Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamiği Alper İskit

Antibiyotiklerin Farmakokinetik
ve Farmakodinamiği
Prof. Dr. Alper B. İskit
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
Mayıs 2007
Farmakolojik açıdan optimal tedavi için
dikkat edilecek bazı noktalar...
1. Molekülün PK/PD özellikleri
“Etkin plazma seviyesini sağlayacak en
uygun dozlam”
2. Enfeksiyon bölgesinde etkin konsantrasyon
Molekülün fizik-kimyasal özellikleri
anatomik bariyer olup olmaması
Klinik olarak yararlı antibiyotik sınıflamaları
1) Spektrum
2) Hücresel etki mekanizmaları Bakterisidal/statik
1. Modası geçmiş sınıflama
2. İn vitro durumlarda geçerli olabilir, standardize edilmiş
3. İn vivo ?
3) PK/PD özelliklere göre
İlaç seçimi ve günlük dozlamda oldukça yararlı
1. Zaman-bağımlı antibiyotikler
2. Konsantrasyon-bağımlı antibiyotikler
Log konsantrasyon
Cmax:Tepe
PK/PD parametreler
Cmax/MİK
EAA/MİK
T>MİK
AUC= area
under curve
Cons, EAA
MİK
T>MİK
Zaman
Zaman-bağımlı
n
n
n
n
Beta laktamlar
Glikopeptidler
Oksazolidinonlar
Makrolidler
farmakodinamik etkinlik
belirleyicisi:
serum ilaç düzeyinin,
patojenin MİK değerinin
üzerinde olduğu süre
(zaman) (t>MİK)
Konsantrasyon bağımlı
n
n
n
Aminoglikozidler
Florokinolonlar
Metronidazol
*farmakodinamik etkinlik
belirleyicileri:
a)
b)
Cmax/MİK
EAA/MİK
Zaman-bağımlı ajanlarda yeterli etkinlik için…
n
n
Gerçekte, çok yüksek serum düzeylerinde olsalar
bile, zaman-bağımlı ilaçların etkinliği, çok az artar
Maksimum etkiye, MİK değerinin 4-5 katı düzeylerde
olduklarında ulaşılır
1. t>MİK (MİK değerinin üzerindeki zaman)
n
n
sürekli klinik etkinlikten emin olmak için:
t>MİK süresinin dozlam aralığından büyük olması
gereklidir
İlaç düzeyi MİK değerinden devamlı yüksek
olmasıyla başarılır (Cmin>MİK)
Zaman-bağımlı ajanlarda diğer parametreler…
2. Cmin>MİK
a) immunsupresifler
b) ağır gram (-) enf.ların beta-laktamlarla tedavisi
(karbapenem hariç)
n
Bazı in vivo çalışmalarda EAA/MİK değeri iyi bir
parametre (örn, vankomisin)
n
EAA24sa/MİK parametresi, konsantrasyon-bağımlı
ajanlarla da etkinliğin bir göstergesi olarak alınabilir
n
EAA24sa/MİK değeri: Dozlam aralığı önemli olmaksızın
günlük total doza bağlı
n
24 saat devamlı infüzyon
Devamlı infuzyon…
Kateter ilişkili MRSA bakteremi
Vankomisin
Serum düzeyi sürekli >10 mg/dl üzerinde
Klinik etkinlik sağlanmış
n
Kısa yarıömürlü (6-8 saat) zaman-bağımlı ab’ler için,
devamlı iv infüzyon
devamlı infüzyon aynı zamanda en tutarlı
Cmin>MİK değerlerini sağlar
Konsantrasyon-bağımlı ajanlar
Konsantrasyonları arttıkça antibakteriyel potansları ve etki hızları
progresif olarak artar
PD etkinlik belirleyicileri:
Cmax /MİK (Tepe/MIC)
EAA/MİK
Korelasyon (tepe ↑, EAA ↑)
EAA/MİK oranı, günlük total doza bağımlıdır (dozlam aralığından
bağımsız)
Cmax/MİK oranı dozlam aralığına bağlıdır
n
t ½ ↑ , postantibiyotik etki EAA/MİK daha fazla
önem kazanır
Florokinolonlar
n
EAA/MİK oranı öneminin ilk keşfedilen ajanlar
n
Cipro: Pnömonide bu oran > 100-125 olmalı
n
Yakın tarihli bir çalışma,
Gr (-) için EAA/MIC değeri >100-125
Gr (+) için EAA/MIC değeri > 30-40
125-250 Bakteriyel eradikasyon 7 gün
>250 Bakteriyel eradikasyon 1.9 gün
Direnç minimum
n
Cmax/MIC: 10-12 olmalı,
klinik etkinlik ve direnç gelişimini önlem için…
Aminoglikozitler
n
t ½ kısa, fakat postantibiyotik etkileri var. Bu
özellik etkinliklerini artırır
n
Günlük total doz bir seferde verildiğinde,
taşıyıcı aracılı taşınma kinetiği hızla doyar,
böylece taşıyıcı tekrar uygun hale gelmeden
ilaçların böbreklerden atılması sağlanıyor
n
Tek doz/gün uygulanmaları nefrotoksisite
riskini artırmamakta
n
n
n
Zamana bağlı etki
Beta-laktamlar T>MİK
Penisilinler %60-70
Sefalosporinler %50-70
Karbapenem %40-50
Konsantrasyona bağlı etki
Aminoglikozidler Cmax/MİK ≥10
Florokinolonlar AUC/MİK >125
Vankomisin(Konsantrasyon bağımsız)
EAA/MİK, T>MİK (?)
