açaca¤› düflüncesi mevcuttur (70).
Çoklu dirençli sufllar›n tedavisi için, in vitro çal›flmalarda
ve klinik çal›flmalarda etkili bulunan kombinasyonlar tablo
2’de gösterilmifltir (71).
Kolistin(polimiksin E) çoklu dirençli sufllar›n tedavisinde
yeni bir alternatif olarak tekrar kullan›lmaya bafllanm›flt›r.
‹ntravenöz olarak kullan›lmakla birlikte, pnömonilerde
intravenöz tedaviye ek olarak inhalasyon yolu ile de
kullan›labilir. Ayr›ca menenjitlerde intratekal kullan›m› da
mevcuttur (72-75).
Çoklu Direnç ve Tüm Antibiyotiklere Dirençli (Pan
Rezistans) P.aeruginosa ve Tedavisi
Çoklu dirençli P.aeruginosa daha çok ventilatörle iliflkili
pnömoni olgular›nda karfl›m›za ç›kmaktad›r. Çoklu direnç
konusunda literatürde birçok tan›mlama mevcuttur. Çoklu
direnç antibiyotiklerden en az›ndan ikisi, üçü, dördü veya
sekizine dirençlilik durumu olarak tan›mlanm›flt›r. Bu
tan›mlamalar oldukça tart›flmal›d›r ve klinisyene pratik olarak
bir yarar sa¤lamad›¤› düflünülmektedir. Yak›n zamanda yap›lan
bir tan›mda; Pseudomonaslara etkili sefalosporinler ,
karbapenemler, beta laktam + beta laktamaz inhibitörleri,
florokinolonlar ve aminoglikozidlerden en az ikisine duyarl›l›k
azalmas› olarak kabul edilmifltir. Tüm antibiyotiklere
dirençlilik durumu (Pan Rezistans) ise seftazidim, sefepim,
imipenem, meropenem, piperasilin + tazobaktam,
- 211 -
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
Tablo 2. Çoklu dirençli P.aeruginosa enfeksiyonlar›nda etkili kombinasyonlar
Kombinasyon(in vitro)
Tikarsilin + Tobramisin + Rifampin
Seftazidim veya Sefepim + Kinolon
Seftazidim + Kolistin
Polimiksin B + Rifampin
Polimiksin B + ‹mipenem
Azitromisin + Tobramisin + Doksisiklin + Trimetoprim veya Rifampin
Kombinasyon(klinik)
Sefepim + Amikasin
Polimiksin + Afla¤›dakilerden biri veya birden fazlas›:
Karbapenem, Aminoglikozit, Kinolon, Beta-Laktam
6.Akal›n
H.
Ventilatörle
iliflkili
pnömonilerde
tan›
sorunlar›(Nötropenik olmayan hastalarda). X.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongre Kitab›. 2001;109-11.
7.Rello J, Mariscal D, March F, et al. Recurrent Pseudomonas
aeruginosa pneumonia in ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med
1998;157:912-6.
8.Sirinivasan A, Wolfenden LL, Song X, et al. An outbreak of
Pseudomonas aeruginosa infections associated with flexible
bronchoscopes. N Eng J Med 2003;348:221-7.
9.Brewer SC, Wunderink RG, Jones CB, Leeper KV. Ventilatorassociated pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Chest
1996;109:1019-29.
10.Lynch JP. Hospital-acquired pneumonia. Risk factors,
microbiology and treatment. Chest 2001;119(suppl):373-84.
11.Fink MP, Syndman DR, Niederman MS, et al. Treatment of severe
pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter , randomized,
double blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenemcilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:547-57.
12.Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomized
comparison of imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam in
nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother
1998; 42:2966-72.
13.Brun-Buisson C, Sollet JP, Schweich H, et al. Treatment of
ventilator associated pneumoniae with piperacillin-tazobactam/amikacin
versus ceftazidim/amikacin: a multicenter randomized controlled trial.
Clin Infect Dis 1998;26:346-54.
14.Joshi M, Bernstein J, Solomkin J, et al . Piperacillin/tazobactam
plus tobramycin versus ceftazidim plus tobramycin for the treatment of
patients with nosocomial lower respiratory tract infection. J Antimicrob
Chemother 1999;43:389-97.
15.Cometta A, Baumgartner JD, Lew D, et al. Prospective randomized
comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmicin for
treatment of severe infections in nonneutropenic patients. Antimicrob
Agents Chemother 1994;38:1309-13.
16.Sieger B, Berman SJ, Geckler BW, et al. Empiric treatment of
hospital-acquired lower respiratory tract infections with meropenem or
ceftazidime with tobramycin: a randomized study. Crit Care Med
1997;25:1663-70.
