doc2006-Febril Nötropeni Ödülü
download 
Şikayet Transkript
2006-Febril Nötropeni Ödülü
Düzenleyen Febril Nötropeni Derneği www.febrilnotropeni.net Düzenleme Kurulu (alfabetik sırayla) Hamdi Akan Özay Arıkan Akan Murat Akova Ahmet Demirkazık Volkan Korten Tezer Kutluk Halit Özsüt Recep Öztürk Esin Şenol İçindekiler Hoşgeldiniz .................................................................................................. v Konuşmacı ve Oturum Başkanları ............................................................ vii Program ...................................................................................................... ix 2006-Febril Nötropeni Ödülü: Prof. Dr. Faik Sarıalioğlu........................ xxi Genel Bilgiler ........................................................................................... xxii 7. Febril Nötropeni Simpozyumunu Destekleyen Kuruluşlar.............. xxiv Konuşma Metinleri .................................................................................... 1 Bildiri Özetleri ........................................................................................ 125 Dizin ........................................................................................................ 215 Hoşgeldiniz Yedinci Febril Nötropeni Simpozyumu’na hoşgeldiniz. 1995 yılından bu yana Febril Nötropeni Çalışma Grubu tarafından iki yılda bir düzenlenen Febril Nötropeni Simpozyumları bu kez ilk defa bir yıl arayla düzenleniyor. Bu değişikliğin nedeni Febril Nötropeni Çalışma Grubu’nun 2006 yılı başından itibaren faaliyetlerini artık Febril Nötropeni Derneği çatısı altında sürdürmeye karar vermesi. Dolayısıyla 7. Febril Nötropeni Simpozyumu, Derneğin ilk bilimsel aktivitesi olarak planlandı. Simpozyum Organizasyon Kurulu, Derneğin kurucu üyelerinden oluşuyor. On yılı aşkın bir süredir Febril Nötropeni Çalışma Grubu faaliyetlerine destek veren meslekdaşlarımızı bundan böyle Febril Nötropeni Derneği çatısı altında toplayarak, çalışmalarımızı sürdürmeyi planlıyoruz. Bu konudaki ayrıntıları Simpozyum sırasında tartışma olanağı bulmayı diliyoruz. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu daha öncekilerde de olduğu gibi oldukça zengin bir içerikle ve olabildiğince interaktif bir biçimde hazırlandı. Son yıllarda giderek önem kazanan invaziv fungal infeksiyonlar bu yıl da Simpozyum’un ana temalarından birini oluşturuyor. Bu infeksiyonların ayrıntılı olarak tartışıldığı pek çok oturumu Simpozyum sırasında izleme olanağı bulacaksınız. Genetik ve moleküler biyolojideki gelişmeler pek çok alanda olduğu gibi infeksiyon hastalıklarında da kliniğe uyarlanabilir çok sayıda yeniliğin gündeme gelmesini sağladı. Simpozyum açılış konferansı da bu konuya yönelik olarak planlandı. Genom Bilimin Türkiye’deki öncülerinden ve TÜBİTAK Gen Bankası kurucularından Profesör Meral Özgüç konuk konuşmacımız olacak. Bu yıl davetli konuklarımız arasında beş de yabancı konuşmacımız var. Alanlarında uzman konuklarımızı endüstri destekli oturumlar dışında Cuma ve Cumartesi sabahları birlikte tartışalım oturumlarında izleme ve kendileriyle tartışma olanağı bulacaksınız. Bu Simpozyum’un dikkati çeken iki diğer başlığı ise Yoğun Bakım’da Febril Nötropeni ve Febril Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Kontrolü. Her iki oturumda da konusunda uzman meslekdaşlarımızla tartışma ve deneyimlerini dinleme olanağı bulacağız. Geleneksel ‘AstraZeneca Poster Ödülleri’ni bu yıl da vermeyi sürdürüyoruz. Poster sunumları arasından seçilecek üç poster sahibi 500’er USD ile ödüllendirilecekler. Bu yıl vereceğimiz 5. Febril Nötropeni Ödülü’nün sahibi Prof. Dr. Faik Sarıalioğlu. Pediatrik onkoloji ve pediatrik febril nötropeni konusunda uzun yıllardır emek harcayan, Febril Nötropeni Çalışma Grubu’nu kurulduğu günden bu yana destekleyen ve çok sayıda meslekdaşımızın yetişmesine katkıda bulunan hocamızı kutluyor ve teşekkürlerimizi sunuyoruz. Dr. Sarıalioğlu’nun vereceği Febril Nötropeni Konferansı sırasında Türkiye’de pediatrik febril nötropeninin öyküsünü dinleme olanağımız olacak. Simpozyum’un son günü tamamen Febril Nötropeni Kılavuzu ile ilgili tartışmaya ayrıldı. Bu oturumda dünyadaki diğer örneklerin yanısıra, Febril Nötropeni Çalışma Grubu’nun hazırladığı kılavuzun yenilenmesine ilişkin tüm katılımcılarla tartışmayı planlıyoruz. Her yıl olduğu gibi bu yıl da verdikleri koşulsuz eğitim desteğiyle 7. Febril Nötropeni Simpozyumu’nun düzenlenmesine katkıda bulunan ilaç endüstrisi kuruluşlarına şükranlarımızı sunuyoruz. Başarılı bir Simpozyum dileklerimizle... 7. Febril Nötropeni Simpozyumu Düzenleme Kurulu adına Dr. Murat Akova v Konuşmacılar ve Oturum Başkanları (Soyadına göre alfabetik sırayla) Prof. Dr. Halis Akalın Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Bursa Prof. Dr. Hamdi Akan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Ankara Prof. Dr. Murat Akova Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi Ankara Prof. Dr. Firdevs Aktaş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Ankara Prof. Dr. Rıdvan Ali Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hemotoloji Bilim Dalı Bursa Dr. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalikları Anabilim Dalı, İstanbul Hematoloji Bilim Dalı Muhlis Cem Ar Doç. Dr. Mutlu Arat Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Ankara Doç. Dr. Özay Arıkan Akan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbn-i Sina Hastanesi, Merkez Laboratuarı Ankara Prof. Dr. Hande Arslan Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Ankara Doç. Dr. Gökhan Aygün İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı İstanbul Dr. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Ankara Prof. Dr. Çiğdem Bal İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İstanbul Doç Dr. Sevgi Kalayoğlu Beşışık İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı İstanbul Doç. Dr. Hürrem Bodur Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Ankara Prof. Dr. Mehmet Ceyhan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Ankara Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi Prof. Dr. Turgay Çelikel Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Alpay Azap İstanbul Doç. Dr. Yeşim Çetinkaya Şardan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi Ankara Prof. Dr. Dilek Çolak Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Bilim Dalı Antalya Prof. Dr. Ahmet Demirkazık Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Onkoloji Bilim Dalı Ankara Prof. University of United Arab Emirates UAE Ankara Michael Ellis Doç. Dr. Önder Ergönül Ankara Numune Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Prof. Dr. Burhan Ferhanoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul Hematoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Axel Glasmacher Department of Internal Medicine I, University of Bonn Bonn, Germany vii Prof. Dr. Zafer Gülbaş Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Eskişehir Prof. Dr. Deniz Gür Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji Labaratuvarı Ankara Prof Dr. Volkan Hazar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı Antalya Doç. Dr. Arzu Topeli İskit Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Dahiliye Yoğun Bakım Ünitesi Ankara Prof Dr. Rejin Kebudi İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı İstanbul Prof. Dr. Volkan Korten Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı İstanbul Prof Dr. Halil Kurt Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbn-i Sina Hastanesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Ankara Prof Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Onkoloji Enstitüsü Ankara Prof. Dr. Latife Mamıkoğlu Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Antalya Dept. of Hematology and Oncology, Klinikum Ernst von Bergman Potsdam, Germany Doç. Dr. Adalet Meral Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı Bursa Prof. Dr. Lütfiye Mülazimoğlu Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İstanbul Doç. Dr. Reşat Özaras İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı İstanbul Prof Dr. Muhit Özcan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Ankara Prof. Dr. Meral Özgüç Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı ve TÜBİTAK DNA/ Hücre Bankası Ankara Prof. Dr. Fahir Özkalemkaş Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Bursa Doç Dr. Halit Özsüt İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik İstanbul Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Prof Dr. Recep Öztürk İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Prof. Georg Maschmeyer İstanbul Prof. Faouzi Saliba Liver Transplant Unit, Hôpital Paul Brousse Villejuif, France Dr. Helen Sambatakou University of Athens, Greece Prof. Dr. Faik Sarıalioğlu Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Ankara Prof Dr. Esin Şenol Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ankara Prof. Dr. Fehmi Tabak İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İstanbul Doç. Dr. Nurdan Taçyıldız Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı Ankara Prof. Dr. Ömrüm Uzun Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi Ankara viii 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 23 -26 Şubat 2006 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara Program 23 Şubat 2006, Perşembe 15.30-16.30 Ön Oturum 1: Türkiye’de Direnç Sürveyansı: Hitit Çalışması Başkanlar: Murat Akova, Halit Özsüt Hitit Çalışması Sonuçları Deniz Gür Sefaperazon-sulbaktamla Klinik Deneyimler Halit Özsüt (Pfizer İlaçları Desteği İle) 16.30-17.00 Kahve Arası 17.00-18.00 Ön Oturum 2: İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Güncel Yaklaşımlar ve CLEAR Başkan: Ömrüm Uzun Current Approaches for Invasive Fungal Infections and The CLEAR Experience Faouzi Saliba (Onko Koçsel İlaçları Desteği İle) 18.00-18.45 Açılış Konferansı: Genom Bilim ve Enfeksiyon Hastalıkları Yönetici: Murat Akova Konuşmacı: Meral Özgüç ix 19.00-20.30 Açılış Kokteyli 20.45-21.45 1. Oturum: Febril Nötropenide Direnç Sorunu ve Monoterapi Başkanlar: Halil Kurt, Fahir Özkalemkaş Febril Nötropenik Hasta ve Beta-laktamaz Direnci Çiğdem Bal Febril Nötropeninin Empirik Tedavisinde Monoterapi Yeterli Kapsama Sağlar Mı? Murat Akova (Wyeth İlaçları Desteği İle) 24 Şubat 2006, Cuma 08.00-08.45 Uzmanıyla Tartışma: Management Of Invasive Candidiasis Axel Glasmacher 09.00-10.30 2. Oturum: Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Başkanlar: Özay Arıkan Akan, Sevgi Kalayoğlu Beşışık Bakteriyel Epidemiyoloji Antibakteriyel Tedavi Viral İnfeksiyonlar Lütfiye Mülazımoğlu Reşat Özaras Dilek Çolak 10.30-11.00 Poster Sergisi ve Kahve Arası 11.00-12.00 3. Oturum: Fungal İnfeksiyon Tedavisinde Yeni Açılımlar Başkanlar: Zafer Gülbaş, Fehmi Tabak Fungal Infections in High-risk Hemato-oncological Patients Axel Glasmacher Febril Nötropenik Hastada Antifungal Seçimi Hamdi Akan (MSD İlaçları Desteği İle) 12.00-13.30 x Poster Sergisi ve Öğle Yemeği 13.30-14.00 Konferans 1: Uzamış Ateşi Olan Febril Nötropenik Hastaya Yaklaşım Yönetici: Latife Mamıkoğlu Konuşmacı: Halit Özsüt 14.00-15.00 4. Oturum: Febril Nötropeni ve Gram-pozitif İnfeksiyonlar Başkanlar: Ahmet Demirkazık, Volkan Korten Febril Nötropenide Gram Pozitif Bakteriyel İnfeksiyonların Epidemiyolojisi Hürrem Bodur Febril Nötropenik Hastalarda Gram Pozitif Bakteriyel İnfeksiyonlara Tedavi Yaklaşımları Recep Öztürk (Sanofi-Aventis Desteği İle) 15.00-15.30 Kahve Arası 15.30-17.00 İnteraktif Olgu Sunuları Yönetici: Volkan Korten Sunanlar: Rıdvan Ali, Alpay Azap, Volkan Hazar 17.00-18.00 FEN Ödül Töreni Yöneten: Halit Özsüt AstraZeneca Poster Ödüllerinin Takdimi 5. Febril Nötropeni Ödülü’nün Takdimi Febril Nötropeni Konferansı: Türkiye’de Pediatrik Febril Nötropeninin Bilinmeyen Yönü Faik Sarıalioğlu 20.00 Gala Yemeği xi 25 Şubat 2006, Cumartesi 08.00-08.45 Uzmanıyla Tartışma: Approach to Neutropenic Patient with Persisting Fever Georg Maschmeyer 09.00-10.30 5. Oturum: Pediatrik Febril Nötropenide Yenilikler Başkanlar: Mehmet Ceyhan, Rejin Kebudi Türkiye’de Çocuklarda Kanser Epidemiyolojisi Tezer Kutluk Pediatrik Kanserlerde Hedefe Yönelik Tedavi Nurdan Taçyıldız Pediatrik Febril Nötropenide Fungal İnfeksiyonlar Adalet Meral 10.30-11.00 Poster Sergisi ve Kahve Arası 11.00-12.00 6. Oturum: Fungal İnfeksiyonlarda Tedavi Stratejileri Başkanlar: Mutlu Arat, Halit Özsüt Challenges in the Treatment of Febrile Neutropenia Michael Ellis Management of Invasive Filamentous Fungal Infections Helen Sambatakou (Erkim İlaçları Desteği İle) 12.00-13.30 Poster Sergisi ve Öğle Yemeği 13.30-14.00 Konferans 2: Hematolojik Kanserlerde Yenilikler Yönetici: Muhit Özcan Konuşmacı: Burhan Ferhanoğlu xii 14.00-15.00 7. Oturum: İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tanı ve Doğru Tedavinin Önemi Başkanlar: Rejin Kebudi, Esin Şenol İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tanı ve Tedavinin Önemi Esin Şenol Voriconazole in Treatment of Invasive Fungal