PK/PD prensiplerin bilinmesi, günlük
uygulamada yeterli değildir
Enfeksiyon bölgesinde yeterli
konsantrasyonda ilaç yoksa tedavi mümkün
değildir…
Fizik-kimyasal özellikler
Moleküler ağırlık
Plazma proteinlerine bağlanma derecesi
Hidrofilik antibiyotikler
•
Beta-laktamlar
•
•
•
•
•
•
Penicillinler
Sefalosporinler
Karbapenemler
Monobactamlar
Glikopeptidler
Aminoglikozidler
Lipofilik antibiyotikler
•
•
•
•
•
•
Makrolidler
Florokinolonlar
Tetrasiklinler
Kloramfenikol
Rifampin
Linezolid
• Sınırlı dağılım hacmi
• Geniş dağılım hacmi
• Ökaryot hücrelerin plazma membranlarından pasif
•Ökaryot hücrelerin plazma membranlarından
difüzyonla geçemezler
pasif difüzyonla rahatlıkla geçerler
• Hücreiçi patojenlere karşı etkisiz
•Hücreiçi patojenlere karşı etkinler
• Değişmemiş ilaç olarak böbrekten atılım
• Sıklıkla karaciğerde metabolize olurlar
Pnömoni…
Antibiyotik konsantrasyon tayini
Hücredışı patojenler için ELF’de
epitelyal döşeyici sıvı
Hücreiçi patojenler için AM’de ilaç düzeyleri
alveolar makrofaj
n
Antibiyotiklerin hidro/lipofilik olmalarına göre ELF ve/veya
AM’daki konsantrasyonlarının farklı olması beklenir
n
ELF’ye geçiş: Lipofilik>hidrofilik olanlar
AM’ye geçiş: yalnızca lipofilik olanlar
Bu nedenle, hidrofilik ajanlarla tedavide,
ELF’nin yetersiz ilaç konsantrasyonundan kaçınılması için
PK/PD prensiplere göre en uygun dozlam şeması seçilmesi
zorunludur
Genel olarak…
Hidrofilik ajanlarla daha düşük ELF
konsantrasyonları ve ELF/plazma oranları
sağlanmaktadır.
Gerekenden daha yüksek dozda antibiyotik
verilmeli
(enfeksiyon bölgesinde yeterli antibiyotik olduğundan emin olmak
için)
Kişiler arası farmakokinetik değişkenlik…
İki temel mekanizma
1. ECF içeriğinde fluktuasyonlar 2. Renal klerensteki
değişiklikler
ECF içeriğinde fluktuasyonlar
Vd: interstisyel sıvılarda extra sıvı varlığında
Hidrofilik ajanlar:
Dağılımları plazma ve interstisyel mesafeye sınırlı,
hücredışı mesafede ilaç konsantrasyonu düşecektir
Lipofilik ajanlar:
Minimal bir dilüsyon olacaktır
Çünkü, hücreiçi mesafe rezervuar görevi görür, hücredışı
mesafeye doğru akış (redistrübisyon) olur
Hidrofilik ajanlarla tedavi başlangıcında:
daha yüksek yükleme dozları gerekli
(hızlı terapötik konsantrasyon sağlamak için)
Yükleme dozu
LD = Vd x Ct
Dağılım hacmi
Hedef plazma düzeyi (Ct)
İlacın klerensinden bağımsız
Karaciğer ya da böbrek işlevlerinden bağımsız
Uzun t1/2 ‘lü (örn, teikoplanin) ilaç verileceği durumlarda ya
da devamlı infüzyon verileceğinde yükleme dozu mutlaka
verilmeli
(normalde 4-5 t1/2)
Kişiler arası farmakokinetik değişkenlik…
Renal parametreler
Renal kan akımını artıran tüm patofizyolojik
durumlarda böbrekle atılan ilaçların total vücut
klerensleri artacaktır, daha yüksek idame
dozlarının uygulanması gerekir
Hipoalbüminemi
a) Hidrofilik bileşiklerin dağılım hacimlerini artırır
(sıvı ekstravazyonu yaparak)
b) Yüksek oranda proteine bağlanan hidrofilik bileşiklerin (teikoplanin ve
seftriakson) klerensini artırır
(bağlanmayan kısımlarda bir artış yaparak)
BFT bozukluğunda doz azaltılmalı (böbrekten atılan ilaçların potansiyel
toksisitelerini engellemek için)
Proteine bağlanma
Serum
Doku sıvısı
Bağlı ilaç
Bağlı
İlaç
Serbest (proteine bağlı olmayan) ilaç--------MİK’le
karşılaştırılmalı