17.Yanagihara K, Tomono K, Imamura Y, et al. Effect of
clarithromycin on chronic respiratory infection caused by Pseudomonas
aeruginosa with biofilm formation in experimental murine model. J
Antimicrob Chemother 2002;49:867-70.
18.Chastre J, Fagon JY, Trouillet JL. Diagnosis and treatment of
nosocomial pneumonia in patients in intensive care units. Clin Infect Dis
1995; 21(suppl 3):226-37.
19.Verwaest C. Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical
Tigesiklin ise in vitro çal›flmalarda P.aeruginosa üzerine
etkili bulunmam›flt›r (76).
Sonuç olarak, P.aeruginosa enfeksiyonlar›n›n tedavisinde
hasta bir bütün olarak de¤erlendirilmeli ve mutlaka afla¤›daki
faktörler dikkate al›nmal›d›r:
1. Nötropeni ve septik flok gibi çeflitli risk faktörlerinin
varl›¤›,
2. Enfeksiyonun toplum veya hastane kaynakl› olmas›,
3. Hastanede yat›fl süresi,
4. Hastan›n önceden ald›¤› antibiyotik,
5. Hastanedeki direnç durumu.
6. Farmakodinamik parametreler,
7. In vitro sinerji testleri(3,4).
Nötropenik hastalarda, nozokomiyal pnömonide ve
sepsisde monoterapi ile kombinasyonu karfl›laflt›ran randomize
ve prospektif bir çal›flma olmay›fl›, tedavi konusundaki
önerilerin en büyük eksikli¤idir. Kan dolafl›m›
enfeksiyonlar›nda yap›lan metaanalizlerde monoterapi
kombinasyon tedavisi kadar etkili bulunmufl olmakla birlikte,
P.aeruginosa için kombinasyonun daha etkili oldu¤unu
gösteren bir metaanaliz de mevcuttur. Unutulmamas› gereken
enfeksiyon kontrol önlemlerinin eksiksiz uygulanmas›yla
öncelikle bu bakteri ile olan enfeksiyonlar›n önlenmesidir.
Uygun olmayan veya yetersiz tedavilerin kullan›lmas›
mortaliteyi önemli ölçüde art›rmaktad›r (77-80).
KAYNAKLAR
1.Leblebicio¤lu H, Günayd›n M, Esen fi, et al. Surveillence of
antimicrobial resistance in gram-negative isolates from intensive care
units in Turkey: Analysis of data from the last 5 years. J Chemother
2002;14:140-6.
2.Karlowsky JA, Draghi DC, Jones ME, Thornsberry C. Surveillance
for antimicrobial susceptibility among clinical isolates of Pseudomonas
aeruginosa and Acinetobacter baumannii from hospitalized patients in the
United States, 1998 to 2001. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:16818.
3.Giamarellou H. Therapeutic guidelines for Pseudomonas
aeruginosa infections. Int J Antimicrob Agents 2000;16:103-6.
4.Giamarellou H. Prescribing guidelines for severe Pseudomonas
infections. J Antimicrob Chemother 2002;49:229-33.
5.Garau J, Gomez L. Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Curr Opin
Infect Dis 2003;16:135-43.
- 212 -
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit.
Clin Microbiol Infect 2000;6:294-302.
20.Cunha B. Nosocomial pneumonia. Diagnostic and therapeutic
considerations. Med Clin North Am 2001;85:79-114.
21.Chastre J, Trouillet JL. Problem pathogens(P.aeruginosa and
Acinetobacter) Semin Respir Infect 2000;15:287-98.
22.Akal›n H. Nozokomiyal pnömoni nas›l tedavi edilir? Prognozu
belirleyen faktörler nelerdir? Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001;5:24150.
23.Cross JT, Campbell GD. Therapy of nosocomial pneumonia. Med
Clin North Am 2001;85:1583-95.
24.Lyczak JB, Cannon CL, Pier GB. Lung infections associated with
cystic fibrosis. Clin Microbiol Reviews 2002;15:194-222.
25.Ratjen F. Changes in strategies for optimal antibacterial therapy in
cystic fibrosis. 2001;17:93-6.
26.Zelenitsky SA, Harding GKM, Sun S, Ubbi K, Ariano RE. Treatment
and outcome of Pseudomonas aeruginosa bacteremia: an antibiotic
pharmocodynamic analysis. J Antimicrob Chemother 2003 Sep 1(Epub
ahead of print).
27.Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends
in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with
hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals in the United
States. Clin Infect Dis 2003;36:1103-10.
28.Gransden WR, Leibovici L, Eykyn SJ, et al. Risk factors ans a
clinical index for diagnosis of Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Clin
Microbiol Infect 1995;1:119-23.