Infetions Georg Maschmeyer (Pfizer İlaçları Desteği İle) 15.00-15.30 Kahve Arası 15.30-17.00 8. Oturum: Yoğun Bakım ve Febril Nötropeni Başkanlar: Arzu Topeli İskit, Halil Kurt Hematolojik Kanser Hastalarında Yoğun Bakım Desteği Turgay Çeliker Yoğun Bakım Ünitesinde Fungal İnfeksiyonlar Gökhan Aygün Yoğun Bakım Ünitesinde Çoklu Dirençli Non-fermentatif Bakteriler Halis Akalın 17.00-18.30 9. Oturum: Febril Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Kontrolü Başkanlar: Firdevs Aktaş, Recep Öztürk Febril Nötropenik Hastada İnfeksiyon Kontrolü-Türkiye’ deki Uygulamalar Yeşim Çetinkaya Şardan Febril Nötropenik Hastalarda Destek Tedavisi Cem Ar Febril Nötropenik Hastalarda Nozokomiyal Salgınlar ve Korunma Önder Ergönül xiii 26 Şubat 2006, Pazar 09.00-12.00 Febril Nötropeni Kılavuzu Tartışma Oturumu Yöneten: Esin Şenol Dünyada Diğer Febril Nötropeni Kılavuzlarından Örnekler Hamdi Akan Yeni Avrupa (EORTC-EBMT-ICHS) Kılavuzu Neler Getiriyor? Murat Akova Türkiye’de FEN Kılavuzunda Yenilikler Esin Şenol Solid Organ Transplantasyonu ve İnfeksiyon Hande Arslan Katılımcılarla Tartışma 12.00 xiv Kapanış 7th Febrile Neutropenia Symposium February 23-26, 2006 Bilkent Hotel and Congress Center, Ankara, TURKEY Program 23 February 2006, Thursday 15.30-16.30 Presymposium Session 1: Resistance Surveillance in Turkey: HITITE study Chair: Murat Akova, Halit Özsüt Results of HITITE study Deniz Gür Clinical Experience With Cefoperazone-sulbactam Halit Özsüt (Sponsored by Pfizer) 16.30-17.00 Coffee break 17.00-18.00 Presymposium Session 2: Update on Invasive Fungal Infections: CLEAR Study Chair: Ömrüm Uzun Current Approaches for Invasive Fungal Infections and The CLEAR Experience Faouzi Saliba (Sponsored by Onko Koçsel) 18.00-18.45 Opening Lecture: Genome Science and Infectious Diseases Moderator: Murat Akova Lecturer: Meral Özgüç xv 19.00-20.30 Opening cocktail 20.45-21.45 Session 1: Problem of Resistance in Febrile Neutropenia and Monotherapy Chair: Halil Kurt, Fahir Özkalemkaş Febrile Neutropenic Patient And Beta-lactamase Resistance Çiğdem Bal Does Monotherapy Provide Sufficient Coverage in the Treatment of Febrile Neutropenia? Murat Akova (Sponsored by Wyeth) 24 February 2006, Friday 08.00-08.45 Meet the professor: Management of Invasive Candidiasis Axel Glasmacher 09.00-10.30 Session 2: What is new in febrile neutropenia in 2005? Chair: Özay Arıkan Akan, Sevgi Kalayoğlu Beşışık Bacterial Epidemiology Antibacterial Treatment Viral Infections Lütfiye Mülazımoğlu Reşat Özaras Dilek Çolak 10.30-11.00 Poster viewing – Coffee break 11.00-12.00 Session 3: New Horizons in the Treatment of Fungal Infections Chair: Zafer Gülbaş, Fehmi Tabak Fungal infections in High-risk Hemato-oncological Patients Axel Glasmacher Choosing Antifungal Drugs in Febrile Neutropenic Patient Hamdi Akan (Sponsored by MSD) 12.00-13.30 xvi Poster viewing – Lunch box 13.30-14.00 State of the Art Lecture: Approach to the Febrile Neutropenic Patient with Prolonged Fever Moderator: Latife Mamıkoğlu Lecturer: Halit Özsüt 14.00-15.00 Session 4: Febrile Neutropenia and Gram Positive Infections Chair: Ahmet Demirkazık, Volkan Korten Epidemiology of Gram-positive Bacterial Infections in Febrile Neutropenia Hürrem Bodur Treatment of Gram-positive Infections in Febrile Neutropenia Recep Öztürk (Sponsored by Sanofi-Aventis) 15.00-15.30 Coffee break 15.30-17.00 Interactive Case Discussions Moderator: Volkan Korten Presenters: Rıdvan Ali, Alpay Azap, Volkan Hazarlı 17.00-18.00 Febrile Neutropenia Award Session Moderator: Halit Özsüt AstraZeneca Poster Awards Presentation of the 5th Febrile Neutropenia Award Febrile Neutropenia Conference: Unknowns of Pediatric Febrile Neutropenia in Turkey Faik Sarıalioğlu 20.00 Gala dinner xvii 25 February 2006, Saturday 08.00-08.45 Meet the professor: Approach to Neutropenic Patient with Persisting Fever Georg Maschmeyer 09.00-10.30 Session 5: Update in Pediatric Febrile Neutropenia Chair: Mehmet Ceyhan, Rejin Kebudi Cancer Epidemiology in Turkish Children Tezer Kutluk Targeted Therapy in Childhood Cancers Nurdan Taçyıldız Fungal Infections in Pediatric Febrile Neutropenia Adalet Meral 10.30-11.00 Poster viewing – Coffee break 11.00-12.00 Session 6: Treatment Strategies in Fungal Infections Chair: Mutlu Arat, Halit Özsüt Challenges in the Treatment of Febrile Neutropenia Michael Ellis Management of Invasive Filamentous Fungal Infections Helen Sambatakou (Sponsored by Erkim) 12.00-13.30 Poster viewing – Lunch box 13.30-14.00 State of the art Lecture: Update in Hematological Malignancies Moderator: Muhit Özcan Lecturer: Burhan Ferhanoğlu xviii 14.00-15.00 Session 7: The Importance of Early Diagnosis and Treatment in Fungal Infections of Cancer Patients Chair: Rejin Kebudi, Esin Şenol Early diagnosis and Treatment in Invasive Fungal Infections Esin Şenol Voriconazole in Treatment of Invasive Fungal Infetions Georg Maschmeyer (Sponsored by Pfizer) 15.00-15.30 Coffee break 15.30-17.00 Session 8: Intensive Care and Febrile Neutropenia Chair: Arzu Topeli İskit, Halil Kurt Intensive Care Support in Hematological Malignancies Turgay Çeliker Fungal Infections in ICU Gökhan Aygün Multiresistant Non-fermantative Bacteria in ICU Halis Akalın 17.00-18.30 Session 9: Infection Control in Febrile Neutropenic Patients Chair: Firdevs Aktaş, Recep Öztürk Infection Control in Febrile Neutropenic Patients-Turkish Experience Yeşim Çetinkaya Şardan Supportive Treatment in Febrile Neutropenic Patients Cem Ar Nosocomial Outbreaks and Prevention in Febrile Neutropenic Patients Önder Ergönül xix 26 February 2006, Sunday 09.00-12.00 Turkish Febrile Neutropenia Guideline – Discussion Session Moderator: Esin Şenol International Guidelines of Febrile Neutropenia Hamdi Akan New European Guideline (EORTC-EBMT-ICHS) on Febrile Neutropenia Murat Akova Update on Turkish Febrile Neutropenia Guideline Esin Şenol Infections in Solid Organ Transplant Recepients Hande Arslan Discussion with the audience 12.00 xx Closing Ceremony 2006-Febril Nötropeni Ödülü Prof. Dr. Faik Sarıalioğlu 1952 yılında Trabzon’da doğdu, 1976 yılında Hacettepe Tıp Fakültesi’ni bitirdi. Aynı Fakültede 1980 yılında Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanı, 1985 yılında Pediatrik Onkoloji yan dal uzmanı, 1986 yılında yardımcı doçent, 1987 yılında doçent oldu. Dr. Sarıalioğlu 1993 yılında Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü’nde profesörlüğe yükseldi. Mayıs 2005’den beri Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı görevini yürüten Dr. Faik Sarıalioğlu, evli ve iki çocuk babasıdır. Bilimsel faaliyetleri arasında 2’si orijinal, 3’ü çeviri 5 kitabı, 38’i saygın yurtdışı dergilerde, 72 İngilizce makalesi yayınlandı. Çeşitli dergilerde çoğu çocuk hekimliği eğitimi ağırlıklı 74 Türkçe eseri vardır. Konferanscı, panel konuşmacısı olarak çok sayıda ulusal ve uluslararası kongrelere katıldı, 220 kadar kongre bildirisi yayınladı. Uluslararası Pediatrik Onkoloji Derneği (SIOP), Türk Pediatrik Onkoloji Grubu, Çocuk Nefrolojisi Derneği, Günışığı Derneği, Bilim ve Teknolojiyi Geliştirme Dernekleri’nin kurucu üyeliği yanında başta Türk Kanser Araştırma ve Savaş Kurumu ve Türk Kanser Araştırma ve Savaş Vakfı olmak üzere çok sayıda ulusal dernek ve vakfın üyesidir. Üyesi olduğu kuruluşların büyük çoğunluğunda başkan, genel sekreter ve yönetim kurulu üyeliği gibi aktif görevler yürütmektedir. Katkı Pediatri Dergisi’nin kurucusudur. Turk J Cancer’de editörlük; Turk J Med Sci, Hacettepe Tıp Dergileri’nde yayın kurulu üyelikleri olmak aktif dergicilk çalışmaları yürütmüştür. Çok sayıda tıp dergisinin danışma kurulu üyesidir. Dr. Sarıalioğlu 2’si uluslararası olmak üzere toplam 11 önemli bilimsel toplantının düzenlenmesinde aktif görev yürütmüştür. Hacettepe Çocuk Hastanesi Başasistanlığı yanında Hacettepe ve Dokuz Eylül Üniversiteleri Tıp Fakültelerinde yönetim kurulu, fakülte kurulu, koordinasyon kurulu, bilim dalı başkanlığı gibi görevler yürüttü. Dokuz Eylül Onkoloji Enstitüsü’nün kurucu müdürülüğü yanında Hacettepe ve Dokuz Eylül Üniversiteleri Onkoloji Enstitülerinin tüm idari kademelerinde aktif görevler yürüttü. Halen Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı görevini yürütmektedir. xxi Genel Bilgiler DÜZENLEYEN Febril Nötropeni Derneği SİMPOZYUM MERKEZİ Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / ANKARA SİMPOZYUM TARİHLERİ 23-26 Şubat 2006 SİMPOZYUM DİLİ Simpozyum dili Türkçe’dir. Yabancı konuklar konuşmalarını İngilizce yapacaklardır. BİLİMSEL PROGRAM Oturumlar Kongre Merkezi içinde giriş katı altındaki Sakarya Salonu’nda gerçekleştirilecektir. 24-25 Şubat 2006 tarihlerinde 08:00-08:45 saatleri arasında gerçekleşecek uzmanıyla tartışma oturumları İzmir Salonu’nda gerçekleştirilecektir. Oturumlara ancak kısıtlı sayıda katılımcı alınabilecektir. Bu oturumlara katılmak isteyenlerin bir gün önceden asılacak listelere isimlerini yazdırmaları gerekmektedir. KATILIM BELGELERİ Simpozyum katılım belgeleri 26 Şubat 2006 tarihinde dağıtılacaktır. KREDİLENDİRME Sempozyum Türk Tabibleri Birliği Sürekli Tıp Eğitimi Kredilendirme Kurulu tarafından kredilendirilmektedir. Bu kredilendirmeden yararlanmak isteyen katılımcıların, değerlendirme formlarını doldurmaları ve imzalamaları gerekmektedir. POSTER SUNUMLARI Febril Nötropeni ile ilişkili konularda yaptıkları çalışmaları poster şeklinde sunmak üzere başvuran ve başvuruları kabul edilerek kendilerine bildirilmiş olan araştırmacılar, posterlerini 23 Şubat 2006 tarihinde saat 19:00’ dan itibaren asıp, 26 Şubat 2006 tarihinde bilimsel programın bitişine kadar sergileyeceklerdir. Poster asılması için gerekli malzemeler Organizasyon Komitesi tarafından sağlanacaktır. ASTRA ZENECA GENÇ ARAŞTIRMACI ÖDÜLLERİ: Düzenleme kurulunca simpozyuma gönderilen posterler arasından seçim yapılarak 3 genç araştırmacı ödüllendirilecektir. Ödül sponsorluğu Astra Zeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti. tarafından üstlenilmiş olup, ödül sahiplerine 24 Şubat 2006 Cuma günü yapılacak FEN Ödül Töreni sırasında birer sertifika, ayrıca 500’ er USD –simpozyum sonrası gönderilmek üzere- ödül verilecektir. SOSYAL AKTİVİTELER: 23 Şubat 2006 tarihinde saat 19:00’ da ”Açılış Kokteyli” gerçekleşecektir. 24 Şubat 2006 tarihinde saat: 20:00’ de ”Gala Yemeği” düzenlenecektir. xxii ÖĞLE YEMEKLERİ: 24 Şubat 2006 tarihinde Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd. Şti. Desteğiyle, 25 Şubat 2006 tarihinde Erkim İlaç San. ve Tic. Aş. desteğiyle öğle yemeği ikramı yapılacaktır. SEMPOZYUM SEKRETERYASI Serenas Turizm Kongre Organizasyon Hizmetleri Ltd. Şti. Turan Güneş Bulvarı 5. Cd. No:13 Yıldız-Çankaya / ANKARA Tel: 0 (312) 440 50 11 Fax: 0 (312) 441 45 61 E-posta: [email protected] xxiii 7. Febril Nötropeni Simpozyumunu Destekleyen Kuruluşlar 7. Febril Nötropeni Simpozyumu Düzenleme Kurulu aşağıda isimleri alfabetik sırayla yazılı kuruluşlara simpozyuma katkılarından dolayı teşekkür eder. ANİOS DEZENFEKTAN SAN. VE TİC. A.Ş. ASTRAZENECA İLAÇ SANAYİ VE TİC. LTD. ŞTİ BAYER TÜRK KİMYA SANAYİ LTD. ŞTİ BİEM TIBBİ CİHAZ VE İLAÇ SAN. TİC. LTD. ŞTİ. BİLİMSEL TIP YAYINEVİ ER-KİM İLAÇ SANAYİ VE TİC. AŞ. MERCK SHARP DOHME İLAÇLARI LTD. ŞTİ. ONKO ECZA SAN. VE TİC. LTD. ŞTİ. PFIZER ILAÇLARI LTD.ŞTİ. PLEKSUS BİLİŞİM TEKNOLOJİLERİ SANOFI-AVENTIS Aventis Pharma San. ve Tic. Ltd. Şti. Sanofi-Aventis ana şirketinin bir iştirakidir. TAYMED SAĞLIK ÜRÜNLERI TİC. LTD. ŞTİ. WYETH İLAÇLARI AŞ. xxiv Konuşma Metinleri (Program sırasına göre düzenlenmiştir) Gram Negatif Hastane İzolatlarında Yeni ß-laktamlara Direnç ve GSBL Sıklığı- Çok Merkezli HİTİT Projesinin Sonuçları ................. 3 Dr. Deniz Gür Sefoperazon-Sulbaktam’la Klinik Deneyimler ............................................................................................................................ 4 Dr. Halit Özsüt Current Approaches for Invasive Fungal Infections and the CLEAR® Experience ............................................................................ 8 Faouzi Saliba, MD Genombilim ve İnfeksiyon Hastalıkları ..... Dr. Meral Özgüç 10 Febril Nötropenik Hasta ve Beta Laktamaz Direnci.................................................................................................................... 13 Dr. Çiğdem Bal Febril Nötropeninin Empirik Tedavisinde Monoterapi Yeterli Kapsama Sağlar mı? ...................................................................... 17 Dr. Murat Akova Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Bakteriyel Epidemiyoloji ...................................................................................... 19 Dr. Lütfiye Mülazımoğlu Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Antibakteriyel Tedavi ........................................................................................... 22 Dr. Reşat Özaras Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Viral İnfeksiyonlar ................................................................................................ 