Dr. Sare Gülfem Özlü - Çocuk Nefroloji Derneği

Dr. Sare Gülfem Özlü - Çocuk Nefroloji Derneği

HİPERKALSİÜRİK
TUBULOPATİLER
DR SARE GÜLFEM ÖZLÜ
YILDIRIM BEYAZIT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK NEFROLOJİ
HİPERKALSİÜRİ
• Ürolitiazis ve hematürinin önemli nedeni
• Çocuklarda %3-6
• Ürolitiazis-nefrokalsinozis olan çocukların %28-79
• Tüm yaş gruplarında:
• 24 saatlik idrarda :>4 mg/kg/gün
:>0.1 mmol/kg/gün
Yaş (yıl)
mmol/mmol
(ca/kreat)
mg/mg (ca/kreat)
0-1
2.29
0.81
1-2
1.58
0.56
2-3
1.41
0.51
3-5
1.16
0.41
5-7
0.85
0.30
7-10
0.71
0.25
10-17
0.68
0.24
Edvardsson VO, Goldfarb DS, Lieske JC, Beara-Lasic L, Anglani F,
Milliner DS, et al. Hereditary causes of kidney stones and chronic
kidney disease. Pediatr Nephrol. 2013;28(10):1923–42.
Hiperkalsiüri/etyoloji
• Kemik-bağırsak-böbrek
• PTH
• 1,25(OH)D3
• Kalsitonin
• FGF-23
• İdyopatik/sekonder
Hiperkalsiüri/Genetik?
• Ciddi absorbtif hiperkalsiüri; krm 1q23.3-q24 (rat
adenilat siklaz geni ile homolog olan sorumlu gen?) 3 aile
tanımlanmış
Reed BY, Heller HJ, Gitomer WL, Pak CY (1999) Mapping a gene defect in absorptive hypercalciuria to chromosome 1q233-q24. J Clin Endocrinol
Metab 84:3907–3913
• CaSR mutasyonları
Vezzoli G, Tanini A, Ferrucci L, Soldati L, (2002) Influence of calcium-sensing receptor gene on urinary calcium excretion in stone-forming
patients. J Am Soc Nephrol 13:2517–2523
• 4q33-qter delesyonları
Imamura K, Tonoki H, Wakui K, Fukushima Y, Sasaki S, Yausda K, Takekoshi Y, Tochimaru H (1998) 4q33-qter deletion and absorptive
hypercalciuria: report of two unrelated girls. Am J Med Genet 78:52–54
Ca emilimi-Proximal tubul
Ca emilimi/TALH
Ca emilimi/Distal tubul
PROXİMAL TUBUL
DENT HASTALIĞI
• X e bağlı resesif geçiş gösteren proximal tubulopati
• Düşük molekül ağırlıklı (DMA) proteinüri
• Hiperkalsiüri-nefrokalsinozis
• SDBY
•
Hipofosfatemik rikets
•
Metabolik asidoz
•
Nefrolitiasis (kalsiyum-fosfat)
Dent hastalığı/genetik
*CLC-5: Dent-1 (% 80), Xp11.22
CLC5;endozomlarda yer alıyor; proximal tubul, TALH ve
kollektor kanallarda exprese ediliyor
*OCRL: Dent-2 (%20), Xq25
DENT
HASTALIĞI/patofizyoloji
• Hiperkalsiürinin patogenezi net değil;
• Proximal tubuler disfonksiyon : D vit bağlayıcı
protein kaybı ve azalmış fosfor reabsorbsiyonu
artmış 1,25 (OH)2 D3 sentezi
• TAHL ‘de CLC-5 in fonksiyon kaybı?
DENT HASTALIĞI/klinik
• Hastaların hemen tümü erkek
• Kızlarda daha hafif seyirli (X inaktivasyonu ! )
• Başlangıç DMA proteinüri+ Fanconi sendromu
bulguları (bir veya 2 ek bulgu)
• Ekstrarenal bulgu sık değil
DENT HASTALIĞI/KLİNİK
• Rikets bulguları (kemik ağrıları, yürüme güçlüğü vs)
• Nefrolitiasis- hiperkalsiüri ilişkili bulgular (karın
ağrısı, hematüri)
• Fanconi sendromunun diğer bulguları (glukozüri,
aminoasidüri,metabolik asidoz, idrar konsantrasyon
defekti,ürikozüri vs)
DENT HASTALIĞI/KLİNİK
•
Proteinüri :düşük molekül ağırlıklı proteinler (α-1 ve
β-2 mikroglobulin,RBP, Vit DBP )
Hemen her zaman var
<45 KD proteinler, filtre olan proteinlerin %60 kadarı
Albümin±
•
Hiperkalsiüri (% 95), nefrokalsinozis (%75)
•
Nefrolitiasis (%50): inter-intrafamilial değişkenlik +
DENT HASTALIĞI/klinik
%30-80 etkilenen erkeklerde 3-5. dekadlarda SDBY
(meduller nefrokalsinozis)
Scheinman SJ:X-linked hypercalciuric nephrolithiasis:clinical
syndromes and chloride channel mutations.