29.Tacconelli E, Tumbarello M, Bertagnolio S, et al. Multidrugresistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: analysis of
trends in prevalence and epidemiology. Emerg Infect Dis 2002;8:220-1.
30. Maschmeyer G, Braveny I. Review of the incidence and prognosis
of Pseudomonas aeruginosa infections in cancer patients in the 1990s. Eur
J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:915-25.
31.Chatzinikolaou I, Abi-Said D, Bodey GP, Rolston KVI, Tarrand JJ,
Samonis G. Recent experience with Pseudomonas aeruginosa bacteremia
in patients with cancer. Retrospective analysis of 245 episodes. Arch Intern
Med 2000;160:501-9.
32.Leibovici L, Paul M, Poznanski O, et al. Monotherapy versus betalactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative
bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob Agents
Chemother 1997;41:1127-33.
33.Hilf M, Yu VL, Sharp J, et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas
aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200
patients. Am J Med 1989;87:540-6.
34.Carmeli Y, Troillet N, Karchmer AW, Samore MH. Health and
economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa.
Arch Intern Med 1999;159:1127-32.
35.El Amari EB, Chamot E, Auckenthaler R, Pechere JC, Van Delden
C. Influence of previous exposure to antibiotic therapy on the susceptibility
pattern of Pseudomonas aeruginosa bacteremic isolates. Clin Infect Dis
2001;33:1859-64.
36.Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos GM, Samore MH. Emergence of
antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: Comparison of risks
associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents
Chemother 1999;43:1379-82.
37.Lepper PM, Grusa E, Reichl H, Högel J, Trautmann M.
Consumption of imipenem correlates with beta-lactam resistance in
Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2920-5.
38.Harris A, Torres-Viera C, Venkataraman L, DeGirolami P, Samore
M, Carmeli Y. Epidemiology and clinical outcomes of patients with
multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 1999;28:112833.
39.Trouillet JL, Vuagnat A, Combes A, Kassis N, Chastre J, Gibert C.
Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: comparison of
episodes due to piperacillin-resistant versus piperacillin-susceptible
organisms. Clin Infect Dis 2002;34:1047-54.
40.Edwards-Jones V, Greenwood JE, et al. What’s new in burn
microbiology? James Laining Memorial Prize Essay 2000. Burns
2003;29:15-24.
41.Yorganc› K, Oruk ‹, Hamalo¤lu E. Yan›klarda Hastane
‹nfeksiyonlar›. Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2000;4:121-8.
42.Gerçeker AA, Gürler B. In vitro activities of various antibiotics,
alone and in combination with amikacin against Pseudomonas aeruginosa.
J Antimicrob Chemother 1995;36:707-11.
43.Bustamante CI, Drusano GL, Wharton RC, Wade JC. Synergism of
the combinations of imipenem plus ciprofloxacin and imipenem plus
amikacin against Pseudomonas aeruginosa and other bacterial pathogens.
AAC 1987;31:632-4.
44.Neu HC. Synergy and antagonism of fluoroquinolones with other
classes of antimicrobial agents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
1991;10:255-61.
45.Cappelletty DM, Rybak MJ. Comparison of methodologies for
synergism testing of drug combinations against resistant strains of
Pseudomonas aeruginosa. AAC 1996;40:677-83.
46.Weiss K, Lapointe JR. Routine susceptibility testing of four
antibiotic combinations for improvement of laboratory guide to therapy of
cystic fibrosis infections caused by Pseudomonas aeruginosa. AAC
1995;39:2411-4.
47.Gerçeker AA, Otuk G. Postantibiotic effect of imipenem, alone and
in combination with amikacin, on Pseudomonas aeruginosa.
Chemotherapy 1995;41:433-6.
48.Xiong YQ, Caillon J, Drugeon H, Potel G, Baron D. The effect of
rifampicin on adaptive resistance of Pseudomonas aeruginosa to
aminoglycosides. J Antimicrob Chemother 1996;37:993-8.
49.Erdem ‹, Kaynar-Taflç›o¤lu J, Kaya B, Göktafl P. The comparison
of in vitro effect of imipenem or meropenem combined with ciprofloxacin
or levofloxacin against multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa
strains. Int J Antimicrob Agents 2002;20:384-6.
50.Emertcan S, Hoflgör M, Tünger Ö, Coflar G. Investigation of
synergism of meropenem and ciprofloxacin against Pseudomonas
aeruginosa and Acinetobacter Strains isolated from intensive care unit
infections. Scand J Infect Dis 2001;33:818-21.
51.Takeoka K, Ichimiya T, Yamasaki T, Nasu M. The in vitro effect of
macrolides on the interaction of human polymorphonuclear leukocytes
with Pseudomonas aeruginosa in biofilm. Chemotherapy 1998;44:190-7.