25 Dr. Dilek Çolak Fungal Infections in High Risk Haemato-Oncology Patients ...................................................................................................... 28 Dr. Axel Glasmacher Febril Nötropenik Hastada Antifungal Seçimi ........................................................................................................................... 30 Dr. Hamdi Akan Uzamış Ateşi Olan Febril Nötropenik Hastaya Yaklaşım ............................................................................................................. 32 Dr. Halit Özsüt Febril Nötropeni’de Gram Pozitif Bakterilerin Epidemiyolojisi ................................................................................................... 37 Dr. Hürrem Bodur Febril Nötropenik Hastalarda Gram Pozitif Bakteri İnfeksiyonlarının Tedavisi ............................................................................ 40 Dr. Recep Öztürk Türkiye’de Pediatrik Febril Nötropeninin Bilinmeyen Yönü: Bir kongre, bir sunum, bir derleme-sıradan işlerin sıradışı etkileri .... 45 Dr. Faik Sarıalioğlu Çocukluk Çağı Kanserlerinin Epidemiyolojisi............................................................................................................................. 47 Dr. Tezer Kutluk Pediatrik Kanserlerde Hedefe Yönelik Tedavi ............................................................................................................................ 50 Dr. Nurdan Taçyıldız Febril Nötropenik Çocuklarda İnvaziv Fungal Enfeksiyonlar....................................................................................................... 55 Dr. Adalet Meral Challenges in the Management of Febrile Neutropenia ............................................................................................................ 63 Michael Ellis, MD Management of Invasive Filamentous Fungal Infections .......................................................................................................... 65 Helen Sambatakou, MD 1 Hematolojik Malignitelerde Yenilikler ...... Dr. Burhan Ferhanoğlu 67 İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tanı ve Tedavi .................................................................................................................. 82 Dr. Esin Şenol Erken Antifungal Tedavi........................... Georg Maschmeyer, MD 83 Yoğun Bakım Ünitelerinde Mantar İnfeksiyonları ..................................................................................................................... 84 Dr. Gökhan Aygün Yoğun Bakım Ünitesinde Çoklu Dirençli Non-fermentatif Bakteriler .......................................................................................... 89 Dr. Halis Akalın Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Kontrolü.............................................................................................................................. 95 Dr. Yeşim Çetinkaya Şardan Febril Nötropenik Hastalarda Destek Tedavisi ........................................................................................................................... 98 Dr. M. Cem Ar Febril Nötropenik Hastalarda Nozokomiyal Salgınlar ve Korunma ........................................................................................... 102 Dr. Önder Ergönül Febril Nötropeni Kılavuzları ................... Dr. Hamdi Akan 106 Yeni Avrupa Febril Nötropeni Kılavuzu Neler Getiriyor? ........................................................................................................... 114 Dr. Murat Akova Febril Nötropenik Hastalarda Tanı Ve Tedavi Kılavuzu-Yenilikler .............................................................................................. 117 Dr. Esin Şenol Organ Transplantasyonu ve İnfeksiyon İlişkisi ......................................................................................................................... 119 Dr. Hande Arslan 2 Gram Negatif Hastane İzolatlarında Yeni ß-laktamlara Direnç ve GSBL Sıklığı-Çok Merkezli HİTİT Projesinin Sonuçları Deniz Gür Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Ankara ß-laktam antibiyotikler ciddi enfeksiyonların empirik tedavisinde seçilecek ilaçlar arasındadır, ancak hastane izolatlarında artan direnç, surveyans çalışmalarının yapılmasını gerekli kılmaktadır. Bu amaçla yürütülen HİTİT çalışmasında, E.coli (457), K.pneumoniae (390), P.aeruginosa (194) ve A.baumannii’nin (155) hastane izolatlarında seftriakson, seftazidim, sefepim, imipenem, piperasilin/tazobaktam ve sefoperazon/ sulbaktama karşı direnç oranları araştırılmış, E.coli ve K.pneumoniae’nın kan izolatlarında genişlemiş spektrumlu ß-laktamaz (GSBL) oranları ve çeşitleri belirlenmiştir. Altı merkezin katıldığı bu araştırmada 2004 yılında klinik olarak anlamlı örneklerden ardışık olarak toplanan hastane izolatı gram negatif bakteriler tanımlanmış, antibiyotik duyarlılık testleri ve GSBL'lerin belirlenmesi her merkezde E-test® (AB Biodisk, Solna, İsveç) ile yapılmıştır. Sonuçlar CLSI standartlarına göre yorumlanmış, GSBL'lerin tiplendirilmesi için PCR analizi kullanılmıştır. Sonuçlar: Çoğunluğu kan (323), idrar (548) ve solunum yolu izolatı(152) toplam 1196 suş çalışmaya katılmıştır. E.coli’de izolatların %26'sının, K.pneumoniae’da ise %32,3'ünün GSBL ürettiği saptanmıştır. E.coli’de imipeneme dirençli suş bulunmazken sefalosporinlere %20-26 arasında, sefoperazon/sulbaktama %6 ve piperasilin/tazobaktama karşı %10.2 oranında direnç gözlenmiştir. K.pneumoniae’da ise imipeneme %1.3 direnç saptanmış, sefoperazon/sulbaktam ve piperasillin/tazobaktama sırasıyla %17.7 ve %22.3 direnç gözlenmiştir. P.aeruginosa’da izolatların %28.9'u imipeneme, %27,9'u sefoperazon/sulbaktama ve %22,7'si piperasilin/tazobaktama dirençli bulunmuş, A.baumannii’de izolatların %52,2'si imipeneme dirençli bulunurken en düşük düzeyde direnç sefoperazon/sulbaktama (41,3%) karşı saptanmıştır. Kan izolatı E.coli’lerin %31,7'si K.pneumoniae’ların %33,3'ünün GSBL ürettiği belirlenmiş, bunlar CTX-M (71,4%), TEM (49,4%) ve SHV (46,7%) türü ß-laktamazlar olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada hastane izolatlarında ß-laktam antibiyotiklere yüksek oranda in vitro direncin olduğu, direnç oranları ve direnç paternlerinin merkezlere göre değişiklik gösterdiği, imipenem ve sefoperazon/sulbaktamın in vitro olarak en etkili antibiyotikler olduğu belirlenmiştir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 3 Sefoperazon-Sulbaktam’la Klinik Deneyimler Halit Özsüt İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul 1941 yılında penisilin’in klinik kullanıma girmesi infeksiyon hastalıklarının tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcı oldu, izleyen yıllarda infeksiyon hastalıkları mortalite oralarında önemli düşüşler oldu. Daha sonraki yıllarda antibiyotiklerdeki gelişmeler devam etti, öncelikle yarısentetik penisilinler, 1960’lı yılların başında sefalosporinlerin ilk üyeleri klinik kullanıma girdi. 1960 ve 1970’li yıllarda antibiyotiklere direnç gelişimi oldukça yavaştı ve tedavide çok önemli bir sorun oluşturmuyordu. 1980’li yılların başından itibaren gerek antibiyotiklerin aşırı ve kötü kullanımı gerekse ağır infeksiyonu olan özel konak sıklığındaki dramatik artış nedeniyle hastanelerdeki yoğun antibiyotik kullanımı nedeniyle bakterilerin antibiyotiklerle karşılaşma yoğunluğunun artışı direnç sorununu karşımıza getirmiştir. 1990’lı yılların ortalarından itibaren direnç sorunu önemli bir boyuta ulaşmıştır. Klinik pratikte en sık kullanaılan antibiyotikler beta-laktamlardır. Beta-laktamlara direnç gelişiminde en önemli mekanizma bakterilerin sentezlediği beta-laktamazların antibiyotiği inaktive etmesidir. Beta-laktamaz direncine karşı çözümlerin en önemlisi beta-laktamlara beta-laktamaz inhibitörlerinin eklenmesidir. Sefoperazon sulbaktamla kombine edilerek klinik kullanıma sokulmuş, ülkemizde de 1992 yılında piyasaya verilmiş ve günümüze dek geniş klinik deneyim elde edilmiş etkili bir preparattır. Sulbaktam, sefoperazon’un etki spektrumunu plazmid aracılı beta-laktamaz oluşturan bakterileri de kapsayacak şekilde genişletmiştir. Bu etki spektrumunun genişlemesinin en önemli sonuçlarından biri de sefoperazon-sulbaktam’ın güçlü bir anti-anaerop ajan haline gelmesidir. Sulbaktamla kombine edilmesi, sefoperazon’un MİK değerini duyarlı suşlarda 2.5-4, dirençli suşlarda 4-35 kat azaltmıştır. Yapılan çalışmalarda sulbaktam’ın bakterilerde kromozomal beta-laktamaz indüksiyonuna neden olmadığı görülmüştür. Sefoperazon-sulbaktam son yıllarda sorun yaratmaya başlayan Acinetobacter spp’ye en etkili birkaç antibiyotikten biridir. Sulbaktam’la kombinasyon sefoperazon’un farmakokinetik özelliklerinde önemli bir değişikliğe yol açmamıştır. Sefoperazon-sulbaktam sadece parenteral yolla kullanılır. Sefoperazon ve sulbaktam eşit miktarlarda, birer gram olarak kombine edilerek hazırlanmaktadır. Sefoperazon’un yarı ömrü 1.6-2.4 saat, sulbaktam’ınki ise 1.3 saattir. Doz aralığı 12 saattir. Sefoperazon-sulbaktam’ın doku penetrasyonu ve dağılımı 4 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 oldukça iyidir. Safra yolları ve kesesi, apendiks duvarı, over, periton, pelvik dokular, balgam ve bronş mukozasına terapötik düzeylerde geçerler. Sefoperazon’un büyük bir kısmı(%70), %25-29’u böbrek yoluyla atılır. Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyalize giren hastalarda sefoperazon’un farmakokinetik özellikleri değişmez. GFR’si <30ml/ dakika olan hastalarda sulbaktam dozunun azaltılması gerekir. Sefoperazon-sulbaktam’ın geniş bir klinik kullanımı vardır. Klinik çalışmaların büyük bir kısmı Japonya’da yapılmıştır. Sefoperazon-sulbaktam klinikte nozokomiyal pnömoni, kolanjit-kolesistit vd intraabdominal infeksiyonlar, obstetrik-jinekolojik infeksiyonlar, komplike üriner sistem infeksiyonları, diyabetik ayak infeksiyonları, dekübitüs infeksiyonları ve febril nötropenik ataklarda kullanılmaktadır. Pediatrideki kullanımı indikasyonları erişkinlere benzer. Çoğul dirençli Acinetobacter spp infeksiyonlarında, duyarlılık saptanan vakalarda, çok iyi sonuçlar söz konusudur. Nozokomiyal pnömonilerde klinik etkinliği kanıtlanmıştır. Yapılan çalışmalarda %83-93 klinik etkinlik bildirilmiştir. Gerek Gram-negatif çomaklara gerekse anaerop bakterilere etkinliği ve safraya çok yüksek konsantrasyonlarda bulunması nedeniyle kolesistit-kolanjit vd intraabdominal infeksiyonlarda monoterapi olarak önerilmektedir. Yapılan bir çalışmada %87 klinik etkinlik bildirilmiştir. Obstetrik-jinekolojik infeksiyonlarda da etkinliği kanıtlanmıştır. Bir çalışmada %91 etkinlik bildirilmiştir. Overlere ve uterusa iyi penetrasyon önemli üstünlük sağlayabilmektedir. Bu tür infeksiyonlarda Chlamydia spp’ye etkili olmadığı akılda tutulmalıdır. Duyarlı suşlarla gelişen komplike üriner system infeksiyonlarında klinik etkinlik söz konusudur. Diyabetik ayak infeksiyonlarında ve dekübitüs infeksiyonlarında kullanım alanı vardır. Sefoperazon-sulbaktam febril nötropenik ataklarda kullanılabilecek bir tedavi seçeneğidir. Bir çalışmada 545 atakta %76 yanıt alındığı bildirilmiştir. Daha sonra Japonya ve ülkemizde de yapılan çalışmalarda febril nötropenik ataktaki etkinliği doğrulanmıştır. Amikasin’le kombine edilerek veya uygun vakalarda monoterapi olarak da kullanılabilir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 5 Kaynaklar 1. Akıncı E, Bodur H, Çolpan A, Balaban N, Erbay A. Hastane infeksiyonu etkeni olarak tespit edilen imipeneme dirençli Pseudomonas ve Acinetobacter suşlarında tedavide sık kullanılan antibiyotiklere karşı duyarlılığın araştırılması. Flora Derg 2005:10:201-5. 2. Bodey G, Abi-Said D, Rolston K, Raad I, Whimbey E. Imipenem or cefoperazone-sulbactam combined with vancomycin for therapy of presumed or proven infection in neutropenic cancer patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:625-34. 3. Bodey GP, Elting LS, Narro J, Koller C, O'Brien S, Estey E, Benjamin R. An open trial of cefoperazone plus sulbactam for the treatment of fever in cancer patients. J Antimicrob Chemother 1993; 32:14152. 4. Borja J, Herreras A. Comparison of sulbactam/cefoperazone with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. Clin Infect Dis 1999; 28:406-7. 5. Chandrasekar PH, Sluchak JA. In-vitro susceptibility of cefoperazone-susceptible and -resistant gramnegative rods to cefoperazone plus sulbactam, other beta-lactams, aminoglycosides and quinolone. Infection 1991; 19:49-53. 6. Chandrasekar PH, Sluchak JA, Kruse JA. Therapy with cefoperazone plus sulbactam against disseminated infection due to cefoperazone-resistant Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli in granulocytopenic mice. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1927-30. 7. Clark RB, Bartelt MA, Chan EL, Dalton HP. Multicentre study on antibiotic susceptibilities of anaerobic bacteria to cefoperazone-sulbactam and other antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 1992; 29:57-67. 