Gebelikteki HBV Enfeksiyonlarına Yaklaşım

Gebelikteki HBV Enfeksiyonlarına Yaklaşım

GEBELİKTEKİ HBV
ENFEKSİYONLARINA
YAKLAŞIM
Doç. Dr Selma Tosun
Viral Hepatitle Savaşım Derneği
ABD’de rutin HBV aşılaması
uygulamaya konduğundan beri 6800
perinatal HBV enfeksiyonu ve ek olarak yaşamın ilk
10 yılında gerçekleşmesi beklenen 18.700 HBV
enfeksiyonu önlenmiş oluyor .
ACIP tüm gebelere HBsAg bakılmasını öneriyor.
Centers for Disease Control and Prevention. A comprehensive immunization strategy
to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States:
recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part
1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep
2005;54(RR-16):1–31.
Eğer gebeye önceden HBsAg bakılmadıysa ve bazı
riskleri varsa doğumda bakılmalı
Anneden bebeğe geçiş in utero, doğum sırasında
veya doğumdan sonra olabilir.
Guntupalli SR, Steingrub J. Hepatic disease and pregnancy: an overview of diagnosis
and management. Crit Care Med 2005;33(10):S332–9
.
Gebeliğin tüm trimestrlerinde HBV aşısı güvenlidir.
 Levy ve Koren HBV aşısının gebeliğin erken
döneminde bile yapılmış olsa güvenli olduğunu
bildirmiş.

*Buchanan C, Tran TT. Management of chronic hepatitis B in pregnancy.
Clin Liver Dis 2010;14:495-504.
*Levy M, Koren G. Hepatitis B vaccine in pregnancy:
maternal and fetal safety. Am J Perinatol 1991;8(3):227–32.
Uygun immunproflaksi seçeneğine rağmen hala
perinatal geçiş kronik HBV enfeksiyonu açısından
önemini korumaktadır ve her yıl 50 milyon yeni HBV
olgusu tanısı konmaktadır.
2006 yılında toplumdaki HBsAg pozitifliği %8 ve
üzerinde olan 87 ülkede doğan tüm bebeklerin
sadece %36’sına doğumda HBV aşısının
yapılabildiği bildirilmiştir
Centers for Disease Control and Prevention. Implementation of newborn hepatitis B
vaccination—worldwide, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(46):1249–52.

Gebelikte akut HBV oranı düşük.
*Valdes RE, et al. Acute viral hepatitis during pregnancy].Rev Chikena Infectol 2010
Dec;27(6):505-12. Epub 2011 Jan 7.
Gebelikte akut HBV geçirilmesi teratojen etkili
değildir bu nedenle gebeliğin sonlandırılması
gerekmez .
 Akut HBV nedeniyle bebeğe vertikal geçiş ilk
trimestre %10 dan fazla iken son trimestrde
geçirilirse %60-90’a ulaşmaktadır.


Bu nedenle gebelikte HBV riski olan gebeler
aşılanmalı, şüpheli temas söz konusu ise HBIG
uygulanmalıdır.
Yeni tamamlanan bir metaanaliz
1995-2005 yılları arasında toplam 297 664 gebenin
kaydı incelenmiş, 1446 gebede HBV, HCV veya ikisi
birden varmış.
HBV’li gebelerde erken doğum riski yüksek bulunmuş
Hem HBV+HCV koenfeksiyonu olan gebelerde
antepartum kanama riski yüksek bulunmuş.
HBV ile intrauterin gelişme geriliği veya preeklampsi
arasında ilişki saptanmamış.
*Reddick KL, et al. Pregnancy outcomes associated with viral hepatitis. J Viral
Hepat. 2011 Jul;18(7):e394-8. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01436.x.
HBeAg pozitif annelerin bebeklerine geçiş riski
%70-90 dır ve bu bebeklerin %90’ı kronik enfekte
olur.
 HBeAg negatif annelerin bebeklerine geçiş riski
%10-40 olup bu bebeklerin de %40-70’i kronik
olarak enfekte olur


Buchanan C, Tran TT. Management of chronic hepatitis B in pregnancy. Clin Liver
Dis 2010;14:495-504.