Kidney Int 1998, 53:3-17.
Nadiren proteinürinin diğer nedenleri ve biyopsi ile
kanıtlanmış FSGS ile birliktelik
CopelovitchL, Nash MA, Kaplan BS:Hypohesis:Dent’s disease is an
underrecognized cause of focal glomerulosclerosisClin J Am Soc Nephrol2007,
2:914-918.
DENT HASTALIĞI/klinik
•
Cramer ve ark
•
CLC-5 mutasyonu(+);7 prepubertal erkek hasta
•
Nefrotik düzeyde proteinüri(+); albümin:normal
•
Segmental skleroz/mesengial matrixte artış---idiopatik FSGS?
•
Ayaksı çıkıntılarda silinme /periglomerular fibrosisin ek bulguları
olmaması : sekonder FSGS?
•
Nefrokalsinozis (+)
•
Idrar protein elektroforezi:DMA proteinüri+albümin
•
Cramer MT, Charlton JR, Fogo AB, et al. Expanding the phenotype of proteinuria in Dent dis- ease. A case series. Pediatr
Nephrol. 2014;29(10): 2051–4. .
DENT-2
•
Xq25; OCRL geni (Lowe ile ortak)
•
Fosfoinositol 4,5 bifosfat fosfataz (PIP25 fosfataz):endozomal geçiş
ve resirkülasyon
•
LMW proteinüri
•
Hafif entellektüel kapasite azalması, hipotoni, subklinik katarakt
•
Metabolik asidoz genellikle yok
•
CPK ve LDH artışı + (genetik tanıyı yönlendirebilir)
Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl Sjet al. Dent disease with mutations in OCRL 1. Am J Hum Genet 2005, 76:260-267.
DENT /TANI
• 1)Düşük molekül ağırlıklı proteinüri
• 2)Hiperkalsiüri
• 3) Aşağıdakilerden birinin varlığı:
nefrolitiasis
nefrokalsinozis
hematüri
SDBY
• **X e bağlı geçiş paternini düşündürecek aile öyküsü:
destekleyici bulgu
• CLC5/OCRL1 mutasyonu:tanıyı doğrular
DENT HASTALIĞI
/TEDAVİ
• Destekleyici; taş oluşumunun önlenmesi
• Yüksek sitratlı diyet
• Thiazidler (hipovolemi, hipokalemi!!!)
• Rickets tedavisi (D vitamini desteği hiperkalsiüriyi
arttırabilir)
• ACE-İ
Lowe sendromu
• Okuloserebrorenal sendrom
• X ‘e bağlı resesif
• Göz anomalileri (konjenital katarakt)
• MSS anomalileri
• Fanconi sendromu
Lowe sendromu
• Xq25; OCRL geni
• Fosfoinositol 4,5 bifosfat fosfataz (PIP2 5-fosfataz)
• İnositol fosfataz sinyal yolağında rol alan PIP2
metabolizmasında rol alır
• PIP2 sinyal iletimi, vesikül taşınımı, aktin
polimerizasyonunda rol alır; golgi ve endozomlarda
da yer alır
Lowe sendromu
• Golgi fonksiyonlarında değişiklik
• Endosomal taşınımın değişmesi
• Aktin polimerizasyon değişiklikleri……..Fanconi
sendromunu açıklayabilir
Bökenkamp A,Ludwig M.The
oculocerebrorenal syndromeof Lowe: an
update Pediatr Nephrol:2016; Mar 2014.
Lowe sendromu/tanı
• Klinik bulgular; katarakt varlığı
• Renal tutulum bulguları
• Enzim aktivitesi (PIP25 fosfataz)
• OCRL mutasyonu
LOWE
SENDROMU/TEDAVİ
• Destek tedavi
• Göz bulgularının tedavisi (mümkün oldupunca erken lens
ekstraksiyonu ve gözlük, kontakt lens önerilmez)
• Diş anomalilerinin tedavisi
• Antikonvülzanlar, konuşma terapisi
• Thiazidler ve sitrat
• Vitamin D
Herediter hipofosfatmik rikets
ve hiperkalsiüri
•
OR
•
Renal fosfat kaybı
•
Nefrokalsinozis
•
Krm 9q34; SLC34A3NPT2c
•
1.25(OH)2 Vitamin D seviyelerinde artış
•
Hiperkalsemi, hiperkalsiüri, ,Rikets
•
Ürolitiasis
•
Genotip-fenotip korelasyonu yok
Hipofosfatemik
nefrolitiasis/osteoporosis 1
•
OD, her iki cins
•
SLC34A1 mutasyonu
•
NaPia
•
Renal fosfat reabsorpsiyonu
azalır;persistan
hipofosfatemi, osteoporozis,
ürolitiazis
HENLE KULPU
KALIN ÇIKAN KOL
Familial Hipomagnezemik Hiperkalsiürik
Nefrokalsinozis (FHHNC)

