Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

Kalıtsal Metabolik
Hastalıklar
Doç. Dr. Yeşim ÖZTÜRK
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Gastroenteroloji, Beslenme ve Metabolizma Ünitesi
2010- İZMİR
Kalıtsal metabolik hastalıklar
 Spesifik proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar
sonucunda;
Primer protein yapısında değişiklik
Sentezlenen protein miktarında değişiklik
Proteinin fonksiyonel kapasitesinde ciddi etkilenme:
• Enzim
• Reseptör
• Transport proteini
• Membran
• Yapısal element
A
B
C
D
F
X
İpuçları
 Annede gebelik sırasında
• HELLP sendromu,
Akut karaciğer yağlanması,
Fötüs LCHAD eksikliği
Persistan emesis
•
Akut karaciğer yağlanması
Fötüs karnitin palmitoil transferaz I eks.
•
Uzamış doğum eylemi
Fötüs steroid sülfataz eksikliği
 Akraba evliliği
 Kardeş ölüm öyküsü
 Benzer semptomları olan kardeş ya da akrabalar
İpuçları
 Çoğu zaman beslenmenin başlamasından sonra semptomların
ortaya çıkması
• Galaktozemi-laktoz
• MSUD-protein-dallı zincir aminoasitler (lösin, izolösin, valin)
• Herediter fruktoz intoleransı- ek gıda başlama zamanı ! çay şekerisükroz, meyveler
 Doğumda var olan bulgular-enerji eksikliği tipi-Mitokondrial hast.

Uzamış açlık, enfeksiyon, travma, operasyon, aşılama sonrası
bozulma-hayatın herhangi bir döneminde
İpuçları
 Semptomsuz dönemden sonra akut hastalık
 Konvulziyon ya da hipotoni geliştiren yenidoğan (özellikle
durdurulamayan konvulziyon)
Anormal koku varlığı
Küf , fare idrarı, çiçek balı...................
Lahana ...............................................
Akçaağaç şurubu, pastırma çemeni ...
Terli ayak ...........................................
Fenilketonüri
Tirozinemi tip I
MSUD
İzovalerik asidemi
Glutarik asidüri tip II
Kedi idrarı .......................................... 3-metikkrotonil CoA karboksilaz eksikliği,
Multipl açil CoA karboksilaz eksikliği
Yüzme havuzu .................................. Hawkinsinuria
İpuçları-yenidoğan
Doğumda bazı bulgular
 Konvulziyon/apne
 Ağır hipotoni
 Asit/hidrops fötalis
 Dismorfik bulgular
Doğumdan sonra gelişen bulgular
 Ani ölüm
 Anormal koku, kusma, emmeme, uzamış sarılık
 Semptomsuz dönemi takiben deterioriasyon
 Akut karaciğer yetmezliği
 Asit-baz dengesi bozuklukları
 Açıklanamayan hipoglisemi
İpuçları
Makulada Cherry Red Spot
 Tay-Sachs hastalığı
 Sandhoff hastalığı
 Niemann-Pick hastalığı
 GM1 gangliosidosis
 Mukolipidozis 1
İpuçları
İpuçları
Cilt lezyonları, saç değişiklikleri, alopesi
Pili torti
Menkes Hastalığı
Biotinidaz eksikliği
İpuçları
Cilt lezyonları
İpuçları
İpuçları
Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG)
Laboratuvar
 Kan şekeri
 Kan gazı
 Kanda veya idrarda keton
 Kan NH3
 İdrarda redüktan madde-dipstick değil ! Benedict solusyonu
 BUN
 Laktat
 Tam kan sayımı
 Anyon gap (Na+K)-(Cl+HCO3) <15
Laboratuvar
• Stickle sadece glukoz saptanabilir
• Benedict testi ile indirgen tüm maddeler (glukoz, galaktoz, fruktoz)
saptanır
• Benedict testi hangi şekerin olduğunu göstermez sadece varlığını
gösterir, şeker kromotografisi ile şekerin-indirgen maddenin cinsi
ayırdedilebilir.
• Sükroz benedict testi ile reaksiyon vermez.
-
+
+++ ++++
Laboratuvar
Sülfit testi (taze idrar)..... Molibden kofaktör eksikliği
DNPH testi (idrar) ...........MSUD
Fe3Cl testi (idrar) ........... FKÜ
Redüktan madde (idrar) Galaktoz
Nitroprussit testi
Fruktoz
4-OH fenilpiruvat
Homogentisik asit
Ksiloz
Glukoz
Okzalik asit
Salisilat, askorbik sit
Ürik asit
Hippurik asit
Sistin........... Sistinüri, hiperrgininemi
Homosistin... Homosistinüri,...
Glutatyon.... Gamaglutamil siklus boz.
İlaçlar.......... N-asetilsistein, penisilamin, kaptopril, ampisillin
Laboratuvar
Fe3Cl testi
Nitroprussit testi
Laboratuvar
 Kantitatif aminoasit düzeyleri (plazma+idrar) *
 İdrar organik asitleri
 FFA ve keton cisimcikleri (serum)
 MCFA, VLCFA, fitanik asit (plazma)
 Açilkarnitin profili (kan)
 Karnitin (kan)
 Pürin ve pirimidinler (kan)
 Orotik asit (idrar)
 Oligosakkaritler (idrar)
 Transferrin izoelektrik fokuslama (plazma)
 Enzim analizi (lokosit, fibroblast kültürü-cilt biopsisi ile) (Hedef organdan)
 Moleküler genetik araştırmalar (Hedef organdan)
Laboratuvar
Hastanın kan, idrar ve doku örneklerinin ayrılması
ve uygun koşullarda saklanması
Neden önemli ?