Alter MJ. Epidemiology of hepatitis B in Europe and worldwide. J Hepatol
2003;39(Suppl 1):S64–9.
Ama bu bebeklere aşı+HBIG uygulanırsa geçiş
riski %5-10 a düşer.
*Tran T. Hepatitis B and pregnancy. Curr Hepat Rep 2009;8(4):154–6.
HBIG 1980’lerin başlarında kullanılmaya başlandı
ve bu şekilde anneden bebeğe geçiş azaldı;
aşı+HBIG nin birlikte kullanımıyla da geçiş %3-7’ye
kadar düştü
*Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in Pregnancy. Clin Liver Dis 2007(11):945-963.
* Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, et al. Hepatitis B immune globulin (HBIG) e fficacy in
the interruption of perinatal transmission of hepatitis B virus carrier state. Initial report
of a randomized double-blind placebo-controlled trial. Lancet 1981;2(8243):388–93.
*Wong VC, Ip HM, Reesink HW, et al. Prevention of the HBsAg carrier state on newborn
infants of mothers who are chronic carriers of HBsAg and HBeAg by administration of
hepatitis-B vaccine and hepatitis-B immunoglobulin. Double-blind randomized placebocontrolled study. Lancet 1984;1(8383):921–6.
Bununla birlikte HBeAg pozitif gebelerin
bebeklerine aşı+HBIG yapılsa bile
bebeklerin %10-20’si taşıyıcı olabilmektedir.
* Xu DZ, Yan YP, Choi BC, et al. Risk factors and mechanism of transplacental
transmission of hepatitis B virus: a case-control study. J Med Virol 2002;67(1):20–6.
* Xu ZY, Duan SC, Margolis HS, et al. Long-term e fficacy of active postexposure
immunization of infants for prevention of hepatitis B virus infection. United StatesPeople’s Republic of China Study Group on Hepatitis B. J Infect Dis 1995;171(1):54–60.
* Wang JS, Zhu QR, Wang XH. Breastfeeding does not pose any additional risk of
immunoprophylaxis failure on infants of HBV carrier mothers. Int J Clin Pract
2003;57(2):100–2.
Wang ve ark. bir çalışmada HBeAg pozitif
annelerin bebeklerinde immunproflaksinin
%25 başarısız olduğunu bildirmiş ve bu
bebeklerin yarısının in utero enfekte
olduğunu bildirmişler ( çünkü doğumda
bebeklerde HBsAg ve HBV DNA pozitifmiş)
Bu yazarlar HBV’nin plasentadaki tüm hücre
tiplerini enfekte edebildiğini ve plasental
enfeksiyonun in utero geçişin muhtemel
mekanizması olabileceğini bildirmişler
*Wang JS, Chen H, Zhu QR. Transformation of hepatitis B serological
markers in babies born to hepatitis B surface antigen positive mothers.
World J Gastroenterol 2005;11(23):3582–5.
Aynı yazarlar daha önceki bir çalışmalarında da
immunproflaksi başarısızlığının en önemli
nedeninin in utero enfeksiyon olduğunu
bildirmişler
*Wang JS, Zhu QR, Wang XH. Breastfeeding does not pose any additional risk of
immunoprophylaxis failure on infants of HBV carrier mothers. Int J Clin Pract
Wang ve ark annesi HBeAg pozitif olan
bebeklerin üçte birinde yaşamın 1. ayında hala
HBeAg nin saptanabildiğini ancak enfekte
olmayan bebeklerde dördüncü aydan önce
kaybolduğunu bildirmiştir
 Transplasental geçen antiHBe hemen hemen
tüm bebeklerde 12. aydan önce kaybolur. Yine
transplasental geçen antiHBc 12. aya kadar
veya daha uzun süre pozitif kalabilir ama en geç
24.ayda kaybolur. İzole antiHBc nin 2 yıldan
fazla sürmesi geçirilmiş enfeksiyonun göstergesi
olabilir.

HBV aşısı ve HBIG yapılması bebeğe geçişi önemli
ölçüde azaltıyor ama annesi HBeAg pozitif olan ve
HBV DNA düzeyi yüksek olan gebelerde bebeğe
bulaşma riski yüksek.
*Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy.
Clin. Liver Dis. 2007;11(4):954-963.
Yeni yapılan bir çalışmada HBsAg pozitif
annelerden doğan 621 bebek (Ocak 2008-Aralık
2009) çalışmaya dahil edilmiş. Tüm bebeklere 01-6. aylarda 10 mcg HBV aşısı ve doğumda ve 15
günlükken 200 IU HBIG yapılmış. Yedinci ayda
HBsAg ve antiHBs bakılmış.
Sonuçta:
* 621 bebekten %2.9’unda immunproflaksi
başarısız ( HBsAg pozitif)
*%1.4’ü yanıtsız (antiHBs saptanamıyor)
*594 (%95.7’si) yanıtlı
Yanıtlı 594 bebek gruplara ayrılmış:
 1.Grup: 22 bebek. 10-99 IU/mL
 2.Grup:191 bebek. 100-999 IU/mL
 3.grup:381 bebek:>1000 IU/mL
Immunproflaksinin başarısızlığı
HBeAg negatiflerde %0,
HBeAg pozitiflerde %5.2
Zou H. Chen Y, Duan Z, Zhang H. Protective Effect of Hepatitis B Vaccine Combined with
Two-Dose Hepatitis B Immunoglobulin on Infants Born to HBsAg-Positive Mothers.PLoS
One. 2011;6(10):e26748. Epub 2011 Oct 28.
Bir başka çalışma 1992-1996 yılları arasında
 190 bebek, annelerin yaşı ortalama 25.5 yaş,
%28’i HBeAg pozitif
Bebeklere aşı+HBIG yapılmış, aşı 0-1-6 olarak
uygulanmış
 Bebeklerin ikisi aşı programı bitmeden HBV ile
enfekte olmuş