8. Danziger LH, Piscitelli SC, Occhipinti DJ, Resnick DJ, Rodvold KA. Steady-state pharmacokinetics of cefoperazone and sulbactam in patients with acute appendicitis. Ann Pharmacother 1994; 28:703-7. 9. Fasching CE, Moody JA, Sinn LM, Tenquist J, Gerding DN, Peterson LR. Antibacterial activity of cefoperazone and cefoperazone plus sulbactam in a neutropenic site model. Diagn Microbiol Infect Dis 1991; 14:147-55. 10. Fetiye K, Karadenizli A, Okay E, Oz S, Budak F, Gundes S, Vahaboglu H. Comparison in a rat thigh abscess model of imipenem, meropenem and cefoperazone-sulbactam against Acinetobacter baumannii strains in terms of bactericidal efficacy and resistance selection. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2004 Jan 8; 3:2. 11. Fu W, Demei Z, Shi W, Fupin H, Yingyuan Z. The susceptibility of non-fermentative Gram-negative bacilli to cefperazone and sulbactam compared with other antibacterial agents. Int J Antimicrob Agents 2003; 22:444-8. 12. Goldstein EJ, Citron DM. Comparative in-vitro activity of cefoperazone/sulbactam and 11 other agents against multidrug resistant Bacteroides fragilis group species. J Antimicrob Chemother 1996; 38:733-7. 13. Greenberg RN, Baker M, Meade DW, Chang Y, Danko LS. In-vitro antimicrobial studies with the combination of cefoperazone and sulbactam. J Antimicrob Chemother 1993; 32:912-3. 14. Greenberg RN, Cayavec P, Danko LS, Bowen K, Montazemi R, Kearney PA, Johnson SB, Strodel WE. Comparison of cefoperazone plus sulbactam with clindamycin plus gentamicin as treatment for intraabdominal infections. J Antimicrob Chemother 1994; 34:391-401. 15. Higgins PG, Wisplinghoff H, Stefanik D, Seifert H. In vitro activities of the beta-lactamase inhibitors clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam alone or in combination with beta-lactams against epidemiologically characterized multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1586-92. 6 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 16. Jauregui LE, Appelbaum PC, Fabian TC, Hageage G, Strausbaugh L, Martin LF. A randomized clinical study of cefoperazone and sulbactam versus gentamicin and clindamycin in the treatment of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1990; 25:423-33. 17. Kimura K, Arakawa Y, Ohsuka S, Ito H, Suzuki K, Kurokawa H, Kato N, Ohta M. Molecular aspects of high-level resistance to sulbactam-cefoperazone in Klebsiella oxytoca clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1988-94 18. Kumarasinghe G, Chow C, Chiu C, Cheong YM. In vitro activity of cefoperazone-sulbactam: Singapore experience. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1996; 27:734-7. 19. Levin AS. Multiresistant Acinetobacter infections: a role for sulbactam combinations in overcoming an emerging worldwide problem. Clin Microbiol Infect 2002; 8:144-53. 20. Li JT, Lu Y, Hou J, Chen YF, Miao JZ, Jia YX, Hou J, Zhang XZ, Chen DK, Hu WZ, Li LJ, Liu DM, Wang Z, Wu J, Gu JM, Wang HL, Zhang YL, Sun L. Sulbactam/cefoperazone versus cefotaxime for the treatment of moderate-to-severe bacterial infections: results of a randomized, controlled clinical trial. Clin Infect Dis 1997; 24:498-505. 21. Muder RR, Agarwala S, Mirani A, Gayowski T, Venkataramanan R. Pharmacokinetics of cefoperazone and sulbactam in liver transplant patients. J Clin Pharmacol 2002; 42:644-50. 22. Nomura S, Hanaki H, Nagayama A. Tazobactam-piperacillin compared with sulbactam-ampicillin, clavulanic acid-ticarcillin, sulbactam-cefoperazone, and piperacillin for activity against beta-lactamase-producing bacteria isolated from patients with complicated urinary tract infections. J Chemother 1997; 9:89-94. 23. Özsüt H. Sefoperazon-sulbaktam. İlaç ve Tedavi Derg 1994; 7(Suppl):S3-15. 24. Ozyilkan O, Yalcintas U, Baskan S. Imipenem-cilastatin versus sulbactam-cefoperazone plus amikacin in the initial treatment of febrile neutropenic cancer patients. Korean J Intern Med 1999; 14:15-9 25. Rho JP, Castle S, Smith K, Bawdon RE, Norman DC. Effect of impaired renal function on the pharmacokinetics of coadministered cefoperazone and sulbactam. J Antimicrob Chemother 1992; 29:701-9 26. Wang FD, Lin ML, Lee WS, Liu CY. In vitro activities of beta-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactam against Gram-negative bacteria. Int J Antimicrob Agents. 2004; 23:590-5 27. Williams JD. Beta-Lactamase inhibition and in vitro activity of sulbactam and sulbactam/cefoperazone. Clin Infect Dis 1997; 24:494-7. 28. Winston DJ, Bartoni K, Bruckner DA, Schiller GJ, Territo MC. Randomized comparison of sulbactam/ cefoperazone with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. Clin Infect Dis 1998; 26:576-83. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 7 Current Approaches for Invasive Fungal Infections and the CLEAR® Experience Faouzi Saliba Liver Transplant Unit Hôpital Paul Brousse, France The Collaborative Exchange of Antifungal Research (CLEAR®) was a database developed in the mid 1990s to address a number of unresolved issues with clinical trials of antifungal agents. The CLEAR® database provides data on the efficacy and renal safety for 3,514 patients treated with Abelcet from 1996 to 2000, at more than 160 institutions in the USA and Canada. The database included a wide range of pathogens, sites of infection, underlying diseases and patient groups. Eligible patients must have received at least 4 doses of Abelcet for treatment of a proven or suspected fungal infection and were prospectively enrolled in the programme. Data was collected using a standardised case report form and investigators were asked to classify the nature of the fungal infection, the reason for initiation of therapy with Abelcet and the outcome of treatment. Of the 3, 514 patients enrolled, 2,469 cases (70%) had documented infections. The main fungal pathogens treated included Candida, Aspergillus, non-Aspergillus moulds (e.g. Fusarium species, Zygomycetes), endemic dimorphic fungi and Cryptococcus. The efficacy and renal safety of Abelcet were assessed in 979 patients with candidiasis. A favourable clinical response (cured or improved) was observed in more than 60%of patients with Candida species only, C. albicans or non-albicans Candida species. Higher doses of Abelcet were not associated with more renal impairment than lower doses. A total of 398 patients with invasive aspergillosis were treated with Abelcet. The main under-lying conditions were HSCT, hematological malignancies and solid organ transplant. Overall, 44% of patients had a favourable clinical response. Changes in serum creatinie (SCr) were not clinically significant in the majority of patients. The CLEAR data represents the largest published dataset of information on immunocompromised patients with documented zygomycosis (n=64) and fusariosis (n=28). Overall 52% of patients with zygomycosis were cured or improved with a me8 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 dian duration of treatment of only 16 days. Of those with fusariosis, 46%of patients cured or improved after a median of 20.5 days of treatment with Abelcet. There were 101 evaluable patients with cryptococcosis, of which 66%achieved a favourable clinical response. All records from the CLEAR database were reviewed to evaluate the renal safety of Abelcet. Doubling of SCr at the end of therapy was only observed in 13% of patients. The end of therapy median change in predicted creatinine clearance was minus 3 mL/min and new dialysis was needed for only 3%of patients. These data provide strong evidence that Abelcet may be used safely to treat patients who are at increased risk for renal impairment. In summary, the CLEAR database provides valuable data on a very large number of patients, with a wide range of underlying conditions and fungal pathogens. The analyses demonstrated the safety and efficacy of Abelcet in the treatment of candidiasis, aspergillosis, infections by non-Aspergillus moulds and Cryptococcosis. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 9 Genombilim ve Enfeksiyon Hastalıkları Meral Özgüç Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı ve TÜBİTAK DNA/Hücre Bankası, Ankara Yüzyılımızın en temel özelliklerinden biri yaşambilimleri alanındaki bilimsel ve teknolojik gelişmeler ve buna paralel olarak biyoteknoloji alanındaki uygulamalar olmuştur. Özellikle moleküler biyoloji ve genetik bilimi insan sağlığı alanında hastalıkların tanısı ve hastalık mekanizmalarının hücre ve molekül seviyesinde araştırılması açısından en önemli araçları sunmuşlardır. DNA teknolojilerinin gelişmesi ve rekombinant DNA yöntemlerinin kullanılması çeşitli organizmalardan genlerin izole edilerek karakterize edilebilmesine olanak sağlamıştır. Bu teknolojilerin getirdiği ivme ile 2003 yılında İnsan Genom Projesi tamamlanmış ve insan genetik şifresi çözülmüştür. Bu mega projeye paralel olarak çeşitli patojenlerin genetik şifrelerinin çözülmesi için projeler yürütülmüş ve bugün için insanda patojenik etkiye sahip 100’ e yakın organizmanın genom dizisi tesbit edilmiştir. Bunun sonucu olarak enfeksiyon hastalıklarından korunma ve tanı için hızlı ve hassas yeni teknikler geliştirilmiş olmakla birlikte bu bilgilerden yola çıkarak yeni aşılar ve ilaçların geliştirilmesi de mümkün olmaktadır. Patojenlerin tanısı için temel olan kültür, mikroskopik görüntüleme, ELİZA ile protein bileşen tayini, özgül antikor tayini ve titresi gibi yöntemlerin yerini patojenlerin nükleik asit dizilerinin analizi almaktadır. Bu amaçla kullanılan PCR (polymerase chain reaction) tekniği, klinik örneklerde patojenlerin tesbitini çok az miktarda DNA/RNA üzerindeki dizilerin in vitro amplifikasyonu sonucu yapabilmektedir. Ancak bu testin uygulanabilmesi için patojen genomunun dizisinin çözülmüş olması gerekmektedir. Her organizmanın genomu özgül bir nükleik asit içerdiği için bu diziye özgül bir primer dizisi kullanarak patojeni tanımlamak mümkün olmaktadır. Ayrıca PCR teknolojisi kullanarak patojen genomlarında oluşan mutasyonları tanımlamak ve antibiyotik direnci geliştiren organizmaları takip etmek olanağı doğmaktadır. Günümüzde DNA teknolojileri yüksek ölçekli seviyede kullanılmakta, otomasyon ve biyobilişim (bioinformatics) sayesinde tek tek genler değil tüm genom analizleri yürütülmektedir. Genombilim (genomics) olarak tanımlanan bu yeni yaklaşım kendi içinde yapısal genombilim (structural genomics), işlevsel genombilim (functional genomics), karşılaştırmalı genombilim (comparative genomics) gibi alanlara bölünmektedir. Yapısal genombilim, yeni genlerin haritalanması, genlerin izolasyonu, genom dizi analizleri gibi teknikleri kapsar. İşlevsel genombilim, genlerin işlevlerini ve fenotipi nasıl etkilediklerini inceler. Bu alandaki en büyük ilerleme bir anda binlerce genin ekpresyonunu inceleyebilen array sistemlerinin (DNA chip) geliştirilmesi ol10 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 muştur. Karşılaştırmalı genombilim, farklı türlerin genomlarını inceleyerek genom organizasyonlarının evrimini araştırır. Model organizmaları inceleyerek insan genomu hakkında ve insanda oluşan hastalıklar hakkında bilgi edinmek olanağı doğar. İnsan genomunda bulunan yaklaşık 1300 protein ailesinden sadece 95 tanesi omurgalılara özgüldür. Temel metabolik işlevler, DNA, RNA sentezi gibi mekanizmaların tek hücreli maya ve bakteri hücrelerinde korunduğunu görmekteyiz. Bugün hücrelerin/organizmaların sadece genomlarını değil sentezlenen tüm proteinlerini de (proteom) proteomiks teknikleri ile incelemek, protein-protein ilişkilerini ortaya çıkararak hücrelerin sağlıkta veya patolojik durumda işlevlerini aydınlatmak mümkün olmaktadır. DNA array sistemleri gibi protein array sistemleri de geliştirilmektedir. Biyomedikal araştırmalar açısından tüm bu teknolojik gelişmeler ümit verici olmakla birlikte, bu teknolojilerin sağlık hizmetleri alanında kullanılması halen hem çok pahalı olmakta hem de teknoloji transferi açısından tüm ülkeler; özellikle gelişmekte olan ülkeler için ayni yaygın etki gerçekleşmemektedir. Dünyada araştırma bütçelerinin %90’ının dünya nüfusunun %10’ unun sağlık problemlerine harcandığı bilinen bir gerçektir (10/90 gap). Ancak dünyada yaygın görülen kalp damar hastalıkları, kanser, diyabet, nörodejeneratif hastalıklar önemli bir yer tutmakla birlikte tüberküloz, sıtma, HIV/AIDS, Hepatit B gibi enfeksiyon hastalıkları halen gelişmekte olan ülkeler için ve yayılma teklikesi nedeniyle tüm ülkeler için çözülmesi gereken bir sorun olarak önemini korumaktadır. Bu hastalıkların daha etkin metodlar ile teşhis edilerek kontrol altına alınabilmesi için genombilim yaklaşımları gelişmekte olan ülkeler için bir fırsat teşkil etmektedir. Yapılan bir öngörü çalışmasında, gelişmekte olan ülkelerde insan sağlığının iyileştirilmesi açısından en önde gelen on biyoteknolojik hedef seçilmiştir. Bu çalışmaya göre, birinci sırada enfeksiyon hastalıkları için tanı yöntemleri geliştirmek, ikinci sırada enfeksiyon hastalıkları için rekombinant aşı üretimi, beşinci sırada patojen genom dizilerinin tesbiti aracılığı ile antimikrobiyal ajanların sentezlenmesi, yedinci sırada patojen-konakçı ilişkilerini incelemek ve ilaç hedefleri bulmak için biyobilişim tekniklerinin kullanımı gelmektedir. Enfeksiyon hastalıkları alanındaki araştırmalara Avrupa Komisyonu da ağırlık vermektedir. 