1. Hasta kaybedilebilir= indeks vakanın kaybı
aile için genetik danışma şansının kaybı
2. Tedavi ile bazı ip uçlarının kaybı-tanıda zorluk, gecikmeler
3. Otopsi bulguları spesifik değil !
Laboratuvar
Hastanın kan, idrar ve doku örneklerinin ayrılması
ve uygun koşullarda saklanması
 5 mL heparinli kan: metabolik tetkikler için
 10 mL EDTA’lı tüpte tam kan: DNA için
 İdrar örneği (-20 C’de dondur): ileri metabolik tetkik
 Kas, kalp ve karaciğer biyopsi örnekleri
Deri, diyafragma, ve/veya akciğer biyopsisi:
enzimatik veya DNA analizi için fibroblast hücre kültürü
Mitokondrial hastalıklar
 Maternal kalıtım, ancak!
 Tutulan organ, tutulum şiddeti aynı ailede büyük farklılık +
 Prenatal tanı, genetik danışma günümüzde mümkün değil
 Tanı için en çok etkilenen organdan alınan örnekler değerli
Hipoglisemi
Ketozis+
(=hipoglisemiye yeterli yanıt)
Laktat 
Laktat N
Glukoneogenez •Ketotik hipoglisemi
bozuklukları
•Endokrin bozukluklar
•GDH
(BH eks.)
•Fruktoz
Hipoketozis
Serbest YA
(=Hipoglisemide
yeterli artış)
Serbest YA
(=Yetersiz reaksiyon)
İnsülin 
•Yağ asit oksidasyonu
•ketogenez bozuklukları
Hiperinsülnizm
Değişik metabolik hastalıklarda semptom başlama yaşları
Tedavi
 Dehidratasyonun düzeltilmesi
 Şok tedavisi
• Doku perfüzyonu ve hipoksinin düzeltilmesi, önlenmesi
 Katabolizmanın düzeltilmesi
 Endojen toksik metabolit birikiminin önlenmesi
• IV glukoz infüzyonu (6-11 mg/kg/dak)
• IV lipit infüzyonu (1g/kg/gün)
• Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi
Spesifik tedavi
Tedavi
 Katabolizmanın düzeltilmesi-Enerji desteği






yüksek glikoz infüzyonu, gerekirse insülin verilmesi
(kan laktat kontrolü ile)
Elektrolit dengesizliğinin düzeltilmesi
Toksik maddenin vücuttan uzaklaştırılması
Exchange transfüzyon*
Hemodializ*
Periton diyalizi**
Zorunlu diürez
Na benzoat (Kan NH3 >300 µg/dL)
Vitamin desteği
Kofaktör verilmesi
Karnitin tedavisi
Antibiotik tedavisi
Tedavi
A
B
 Diyet tedavisi
 Kofaktör verilmesi
 Enzim inhibisyonu
 Enzim indüksiyonu
 Son ürünün verilmesi
 Feed-back inhibitörünün verilmesi
 Alternatif yol tedavisi
 Eliminasyonun arttırılması
 Organ transplantasyonu
 Somatik gen transplantasyonu
C
D
F
X
Tedavi
 Bıçak sırtında.....
Olgu 1 (E.Z)
•
•
•
•
•
4/365, erkek hasta
Emmede azalma, solunum zorluğu
26 yaş sağlıklı anneden C/S ile 39 haftalık-3750g olarak doğuyor.
Son 24 saatte gelişen inleme, emmede azalma nedeniyle postnatal
4.gününde sepsis ön tanısıyla BUÇH’de yatırılıyor.
Soygeçmişinde özellik yok.
Fizik inceleme:
VA: 3700 g (50-75p)
VB: 50 cm (25-50p)
BÇ: 36 cm (50-75p)
KTA : 138/dk
SS : 50/dk
VS : 36.8°C
Genel durumu kötü, dehidrate ve ikterik görünümde
Yüzeyel solunum+ yenidoğan refleksleri azalmış, hipotonik
Olgu 1
Laboratuvar:
• Tam kan sayımı: Hb: 17,3 g/dL Plt:438.000/mm3 BK: 12.500/mm3 PY:
%36 lenfosit, %15 monosit, %49 PNL
• CRP: 0,30 mg/dL PZ: 16.5, aPTT:31 sn
• İdrar ketonu (-)
• KŞ: 73 mg/dL BUN: 2 mg/dL Cr: 0.9 mg/dL, Ürik asit: 4,4 mg/dL
Na:150 mEq/L K: 5,1 mEq/L SGOT: 139 IU/L SGPT:40 IU/L
T.bil: 14,5 mg/dL D.bil: 0,43 mg/dL T.protein:5,7g/dL Albumin: 3.3 g/dL
•
•
TFT: normal
İdrarda RM: negatif
•
•
•
•
•
PA-AC grafisi: Normal
Kranial ve batın USG: Normal
Göz dibi bakısı: Papilla bilateral hafif soluk
İşitme taraması: Normal
Ekokardiografisi: PFO
CRP normal ve genel durumu bozuluyor !
• Kan gazı pH: 7.45 pCO2: 23 mmHg pO2: 134 mmHg
HCO3: 20 mmol/L
• Amonyak: 1387 µg/dL
• Serum kantitatif amino asit analizi:




Sitrüllin: 1292 µmol/L (0-40)
Arginin : 15 µmol/L(10-70)
Ornitin :10.5 µmol/L (30-285)
Glutamin: 997 µmol/L(198-886)
 İdrarda sitrülin ve orotik asit düzeyi yüksek
Sitrülinemi
• Periton diyalizi
• Protein içermeyen, yüksek enerjili parenteral beslenme
• Na benzoat 250 mg/kg/gün ve L-arginin 500 mg/kg/gün
NG yoluyla
• Üçüncü gün yüksek enerjili, 0.25g/kg/gün protein içeren
enteral beslenme başlandı (anne sütü, basic-p,
zeytinyağı, şeker)
• Periton diyalizi 4. günde kan NH3 düzeyinin 1387
µg/dL’den 33 µg/dL’e gerilemesi üzerine sonlandırıldı
• 5. günde enteral daha sonra total oral beslenmeye
geçildiğinde basic-p +UCD-1 +sıvı yağ+ şeker (150-180
kcal/kg/gün enerji ve 1.5 gr/kg/gün protein içeren UCD-1
ile diyet) karışımından oluşan özel formula ile
beslenmesi sürdürüldü.