OR
Hipomagnezemi, hiperkalsiüri ve nefrokalsinozis

Hücreler arası sıkı bağlantı bölgesinde yer alan claudin mutasyonları

FHHNC'de TALH'da magnezyum ve kalsiyum reabsorbsiyonu bozuktur.

Claudinler
Claudin proteinailesi,
tight junctionların önemli
birbileşeni




4transmembran
segment
2ekstrasellüler zincir
hücreiçiNveC
terminali
***aminoasitlerinsayıve
dizilimi***
Claudinler ve FHHNC
TAL'da yer alan tight junction
proteinlerinden olan paracellin-1'i
(claudin 16) kodlayan PCLN-1 geninde
ve claudin 19 geninde mutasyon

CLDN16 geni 3.krm; claudin 19 geni
1.krm üzerinde


50 farklı PCLN-1 mutasyonu bildirilmiş

Missense (%67)

Delesyon

Frame shift mutasyonlar
Tight junction yapısı ve katyon selektif
parasellüler fonksiyon için CLDN 16 ve
19 arasında sinerjistik bir etkileşim
gerekli

FHHNC/klinik
*Erken çocukluk çağı: poliüri, polidipsi, tekrarlayan idrar yolu
enfeksiyonları, nefrolitiazis, büyüme geriliği
*Hipomagnezemiye bağlı klinik bulgular (konvulsiyon, tetani, kas
seğirmeleri, krampları ve zayıflığı) nadir
*Ekstrarenal bulgular:
Okuler anormallikler (%50): konjenital katarakt, şiddetli myopi, nistagmus, retinal
anormallikler, makuler kolobom

Claudin-19 ekspresyonu böbrek, retina ve myeline periferal nöronlarda gösterilmiş.
İşitme bozukluğu (%10)
Eksternal genitalya anormallikleri?
FHHNC/Klinik
•
Hipomagnezemi
•
İnkomplet distal RTA
•
Hiperkalsiüri
•
Hipositratüri
•
Nefrokalsinozis
•
İdraryoluenfeksiyonu
•
Poliüri/polidipsi
•
Hiperürisemi
•
Muskuler tetani
•
Nefrolitİazis
•
SerumPTHdüzeyindeartış
(KBHolmadan)
FHHNC/Klinik
•
•
Aileanalizlerinde,heterozigot taşıyıcılardadasemptomgörülebileceği
gösterilmiş.
İkiayrıçalışmada,indeksvakalarınbirincidereceakrabalarındahiperkalsiüri,
nefrolitiazis venefrokalsinozis insidansının yüksekolduğusaptanmış.
Praga M et al. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalsinosis. Kidney Int 1995; 5:1419‐
1425
Weber S et al. Novel paracellin‐1 mutations in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuria
and nephrocalsinosis. JASN 2001; 12:1872‐1881
FHHNC/Genotip‐Fenotip İlişkisi

CLDN16 mutasyonlarının genotipinin renal hastalığın başlangıcı
ve ciddiyetini etkileyebileceği düşünülmekte
Konrad M, Hou J, Weber S, Dotsch J, Kari JA, Seeman T, et al. CLDN16 genotype predicts renal decline in familial hypomagnesemia with
hypercalciuria and nephrocalcinosis. J Am Soc Nephrol. 2008;19(1):171–81. Epub 2007/11/16
.