2002-2006 yılları arasında yürütülmekte olan Altıncı Çerçeve Programı’nın Yaşam Bilimleri alanında toplam bütçenin (2514 milyon Euro) 400 milyon Euro’ luk kısmı HIV/AIDS, sıtma ve tüberküloz için ayrılmıştır. Bu hastalıklar için temel vurgu genombilim aracılığı ile yeni ilaç ve aşı geliştirilmesi ve ilaca direnç mekanizmalarının araştırılması olmuştur. Bunun yanısıra, 2003 yılında Afrika ve gelişmekte olan ülkeler işbirliği ile yeni ilaçların geliştirilmesi için klinik de7. Febril Nötropeni Simpozyumu 11 nemelere destek vermek amacı ile bir girişim desteklenmiştir (EDCTP-European and Developing Countries Clinical Trials Partnership). Ülkemiz için de enfeksiyon hastalıklarının önemi göz önünde tutularak, ulusal projeler üretmek, çalışma grupları kurmak ve özellikle AB çerçeve programlarından yararlanabilmek için hedeflerimizi koymak, bu konudaki rekabet gücümüzü artıracaktır. Kaynaklar 1. http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml 2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/lproks.cgi 3. Reisch U. Application of molecular biology-based methods to the diagnosis of infectious diseases. Frontiers in Bioscience 1, e72-77, 1996. 4. Yang S, Rothman RE. PCR-based diagnostics for infectious diseases: uses, limitations, and future applications in acute-care settings. Lancet Infect Dis, 4(6):337-48, 2004. 5. http://www.niaid.nih.gov/dmid/genomes/ 6. Cummings CA, Relman DA. Using DNA microarrays to study host-microbe interactions. Emerging Infectious Diseases, 6 (5): 513-525, 2000. 7. International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 409: 860-921, 2001. 8. World Health Organization, Advisory Committee on Health Research. Summary of Genomics and World Health report, 2002. 9. Daar AS, Thorsteinsdottir H, Martin DK, Smith AC, Nast S, Singer PA. Top ten biotechnologies for improving health in developing countries. Nature Genetics, 32: 229-232, 2002. 10. http://europa.eu.int/comm/research/health/poverty-diseases/index_en.html 12 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Febril Nötropenik Hasta ve Beta Laktamaz Direnci Çiğdem Bal İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul Nötropenik hastada infeksiyon, önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir. Gram pozitif bakterilere daha sık rastlanmakla birlikte, Gram negatif bakteriler de çok çeşitli direnç türleriyle antibiyotik tedavi süreçlerini zora sokmaktadır. İster kombinasyon tedavisi, ister monoterapi uygulanacak olsun, hangi direnç problemleriyle karşılaşılabileceğinin bilinmesi süreci rahatlatmaya hizmet edecektir. Gram negatif çomakların hepsi kromozomal ve düşük yoğunlukta beta laktamaz üretirler. Bu nedenle infeksiyon etkeninde beta laktamaz varlığı değil, beta laktamazın hangi özellikte olduğu ve hangi etki spektrumunu sergilediği önemli olmalıdır. Genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL), indüklenebilir beta laktamaz (İBL) ve metalo beta laktamaz (MBL) grupları farklı tedavi yaklaşımları gerektirir. Dünyada ve Türkiye’de yaygınlık açısından en dikkate değer grup GSBL’dir. GSBL pozitif bakteri infeksiyonlarının tedavisinde penisilinlerin; I, II, III, IV.kuşak sefalosporinlerin ve aztreonamın yeri olmadığı; güvenilir tedavi için karbapenem, sefamisin veya beta laktamaz inhibitörüyle kombine bir beta laktam antibiyotik seçimi yapılabileceği bilinir. Bu kuralın göz ardı edildiği durumlarda tedavi başarısızlığının %75’lere çıktığı da bilinmektedir. GSBL türlerinden, OXA alt grubu dışındakiler beta laktamaz inhibitörleriyle inaktive olurlar. Genişlemiş Spektrumlu Beta Laktamaz MYSTIC 1997-2003 verilerine göre GSBL oranları Doğu Avrupa ve Güney Amerika’da K.pneumoniae için %50’nin üzerinde ve E.coli için %18-30 şeklinde seyrederken, ABD ve Kuzey Avrupa’da K.pneumoniae için %12-17, E.coli için %6-8’dir. Türkiye’de hastane infeksiyonu etkeni E.coli ve Klebsiella’larda GSBL pozitiflik oranı sırasıyla %30 ve %50 dolayındadır fakat bu oran bazı hastane yoğun bakım ünitelerinde çok daha yukarılara çıkmaktadır. GSBL alt gruplarından TEM- serisinden enzimlere en sık E.coli’de, SHV- serisine ise K.pneumoniae’de rastlanır. CTX-M serisinden olan enzimlere ilişkin son yıllarda hem dünyadan hem de Türkiye’den, başta E.coli olmak üzere çoğu enterik Gram negatif çomak için bildirim sayısı büyük bir hızla artmaktadır. CTX-M genelde dar spektrumlu sefalosporinleri etkiler. Sefalotin, sefuroksim ve sefotaksime, diğer sefalosporinlerden daha yüksek düzeyde direnç kodlar. CTX-M tipi enzimlerin sayısı bugün için 40 kadardır ve Türkiye’de 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 13 CTX-M-2, -3 ve -15’in bulunduğu bildirilmiştir. Gülay ve arkadaşlarının yürüttüğü çok merkezli çalışmada CTX-M tipi beta laktamaz sıklığı merkeze göre değişmek üzere %50-100 bulunmuş, E.coli, K.pneumoniae ve Enterobacter spp izolatlarında sırasıyla %76.5, %82.6 ve %50 olarak saptanmıştır. İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi’nde, GSBL pozitif suşlarda CTX-M oranı E.coli’de %87, K.pneumoniae’de %50 bulunmuştur. Ampirik tedavilerde bu enziminin Türkiye’deki yaygınlığı göz önünde tutulmalıdır. CTXM pozitif bakteri infeksiyonlarında diğer beta laktamaz inhibitörlerine göre tazobaktam kombinasyonlarının daha başarılı sonuç verdiği bildirilmektedir. PER-1 enzimi dünyada ender olmakla birlikte, Türkiye’deki Pseudomonas ve Acinetobacter’lerde sık görülmektedir; Acinetobacter baumannii’de genel olarak %46’ya, seftazidime dirençli olanlar içinde ise %60’a varan oranlarda PER-1 bulunduğu bildirilmiştir; özellikle seftazidim olmak üzere III.kuşak sefalosporin direnci kodlar. OXA-serisi enzimler geniş bir gruptur ve içinde GSBL özelliğinde olan ve olmayan, hatta karbapenemaz özelliğinde olan enzimler vardır. OXA-tipindeki GSBL’lerin çok büyük bir bölümü Türkiye ve Fransa’dan, pseudomonas’larda bildirilmiştir, seftazidim başta olmak üzere III. ve IV.kuşak sefalosporinleri inaktive ederler. İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi’nde 1999-2000 yıllarına ait yoğun bakım izolatı pseudomonas’larda saptanan yüksek seftazidim direncinin nedeni araştırılırken, seftazidime dirençli suşlar içinde GSBL özellikli OXA pozitifliği %55, PER-1 pozitifliği %86, her ikisinin birlikte pozitifliği %41 olarak bulunmuştur. Türkiye’deki yeni bir durum, OXA-tipi enzimlerin Enterobacteriaceae içinde de görülmeye başlanmasıdır. Şu an sayısı az da olsa, Klebsiella suşlarında saptanmaya başlanan OXA-48 hem bu açıdan, hem de plazmidik karbapenemaz özelliği taşıması açısından önemlidir. İndüklenebilir Beta Laktamaz Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter başta olmak üzere bir grup Gram negatif çomak AmpC tipinde kromozomal bir beta laktamazı düşük düzeylerde üretir. Tedavi sırasında olduğu gibi, beta laktam antibiyotikle karşılaşmada enzim üretimi indüklenir ve yüksek düzeye çıkabilir. Bu durumda karbapenem dışındaki tüm beta laktamlara karşı direnç gelişebileceği için, beta laktam tedavisi sürerken bu grup bakteri infeksiyonları için tekrarlanan kültür-antibiyogramlarla 4-5 günde bir antibiyotik etkisinin kontrolu gerekir. Karbapenemler ve antibiyogramda duyarlı bulunmak koşuluyla IV.kuşak sefalosporinler güvenli biçimde kullanılabilir. Enterobacter spp dünyada ve Türkiye’de en sık hastane ve yoğun bakım infeksiyonu etkenleri arasındadır. Enterobacter infeksiyonlarında %20-25 oranında bakteriyemi geliştiği bilinir. Bunun nedeni belki de, tedavi sırasında duyarlılık kontrolu yapılmadığı için, etkisizleştiği farkına varılmadan sürdürülen beta laktam uygulamaları olabilir. 14 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Metalo Beta Laktamaz Metalo beta laktamazlar genel olarak pseudomonas’larda bulunur. Imipenem ve/ veya meropenemi hidrolizleyen IMP- ve VIM-serisinden enzimler, SPM, GIM ve SIM enzimleri bu gruptadır. Bu enzimler aztreonam dışındaki tüm beta laktamlara direnç kodlar. MBL’lerle ilgili Türkiye’de bugüne kadar bir çok çalışma yapılmıştır fakat yalnız bir K.pneumoniae, bir Enterobacter ve bir P.aeruginosa suşunda VIM-5 ile bir K.pneumoniae suşunda IMP-1 varlığı kesinleşmiştir. Kaynaklar 1. Aktas Z, Poirel L, Salcioglu M, Ozcan PE, Midilli K, Bal C, Ang O, Nordmann P. PER-1- and OXA-10like beta-lactamases in ceftazidime-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates from intensive care unit patients in Istanbul, Turkey. Clin Microbiol Infect 2005; 11:193. 2. Bahar G, Mazzariol A, Koncan R, Mert A, Fontana R, Rossolini GM, Cornaglia G. Detection of VIM5 metallo-{beta}-lactamase in a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate from Turkey. J Antimicrob Chemother 2004; 54: 282. 3. Bonnet R. Growing group of extended-spectrum β-lactamases: the CTX-M enzymes. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1. 4. Danel F, Hall LMC, Duke B, Gür D, Livermore DM. OXA-17, a further extended-spectrum variant of OXA-10 beta-lactamase, isolated from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1362. 5. Gacar GG, Midilli K, Kolayli F, Ergen K, Gundes S, Hosoglu S, Karadenizli A, Vahaboglu H. Genetic and enzymatic properties of metallo-beta-lactamase VIM-5 from a clinical isolate of Enterobacter cloacae. Antimicrob Agents Chemother 2005: 49: 4400. 6. Gülay Z, Terek G, Eraç B, Bal Ç, Gür D, Köksal İ, Özakın C, Özinel MA, Sümerkan B. High prevalance of CTX-M type extended spectrum beta lactamases in members of Enterobacteriaceae in Turkey. Poster No:752. 14th ECCMID Prag, Çek Cumhuriyeti, 2004. 7. Gülay, Thomson, Yuluğ, Amyes. High prevalence of extended spectrum beta-lactamase production among Klebsiella pneumoniae strains isolated at a University Hospital in Turkey. J Chemother 2000; 12: 145. 8. Karas JA, Pillay DG, Muckhart D, Sturm AW. Treatment failure due to extended-spectrum beta-lactamase. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 203. 9. Livermore DM, Hawkey PM. CTX-M: changing the face of ESBLs in the UK. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 451. 10. Ma L, Ishii Y, Ishiguro M, Matsuzawa H, Yamaguchi K. Cloning and sequencing of the gene encoding Toho-2, a class A β-lactamase preferentially inhibited by tazobactam. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1181. 11. Midilli K, Aygün G, Kuşkucu M, Yaşar H, Ergin S, Altaş K. Bir Klebsiella pneumoniae kökeninde saptanan yeni bir metalo beta laktamaz varyantı: VIM-5. XI. KLİMİK Kongresi, Poster No: S-21, İstanbul, 2003. 12. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, Casellas JM, Mulazimoglu L, Klugman KP, Bonomo RA, Rice LB, McCormack JG, Yu VL. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum β-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001; 39: 2206. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 15 13. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, Mohapatra S, Casellas JM, Goossens H, Mulazimoglu L, Trenholme G, Klugman KP, Bonomo RA, Rice LB, Wagener MM, McCormack JG, Yu VL. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum betalactamases. Clin Infect Dis 2004; 39: 31. 14. Poirel L, Heritier C, Tolun V, Nordmann P. Emergence of oxacillinase-mediated resistance to imipenem in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 15. 15. Sabaté M, Tarragó R, Navarro F, et al. Cloning and sequence of the gene encoding a novel cefotaximehydrolyzing β-lactamase (CTX-M-9) from Escherichia coli in Spain. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1970. 16. Tzouvelekis LS, Tzelepi E, Tassios PT, Legakis NJ. CTX-M-type β-lactamases: an emerging group of extended-spectrum enzymes. Int J Antimicrob Agents 2000; 14: 137. 17. Vahaboğlu H, Öztürk R, Aygün G, Coşkunkan F, Yaman A, Kaygusuz A, Leblebicioğlu H, Balık İ, Aydın K, Otkun M. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum beta-lactamases among nosocomial Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter study. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2265. 