* Jackson JG. et al. The success of hepatitis B prevention in infants of chronic
hepatitis B carrier mothers. Am J Obstet Gynecol 178(1:2):poster 769
Hem aşı hem de HBIG yapılmasına rağmen
annedeki yüksek viremi nedeniyle veya
intaruterin geçiş nedeniyle ya da HBV mutasyonu
nedeniyle HBV enfeksiyonu görülebilmektedir
* Ngui SL, O’Connell S, Eglin RP, et al. Low detection rate and maternal prove- nance of
hepatitis B virus S gene mutants in cases of failed postnatal immunopro- phylaxis in England
and Wales. J Infect Dis 1997;176(5):1360–5.
* Lee SD, Lo KJ, Tsai YT, et al. Maternal hepatitis B virus DNA in mother infant
transmission. Lancet 1989;1(8640):719.
*Karthigesu VD, Allison LM, Ferguson M, et al. A hepatitis B virus variant found in the sera
of immunised children induces a conformational change in the HBsAg ‘‘a’’ determinant. J Med
Virol 1999;58(4):346–52.
HBEAG NEGATİFLERDE VİREMİ ?
109 taşıyıcı gebeden ve bebekten kan alınmış.
HBsAg pozitif annelerin çoğunluğu (%92.7)
HBeAg negatif olmasına rağmen
%73.4’ünde saptanabilir HBV viremisi
saptanmış.
 Neonatal viremi HBeAg pozitif annelerin
bebeklerinde %37.5(3/8), HBeAg negatif
annelerin bebeklerinde ise %23.8 (24/101)
imiş. (p=0.025)
 Hiçbir bebekte kronik HBV gelişmemiş ama bir
bebekte subklinik hepatit olmuş
*Papaevangelou V. et al. HBV viremia in newborns of HBsAg (+) predominantly
Caucasian HBeAg (-) mothers. Journal of Clinical Virology. 2010
İntrauterin enfeksiyon birçok faktörle ilişkili:
Virüsün yapısı,
HBV mutasyonları,
HBV DNA düzeyi,
Plasental bariyer,
Annenin immün durumu ve
Fetüsün duyarlılığı
*Su HX, Xu DZ, Li D, et al. Heterogeneity analysis of the hepatitis B virus genome in
intrauterine infection. J Med Virol 2005;77(2):180–7.
*Hsu HY, Chang MH, Ni YH, et al. Surface gene mutants of hepatitis B virus in infants
who develop acute of chronic infections despite immunoprophylaxis. Hepatology
1997;26(3):786–91.
Az görülmekle birlikte intrauterin enfeksiyon önemli.
Çünkü bazen embriyonik gelişme sırasında HBV
antijeni erken dönemde bulaşarak HBV antijenine
karşı immun toleran olmaya yol açmakta
HBeAg pozitif annelerden doğan bebeklerde,
HBeAg negatif annelerden doğan bebeklere
göre daha fazla persistans söz konusu olmakta
* Milich DR, Jones JE, Hughes JL, et al. Is a function of the secreted hepatitis B e
antigen to induce immunologic tolerance in utero? Proc Natl Acad Sci U S A
1990;87(17):6599–603.
*Milich D, Liang TJ. Exploring the biological basis of hepatitis B e antigen in
hepatitis B virus infection. Hepatology 2003;38(5):1075–86.
INTRAUTERİN GEÇİŞ HBIG İLE
ÖNLENEBİLİRMİ?
Taşıyıcı annelerden doğan 214 bebek
Bebeklerden doğumda (aşı ve HBIG den önce),0,1,7,24
ve 36. aylarda kan alınmış
Anneden bebeğe geçiş 10/214 bebekte (%4.7)
Perinatal geçiş 8/214 (%3.7), intrauterin geçiş 2/214 (%0.9)
36 hafta sonra tüm perinatal geçiş olanlar HBsAg negatife
Bu sonuç
İU geçişin HBIG ile önlenemediğini gösteriyor
dönmüş, intrauterin geçenler ise taşıyıcı kalmış.
*Shao ZJ. et al.Mother-to-infant transmission of hepatitis B virus: a Chinese experience.
J Med Virol. 2011 May;83(5):791- 5. doi: 10.1002/jmv.22043. Epub 2011 Feb 25.
HBsAg genellikle plasentayı geçmez fakat
annedeki HBeAg nin plasenta aracılığıyla
anneden fetüse geçebildiği ve intrauterin olarak
T hücre toleransına yol açabildiği
düşünülmektedir.
*Wang JS, Zhu QR. Infection of the fetus with hepatitis B e antigen via placenta.
Lancet 2000;355(9208):989.
*Jonas M. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Int
2009;29(Suppl 1):133–9.

Doğumun sezeryanla yapılmasının geçişi
azalttığına ilişkin kanıt yok
(2007 de böyle deniyordu)
*Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in Pregnancy. Clin Liver Dis 2007(11):945-963.
2008 yılında yapılan bir çalışmada;

Cochrane veri tabanı , EMBASE, Pub Med, Chinese Biomedical
Literature Database (1950-2008 arası) taramışlar. 789 kişiyi içeren 4
randomize çalışma bulmuşlar.

Sonuçta elektif sezeryanla doğumun vaginal doğuma göre geçiş oranını
azalttığını belirlemişler (%10.5 &%28, p= 0.000001)
*Jin Yang, Xue-mei Zeng, Ya-lin Men and Lian-san Zhao . Jin Yang.et al. Elective caesarean section versus
vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus – a systematic review. Virol J.
2008; 5: 100. .
Erken doğum tehdidi olduğunda;
 Villöz kapiller endotel hücrelerindeki HBV
 Anne kanındaki HBeAg pozitifliğinin transplasental
sızması
 Doğum sırasında servikal sekresyonlara ve anne
kanına maruz kalma
 Maternal HBV deki spesifik allelik mutasyonlar
Tüm bu nedenlerle bebeğe HBV geçiş risk artar
*Burk RD, Hwang LY, Ho GY, et al. Outcome of perinatal hepatitis B virus
exposure is dependent on maternal virus load. J Infect Dis 1994;170:1418–23.
*Pande C, Kumar A, Patra S, et al. High maternal hepatitis virus DNA levels but
not HBeAg positivity predicts perinatal transmission of hepatitis B to the
newborn. Gastroenterology 2008;134:A-760.
138 gebe—102 çalışmayı tamamlamış
15 i (%14.7) spontan preterm doğum yapmış
44 bebek aşı şemalarını tamamlayıp 12 aya
kadar izlenmiş
*Erken spontan doğumla kordon kanında
HBV DNA varlığı arasında anlamlı ilişki
saptanmış.
*Gebede doğum sırasında HBV DNA >10.00
kopya /mL üzerinde ise kordon kanında HBV
DNA bulunma olasılığının yüksek olduğu
belirlenmiş

Elefsiniotis IS, Tsoumakas K, Papadakis M, Vlachos G, Saroglou
G, Antsaklis A. Importance of maternal and cord blood viremia in
pregnant women with chronic hepatitis B virus infection. Eur J
Intern Med. 2011 Apr;22(2):182-6. Epub 2011 Jan 7.