CLDN19 mutasyonları ile KBH ve SDBY daha sık görülüyor
Godron A, Harambat J, Boccio V, Mensire A, May A, Rigothier C, et al. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis:
phenotype- genotype correlation and outcome in 32 patients with CLDN16 or CLDN19 mutations. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(5):801–9. Epub
2012/03/17.
FHHNC/Tedavi

Magnezyum tuzları

K sitrat

Hiperkalsiüri için hidroklorotiazid
Amaç: nefrokalsinozisin ilerlemesini azaltmak
Renal kalsifikasyonun derecesi ile böbrek yetmezliği progresyonu korele ?
Praga M et al. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalsinosis. Kidney Int 1995; 5:1419-1425

İdrar yolu infeksiyonlarının önlenmesi

Sıvı dengesinin sağlanması

Renal transplantasyon küratif
BARTTER SENDROMU
Hastalık
Gen
Kalıtım
Klinik
Bartter S. Tip I
NKCC2
OR
Perinatal başlangıç,polihidramnios,
prematürite,hiperkalsiüri, nefrokalsinozis
Bartter S. Tip II
ROMK
OR
Perinatal başlangıç,polihidramnios,
prematürite,hiperkalsiüri, nefrokalsinozis;
başlangıçta geçici olarak hiperkalemi
Bartter S. Tip III
ClC-Kb
OR
Başlangıç 0-5 yaş arasında, poliüri,
poldipsi, BGG, tuz açlığı, tekrarlayan
dehidratasyon atakları ; hiperkalsiüri ve
nefrokalsinozis nadir
Bartter S. Tip IV
Barttin
OR
Perinatal başlangıç,polihidramnioz,
prematürite, sensörinöral sağırlık;
hiperkalsiüri yok veya geçici olarak
görülebilir, nefrokalsinozis beklenmez
Bartter S. Tip V
CaSR
OD
Perinatal başlangıç,polihidramnios,
prematürite, hipokalsemi, hiperkalsiüri,
nefrokalsinozis
DİSTAL TUBULUS
DİSTAL RENAL TUBULER
ASİDOZ
•
Distal nefronda H+ iyon
sekresyonun bozukluğu
•
Hipokalemi, metabolik
asidoz, hiperkalsiüri,
nefrokalsinozis, metabolik
kemik hastalığı
•
Ailesel/edinsel (oi
hastalıklar :SLE, Sjögren,
Graves; ilaçlar:amfoterisin
B, litium, foscarnet ,
melfalan,
DİSTAL RENAL TUBULER
ASİDOZ
Hastalık
Kalıtım
Gen/protein
Etkilenen organ
Tip Ia
OD
SLC4A1/AE
Kollektor kanallar;
α-interkale
hücreler (BLM da);
eritrosit membranı
Tip Ib (işitme
kaybı ile birlikte)
OR
ATP6V1B1
Kollektor kanallar;
α-interkale
hücreler (apikal
membran), iç
kulak
Tip Ic (işitme
kaybı geç ortaya
çıkar)
OR
ATP6V0A4(ATP6N1B)
Kollektor kanallar;
α-interkale
hücreler (apkal
membran), iç
kulak
Psödohipoaldesteronizm Tip II(Gordon
sendromu, Familyal Hiperkalemik
Hipertansiyon)
• OD
• Volüm bağımlı hipertansiyon
• Hiperkalemi, hiperkloremik metabolik asidoz (böbrek
fonksiyonları normal)
• Hayatın ilk haftaları-erişkin dönem
• Biyokimyasal bulgular hipertansiyondan önce gelişebilir
• Thiazid diüretiklere yanıt
PHA TipII/Hiperkalsiüri
• WNK-4: TRPV5 aracılı kalsiyum transportunu
pozitif olarak etkilemektedir
Jiang Y, Ferguson WB, Peng JB (2007) WNK4 enhances TRPV5-mediated calcium transport: potential role in hyper- calciuria of
familial hyperkalemic hypertension caused by gene mutation of WNK4. Am J Physiol Renal Physiol 292: F545−F554
Yaşamak bir ağaç gibi tek ve hür;
Ve bir orman gibi kardeşçesine….