16 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Febril Nötropeninin Empirik Tedavisinde Monoterapi Yeterli Kapsama Sağlar mı? Murat Akova Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara Febril nötropenik hastalarda infeksiyona bağlı erken mortalitenin önlenmesi için geniş spektrumlu empirik antibiyotik tedavisinin öneminin anlaşıldığı 1970’li yılların sonlarından itibaren bir beta-laktam antibiyotikle birlikte bir aminoglikozid türevinin kullanılması standart bir yaklaşım haline gelmiştir. Yakın zamanlara kadar altın standart olarak uygulanan bu tedavinin yaygın kullanımındaki temel nedenler arasında, kombinasyonun P. aeruginosa başta olmak üzere diğer gram-negatif bakterilere karşı sinerjistik etki göstermesi ve kombinasyon antibiyotik kullanımı ile tedavi sırasında direnç gelişiminin engellenebileceği yer almaktaydı. Ancak son yıllarda yapılan pek çok çalışmada ve bu çalışmaların birlikte değerlendirildiği metaanalizlerin sonuçlarına göre monoterapinin en az kombinasyon tedavisi kadar etkili olduğu, öte yandan kombinasyon tedavisinin içerdiği aminoglikozid komponenti nedeniyle önemli boyutta nefrotoksisiteye yol açabileceği gösterilmiştir. Yayınlanan metaanalizlerden elde edilen sonuçlara göre P. aeruginosa dahil tüm gram-negatif bakteriyel infeksiyonlar monoterapi ile etkin bir biçimde tedavi edilebilmekte, tedavi sırasında dirençli bakterilerle süperinfeksiyon gelişmesi konusunda da monoterapi ve kombinasyon tedavisi arasında her hangi bir fark bulunmamaktadır. Yukarıda sayılan veriler yakın zamanda yayınlanan (Alman ve Japon Febril Nötropeni Kılavuzları) ve yayınlanmak için hazırlık yapılan (Avrupa kılavuzu) Febril Nötropeni Kılavuzlarında beta-laktam antibiyoitk monoterapisinin standart yaklaşım olarak kabulüne neden olmuştur. Avrupa kılavuzunda aminoglikozid kullanımı için tek indikasyon hastanın septik şokta olması olarak belirlenmiştir. Başlangıçta verilen monoterapi ile ateşi düşmeyen hastalarda empirik olarak da aminoglikozid ilavesine gerek olmadığı konusunda görüş birliği vardır. Benzer şekilde mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyonların, akciğer infeksiyonlarının tedavisinde ve tedavi sırasında direnç gelişmini engellemek gerekçesiyle aminoglikozid kullanımına gerek olmadığı Avrupa kılavuzunun önerileri arasında yer almaktadır. Ancak monoterapi için seçilecek antibiyotiğin yerel bakteriyel epidemiyoloji verileri dikkate alınarak seçilmesi gereklidir. Son yıllarda giderek artan oranda geniş spektrumlu beta-laktamaz sentezleyen E. coli ve klebsiella suşları ve bu artıştan sorumlu olarak seftazidimin önmeli bir yer tuttuğunun belirlenmesi, bu tip mikroorganizmaların sorun olduğu merkezlerde seftazidim kullanımın kısıtlanmasına neden olmuştur. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 17 Ocak 2006’da yayınlanan bir metaanalizde febril nötropenik hastalarda sefepim kullanımı ile mortalite artışı arasında nedeni bilinmeyen bir ilişki olduğunu göstermiş ve bu konuda dikkatli olunması gerektiği konusunda uyarılara yol açmıştır. Bu ve benzeri örnekler, febril nötropenik hastalarda empirik antibakteriyel tedavide monoterapi seçeneğinin kullanılması halinde ilaç seçiminde lokal direnç faktörlerinin yanısıra hasta özelliklerinin de dikkate alınması gerektiğini düşündürmektedir. Kaynaklar 1. Glasmacher A, von Lilienfeld-Toal M, Schulte S, Hahn C, Schmidt-Wolf IG, Prentice A. An evidencebased evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients. Clin Microbiol Infect. 2005; 11 Suppl 5:17-23. 2. Link H, Bohme A, Cornely OA, et al; Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO); Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKGGerman Cancer Society). Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol. 2003; 82 Suppl 2:S105-17. 3. Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: systematic review and meta-analysis. BMJ.2003; 326(7399):1111. 4. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2006; 57:176-89. 5. Picazo JJ; Association for Health Research and Development (ACINDES). Management of the febrile neutropenic patient. Int J Antimicrob Agents. 2005 Dec; 26 Suppl 2:S120-2. 6. Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic patients with cancer in the 21st century. Cancer. 2005; 103(6):1103-13. 7. Tamura K. Clinical guidelines for the management of neutropenic patients with unexplained fever in Japan: validation by the Japan Febrile Neutropenia Study Group. Int J Antimicrob Agents. 2005; 26 Suppl 2:S123-7. 8. Viscoli C, Cometta A, Kern WV, Bock R, Paesmans M, Crokaert F, Glauser MP, Calandra T; International Antimicrobial Therapy Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Piperacillin-tazobactam monotherapy in high-risk febrile and neutropenic cancer patients. Clin Microbiol Infect. 2006; 12:212-6. 9. Ziglam HM, Gelly KJ, Olver WJ. A survey of the antibiotic treatment of febrile neutropenia in haematology units in the United Kingdom. Clin Lab Haematol. 2005; 27:374-8. 18 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Bakteriyel Epidemiyoloji Lütfiye Mülazımoğlu Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul Bakteriyel infeksiyonlar halen kemoterapiye bağlı nötropenilerde en sık görülen komplikasyonlar olma özelliğini sürdürmektedir. Altta yatan hastalığa bağlı immun yanıt defektleri; mekanik bariyerlerin mukozit gelişimi dolayısı ile kesintiye uğraması; B ve T hücre prekürsörlerlerindeki hücre reseptörlerine karşı yönlenmiş monoklonal antikor tedavileri nötropeniye ilaveten infeksiyon olasılığını artıran nedenler arasındadır. Son çalışmalarla serumda mannoz bağlayan lektin –MBL-gibi bazı genetik eksikliklerin de febril nötropeni süresini uzattığı yönünde veriler elde edilmiştir. Nötropenik hastada bakteriyel infeksiyonların epidemiyolojik paterni periyodik olarak değişikliğe uğramakta ve aşağıdaki faktörlerden etkilenmektedir: 1- Nötropeninin ağırlık derecesi ve süresi 2- Antineoplastik tedavinin türü ve yoğunluğu 3- Konak faktörü 4- Kemoproflaksi ve/veya empirik tedavinin seleksiyon baskısı 5- Santral venöz kateter ve diğer medikal araçların kullanımı 6- Çevresel ve coğrafi koşullar 7- Hastanede yatış süresi Her ne kadar febril nötropenide mortalite son yıllarda %21 den %7 ye düşmüş ise de epidemiyolojik değişiklikleri saptamak empirik tedaviyi belirleyeceğinden son derece önemlidir. Bu da ancak yakın takip ve surveyans ile mümkün olmaktadır ve merkezler arasında dahi farklılıklar göstermektedir. Yukarıdaki faktörler arasında en belirleyici olanların başında kullanılan proflaktik ajanların etki spektrumu ve seleksiyon baskısı gelmektedir. Proflaksi almayan hastalarda Gram negatif mikroorganizmalar eskiden olduğu üzere ağırlığını korurken proflaksi alan hastalarda Gram pozitif mikroorganizmalar ön plana çıkmaktadır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 19 Febril nötropenide sık saptanan mikroorganizmalar Gram pozitif: Koagulaz-negatif staphylococci Staphylococcus aureus Enterococcus spp. Viridans Group Streptococci Bacillus spp. Corynebacterium spp. Beta-hemolitik streptococci Streptococcus pneumoniae Gram negatif: Escherichia coli P. aeruginosa Klebsiella spp. S. maltophilia Enterobacter spp. Citrobacter spp. Acinetobacter spp. Pseudomonas spp. EORTC-IATG çalışmalarında 1973-1985 yılları arasında Gram negatif mikroorganizmalar ağırlıkta iken 1986-2000 yıllarında Gram pozitif mikroorganizmalarda artış saptanmıştır. Ancak bu grubun son çalışmasında tekrar Gram negatif mikroorganizmalar lehine bir artış saptanmıştır. Benzer biçimde pediatrik solid organ tümörleri grubunda ve kemik iliği transplant hastalarındaki geç başlangıçlı bakteremilerde de Gram negatif mikroorganizmalar ön plana çıkmıştır. Ancak sadece Pseudomonas aeruginosa sıklığında dahi merkezler arasındaki farklılıklar göz önüne alındığında lokal surveyans çalışmalarının önemi ortaya çıkmaktadır. Solid tümörlü ve hematolojik malignensili hastalarda yapılan güncel bir dokümantasyonda 631 episodda Gram pozitif mikroorganizma oranı yaklaşık %45; Gram negatif %28; polimikrobiyal infeksiyon oranı ise solid tümörlerde daha fazla olmak üzere yaklaşık %23-%31 arasında bulunmuştur. Gram pozitif mikroorganizmalardaki artışın bir diğer açıklaması kanser tedavilerinin daha agresif olması dolayısı ile daha çok mukoza hasarına yol açması ve intravenöz kalıcı kateterlerin kullanım sıklığının artması şeklindedir. Febril nötropenide izole edilen mikroorganizmaların türü kadar antibiyotik duyarlılıkları da empirik tedaviyi belirleyici olmaktadır. Son yıllarda streptokoklarda artan penisilin direnci; stafilokoklarda metisilin direnci; enterokoklarda vankomisin direnci ve birçok diğer Gram pozitif mikroorganizmada vankomisin toleransı tedavi yaklaşımlarında sıkıntı yaratmaktadır. Benzer şekilde Gram negatif mikroorganizmalarda ESBL üretiminin artması; florokinolon direnci; çoğul dirençli Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia ve Acinetobacter türleri tedavi güçlüklerine neden olmaktadır. 20 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Sonuç olarak febril nötropenide uygun empirik tedavi sağkalımı artırdığından bakteri epidemiyolojisindeki dinamik değişim yakından takibi zorunlu kılmakta ve bu konudaki çalışmaların devamlılığını gerektirmektedir. Kaynaklar 1. Aksu G, Ruhi MZ, Akan H, et al. Aerobic bacterial and fungal infections in peripheral blood stem cell transplants. Bone Marrow Transplant 2001; 27:201–5. 2. Bodey GP. Managing infections in the immunocompromised patient. Clin Infect Dis. 2005 Apr 1; 40 Suppl 4:S239. 3. Greenberg D, Moser A, Yagupsky P, Peled N, Hofman Y, Kapelushnik J, Leibovitz E. Microbiological spectrum and susceptibility patterns of pathogens causing bacteraemia in paediatric febrile neutropenic oncology patients: comparison between two consecutive time periods with use of different antibiotic treatment protocols. Int J Antimicrob Agents. 2005 Jun; 25(6):469-73. 4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730–51. 5. Neth O, Hann I, Turner MW, Klein NJ. Deficiency of mannosebinding lectin and burden of infection in children with malignancy: a prospective study. Lancet 2001; 358:614–8. 6. Rolston KV. Challenges in the treatment of infections caused by Gram-positive and Gram-negative bacteria in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis. 2005 Apr 1; 40 Suppl 4:S246-52. 7. Viscoli C, Varnier O, Machetti M. Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology, and risk stratification. Clin Infect Dis. 2005 Apr 1; 40 Suppl 4:S240-5. Review 8. Yadegarynia D, Tarrand J, Raad I, Rolston K. Current spectrum of bacterial infections in patients with cancer. Clin Infect Dis 2003; 37:1144–5. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 21 Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Antibakteriyel Tedavi Reşat Özaras İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul Febril nötropenide antibiyoterapi uygulaması, yeni klinik, epidemiyolojik ve mikrobiyolojik veriler ışığında değişen dinamik bir süreçtir. Randomize çalışmalar ve bu çalışmaların metaanalizleri daha akılcı uygulamalara kaynak oluşturmaktadır. Febril nötropenik hastalarda ölümlerin en önemli nedeni enfeksiyon hastalıklarıdır. Başlangıçta %75’lere varan bu mortalite, geniş spektrumlu antibiyotiklerin ampirik kullanılmaya başlanmasından sonra belirgin olarak azalmıştır. 2002 yılında düzenlenen rehber, antibakteriyel tedavinin şu şekilde düzenlenmesini önermektedir (1): Düşük riskli hastalarda oral yolla siprofloksasin + amoksisilin-klavulanat verilebilir. Yüksek riskli hastalarda, şu antibiyotiklerle monoterapi uygulanabilir: sefepim, seftazidim, imipenem yada meropenem. Bu hastalarda vankomisin kullanımı bazı endikasyonlara sınırlandırılmıştır. Ayrıca bu hastalarda bir aminoglikozid, şu antibiyotiklerle kombine edilebilir: Antipsödomonal penisilin (tikarsilin-klavulanat yada piperasilin-tazobaktam), sefalosporin (sefepim yada seftazidim), yada karbapenem. Bu rehberde afebril nötropenik hastalarda Pneumocystis jiroveci pnömonitisi için ko-trimoksazol verilmesi dışında bir profilaksi yaklaşımı rutinde önerilmemektedir. Bu rehberin yayınlanmasından sonra özellikle de son bir yıl içinde konuyla ilgili önemli çalışma ve derlemeler yayınlanmıştır. Antibiyotik Tedavisi: Monoterapi mi, kombinasyon mu? Bu soruya cevap aramak amacıyla mevcut literatürü gözden geçiren bir derlemede 46 çalışma ve 7642 olgu değerlendirildi (2). Tüm nedenlere bağlı mortalitede farklılık saptanmadı. Farklı beta-laktamların kullanıldığı karşılaştırma çalışmalarında monoterapi lehine bir tedavi başarısı gözlendi. Bakteriyel ve fungal süperenfeksiyonlar, her iki grupta benzer oranlarda görüldü. Yan etkiler, kombinasyon tedavisi alan grupta daha fazla idi (rölatif risk, 0,83). Sonuç olarak, monoterapi benzer sürvi, ondan daha iyi tedavi başarısı, benzer ikincil enfeksiyonlar ve belirgin derecede daha az yanetki sağlandı. Bu sonuca dayanarak monoterapinin, febril nötropenik hastalar için standard yaklaşım olması gerektiği savunuldu. 