Elefsiniotis IS, Papadakis M, Vlachos G, Vezali E, Tsoumakas K,
Saroglou G, Antsaklis A. Presence of HBV-DNA in cord blood
is associated with spontaneous preterm birth in pregnant
women with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus
infection. Intervirology. 2011;54(5):300-4. doi:
10.1159/000321356. Epub 2011 Feb 12.

Elefsiniotis IS, Tsoumakas K, Papadakis M, Vlachos G, Saroglou
G, Antsaklis A. Importance of maternal and cord blood viremia in
pregnant women with chronic hepatitis B virus infection. Eur J
Intern Med. 2011 Apr;22(2):182-6. Epub 2011 Jan 7.
İNTRAUTERİN GEÇİŞİN
ENGELLENMESİ
İntrauterin HBV geçişi HBIG, HBV aşısı ve
lamivudinle engellenebilmektedir.
Çin’den yapılmış çalışmalar var.
Bir çalışmada gebeliğin 28,32 ve 36. haftasında
HBIG uygulanmış ve HBV geçişi %22-%27’den
%7.4 ve %10.5 e düşmüştür.
Ayrıca bu uygulamanın bebeğin aşı yanıtı
üzerine de olumlu etkisi olduğu bildirilmiştir.
*Li XM, Shi MF, Yang YB, et al. Effect of hepatitis B immunoglobulin on
interruption of HBV intrauterine infection. World J Gastroenterol
2004;10(21):3215–7.
*Xiao XM, Li AZ, Chen X, et al. Prevention of vertical hepatitis B transmission
by hepatitis B immunoglobulin in the third trimester of pregnancy. Int J
Gynaecol Obstet 2007;96(3):167–70 [Epub February 12, 2007].
Li ve ark. benzer bir çalışma
Bir grup gebeye 28. haftadan başlayarak 4 hafta arayla 200
IU HBIG uygulamış,
diğer gruba da yine 28. haftadan başlayarak günde 100 mg
lamivudine vermişler ve doğumdan sonraki 30. güne kadar
devam etmişler
Kontrol grubunda da HBsAg pozitif anneler yer almış.
Sonuç;
HBIG grubunda geçiş %16.1,
Lamivudine grubunda %16.3,
Kontrol grubunda da % 32.7
HBIG ve lamivudine grupları arasında istatistiksel fark
saptanmamış.
*Li XM, Yang YB, Hou HY, et al. Interruption of HBV intrauterine transmission: a clinical
study. World J Gastroenterol 2003;9(7):1501–3.
1990-2008 arası 5900 bebeği kapsayan 37
randomize kontrollü çalışma
 Anneye yapılan HBIG uygulaması anneden
bebeğe geçişte yararlı
*Shi Z, Li X, Ma L, Yang Y. Hepatitis B immunoglobulin injection in pregnancy to
interrupt hepatitis B virus mother-to-child transmission-a meta-analysis. Int J Infect
Dis. 2010 Jul;14(7):e622-34. Epub 2010 Jan 27.
Ama Yuan ve ark. anneye HBIG uygulamanın
yararını görmediklerini belirtmişler.
Bu çalışmada 3 doz HBIG yapılan annelerin
bebeğinde başarı %88, diğerinde %86. 53
*Yuan J, Lin J, Xu A, et al. Antepartum immunoprophylaxis of three doses of
hepatitis B immunoglobulin is not e ffective: a single-center randomized study. J
Viral Hepat 2006;13(9):597–604.





63 makaleyi içeren yeni bir review
Annede HBV DNA > 10 6 ise ve HBeAg pozitifse geçiş yüksek.
Anneye gebelikte HBIG yapılması, bebeğe çift doz aşı
yapılması ve emzirmeden kaçınma anneden bebeğe
geçişte etkili değil.
Yüksek viremik annelerde gebeliğin geç döneminde
antiviral verilmesi etkili
Elektif sezeryan da geçişi azaltmada etkili olabilir
*Pan CQ,et al. An Algorithm for Risk Assessment and Intervention of Mother to Child
Transmission of Hepatitis B Virus. Clin. Gastroenterol Hepatol. 2011 Nov 8. [Epub
ahead of print]
Hollanda’da yapılan 10 yıllık bir metaanaliz (1982-1992)
Doğumdaki aşı+HBIG uygulamasının başarısını
aktif olarak etkileyen tek faktör HBV DNA düzeyi
Annedeki HBV DNA düzeyi ;
150 pg/mL den düşük olan tüm bebeklerde %100 başarı
150 pg/mL den büyüklerde başarı oranı %68
Bu bebeklerin sekizi yaşamın ilk 1 yılı içinde HBsAg
pozitif olarak kalmış. Taşıyıcı kalan bu sekiz
bebeğin yedisinin annesinde de yüksek HBV DNA
düzeyleri olduğu saptanmıştır
Avustralya 2002-2008 yılları arasında 313 taşıyıcı gebe
Gebelerden 47’sinde HBeAg pozitif ve HBV DNA > 10 8
47 bebeğin dördü (%9) HBsAg pozitif aHBs negatif
Bu dört bebekten üçüne doğumda aşı+HBIG yapılmış
DNA düzeyi < 10 8 olan diğer annelerin bebeklerine
HBV geçişi saptanmamış
Bu çalışmanın sonucunda HBeAg pozitifliği ve HBV
DNA düzeyinin 10 8 den yüksek olmasının
perinatal geçişle yakın ilişkili olduğu bildirilmiş
Emzirme