Olgu 1’in 6 aylıkken çekilen Beyin MR Spekroskopi bulguları:
Tüm metabolitlerde kayıp
İdame tedavisi:
150-180 kcal/kg/gün enerji ve 1.5 gr/kg/gün protein içeren UCD-1
ile diyet
Arjinin 500 mg/kg/gün 3 dozda
Carglumik asit (Carbaglu) 50mg/kg/gün 2 dozda
FTR, göz, ped. nöroloji izlemi Bilateral oksipital bölgede daha fazla olmak
üzere,frontal ve paryetal loblarda, kistik
ensefalomalazi alanları, korpus kallosumda
ileri derecede incelme
Hiperamonemi tedavisi
1. İntravenöz yeterli kalori, sıvı ve elektrolit (%10 glukoz
ve 1g/kg/gün lipit) + 0.25g/kg/gün esansiyel amino asit
karışımı
(ilk 24
saatte)
Kan
NH3 >350
µg/dL
ise;
2. Priming:
Medikal tedavi
Na benzoat veya Na fenilasetat 250mg/kg/doz ve Arjinin
hidroklorid
200-600mg/kg
Kan
NH3 > 700
µg/dL ise; IV 20mL/kg %10 dekstrozla
birlikte 1-2 saatte
Periton
diyalizi
1. Na benzoat IV veya NG’den
250-500mg/kg/gün
Hemodiyaliz
2. Na fenilasetat IV veya NG’den 250-500mg/kg/gün sürekli
+
3. Arjinin hidroklorid 200-600mg/kg/gün
Medikal tedavi sürekli
Neden NH3 birikiyor ?
Tedavinin mantığı nedir ?
•
Amonyağın böbrekten atılımı çok az.
•
Na benzoat endojen glisinle hippuric acid oluşturur.
1 mol benzoat 1 mol amonyak temizler.
•
Fenilasetat endojen glutaminle birleşerek fenilasetilglutamin
oluşturarak idrarla atılımını sağlar,
1mol fenilasetat 2 mol amonyak temizler.
•
Arjinin amonyak ile reaksiyona girerek daha az toksik maddelerin
oluşumunu sağlar (arjijinaz eks. hariç). Ayrıca bazı üre siklus enzim
bozukluklarında esansiyel hale de gelir.
•
Carglumic acid: N-asetil-glutamatın yapısal analogu. Üre
siklusundaki ilk enzim olan carbamoyl phosphate synthetase’ın
aktivatörü
Olgu 2
•
•
•
•
14 aylık kız hasta, letarji ve kusma ile getirildi.
1 gün önce, ateş, iştahsızlık ve 10 kez kusması olmuş.
Uykulu, takipneik
Rengi soluk
•
Fizik inceleme:
• Görünüm: Uykulu/letarjik,
• Solunum: takipneik, retraksiyon yok
• Perfüzyon: Cilt soluk
• KTA 170/dk, SS 40, KB 80/40 mmHg,
• O2 sat % 100, oda havasında
• Cildi sıcak ve soluk, deri turgoru hafif azalmış, KDZ uzamış, mükoz
membranlar nemli
• Letarjik, yanıt kötü
•
Hızlı glukoz 20 mg/dL
Genel izlenim
• Şok (kompanse) ve SSS/metabolik
disfonksiyon
– Kusma, orta derecede dehidratasyon
– Hipoglisemi
Tedavi öncelikleri
• Kardiyopulmoner monitörizasyon
• Damar yolunun açılması
• Laboratuvar incelemeleri için kan ayırımı
• 5 mL/kg %10 Dekstroz IV
• 20 mL/kg SF ile sıvı resusitasyonuna başla
Tanısal Tetkikler
• Kan gazı, elektrolitler, glukoz, laktat, amonyak,
idrar ketonu, tam kan sayımı
• Tedaviye başlamadan önce, özel tetkikler için
kan-idrar örneği al ve dondur.
Özel tanısal tetkikler
• Plazma aminoasitleri
• Karnitin düzeyleri
• Açilkarnitin profili
• İdrar organik asitleri
• İdrarda redüktan madde
Olgunun seyri
• Na 135, K 3.4, Cl 98, HCO3 20
• Glukoz: 20 mg/dL
• Özel tetkikler için kan alındı ve donduruldu.
• İdrar ketonu: Negatif
• IV glukoz infüzyonundan sonraki kan
glukozu: 95 mg/dL
Hipoglisemi
İdrar keton (++/+++)
İdrar keton (0/+)
İdrar organik asitler
Serum insülin
Normal
Patolojik
Organik asidemiler
Hepatomegali
Glikojen depo
hastalığı
Yüksek
Hiperinsülinemi
Normal karaciğer
İdiyopatik ketotik hipoglisemi
BH/kortizol eksikliği
Glikojensentetaz eksikliği
Baskılı
Yağ Asit oksidasyon
bozukluğu
Olgu Seyri
• Kuşkulu yağ asidi oksidasyon
bozukluğu nonketotik hipoglisemiye
dayanır (çoğu hipoglisemiler ketotiktir).