52.Yassien M, Khardori N, Ahmedy A, Toama M. Modulation of
biofilms of Pseudomonas aeruginosa by quinolones. Antimicrob Agents
Chemother 1995;39:2262-8.
53.Hyatt JM, Schentag JJ. Pharmacodynamic modeling of risk factors
for ciprofloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa. Infect Control
Hosp Epidemiol 2000;21(Suppl):S9-11.
54.Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy
in the prevention of resistance. Chest 1999;115(Suppl):S19-23.
55.Bouza E, Munoz P. Monotherapy versus combination therapy for
bacterial infections. Med Clin North Am 2000;84:1357-89.
56.Kemmerich B, Small GJ, Pennington JE. Comparative evaluation
of ciprofloxacin, enoxacin and ofloxacin in experimental Pseudomonas
aeruginosa pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1986;29:195-9.
57.Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems.
J Antimicrob Chemother 2001;47:247-50.
58.Akal›n H. Yo¤un bak›m ünitelerinde P.aeruginosa, Acinetobacter
ve di¤er tedavisi zor gram negatif bakteriler. Hastane ‹nfeksiyonlar›
Dergisi 1999;3:202-11.
59.Chow JW, Yu VL. Combination antibiotic therapy versus
monotherapy for gram-negative bacteraemia: a commentary. Int J
- 213 -
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
Antimicrob Agents 1999;11:7-12.
60.Levin AS, Barone AA, Penço J, et al. Intravenous colistin as therapy
for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas
aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;28:100811.
61.Stein A, Raoult D. Colistin: An antimicrobial for the 21st Century?
Clin Infect Dis 2002;35:901-2.
62.Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, et al. Intravenous
colistin in the treatment of sepsis from multiresistant gram-negative bacilli
in critically ill patients. Critical Care 2003;7:78-83.
63.Gunderson BW, Ibrahim KH, Hovde LB,et al. Synergistic activity of
colistin and ceftazidim against multiantibiotic resistant Pseudomonas
aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents
Chemother 2003;47:905-9.
64.Rybak MJ, McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for
bacterial infections. Drugs 1996;52:390-405.
65.Cunha BA. Urosepsis. In:Infectious Diseases in Critical Care
Medicine(Ed:Cunha BA). Marcel Dekker, 1998, New York, p:501-7.
66.Kocazeybek B, Arabac› U, Erentürk S, Akdur H. Investigation of
various antibiotic combinations using the E-Test method in multiresistant
Pseudomonas aeruginosa strains. Chemotherapy 2002;48:31-5.
67.Rodriquez-Bano J. Selection of empiric therapy in patients with
catheter-related infections. Clin Microbiol Infect 2002;8:275-81.
68.Paterson DL. The epidemiological profile of infections with
multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species.
Clin Infect Dis 2006;43:S43-8.
69.Falagas ME, Kasiakou SK. Correct use of the term “pan-drugresistant”(PDR) gram-negative bacteria. Clin Microbiol Infect
2005;11:1049-50.
70.Falagas ME, Koletsi PK, Bliziotis IA. The diversity of definitions of
multidrug-resistant(MDR) and pandrug-resistant(PDR) Acinetobacter
baumannii and Pseudomonas aeruginosa. J Med Microbiol 2006;55:161929.
71.Rahal JJ. Novel antibiotic combinations against infections with
almost completely resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter
species. Clin Infect Dis 2006;43:S95-9.
72.Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for
the management of multidrug-resistant gram-negative bacterial infections.
Clin Infect Dis 2005;40:1333-41.
73.Michalopoulos A, Kasiakou SK, Mastora Z, Rellos K, Kapaskelis
AM, Falagas ME. Aerosolized colistin for the treatment of nosocomial
pneumonia due to multidrug-resistant gram-negative bacteria in patients
without cystic fibrosis. Critical Care 2005;9:R53-R59.
74.Falagas ME, Kasiakou SK, Tsiodras S, Michalopoulos A. The use
of intravenous and aerosolized polymyxins for the treatment of infections in
critically ill patients: a review of the recent literature. Clinical Medicine
and Research 2006;4:138-46.
75.Kwa ALH, Loh C, Low JGH, Kurup A, Tam VH. Nebulized colistin
in the treatment of pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter
baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2005;41:754-7.
76.Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect
Dis 2006;43:518-24.
77.Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta
lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside
antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev
2006;25(1):CD003344.
78.Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta
lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination
therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and
meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004;328:66879.Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination
antimicrobial therapy reduce mortality in gram negative bacteremia? A
meta-analysis. Lancet Infect Dis 2004;4:519-27.
80.Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important
determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis
2000;31(Suppl 4):S131-8.
- 214 -