Anne sütüyle HBV geçişi konusu 1970 lerde ve
1980 lerde birkaç çalışmada bildirilmiş.
*Woo D, Cummins M, Davies PA, et al. Vertical transmission of hepatitis B surface
antigen in carrier mothers in two west London hospitals. Arch Dis Child
1979;54(9):670–5.
*Chen DS, Hsu NH, Sung JL, et al. The Hepatitis Steering Committee and the
Hepatitis Control Committee. A mass vaccination program in Taiwan against
hepatitis B virus infection in infants of hepatitis B surface antigen-carrier mothers.
JAMA 1987;257(19):2597–603.
Hong Kongda yapılan bir çalışmada anne sütü
örneklerinde %72 oranında HBsAg gösterilmiş
 1975 yılında Beasley ve ark.
anne sütüyle beslenen bebeklerde %53,
mama ile beslenenlerde de %60 oranında
enfeksiyon oranı bildirmiş.
 Bu bebeklerin hiçbirine aşı ve HBIG uygulanmamış.

*Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, et al. Evidence against breastfeeding as a
mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet 1975;2(7938):740–1.

Hill ve ark benzer bir çalışma yapmış. Prospective
longitudinal çalışma. Tüm bebeklere aşı ve HBIG
yapılmış,aşılar tamamlanmış.
Bebekler 15 aya kadar izlenmiş
Enfeksiyon oranı 369 bebekte %2.4 olarak
saptanmış. Bebeklerden 101’ i anne sütüyle, 268’ i
mamayla beslenmiş
Bebeklerin annelerinde HBeAg pozitifliği açısından
anlamlı farklılık yokmuş
Sonuçta;
anne sütüyle beslenenlerde vertikal geçiş %0,
mamayla beslenenlerde % 3 imiş.
*Hill JB, Sheffield JS, Kim MJ, et al. Risk of hepatitis B transmission in breastfed infants of chronic hepatitis B carriers. Obstet Gynecol 2002;99(6):1049–52.

Hong Kong’dan Tseng ve ark ile İtalya’dan De
Martino ve ark ları da benzer sonuçları
bildirmişler .
*Tseng RYM, Lam CWK, Tam J. Breastfeeding babies of HBsAg positive mothers
[letter]. Lancet 1988;2(8618):1032.
*De Martino M, Appendino C, Resti M, et al. Should hepatitis B surface antigen
positive mothers breastfeed? Arch Dis Child 1985;60(10):972–4.

Özellikle düşük gelirli, su kaynakları güvenli
olmayan , alt yapısı yeterli olmayan ülkelerde anne
sütü son derece önemli.
*Petrova M, Kamburov V. Breastfeeding and chronic HBV infection: clinical and social
implications. World J Gastroenterol. 2010 Oct 28;16(40):5042-6.
Bu nedenle aşı ve HBIG
yapıldıktan sonra emzirme ve
mama ile beslenmenin farkı yok.
ABD’de de American Academy of Pediatrics
emzirmeyi kontrendike kabul etmiyor .
Ama emzirenlerde antiviral kullanımı uygun değil
*Gartner LM, Morton J, Lawrence RA, et al. American Academy of Pediatrics Section on
Breastfeeding. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics 2005;115:496–506.
Bazı çalışmalarda babadan
bebeğe geçiş te
gösterilmiştir.
*Hadchouel M, Scotto J, Huret JL, et al. Presence of HBV DNA in spermatozoa: a
possible vertical transmission of HBV via germ line. J Med Virol
1985;16(1):61–6.
*Wang S, Peng G, Li M, et al. Identification of hepatitis B virus vertical
transmission from father to fetus by direct sequencing. Southeast Asian J Trop
Med Public Health 2003;34(1):106–13.
*Huang JM, Huang TH, Qiu HY, et al. Effects of hepatitis B virus infection on
human sperm chromosomes. World J Gastroenterol 2003;9(4):736–40.
2010’da yapılan yeni bir çalışmada 161 HBV negatif
gebe ile HBsAg pozitif olan eşleri çalışmaya dahil
edilmiş.
 Sonuçta babada HBV DNA > 10 7 ise (p=0.000)
ve HBeAg pozitif ise (p=0.009)
babadan bebeğe vertikal geçiş olduğu bildirilmiş.

* Zhang RL. et al. A correlation analysis between the rate of vertical transmission of
HBV and HBsAg-positive father to infant and the rate of neonatal cord blood HBVDNA.] Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za. 2010 Feb;31(2):159-162.

Bu konuda moleküler düzeyde yapılan bir çalışmada
da babadaki HBV pozitifliğinin bebeğe geçtiği
gösterilmiş.
*Tajiri H. et al. Molecular evidence of father-to-child transmission of hepatitis B virus.
J Med Virol. 2007 Jul;79(7):922-6.
Yine de bebeğe geçişte esas önemli rol
oynayan annedir
Eğer yüksek HBV DNA düzeyi anneden bebeğe
geçişin artmasına yol açıyorsa antiviral tedavi
yapılması anneden bebeğe geçişi azaltabilecektir
diye düşünülebilir

Gebelerin tedavisi halen tartışmalıdır çünkü
tedavinin yararını gösteren güçlü kanıtlar
yeterli değildir.

Tedaviyi engelleyen/sınırlayan en önemli
etkenler;
Tedavinin güvenliği
İlaç yan etkileri,
Maliyet
İlaç direnci

Tedavi sürerken gebe kalan bir kadında tedaviye
devam kararı için annedeki hastalığın şiddeti ve
bebek için potansiyel risk ve olası yarar
durumları gözönüne alınarak karar verilir.

Çünkü başlanmış olan ilaç kesildiğinde de
hastalığın alevlenme olasılığı vardır.