• Metabolik/genetik uzmanı ile konsülte et
• Katabolik durumdan kaçın
Olgu 3 (N.D)
•
5 yaşında kız hasta
•
Bir haftadır, şiddeti gittikçe artan karın ağrısı, kusma, başvurusundan bir gün
önce yakınmalarına eklenen ateş ve bilinç bulanıklığı, 1 haftada 2 kg kilo
kaybı
•
Benzer yakınmalarla, bir yaşından beri, dört kez başka merkezlerde
yatırılarak aseptik menenjit, ensefalit ve en son altı ay önce ensefalit,
salmonellozis tanısı ile izlem
•
Özgeçmişinde
– yenidoğan döneminde G6PD eksikliği tanısı
– Motor-mental gelişimi normal
•
Soygeçmişinde,
– anne ve baba arasında birinci derece kuzen evliliği
– iki sağlıklı kardeşi var
– babanın kardeşlerinde bebeklik döneminde ölümler
Fizik inceleme:
Vücut ağırlığı < 5 p, boyu 25-50p
VS: 38.7 °C
Hipotonik, bilinci kapalı, menings irritasyon bulguları +
Laboratuvar:
• Tam kan sayımı: Hb: 11.9 g/dL, lokosit sayısı: 4200/mm³ (N: 5500-15 500),
trombosit sayısı: 193x10³/mm³ eritrosit sayısı: 4.2X106 /mm³ (N: 4-5.2x106)
• Periferik yaymasında hemoliz bulgusu yok
• İdrar tetkiki: keton ve glukoz pozitif
• Sedimantasyon: 19 mm/sa (N: 0-20)
• Protrombin zamanı: 15 sn (N: 11-15)
• Kan pH: 7.34 HCO3: 7.8 mmol/L (22-29)
• Kan şekeri: 186/332/134/95 mg/dL
• AST:72 U/L, ALT: 59 U/L
• Ürik asit: 12.8 mg/dL (N: 2.2-6.6), diğer BFT, KcFT ve lipit profili normal.
• Anyon gap: 30.6 mEq/L (N: 7-16)
• Kan amonyak düzeyi: 96.5 (N: 20-120) µg/dL, laktik asit: 20.4 µg/dL (N: 8.1-15.3),
piruvik asit: 0.88 µg/dL (0.3-0.9)
• Kan ve idrar amino asit kromotografisi: Normal
• BOS incelemesi:Normal BOS’da laktik asit: 31.9 µg/dL (N: 9.19.8)
• EEG: Ensefalopati ile uyumlu
• Beyin MRI: Normal
İzleminin 2. gününde ishal, saçlarda ve tüm vücutta ani ve çok miktarda
dökülme (total alopesi) ve pansitopeni (periferik kanda lokosit sayısı
1600/mm³, absolü nötrofil sayısı 306/mm³, eritrosit sayısı 2.9x106,
trombosit sayısı 140x10³/mm³) gelişti.
öyküde ataklar halinde ensefalopati tablosu + pansitopeni + idrarda
değişik koku (terli ayak kokusu)
organik asidemi şüphesi ?
 intravenöz sıvı replasmanı
 hiperürisemi tedavisi için ksantin oksidaz inhibitörü
 protein alımının 0.5 g/kg/gün ile kısıtlanması
5. günde bilincinin açılmaya başladığı, yer, zaman ve kişi oryantasyonunun
düzeldiği gözlendi.
• İdrarda organik asit profilinde,
– artmış izovalerilglisin (2600 mmol/molkre, İnternal standart: 130
mmol/molkre),
– artmış 3-hidroksiizovalerik asit (650 mmol/molkre, İnternal
standart: 130 mmol/molkre),
– artmış 3-hidroksibütirik asit (5430mmol/molkre)
İZOVALERİK ASİDEMİ
Tedavi
• 100 mg/kg/gün L-karnitin, 250 mg/kg/gün glisin
ve 2g/kg/gün protein içeren lösinden kısıtlı, özel
tıbbi formula (Leu 2) ile desteklenmiş diyet tedavisi
• Ailesine hastalık hakkında ayrıntılı bilgi ve genetik
danışma
“Maple syrup urine” hastalığı
(MSUD)
• Hayatın ilk haftasında semptom ve bulgu
verir.
• Apne, beslenme güçlüğü, idrar ve terde
maple syrup (yanmış şeker, pastırma
çemeni) kokusu,
tiz sesle ağlama, koma,
zaman zaman hipertonisite,
konvulziyonlar, pedal çevirir ya da
boks yapar tarzda ekstremite
hareketleri
• Ara şekilleri
MSUD’de laboratuvar
• Kan ve idrarda valin, lösin, izolösin
artışı
• İdrarda keton reaksiyonu pozitifliği
• İdrarda 2,4 dinitrofenilhidrazin ve alfaketoasitlerde artış
• Lokosit veya fibroblastlarda dallı zincir
alfa-ketoasit dehidrogenaz enzim
aktivitesi ölçümü
MSUD’de tedavi
• Akut bulgularla gelen hastalarda
hemodiyaliz, periton diyalizi, exchange
transfüzyon
• Hidrasyonun sağlanması
• Enerji açığının kapatılması
• Dallı zincir aminoasitlerden kısıtlı diyet
MSUD’de prognoz
• Hayatın ilk 14 günü içinde tanı konduğunda
prognoz çok iyidir. Zeka seviyeleri normal
olmaktadır.
• Özenli diyet tedavisi, enfeksiyonlardan korunma,
ketoasidoz ataklarını önleme normal zeka yaşı ve
nörolojik sekellerin önlenmesi açısından esastır.
• Diyet tedavisi sırasında hastaların büyümeleri,
izolösin yetersizliği (akrodermatit benzeri lezyonlar)
açısından yakından izlenmelidir. Kan lösin düzeyleri
300 mmol/L altında tutulmaya çalışılmalıdır.
MSUD’de tarama
• Topuk kanında lösin artışını
gösteren mikrobiyolojik inhibisyon
yöntemi
Biotinidaz eksikliği (1)
• Biotin suda eriyen bir vitamin (vitamin H)
•
•
•
•
Piruvat karboksilaz
Propiyonil-CoA karboksilaz
Beta-metilkrotonil-CoA karboksilaz
Asetil-CoA karboksilaz
Bu dört karboksilaza
Kovalan bağlarla bağlanarak
onları işlevsel hale getirir.
• Biotinidaz eksikliğinde bu enzimlerin ilgili
olduğu yağ asidi sentezi, aminoasit
katabolizması ve glukoneogenez
basamakları çalışmaz.
Biotinidaz eksikliği (2)
• Eksikliğin derecesine göre semptomların
çıkış zamanı ve ağırlığı değişir.
• Santral sinir sistemi, deri, immun sistem ve görme
ile ilgili semptom ve bulgularla karakterizedir.
• Ani bebek ölümü, durdurulamayan
konvulziyonlar, asidoz, döküntü, alopesi, deride
soyulmalar, büyüme geriliği, laringeal stridor, optik sinir
atrofisi, kronik fungal enfeksiyonlar
• Beyin MR’da beyin ödemi, beyaz cevherde sinyal azlığı,
atrofi, bazal ganglionlarda kalsifikasyon
• EEG’de düzensizlikler
Biotinidaz eksikliği (3)
• Sıklığı dünyada 1/60 089
ülkemizde 1/11 763
• Geni 3p25
• Laboratuvar
–
–
–
–
–
Metabolik asidoz
İdrar ve kanda alanin artışı
Kan NH3, laktat ve piruvat artışı
Kanda biyotinidaz aktivitesi düşüklüğü
İdrar gaz kromotografi-kütle spektrometrisinde
idrarda laktat, 3-OH izovalerat, 3metilkrotonilglisin, 3-OH propiyonat, metilsitratta
artış
Biotinidaz eksikliği (4)
• Tarama:
Topuk kanından gutrie kartlarına alınan
örnekte kolorimetrik test ile yapılır.
Mor renk aktivite olduğu anlamına gelir.
• Tedavi:
10 mg/gün oral Biotin
• Prognoz:
Erken teşhis edilen vakalarda prognoz
iyidir.
İzovalerik asidemi (1)
• Kusma, dehidratasyon, ciddi metabolik
asidoz atakları ile karakterize dallı-zincir
amino asit metabolizma bozukluğudur.
• İzovaleril-CoA dehidrogenaz enzimini
kodlayan gen 15q14-q15’tedir.
• Vücutta biriken izovalerik asit ve
metabolitleri (izovalerilglisin, 3hidroksiizovalerik asit) toksik etki yapar ve
hastalığın metabolik ve nörolojik belirtileri
ortaya çıkar.
İzovalerik asidemi (2)
• Yenidoğan dönemini atlatabilenlerde
genellikle enfeksiyon ve cerrahi girişimlerle
ortaya çıkan kusma, asidoz ve ataksi
atakları
• Yaşla birlikte atak sayısı azalır
• Terli ayak kokusu
• Yenidoğan döneminden başlayarak
konvulziyonlar, letarji, koma ve mental
retardasyon görülebilir.
İzovalerik asidemi (3)
• Proteinden zengin beslenmeye karşı isteksizlik
• Lökopeni, trombositopeni, hipoplastik kemik iliği
• Koma
• Laboratuvar bulguları:
–
–
–
–
Kanda glisin artışı
Hiperamonemi
Pansitopeni
İdrarda izovalerilglisin artışı, izovalerik asit ve 3-OH
izovalerik asit artışı
İzovalerik asidemi (4)
• Tedavi:
– Exchange transfüzyon, periton diyalizi,
hemodiyaliz
– Dehidratasyon, metabolik asidoz ve elektrolit
dengesizliğinin düzeltilmesi
– Protein alımı kısıtlanır (1-2 g/kg/gün)
– IV glukoz verilerek enerji alımı arttırılır.
– Oral glisin ve karnitin tedavisi (vücutta biriken
izovalerilglisini uzaklaştırmak için)
– Diyet tedavisinin amacı lösin alımını kısıtlayarak
izovalerik asit oluşumunu azaltmaktır.
– Akut krizlerde protein alımı durdurulur, kh’larla
enerji desteği verilir.
Homosistinüri (1)
• Sistatiyonin β-sentetaz eksikliği
• Görülme sıklığı 1/344 000
• Geni 21q22.3. En yaygın mutasyon:
127T
• Homosistein birikimi sonucu göz, kasiskelet, santral sinir sistemive vasküler
semptom ve bulgularla karakterize bir
metiyonin metabolizma bozuklukları
Homosistinüri (2)
•
•
•
Lens subluksasyonu (aşağı içe)-ani ağrılı glokom
Görme keskinliğinin azalması, miyopiye bağlı görme
bulanıklığı, katarakt, optik atrofi
Fenotipleri Marfan sendromuna benzer.
–
–
–
–
–
•
•
•
•
•
•
İnce uzun beden (dolikostenomeli)
Araknodaktili
Pektus karinatum ya da ekskavatum
Yüksek damak
Kifoskolyoz
Dişlerde kalabalık görünüm
MI, MVP
İnguinal herni, pankreatit, kc’de yağlanma
Mental retardasyon, CVO
Tromboembolism
B6 vitaminine yanıt (vakaların yarısı)
Homosistinüri (3)
• Laboratuvar:
– Serumda metionin ve homosistein artmış,
sistein azalmıştır
– İdrarda homosistein artmıştır
– Trombositlerin adezivitesi artmıtır
– İdrarda siyanit-nitroprussit testi pozitif
Homosistinüri (4)
– İskelet grafilerinde osteoporoz, skolyoz, kifoskolyoz,
bikonkav vertebralar gözlenir.
– Kc, deri fibroblast kültürü veya fitohemaglutinin ile
uyarılmış lenfositlerde sistatiyonin β-sentetaz aktivitesinin
ölçümü
• Tedavi:
– Sistatiyonin β-sentetaz enziminin kofaktörü olan B6
vitamini (200-1000 mg/gün) (%40 yanıt)
• Mental fonksiyonları korur, tromboembolik olayları azaltır.