Halen izlenmekte olan bir taşıyıcı kadın gebe
kalmak istiyorsa HBV durumu tam olarak
belirlenmeli ve uygun tedavi planlanmalıdır.
Gebelikte HBV tedavisi için iki tedavi kriteri var:
1)Annenin tedavisi
2)Yenidoğana HBV geçişinin önlenmesi
Her iki kriter için de öncelikle tüm annelerin
HBsAg yönünden taranması gerekmektedir.
ABD’de tüm gebelere HBsAg taramasına 1988
yılında başlanmıştır. ABD Preventive Services
Task Force 2004 yılında tüm gebelerin ilk
vizitte HBsAg açısından tetkik edilmesini
önermiştir
* U.S. Preventive Services Task Force. Screening for hepatitis B virus infection in
pregnancy: U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation
statement. Ann Intern Med 2009;150(12):869–73 W154.
Şu anda güncel CDC (Centers for Disease
Control and Prevention) rehberinde ve
American College of Obstetrics and Gynecology
tarafından HBsAg taramasının her gebelikte
yapılması ve HBV açısından yüksek riskli
olanlarda doğuma giderken de tetkik yapılması
önerilmektedir.
*Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, et al. Recommendations for identification
and public health management of persons with chronic hepatitis B virus
infection. MMWR Recomm Rep 2008;57:1–20.
*ACOG Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG Practice Bulletin
No.86: viral hepatitis in pregnancy. Obstet Gynecol 2007;110:941–55.
3.trimestrde HBV DNA>7 log IU/mL olanlarda
antiviral tedavi yararlı deniyor. Ama ileri
çalışmalara ihtiyaç var
*Yogeswaran K, Fung SK. Chronic hepatitis B in pregnancy: unique challenges and
opportunities. Korean J Hepatol. 2011 Mar;17(1):1-8. doi: 10.3350/kjhep.2011.17.1.1.
FDA İLAÇLARI GEBELİK AÇISINDAN BEŞ
KATEGORİYE AYIRMAKTA:



Kategori A=Hamile kadınlarda yapılan kontrollü
çalışmalarda gebeliğin ilk trimestrında kullanıldığında
fetusta herhangi bir risk oluşturduğu gösterilememiş
(ayrıca ileri dönemlerde kullanıldığında da artmış riske
ait kanıt olmayan) ilaçlar
Kategori B= Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde fetal
risk ortaya çıkarmayan ancak insanlarda kontrollü
çalışma yapılmamış olan ilaçlar ya da hayvanlarda
fertilitede azalma dışında başka olumsuz etkiler
saptanmasına rağmen bu bulgunun insanlar üzerinde ilk
trimesterda kullanılarak yapılan kontrollü çalışmalarda
saptanmadığı ilaçlar.
KategoriC= Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda
istenmeyen etkiler saptanan ancak insanlarda kontrollü
çalışma yapılmamış olan ilaçlar ya da hayvan ve insanlar
üzerinde hiç çalışılmamış ilaçlar.
Bu kategorideki ilaçlar gebelikte sadece gerçekten
gerekli olduğunda yani potansiyel yararın potansiyel
zararından fazla olduğu durumlarda verilmelidir.


KategoriD= Fetus üzerinde olumsuz etki riski
yarattığı konusunda kanıtlar olan ancak gebe
kadınlarda kullanımından elde edilecek yararın
bilinen bu riske karşın kabul edilebilir olduğu
ilaçlar.
Örneğin anne adayının hayatını tehdit eden ciddi
bir hastalık sırasında kullanılması gereken ilaçlar
Kategori X= Hayvanlarda ya da insanlarda yapılan
araştırmalarda fetal anomalilere neden olduğu
kanıtlanmış ya da deneyim ve gözlemlerde fetusta
risk yarattığı konusunda kanıtlar bulunan ilaçlar
ile gebelikte kullanımında ortaya çıkabilecek olan
zararın olası yararından fazla olduğu bilinen
ilaçlar.
Bu tür ilaçlar gebe ya da gebelik şüphesi olanlarda
kesinlikle kontrendikedir.
Gebelikte HBV tedavisi
açısından A kategorisinde
hiç ilaç yoktur
Adefovir, IFN alfa 2 a ve 2 b, Lamivudine=kategori C
Tenofovir ve Telbivudine=kategori B





ABD’de APR:Antiretroviral Pregnancy Registry (
http://www. apregistry.com) Buraya gebelikte
antiretroviral tedavi alanlar ve HBV ilacı alanlar
kaydediliyor.
1989 da APR’ye yaklaşık yılda 1300 gebe
kaydedilmiş 11950 prospective izlenen olgudan 9948
canlı bebek doğmuş.
2008 yılı Kümülatif verilere göre 7720 Lam, 942
Tenofovir, 30 Adefovir, 2 Entecavir ve 1 Telbivudine
Vakaların çoğu HIV’li hasta, 107 gebe HIV+HBV, 99
gebe sadece HBV
Lam ve TNF kullanımına bağlı anomali saptanmamış
Doğum defekti
TNF
Defect/canlı doğum
1.trimestr
14/606
2. 3. Trimestr
5/336
Lam
Defect/canlı doğum
91/3089
121/4631
*Brown RS.et al. Hepatitis B virus(HBV) drugs in pregnancy:Findings from the antiretroviral
pregnancy registry. AASLD P 318
APR----- Gebeliğin ilk trimestrinde
Lamivudine kullanan 3226 gebeden 93’ünde (%2.9).
Tenofovir kullanan 678 gebeden 16’sında (%2.4)
doğum defekti gözlenmiş
*Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral
pregnancy registry international interim report for 1 January 1989 through
31 January 2009. Wilmington (NC): Registry Coordinating Center; 2009.
Available at:
http://www.APRegistry.com.
Saptanan bu doğum defektleri toplumda normalde
gözlenen doğum defektleri oranı ile benzer bulunmuş
*Dybul M, Fauci AS, Bartlett JG, et al. Guidelines for using antiretroviral agents
among HIV-infected adults and adolescents. Recommendations on the Panel on
Clinical Practices for the Treatment of HIV. MMWR Recomm Rep 2002;51:1–55

İnterferon ve pegile interferon antiproliferatif etkileri
olduğu için gebelikte güvenli değillerdir.
*Peters MG. Special populations with hepatitis B virus infection. Hepatology 2009;49(5
Suppl):S146.
*Lok AS, Fleischer R, Liang TJ, et al. Management of hepatitis B: summary of a clinical
research workshop. Hepatology 2007;45(4):1056–75.
Lamivudin HIV ile enfekte gebelerde ikinci
sıklıkta kullanılan antiviraldir ve bu nedenle
hakkında çok deneyim vardır.
Çalışmalar gebelerin 150 mg lık dozu günde 2
kez olarak veya tek doz 300 mg olarak tolere
edebildiklerini göstermektedir.
Bir çalışmada gebeliğin 32. haftasında
lamivudine başlanmış, lohusalıkta 1 ay daha
sürdürülmüş. Bebeklere doğumda HBIG ile
birlikte veya tek başına HBV aşısı yapılmış.
Bebekler 52 hafta izlenmiş
Sonuçta yüksek viremik annelerde lamivudine
tedavisi başarılı olmuş.
*Xu WM. et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of
hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebocontrolled study. J Viral Hepat. 2009 Feb;16(2):94-103. Epub 2008 Oct 8.
Bazı yayınlarda lamivudinin gebeliğin son ayında
verilmesinin yüksek viremik gebelerde HBV DNA
düzeyini güvenli bir şekilde ve belirgin olarak
azalttığı bildirilmiş.
*Kazim SN, Wakil SM, Khan LA, et al. Vertical transmission of hepatitis B virus
despite maternal lamivudine therapy. Lancet 2002;359(9316):1488–9.
*Van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HG, et al. Lamivudine treatment
during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection.
J Viral Hepat 2003;10(4):294–7.
*Van Nunen AB, de Man RA, Heijtink RA, et al. Lamivudine in the past 4 weeks
of pregnancy to prevent perinatal transmission in highly viremic chronic hepatitis
B patients.J Hepatol 2000;32(6):1040–1.
Lamivudine plasentayı geçer.
*Mirochnick M, Capparelli E. Pharmacokinetics of antiretrovirals in pregnant women.
Clin Pharmacokinet 2004;43(15):1071–87.
*Johnson MA, Moore KH, Yuen GJ, et al. Clinical pharmacokinetics of lamivudine.
Clin Pharmacokinet 1999;36(1):41–66.
Çok merkezli randomize plasebo kontrollü bir
çalışmada gebeliğin geç döneminde (32. haftada)
günde 100 mg verilen lamivudininin iyi tolere
edildiği ve aşı+HBIG uygulamasına ek olarak anneden
bebeğe HBV geçişinde başarıyla kullanılabileceği
bildirilmiştir.
Bu çalışmada lamivudine alanlarla plasebo
alanlardaki yan etkiler benzer bulunmuştur
(annelerde %7 &%10, bebeklerde %18&%20)
*Xu WM, Cui CYT, Wang L, et al. Efficacy and safety of lamivudine in late pregnancy for
prevention of mother-child transmission of hepatitis B: a multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled study [abstract]. Hepatology 2004;40(Suppl 1):272A.
GEBELİKTE ANTİVİRAL
KULLANIMININ İSTENMEYEN
ETKİLERİ
Antiviral kulanan gebelerde laktik asidoz ve
karaciğer yağlanması olguları bildirilmiş.
 Bu nedenle eğer gebelikte antiviral kullanılıyorsa
karaciğer enzimlerine ve elektrolitlere bakılmalı
ve izlenmeli.
 Lamivudine tedavisi altında hızlı şekilde ve sık
olarak ilaç direnci de bildirilmiş ve bu durum
özellikle HBV DNA düzeyleri yüksek olanlarda
görülmekte
 Ayrıca doğumdan sonra antiviral tedavinin
kesilmesiyle akut alevlenmeler de görülmekte

*Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy. Clin Liver Dis 2007;11(4):945–63.
*Peters MG. Special populations with hepatitis B virus infection. Hepatology 2009;
49(5 Suppl):S146

Tüm bu nedenlerle lamivudine gebenin tedavisi için
ideal bir seçenek gibi görünmemektedir.

Gebelik kategorisi C
Günümüzdeki strateji, eğer tedavi başlanacaksa
lamivudine, tenofovir veya telbivudinin 32 .
haftada başlanmasıdır.
 Eğer bir önceki bebek HBV pozitifse muhtemelen
bu bebekte de perinatal geçiş olasılığı yüksek
olacaktır ve annenin HBV DNA düzeyi çok
belirleyici olmayacaktır.
 Ama önceki bebek HBV negatifse HBV DNA 10 8
den yüksekse tedavi düşünülmesi akılcı olabilir