–
–
–
–
Folat desteği (1-5 mg/gün)
Betain tedavisi
Antikagulanlar
Metionin alımı kısıtlanmalı (özellikle betain almıyorsa)
• Tarama
– Kromatografi, bakteriyolojik inhibisyon ile
Konjenital glikolizasyon
bozuklukları (CDG)
Konjenital glikolizasyon
bozuklukları (CDG)
Disorder Gene
Enzyme
Key Features
CDG Ia
PMM
2
Phosphomannomutase II
Developmental delay,
hypotonia, esotropia,
lipodystrophy,cerebellar
hypoplasia, stroke like
episodes, seizures
CDG Ib
MPI
Phosphomannose
Isomerase
Hepatic fibrosis, protein
losing enteropathy,
coagulopathy,hypoglycemia
CDG Ic
ALG6
Glucosyltransferase I
Dol-P-Glc:
Man9GlcNAc2-PPDol
Glucosyltransferase
Moderate developmental
delay, hypotonia,
esotropia, epilepsy
Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG)
Disorder Gene
Enzyme
Key Features
CDG Id
ALG3
Dol-P-Man:
Man5GlcNAc2-PPDolMannosyltransferase
Profound psychomotor delay,
optic atrophy, acquired
microcephaly, iris colobomas;
hypsarrhythmia
CDG Ie
DPM 1 Dol-P-Man Synthase I
GDP-Man: Dol-P
Mannosyltransferase
Profound psychomotor delay,
severe developmental delay,
optic atrophy, acquired
microcephaly, epilepsy,
hypotonia, mild
dysmorphism, coagulopathy
CDG If
MPDU MPDU1/Lec35
1
Short stature, icthyosis,
psychomotor retardation,
pigmentary retinopathy
Konjenital glikolizasyon
bozuklukları (CDG)
Disorder
Gene
Enzyme
Key Features
CDG Ig
ALG12
Dol-P-Man:
Man7GlcNAc2PPDol
Mannosyltransferase 607143
Hypotonia, facial dysmorphism,
psychomotor retardation,
acquired microcephaly. Frequent
infections
CDG Ih
ALG8
Dol-P-Glc:
Glc1Man9GlcNAc2-PP-Dol
Glucosyltransferase
Hepatomegaly, protein-losing
enteropathy, renal failure,
hypoalbuminemia, edema,
ascites
CDG Ii
ALG2
Mannosyltransferase IIGDPMan: Man1GlcNAc2-PPDol
Mannosyltransferase
Normal at birth; developmental
delay, hypomyelination,
intractable seizures, iris
colobomas, hepatomegaly,
coagulopathy
Konjenital glikolizasyon
bozuklukları (CDG)
Disorder
Gene
Enzyme
Key Features
CDG Ij
DPAGT1
UDP-GlcNAc: dolichol
Phosphate
N-acetylglucosamine 1phosphate transferase
Severe developmental delay,
hypotonia,
seizures, microcephaly,
exotropia
CDG Ik
ALG1
Mannosyltransferase I
GDP-Man: GlcNAc2-PPDol
Mannosyltransferase
Severe psychomotor
retardation, hypotonia,
acquired microcephaly,
intractable seizures,
fever, coagulopathy, nephrotic
syndrome, early death
CDG IL
ALG9
Mannosyltransferase
Dol-P-Man: Man6 and
8GlcNAc2-PP-Dol
Mannosyltransferase
Severe microcephaly,
hypotonia, seizures,
hepatomegaly
Konjenital glikolizasyon
bozuklukları (CDG)
Disorder
Gene
Enzyme
Key Features
CDG II a
MGAT2
GlcNAc-Transferase 2
(GnT II)
developmental delay,
dysmorphism, stereotypies,
seizure
CDG II b
GLS1
Glucosdase I
Dysmorphism, hypotonia,
seizures, hepatomegaly,
hepatic fiborsis (death at 2.5
months)
CDGIIc
SLC35
GDP-Fucose Transporter
C1/FUC
T1
Recurrent infections,
persistent neutrophilia,
developmental delay,
microcephaly, hypotonia
(normal Tf)
Konjenital glikolizasyon
bozuklukları (CDG)
Disorder
Gene
Enzyme
Key Features
CDGIId
B4GALT1
b1,4 galactosyltransferase
Hypotonia (myopathy),
spontaneous hemorrhage,
Dandy-Walker malformation
CDGIIe
COG7
Conserved oligomeric Golgi
Fatal in early infancy ;
dysmorphism, hypotonia,
intractable seizures,
hepatomegaly, progressive
jaundice, recurrent
infections, cardiac failure.
complex subunit 7
CDGIIf
SLC35A1
CMP-Sialic acid transporter
Thrombocytopenia, no
neurologic symptoms,
normal Tf, abnormal platelet
glycoproteins
Fenilketonüri
Doç. Dr. Yeşim ÖZTÜRK
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Gastroenteroloji, Beslenme ve Metabolizma Ünitesi
2008- İZMİR
Fenilketonüri
 Otozomal resesif
 Fenilalanin hidroksilaz (PAH) eksikliği
 Mutant homozigot fenotip ise;
• metabolik (Kanda fenilalanin yüksekliği-HPA)
• klinik
(Kognitif gelişim ve fonksiyonda gerilik)
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Fenilketonüri
(PKU;MIM# 261600)
İlk kez 1934 yılında Asbjorn Fölling tarafından
Norveçli bir ailenin iki çocuğunda