*Tran T. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleve Clin J
Med 2009;76(Suppl 3):S25–9.
Önceki çocukta HBV
⇓
⇓
Hayır
Evet
⇓
⇓
⇓
DNA <108
DNA>108
izle
32. haftada Lam,
TNF veya Telb başla
⇓
⇓
Doğumda aşı +HBIG
DNA >106
⇓
DNA<106
32. haftada Lam,TNF
veya Telb başla
⇓
Doğumda aşı +HBIG
⇓
Makak modelinde oldukça yüksek dozda
tenofovir maruziyeti kemik toksisitesine yol
açmış. Bununla birlikte HAART tedavide
perinatal TNF kullanımı iyi tolere edilmiş.
*Foster C. et al.Tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy and prevention of motherto-child transmission of HIV-1: is it time to move on from zidovudine? HIV Med.
2009 Aug;10(7):397-406. Epub 2009 May 12.
GEBELİKTE TNF DENEYİMİ (1)
HAART (highly active antiretroviral therapy) 20012005 arasında uygulanan HIV ile enfekte 127 kadın
retrospektif olarak değerlendirilmiş.
Bu kadınlar tenofovir kullanmış.
16 gebelik
In utero TNF maruziyet süresi 127 gün (6-259 gün)
imiş
TNF gebelik boyunca iyi tolere edilmiş
15 başarılı doğum olmuş. Bebeklerin ort doğum
ağırlığı 3255 gm (1135-3610) imiş
GEBELİKTE TNF DENEYİMİ (2)
Komplikasyonlar: 9 gebelikten 1 spontan abort
görülmüş ve TNF ile ilişkilendirilememiş
 11 kadında anemi saptanmış.
 Böbrek filtrasyon hızları ile ilgili sorun olmamış
 14 bebekte normal büyüme ve gelişme gözlenmiş, 12.
aya kadar izlenmişler
 Kongenital anomali saptanmamış
 Sonuçta TNF gebede güvenli bulunmuş

* Nurutdinova D, et al.Adverse effects of tenofovir use in HIV-infected pregnant women and
their infants. Ann Pharmacother. 2008 Nov;42(11):1581-5. Epub 2008 Oct 28.
TELBİVUDİNE (1)
229 HBeAg pozitif ve HBV DNA > 10 7 kopya/ml olan gebe
Gebeliğin 20-32. haftaları arasında 600 mg/gün telbivudine
verilmiş (n:135),kontrol grubu tedavisiz 94 gebe
Tüm bebeklere 200 IU/mL HBIG+ 20 mcg HBV aşısı
yapılmış, aşı 0-1-6 ay olarak tamamlanmış
7 .ayda HBsAg ve HBV DNA bakılmış.
*Han GR. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in
pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol
2011 Apr 15. [Epub ahead of print]
TELBİVUDİNE (2)
Telbivudine uygulanan 135 gebenin 44’ünde (%33)
doğum sırasında HBV DNA <500 kopya/mL iken
tedavisiz grupta bu oran %0 imiş
Bebeklerin 7. ayındaki kontrolünde
Telbivudine alan annelerin bebeklerinde
HBsAg geçişi % 0 iken
kontrol grubunda %8 imiş(p=0.002)
Telbivudine kullanımına bağlı herhangi bir yan
etki görülmemiş.
Bir başka çalışmada da Çin’de 31 gebeye 28-32.
haftada telbivudine başlanmış ve postpartum 1.
ay sonuna kadar devam edilmiş.Tüm bebeklere
aşı+HBIG yapılmış.
 Telbivudine grubunda enfeksiyon oranı % 0 iken

kontrol grubunda %13.1 imiş
*Zhang LJ, Wang L. Blocjing intrauterin infection by telbivudine in pregnant chronic hepatitis B
patients. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2009;17:561-563 .
TELBİVUDİNE (I)
İlaç çıktığından beri yaklaşık 95 231 hasta tedavi
yılı uygulama var
 31 Ağustos 2009 tarihine kadarki vakalar
 Toplam 176 gebe
 Bu 176 gebeden 109 gebenin verileri
109 gebeden 30’unda (%28) düşük olmuş (1 fetüs
ölümü,1 IU ölüm)
30 düşükten 8’i (%27) spontan abort
22’si (%73) indüklenmiş abort
Düşüklerin % 80’i 1.trimestrde

TELBİVUDİNE (II)
109 gebeden 79’u (%72) canlı bebek dünyaya
getirmiş
79 canlı bebekten ikisi (%2.5) kongenital anomalili imiş
CDC toplumda anomalili bebek oranını 100 canlı
doğumda 2.72 olarak kabul ediyor
*Trylesinski A. et al. Outcomes for newborns exposed to telbivudine during pregnancy –
retrospective analysis of the Novartis safety and clinical databases.APASL 2010, p 189.
SONUÇ
*Yapılan çalışmalar sunulurken en sonunda “….ileri
çalışmalara ihtiyaç var” diye bitiyor
*Antivirale bağlı yan etki sorunları var (anne için)
*Bebek için olası riskler ?? (hiçbiri A kategorisinde değil)
*Antiviral ilaç direnci sorunu var
*Antivirali kesince ( emzirirken) alevlenme olasılığı var
*Maliyet yüksek
Ama HBeAg pozitif ve HBV DNA yüksek annelerden
bebeğe geçiş riski yüksek 
YAPILMASI GEREKENLER
Evlenmeden önce veya en azından evlenirken
HBV göstergelerine bakılıp negatif olanlar
aşılanmalı
 Bu fırsat kaçmışsa gebe kalmayı planlayanlarda
HBV göstergelerine bakılıp negatif olanlar
aşılanmalı
 Bu fırsat da kaçmışsa tüm gebelere MUTLAKA
HBSAG BAKILMALI !!!
 Taşıyıcı bir gebe yakından izlenmeli
 Verilerin ışığında HBeAg pozitif ve HBV DNA
yüksek olan gebelere 3. trimestrde antiviral
kullanımı yararlı görünüyor
 Taşıyıcı gebelerin bebeklerine mutlaka aşı+HBIG
uygulanmalı

TEŞEKKÜRLER