“phenylpiruvic oligophrenia”
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Fenilketonüri
1953’te Jervis, hepatik fenilalanin hidroksilaz (PAH)
aktivitesindeki eksikliği
1954-55’te Bickel, Woolf, Armostrong ve Tyler,
diyette fenilalanin kısıtlamasının zeka geriliğini önlediği
1963’te Gutrie ve Susi tarafından Gutrie testi
yenidoğan tarama programı
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Fenilketonüri
(PKU;MIM# 261600)
1980’lerde PAH geninin cDNA’sı klonlandı
1990’larda PAH Mutasyon Analiz Konsorsiyumu
PAHdb online database
PAH’ın yapısı 2-Ao rezolüsyonda tanımlandı
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Fenilketonüri
(PKU;MIM# 261600)
21. yüzyılın ilk 10 yılı için
basit mendelian fenotipin bir prototipi
kompleks bir hastalık
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Gıdalardan gelen Kaslardan gelen
protein
protein
FENİLALANİN
Fenilalanin hidroksilaz
BH4
6-Laktoil
6-OH-Oksopropil
tetrahidropiterin tetrahidropterin
6-piruvoil
tetrahidropiterin
GTP
Dihidroneopiterin
trifosfat
Neopiterin
(idrar)
Feniletilamin Fenilpiruvat
Fenilasetat
Glutamin
Fenilasetilglutamin
Fenillaktat
4-OH-fenilasetat
BH2
TİROZİN
Hiperfenilalaninemi nedenleri
• Kalıtsal




Klasik fenilketonüri (FKÜ)
Hafif hiperfenilalaninemiler
Tetrahidrobiyopterine yanıt veren hiperfenilalaninemiler
Tetrahidrobiyopterin (BH4) metabolizması bozuklukları
• Akkiz
Sirkadian ritm
 Kwashiorkor
 Obezite
 Yanıklar (vücut yüzeyinin ≥%20’sini kapsayan yanıklarda 0-7 gün sonra)
 Enfeksiyonlar (fenilalanin/tirozin oranı artar)
 Karaciğer hastalıkları
 Böbrek yetmezliği
 Metotreksat tedavisi (fenilalanin/tirozin oranı artar)
 Yenidoğanlarda geçici tirozinemi ile birlikte
 Prematürelerde geçici olarak
Metabolik fenotipleri
• Klasik fenilketonüri (FKÜ)
Plazma FA düzeyi: >20 mg/dL
İdrarda fenilketonlar (fenilpiruvat, fenilasetat)
• Hiperfenilalanineminin hafif formları, Non-PKU HPA
Plazma FA düzeyi: 2-20 mg/dL
İdrarda fenilketonlar -
• Kofaktör BH4 eksikliğine bağlı hiperfenilalaninemiler
Guanozin trifosfat siklohidrolaz eksikliği
6-piruvoiltetrahidropiterin sentaz eksikliği
Dihidropiteridin redüktaz eksikliği
Karbinolamin dehidrataz eksikliği
• HPA’nın eşlik etmediği tetrahidrobiopterin bozuklukları
Klasik Fenilketonüri
• Görülme sıklığı; dünyada 1:10 000, Ülkemizde 1:4500
Her yıl ülkemizde 250-300 çocuk bu hastalıkla doğmakta,
her 20-25 kişiden biri taşıyıcı
• Ülkemizde en sık tanımlanan mutasyon
IVS10nt546
• Prenatal tanısı mümkün
Klasik Fenilketonüri-klinik
• Doğumda normal
• Kusma
• Nörolojik bulgular:
 Yavaş gelişen mental retardasyon, çevreye ilgisizlik




Hiperaktif derin tendon refleksleri ile beraber hipertonisite
Hiperaktivite, amaçsız hareketler, ritmik sallanma ve atetoz
%25’inde nöbet, %50’sinden fazlasında EEG anormallikleri
Mikrosefali
Klasik Fenilketonüri-klinik
• Deri ve deri ekleri
Kardeşlerine göre daha açık renkli
Bazen seboreik veya ekzematoid, skleroderma benzeri deri
döküntüleri
• Küf kokusu
• Geniş aralıklı dişlerle birlikte belirgin maksilla
• Dişlerde mine hipoplazisi
• Büyüme geriliği
Hafif HPA, Non-PKU HPA-klinik
• Asemptomatik kalabilirler ancak yaşla ilerleyen beyin hasarı
gelişebilir
Fenilketonüri- yenidoğanda
tarama
•
•
•
•
•
•
Gutrie testi (duyarlılığı >%90, yalancı pozitiflik oranı <%1)
Florometrik
Enzimatik
Kağıt veya ince tabaka kromotografisi
HPLC
Ardışık kütle spektrometrisi
Türkiye’de fenilketonüri tarama
programı
1983
1987
HÜTF - TÜBİTAK “Türkiye’de FKÜ insidansı-pilot çalışma”
36 ilde,
1993-2006
“yenidoğan FKÜ tarama programı”
Sağlık Bakanlığı, Hacettepe, Dokuz Eylül, İstanbul,
Cumhuriyet Üniversiteleri işbirliği ile
25.12.2006..
“neonatal tarama programı”
Sağlık Bakanlığı
Taramada pozitif sonuç
2-4 mg/dL
 Klasik fenilketonüri
 Kalıcı HPA’ler
 Geçici HPA’ler
 Yalancı pozitiflik
Tarama
Hangi yaşta olursa olsun,
mental retarde veya nedeni bilinmeyen hiperaktivite,
agresyon, kendine dönük yıkıcı davranışları olan, pikası
bulunan vakalarda FKÜ akılda bulundurulmalıdır.
Klasik Fenilketonüri-tanı
• Demir-3-klorür (FeCl3) testi
idrarda fenilpiruvat atılımı
• Kanda fenilalanin artışı
Florometrik, enzimatik, yüksek basınçlı sıvı kromotografisi
• Sık görülen mutasyonların bakılması
Fenilketonüri tedavisi
Ömür boyu,
hassasiyetle sürdürülen,
programlı, multidisipliner bir yaklaşım
Amaç kan FA düzeyini düşürmek veya normale indirmek
Blau N, Disor of Phe and BH4 Metabolism, 2006
Fenilketonüri tedavisi
•
•
•
•
•
Düşük fenilalanin içeren diyetle tedavi
Büyük nötral amino asitlerle (LNAAs) tedavi
BH4 ile tedavi
Enzim tedavisi
Gen tedavisi
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Blau N, Disor of Phe and BH4 Metabolism, 2006
Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi
Daha erken, daha agresif, daha uzun-ömür boyu
Kan fenilalanin düzeyi >10mg/dL olan her vaka
tedavi edilmelidir
Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi
Fenilalanin içermeyen formulalar, tıbbi besinler
Günlük fenilalanin ihtiyacı için doğal besinler diyete eklenir
Hedeflenen kan FA düzeyi: yenidoğan-12 yaş = 2-6 mg/dL
12 yaş üzeri =2-15 mg/dL
Hedef günlük tirozin alımı 100-120 mg/kg/gün
Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi
• Diyet tedavisi almakta olan hastada yüksek FA düzeylerinin
nedenleri;
 Enfeksiyonlar, travmalar, cerrahi girişimler sonucu artmış katabolizma
 Diğer esansiyel amino asitlerin ve/veya enerjinin yetersiz alınması
 Büyüme hızının yavaşlaması sonucu azalmış FA gereksinimi
 Tedaviye uyumun iyi olmaması
• Normalden düşük FA düzeylerinin nedenleri;
 Büyümenin hızlanmasına bağlı FA gereksiniminde artış
 Enfeksiyonları izleyen anabolik dönem
 Diyetin iyi anlaşılamaması veya bebeğin verilen besinleri
reddetmesi sonucu yetersiz alım
Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi
• Diyet tedavisi sırasında gelişen ciddi FA eksikliğinin semptom ve
bulguları









Büyüme geriliği
PEM
Deri döküntüleri
Megaloblastik anemi, kemik iliği prekürsör hücrelerinde vakuolizasyon
Osteolitik lezyonlar
Konvulziyon
İshal
Saç dökülmesi
Ölüm
Tedavi süresi
Ömür boyu
Tedavi erken kesilirse:
 kognitif fonksiyonlarda bozulma
 konsantrasyon süresinde kısalma, unutkanlık
 depresyon, anksiyete, agorafobi, benlik saygısında azalma
 ani gelişen dismiyelinizasyonla karakterize nörolojik tablolar
NIH consensus, Pediatrics 2001;108:972-82
Hanley et al, Am J Med 2004;590-95
•Büyük nötral amino asitlerle
(LNAAs) tedavi
“ tirozin, izolösin, lösin, valin, triptofan, metiyonin, histidin”
Fenilalanini parankim hücrelerinin içine taşıyan sistemin
(L-tip taşıyıcı-Na+bağımsız)
ortak kullanımı-yarışma
Bu taşıma sistemi kan- beyin bariyeri için de geçerli
FA’den kısıtlı diyet ile birlikte LNAA verilmesi güvenli
ve etkin
(HPA’yi %50 )
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Hanley et al, Am J med 2004;590-95.
•BH4 ile tedavi
(6-R-erythro-5,6,7 tetrahydrobiopterin)
Sentetik BH4 preparatı: Sapropterin-Kuvan
FA’den kısıtlı diyetle birlikte veya tek başına sentetik BH4 preparatı
• BH4 yükleme testine cevap veren,
• PAH geninde belirli mutasyonları olan Hafif HPA ve FKÜ vakalarında
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Blau N, Disor of Phe and BH4 Metabolism, 2006
Enzim yerine koyma tedavisi
• FKÜ fare modellerinde
Fenilalanin amonyak liyaz (PAL)
Fenilalanin
PAL
amonyak
trans-cinnamic asit
Gen tedavisi
• FKÜ fare modellerinde,
Fare Pah-cDNA içeren rekombinant adenoassociated virus serotip 8
Sarkissian et al, Proc Natl Acad Sci USA 1999; 2339-44
Scriver CR, Hum Mutat 2007;28:831-45
Dihidropteridin redüktaz eksikliği
tedavisi
•
Fenilalaninden kısıtlı diyet
Kan FA düzeyi normale yakın tutulmalı
• L-Dopa/carbidopa/5-hidroksitriptofan/Folinik asit
Trimetoprim sülfametoksazol veya metotreksat kullanılmamalı !
Dihidropteridin redüktaz eksikliği
tedavisi
Yaş
İlaç/diyet
Doz
(mg/kg/gün)
Doz/gün
(n)
yenidoğan
L-Dopa
Karbidopa
5-hidroksitriptofan
Folinik asit
Diyet
1-3
%10-20*
1-2
15-20 mg/gün
3-6
3-6
3-6
1-2
<1-2 yaş
L-Dopa
Karbidopa
5-hidroksitriptofan
Folinik asit
Diyet
4-7
%10-20
3-5
15-20 mg/gün
3-6
3-6
3-6
1-2
>1-2 yaş
L-Dopa
Karbidopa
5-hidroksitriptofan
Folinik asit
Diyet
8-15
%10-20
6-9
15-20 mg/gün
3-6
3-6
3-6
1-2
İzlem
• Periyodik olarak entelektüel, nörolojik, nöropsikolojik,
davranışsal incelemeler
• Prognoz tanı alıp tedaviye başladığı yaş ve mutasyon
tipi ile ilişkilidir.
PAH eksikliği
Yaş
Biyokimyasal izlem*
Klinik izlem
0-3 ay
4-12 ay
1-2 yıl
2-3 yıl
4-6 yıl
7-9 yıl
10-12 yıl
13-15 yıl
Adölesan/Erişkin
Maternal FKÜ
7-14 günde bir
7-14 günde bir
7-14 günde bir
7-14 günde bir
14 günde bir
14 günde bir
Aylık
Aylık
Aylık-2 ayda bir
Haftalık
1-3 ayda bir
1-3 ayda bir
2-6 ayda bir
2-6 ayda bir
3-6 ayda bir
6 ayda bir
6 ayda bir
6 ayda bir
6-12 ayda bir
İki ayda bir
Entellektüel
ve kişilik
gelişimi
Kontrol
Kontrol
Kontrol
Kontrol
Kontrol
Kontrol
Blau N, Disor of Phe and BH4 Metabolism, 2006
Maternal fenilketonüri/HPA
Gelişen fetüste kalıcı hasara neden olan
metabolik bir embriyopati
Mikrosefali
• Mental retardasyon
• Kalp anomalileri
• Düşük doğum ağırlığı
•
Maternal fenilketonüri/HPA
• FKÜ ya da HPA’li her anne, gebelik boyunca hatta, prekonsepsiyonel
dönemde tedavi edilmeli,
• Konsepsiyondan en az 3 ay önce kan FA düzeyinin <6mg/dL olmalı,
• Kan FA düzeyi haftada iki kez ya da en az hafta bir kez kontrol edilmeli,
• B12, folik asit gibi diğer vitamin ve nutrient alımına özen gösterilmeli,
• Psikososyal destek verilmeli