22 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Kombinasyonu Hangi Antibiyotiklerle Yapmalı? Bir beta-laktama bir aminoglikozit eklenmesi genel olarak kabul gören bir yaklaşımdır. Ancak pek çok çalışmada florokinolonlar, monoterapi olarak yada başka bir antibiyotikle kombine olarak kullanılmışlardır. Randomize kontrollü çalışmaların metaanalizinin yapıldığı bir derlemede, değerlendirmeye uygun 8 çalışma bu açıdan irdelendi (3). Değerlendirme sonucunda siprofloksasin/beta-laktam kombinasyonu verilenlerde, tüm nedenlere bağlı mortalite, klinik iyileşme, tedavi başarısı ve toksisite açılarından aminoglikozit/beta-laktam kombinasyonu ile elde edilen yanıtlardan daha iyi yada benzer sonuçlar sağlandığı görüldü. Ancak kinolon direncinin yüksek olduğu ülkemizde bu verilerin klinik pratikte uygulanması benzer sonuçları vermeyebilir. Ampirik Monoterapi: Hangisi Daha “İyi”? Mevcut rehberlerde önerilen seftazidim, imipenem ve meropenem; ayrıca önerilmekle birlikte yeterince veri olmadığı vurgusu yapılan piperasilin-tazobaktam, bir sistemik derleme ve metaanalizde detaylı olarak değerlendirilmiş ve değişik yönleri açısından karşılaştırıldı (4). Bu ilaçların kullanıldığı ve değerlendirmeye uygun 33 çalışma sonucunda, sefepim uygulananlarda, diğer beta-laktamlara kıyasla tüm nedenlere bağlı mortalitede anlamlı bir artış gözlendi (rölatif risk 1,44). Karbapenem uygulananlarda tedavi modifikasyonuna daha az ihtiyaç duyulduğu, ancak psödomembranöz kolit başta olmak üzere daha fazla yan etki oluştuğu görüldü. Glikopeptidleri Ampirik Tedavide Kullanmamak Güvenli mi? Febril nötropenide önerilen tedavi seçenekleri, bazı gram pozitif etkenler için yeterli değildir. Ancak tanımlanan bazı özel endikasyonlar dışında, glikopeptid yada diğer gram pozitif etkili antibiyotik eklememek güvenli sayılmaktadır. Bu uygulamaların güvenliğini araştıran bir diğer metaanalizde, 13 çalışma ve toplam 2392 hasta irdelenmiştir (5). Glikopeptidleri başlangıçta verilmesinin yada başlangıç tedavisi ile ateşin devam etmesi üzerine eklenmesinin mortaliyete katkısının olmadığı, buna karşılık yan etkilerin anlamlı derecede arttığı gözlendi. Antibiyotik Profilaksisi: Ne getirdi, ne götürecek? Kanımca son bir yılda nötropenik hastalarda antibakteryel yaklaşımla ilgili en önemli gelişme, antibiyotik profilaksisinin gündeme gelmesidir. Yıllardır değişik merkezlerde yapılagelen 95 çalışmanın metaanalizinde antibiyotik profilaksisinin mortaliteyi anlamlı derecede (rölatif risk 0,67) azalttığı görüldü (6). Florokinolon profilaksisinin tüm nedenlere bağlı mortaliteyi, enfeksiyonlara bağlı mortaliteyi, ateş ataklarını, mikrobiyolojik yada klinik olarak dokümente enfeksiyonları azalttığı gözlendi. Ancak dirençli bakterilerle kolonizasyon ve yan etki riskleri artmaktaydı. Bu metaanlizi takiben iki büyük, randomize, çift kör plasebo kontrollü levofloksasin profilaksisi yayın7. Febril Nötropeni Simpozyumu 23 landı (7,8). Bu çalışmalar, profilaktik antibiyotik uygulamasının febril atakları anlamlı derecede azalttığını, ancak sürvi avantajı sağlamadığını gösterdi. Ayrıca antibiyotik direncinde önemli bir artış gözlendi. Profilaksi uygulamaları yaygınlaştıkça, bu sorunun daha büyük ölçeklere varma riski mevcuttur. Sonuç olarak, randomize kontrollü çalışmalar ve bu çalışmaların metaanalizleri, febril nötropenik hastalarda daha akılcı antibiyotik kullanımına ışık tutmaktadır. Kombinasyon tedavisi, monoterapiden daha iyi sonuçlar vermemektedir. Sefepim kullanımı, diğer beta-laktamlara göre dezavantajlı gözükmektedir. Profilaksi, ateş ataklarını azaltmaktadır. Ancak yan etki ve direnç sorunları gözönüne alınmalı, standard bir yaklaşım olarak ele alınmamalı, olgu bazında karar verilmelidir. Kaynaklar 1. Hughes, WT, Armstrong, D, Bodey, GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730. 2. Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L. Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD003038. 3. Bliziotis, I, Michalopoulos, A, Kasiakou, S, et al. Ciprofloxacin vs an aminoglycoside in combination with a beta-lactam for the treatment of febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc 2005; 80:1146. 4. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2005; 1-14. (advance access) 5. Paul M, Borok S, Fraser A, Vidal L, Leibovici L. Emprical antibiotics against Gram-positive infections for febrile neutropenia: systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2005; 55:436-44. 6. Gafter-Gvili, A, Fraser, A, Paul, M, Leibovici, L. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients. Ann Intern Med 2005; 142:979. 7. Bucaneve, G, Micozzi, A, Menichetti, F, et al. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med 2005; 353:977. 8. Cullen, M, Steven, N, Billingham, L, et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005; 353:988. 24 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Viral İnfeksiyonlar Dilek Çolak Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Bilim Dalı, Antalya Nötropenik hastalarda gelişen infeksiyonlar önemli hastalık ve ölüm nedenlerindendir ve konağın hücresel immün fonksiyonlarındaki yetersizlik özellikle viral infeksiyonlara zemin hazırlamaktadır. Bu grup hastalardaki infeksiyonların çoğundan; cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), varicella zoster virus (VZV), epstein-barr virus (EBV), solunum yolu virusları (parainfluenza viruslar, influenza viruslar, respiratory syncytial virus (RSV), adenoviruslar) ile birlikte human herpes virus-6 (HHV-6), human metapneumovirus (hMPV) ve polyomavirus BK sorumludurlar. CMV ile ilgili olarak son zamanlarda; gerek kök hücre/kemik iliği ve gerekse solid organ transplant alıcılarında transplantasyondan üç ay sonra görülen ve geç CMV hastalığı olarak tanımlanan klinik durum tartışılmaya başlanmıştır. Transplantasyon sonrası yapılan antiviral profilaksi, preemptif tedavi yaklaşımlarının geç CMV hastalığı gelişimine etkisi araştırılmaktadır. Ayrıca CMV spesifik hücresel immünitenin saptanmasına ilişkin yöntemler üzerinde çalışmalar artmaktadır. HHV-6 kök hücre transplant alıcılarında transplantasyon sonrası dönemde trombosit engrafmanı gecikmesi ve ensefalit ile ilişkili bulunmaktadır. Böbrek transplant alıcılarında polyomavirus BK nefropatisi iyi bilinmektedir. BK virusun kök hücre transplant alıcılarında hemorajik sistit etkeni olarak bildirildiği çalışmalar artmaktadır. Bunun en önemli nedenlerinden birinin moleküler testlerle vireminin tayin edilebilmesi ve buna bağlı tanı algoritmalarının geliştirilmesi olduğu belirtilmektedir. Solunum yolu virusları kök hücre transplant alıcılarında alt solunum yolu infeksiyonu oluşturmaya daha fazla meyillidirler. Üst solunum yolu infeksiyonlarından pnömoni gibi alt solunum yolu infeksiyonlarına geçişin ve risk faktörlerinin araştırıldığı prospektif çalışmaların sonuçları bildirilmeye başlanmıştır ve bu çalışmalarda hMPV’un önemi vurgulanmaktadır. Adenovirus infeksiyonları için; moleküler testlerle prospektif olarak vireminin takip edilmesi önerilmekte ve yüksek viremi düzeylerinin fatal seyirli yaygın adenovirus infeksiyonu ile ilişkili olduğu belirtilmektedir. Transplant alıcılarında uzun dönemde rastlanan bir diğer önemli problem transplant öncesi dönemde bazı etkenlere karşı saptanan infeksiyon immünitesinin trans7. Febril Nötropeni Simpozyumu 25 plantasyon sonrasındaki dönemde azalması ve buna bağlı infeksiyonların görülmesidir. Hepatit A virusuna karşı kazanılmış immünitenin transplantasyon sonrası kaybedildiğine dair yayınlardan sonra, hepatit B virusu (HBV), kızamık virusu ve VZV için de benzer sonuçlar bildirilmeye başlanmıştır. Bir kısmından yukarıda da bahsedilen çok sayıda virusun prospektif olarak özellikle de moleküler testlerle takibinin gerekmesi çok sayıda testin yapılmasını gerektirmektedir. Gerçek zamanlı PCR yöntemi bu konuda büyük kolaylık sağlamış ve çok sayıda virus neredeyse tek bir testle saptanabilir duruma gelinmiştir, hatta kantitatif sonuç alınabilmektedir. Bununla birlikte laboratuvarlar arası sonuçların karşılaştırılabilmesi için kalite kontrol ve standardizasyon çalışmalarına gereksinim vardır. Kaynaklar 1. Claas ECJ, Schilham MW, de Brouwer CS, et al. Internally controlled real-time PCR monitoring of adenovirus DNA load in serum or plasma of transplant recipients. J Clin Microbiol 2005; 43:1738-1744. 2. Dignani MC, Miceli MH, Rosa CM, Gatica J, Martinez-Rolon J, Pizzolato M. Loss of hepatitis A virus (HAV) antibodies after peripheral stem cell transplantation (PSCT). Bone Marrow Transplant 2003; 31:809-812. 3. Erard V, Storer B, Corey L, et al. BK virus infection in hematopoietic stem cell transplant recipients: Frequency, risk factors, and association with postengraftment hemorrhagic cystitis. Clin Infect Dis 2004; 39:1861-1865. 4. Gallez-Hawkins G, Thao L, Lacey SF, et al. Cytomegalovirus immune reconstitution occurs in recipients of allogeneic hematopoietic cell transplants irrespective of detectable cytomegalovirus infection. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:890-902. 5. Haastrup E, Müler K, Baekgaard H, Heilmann C. Cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplant in children. Pediatr Transplantation 2005; 9:734-740. 6. Hatakeyama N, Suzuki N, Yamamoto M, et al. Detection of BK virus and adenovirus in the urine from children after allogeneic stem cell transplantation. Pedatr Infect Dis 2006; 25:84-85. 7. Hirsch HH, Steiger J. Polyomavirus BK. Lancet Infect Dis 2003; 3:611-623. 8. Kampmann B, Cubitt D, Walls T, et al. Improved outcome for children with disseminated adenovirus infection following allogeneic stem cell transplantation. Br J Haematol 2005; 130:595-603. 9. Ogata M, Kikuchi H, Satou T, et al. Human herpesvirus 6 DNA in plasma after allogeneic stem cell transplantation: incidence and clinical significance. J Infect Dis 2006; 193:68-79. 10. Ohnishi M, Sakurai T, Heike Y, et al. Evaluation of cytomegalovirus-specific T-cell reconstitution in patients after various allogeneic haematopoietic stem cell transplantation using interferon-γ-enzymelinked immunospot and human leucocyte antigen tetramer assays with an immunodominant T-cell epitope. Br J Haematol 2005; 131:472-479. 11. Onozawa M, Hashino S, Izumiyama K, et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with previous hepatitis B virus infection. Transplantation 2005; 79:616-619. 12. Reddy V, Meier-Kriesche HU, Grene S, Schold JD, Wingard JR. Increased levels of tumor necrosis factor α are associated with an increased risk of cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:698-705. 26 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 13. Warmington L, Lee BE, Robinson JL. Loss of antibodies to measles and varicella following solid organ transplantation in children. Pediatr Transplantation 2005; 9:311-314. 14. Watzinger F, Suda M, Preuner S, et al. real-time quantitative PCR assays for detection and monitoring of pathogenic human viruses in immunosuppressed pediatric patients. J Clin Microbiol 2004; 42:5189-5198. 15. Williams JV, Martino R, Rabella N, et al. A prospective study comparing human metapneumovirus with other respiratory viruses in adults with hematologic malignancies and respiratory tract infections. J Infect Dis. 2005; 192:1061-1065. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 27 Fungal Infections in High Risk Haemato-Oncology Patients Axel Glasmacher Deperment of Internal Medicine I, University of Bonn, Bonn, Germany Treatment of invasive fungal infection occur either as empirical antifungal therapy in neutropenic patients with persistent fever who are not responding to three to four day of broad-spectrum antibiotic therapy or as specific therapy of a proven or probable infection. Both indications pose considerable dilemmas to the clinician. Empirical antifungal therapy: The choice of agents for empirical antifungal therapy must balance efficacy and toxicity as many patients receive treatment without suffering from an invasive fungal infection. Several large randomised trials are available for the indication and an evidence-based review of antifungal efficacy and adverse events should attempt to base the choice of the drug on rational criteria. The studies demonstrate that the toxicity of conventional amphotericin B (mainly renal), azoles (mainly hepatic) and liposomal amphotericin B (renal) favours caspofungin. Obviously all other agents are better tolerated than conventional amphotericin B. Efficacy evaluations in these trials are difficult. There are no clear overall superiority results of one antifungal over another in this indication. Subgroup analyses (not adjusted for multiple testing) have shown that voriconazole and caspofungin can achieve some advantage over liposomal amphotericin B in the treatment of baseline or breakthrough invasive fungal infections. However, voriconazole could not demonstrate statistical non-inferiority with liposomal amphotericin B. Specific antimycotic therapy in neutropenic patients: Unfortunately, the diagnosis of a proven or probable invasive fungal infection (esp. invasive Aspergillus infections) is often made late as the diagnostic tools-despite some advances in non-culture-based methods-are time consuming and still not sufficiently sensitive and specific. This is one of the reasons why so few trials in proven infections have been conducted. Voriconazole and caspofungin have demonstrated at least equivalence with conventional amphotericin B in patients with invasive Candida infection. Voriconazole could show superiority over conventional amphotericin B followed by other antifungal therapy in the first-line therapy of invasive aspergillosis but intensive debates have developed about the validity of this trial. Caspofungin has demonstrated excellent efficacy in the therapy of patients with invasive Aspergillus infections who failed after at least seven days of antifungal therapy and recent compilations of data of its use in neutropenic pa28 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 tients with proven or probable infections have shown very good activity. Caspofungin can be administered in renal and hepatic insufficiency. Conclusion: Regarding the available evidence from clinical trials caspofungin is probably the most efficient choice for empirical antifungal therapy. The choice of an agent for proven infections depends on the fungal pathogen, the location of the infection, possible organ failures and of any previous antifungal therapy. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 29 Febril Nötropenik Hastada Antifungal Seçimi Hamdi Akan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Uzamış ateşli febril nötropenik hastada antifungal tedavi yaklaşımları değişik kılavuzlarda özetlenmeye çalışılmış ve çeşitli algoritmalar geliştirilmiştir. Ancak kılavuzların sık güncellenememesi ve günlük pratikte karşılaşılan değişik sorunlara yeterli yanıt verememesi, bu konuda tedavi kararı vermeyi zorlaştırmakta, bu da gereksiz uygulanan tedaviler ya da sık tedavi modifikasyonları gibi sorunlara yol açmaktadır. Bu konuda karar verirken, üzerinde düşünülmesi gereken çok sayıda parametre vardır. Öncelikle kliniğin, bu tip hastalardaki temel yaklaşımı önem kazanmaktadır. Hastaların risk gruplarına ayrılması veya ampirik tedavi ile preemptif tedavi arasında tercih yapılması tüm yaklaşım stratejilerini etkileyecek kararlardır. Her ne kadar risk ayrıştırılması, fungal infeksiyon gelişmesi beklenen hastalar hakkında fikir vermekte ise de, bu konuda doğrudan fungal infeksiyon gelişme riskini hasta başında hesaplamamıza yardımcı olacak bir yöntem yoktur. Değişik çalışmalarda Candida veya Aspergillus infeksiyonu riski yüksek olan hasta grupları belirlenmişse de, bunlar çok geneldir. Yıllardır uygulanan ampirik yaklaşım ise, sadece uzamış ateş gibi bir kriteri ele aldığı için, gereksiz yere antifungal tedavi verilen hasta sayısını arttırmaktadır. Preemptif yaklaşım ise, son zamanlarda önem kazanmaya başlamış ve bir süre sonra ampirik yaklaşımın yerini alacak gibi gözükmektedir. Ampirik yaklaşımda amfoterisin-B preperatları ve Caspofungin uygun adaylar olarak gözükürken (Vorikonazol’un ampirik kullanım endikasyonu yoktur), preemptif yaklaşımda amfoterisin’e ek olarak Caspofungin ve Vorikonazol kullanılabilir. Ancak bu karar bile yeterli değildir. Hangi antifungal ilacı kullanacağınızı karar verirken, hasta ile ilgili faktörler gözetilmelidir. Örneğin, nefrotoksisitesi olan hastalarda amfoterisin kullanımı geri planda kalırken, hepatotoksisite azolleri geri plana itmektedir. Aynı şekilde hastanın kullandığı diğer ilaçlar, özellikle azol grubu ile etkileşime giriyorsa vorikonazol kullanımında sorun yaratabilmektedir. Bu koşullarda en rahat kullanılabilecek ilaç Caspofungin gibi gözükmektedir. Caspofungin-siklosponin A etkileşimi de son bilgilerle sorun yaratmayacak gibi gözükmektedir. Dikkat edilmesi gereken diğer bir nokta ise ilaç ruhsatlarıdır. Örneğin vorikonazol, ampirik tedavide ruhsatlı değilken, primer Aspergillus tedavisinde Caspofungin’in ruhsatı yoktur. Amfoterisin preparatları ise bu konuda daha esneklik sağlamaktadır. Antifungal tedavide diğer bir belirleyici konu ise hastanın antifungal profilaksi alıp almadığıdır. Bu amaçla kullanılan ajan genellikle Flukonazol olduğu için, flukonazol 30 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 profilaksisi alanlarda tedavi amaçlı antifungal ilaç kullanılacağı zaman ön planda Aspergillus ve flukonazol dirençli Candida akla gelmelidir. İlaç maliyetleri de hastane yönetimleri ve sağlık sistemi açısından ön planda gelen sorunlardandır. Bu açıdan bakarsak, hastadan bağımsız olarak günlük maliyetler açısından ilk tercih edilecek ilaç konvansiyonel Amfoterisin-B olmalıdır. Ancak yüksek toksisite nedeni ile sık modifikasyon yapılması gerektiği için Caspofungin ve Vorikonazol maliyet açısından uygun seçenekler haline gelmekte, oral kullanım olanağı olan hastalarda oral Vorikonazol seçilebilmektedir. Ancak, bu tip hesaplamalar yaparken, salt maliyet değil, maliyet-yarar, maliyet-etkinlik analizleri yapılmadan karar vermek yanılgıya yol açabilir. Sonuç olarak, uzamış ateşli febril nötropenik hastalarda uygun bir antifungal algoritma çizmek zordur. Ancak Galaktomannan ve yüksek rezolüsyonlu tomografi gibi preemptif tedaviyi destekleyen yaklaşımların yaygınlaşması, antifungal tedavi başarısını etkilemese bile gereksiz antifungal tedaviyi azaltacaktır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 31 Uzamış Ateşi Olan Febril Nötropenik Hastaya Yaklaşım Halit Özsüt İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul Oral veya aksiller bir kez 38.3°C ve üstü veya bir saat süreyle 38-38.2°C arası ısı ölçümü saptanan nötropenik hasta febril nötropenik atak olarak kabul edilir. Nötropenik (Nötrofil sayısı 500/mm3’ün altında veya 500-1000/mm3 arasında olup, 48 saat içinde 500/mm3’ün altına düşmesi beklenen durumlar) hastada ateşin yükselmesi pekçok nedene fakat en sık infeksiyon hastalıklarına bağlıdır. Nötropeninin şiddeti ve süresi infeksiyon riskini belirgin olarak etkilemektedir. Nötropenik hastada infeksiyon gelişme olasılığını belirgin olarak arttıran faktörler, derin nötropeni (nötrofil düzeyi < 100/mm3), nötrofil sayısının hızlı düşüşü ve nötropeni süresinin > 10 gün olmasıdır. Febril nötropenik hastalar başlıca üç grupta değerlendirilmelidir. Nedeni açıklanamayan ateş, gösterilebilmiş klinik ve laboratuvar infeksiyon bulgusu olmayan, izole ateş olarak tanımlanır. Klinik olarak tanımlanmış infeksiyon, klinik olarak belirlenmiş ancak mikrobiyolojik olarak patojenin gösterilemediği infeksiyon (örneğin; pnömoni, perianal infeksiyon, vb) dur. Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış infeksiyon, kan kültürü pozitif, ancak klinik odak tanımlanmayan veya kan kültürü pozitif/negatif olan ancak klinik odakta mikrobiyolojik olarak etkenin belirlendiği infeksiyondur. Nötropenik ateşli hasta ile karşılaşıldığında öncelikle ateş dışında başka bir yakınması olup olmadığı öğrenilmelidir. Lokalize ağrı (odinofaji, perineal ağrı), deri döküntüsü, ishal varlığı, öksürük, ilaç allerjisi sorgulanması gereken semptom ve yakınmalar arasındadır. Fizik muayenede periodonteum, farenks, oral mukoza, akciğer, perine, anüs, deri (kateter giriş bölgesi, kemik iliği aspirasyon bölgeleri, tırnak yatakları), göz dibi özellikle değerlendirilmelidir. Febril nötropenik hastalarda klinik semptom ve bulgular silik ve nonspesifik olabilir. Tedavide gecikme olmaması ve antibiyotik tedavisi öncesinde kültürlerin alınabilmesi için ateşi yükselmiş nötropenik hastanın anamnezi alınır ve fizik muayenesi yapılırken kan kültürleri, vd kültürler alınmaya başlanmalıdır. Üretilebilirse kültür sonuçları sonraki günlerde çok yardımcı olacaktır. Nötropenik hastalarda infeksiyonun tek belirtisi çoğu kere ateş olmaktadır. Febril nötropenik hastalarda ateşin nedeni olarak infeksiyöz ve infeksiyon dışı nedenleri güvenilir bir biçimde birbirinden ayırt etmek mümkün değildir. Bu hastalarda infeksiyonun seyri son derece hızlı olabilir ve yüksek mortalite ile seyredebilir. Bu gerekçelerle nötropenik hastalarda ateş saptanması halinde, infeksiyon kaynağını saptamaya yönelik muayene ve işlemler tamamlandıktan sonra derhal ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. İnfeksiyona işaret eden bulguların varlığında ateş olmasa da nötropenik hastalar ampirik olarak tedavi edilmelidir. 32 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Yapılan pekçok çalışma göstermiştir ki, ister monoterapi uygunlansın isterse kombine tedavi kullanılsın ortalama ateş düşme süresi 5 gün(2-7 gün) dür. Ortalama süre yüksek riskli hastalarda 5-7 gün, düşük riskli hastalarda 2 gündür. Başlangıçtaki ampirik tedavinin başarısı ilk 72 saatin sonunda değerlendirilmelidir. Uygun antibakteriyel tedaviye karşın 72 saat içinde ateşi düşmeyen hastalarda başlangıçtaki tüm değerlendirmeler tekrarlanılmalıdır. Ateş devam ettiği sürece günlük fizik muayene ve kan kültürü izlemleri ile infeksiyon düşündüren bölgelerden mikrobiyolojik ve histopatolojik incelemeler için örnekler alınmalıdır. Bu vakalarda fizik muayene bulgularına göre görüntüleme yöntemlerine başvurulur. Akciğer grafisinin normal olduğu vakalarda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT)’nin pnömoninin erken tanısında değerini gösteren çalışmalar vardır. Balgam çıkaramayan ve özellikle difüz lezyonları olan Pneumocystis jiroveci pnömonisi düşünülmelidir. Ampirik antimikrobik tedaviye yanıt vermeyen ve ilk tanısal girişimlerle tanıya ulaşılamayan vakalarda YRBT önemli bilgiler sağlayabilir. YRBT’de halo belirtisi ya da hava-hilal belirtisi gösteren nodüler lezyonlar aspergilloz lehine değerlendirilebilir. Koşullar elverdiğinde invazif yöntemler devreye girmelidir. Bronkoskopi ile alınan bronş lavajı, bronkoalveoler lavaj, korumalı fırça veya transbronşiyal biyopsi kullanılabilir. Özofajit düşündüren semptomlar varlığında mümkünse özefagoskopi ile alınacak doku ve sürüntü örneklerinin mikrobiyolojik ve histopatolojik olarak incelenmesi uygundur. Özellikle sağ alt kadran ağrısı varlığında tiflit düşünülerek oral kontrastlı abdominal bilgisayarlı tomografi çekilmelidir. 3-5 günden sonra infeksiyon bölgesi veya etkeni saptanamayan hastalarda, bakteri dışı infeksiyon, etkenin kullanılan antibiyotiklere dirençli olması veya yavaş yanıtlı olması, sekonder infeksiyon gelişimi, antibiyotiklerin serum ve doku düzeylerinin yetersiz olması, ilaç ateşi, etkenin hücre duvarı eksik bir bakteri olması, intravasküler infeksiyonu veya bir apse varlığını akla getirmelidir. Febril nötropenik ataklarda en önemli etkenler arasında Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ve Pseudomonas aeruginosa’dır. Özellikle E. coli ve K.pneumoniae’da genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) sentezi kullanılan, penisilin ve sefalosporin türevlerine karşı direnç olmaları nedeniyle bu antibiyotiklerin ampirik tedaviye yanıtı engellemektedir.. Kinolon profilaksisinin yaygın olarak kullanıldığı merkezlerde bu antibiyotiklere dirençli E. coli ile infeksiyonların sıklığında artış ve beta-laktamlara karşı yanıtsızlık gözlenmektedir. GSBL sentezleyen bakteri infeksiyonlarına sık rastlanan merkezlerde ampirik monoteparide karbapenem türevlerinin seçilmesi daha uygun olabilir. Genel durumunda bozulma saptanan hastalarda direnç durumu düşünülüyorsa veya saptanmışsa, üç-beşinci günde başlangıçtaki ampirik tedavide değişiklik yapılması planlanmalıdır. Bu değişiklik aminoglikozid almayan hastalarda tedaviye bu antibiyotiğin eklenmesi, eğer başlangıçta bir sefalosporin kullanıldıysa bunun yerine bir karbapenem türevi verilmesi şeklinde de 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 33 olabilir. Başlangıç tedavisinde ampirik glikopeptid başlanmış ve kültürlerinde Gram-pozitif kok üretilememiş hastalarda, glikopeptidler bu aşamada kesilmelidir. İlk 72 saatin sonunda eğer infeksiyon etkeni mikroorganizma izole edilirse, tedavi uygun şekilde modifiye edilebilir. Ancak duyarlı bir bakteri elde edilmesi durumunda bile başlangıçtaki geniş spektrumlu, anti-Pseudomonas tedavinin spektrumu daraltılmamalıdır. Bunun gerekçesi, hastalarda düşük oranda da olsa, birden fazla etkenle bakteriyemi gelişme olasılığının var olmasıdır. İlk 72 saatin sonunda ateşi süren ve ateşe neden olabilecek olası bir infeksiyon etkeninin saptanamadığı hastalarda, genel durumun iyi olması halinde aynı tedavi yedinci güne kadar sürdürülür. Bu dönemde hasta olası infeksiyon lokalizasyonunu ve etkenlerini saptamak açısından yeniden değerlendirilmelidir. Bu hastalarda yüzeyel ve derin fırsatçı mantar infeksiyonları sıktır ve persistan ateşe yolaçabilirler. Orofarengeal kandidiyaz, özofageal, sinopulmoner, rinoserebral, hepatosplenik ve MSS infeksiyonlarıdır. İnvazif fungal infeksiyonların varlığını kanıtlamada sinüs hassasiyeti veya radyolojik bulgular varlığında nazal endoskopik inceleme sonucu alınan kazıntı/biyopsi şeklinde doku örnekleri ve varsa deri lezyonlarından biyopsi ile alınacak doku örneklerinin de yararlı olduğu bildirilmektedir. Serumda Aspergillus’un galaktomannan antijeninin saptanması, son yıllarda invaziv aspergilloz erken tanısında önem kazanmış, yardımcı serolojik bir testtir. Son yıllarda, serum ya da plazmada (1,3)-ß-D-glukan düzeyinin saptanmasının, invaziv mantar infeksiyonlarının serolojik tanısındaki yeri de araştırılmaktadır. Febril nötropenik hastalarda invaziv fungal infeksiyonların morbidite ve mortalitesi yüksektir. Bu infeksiyonların erken tanısında karşılaşılan güçlükler nedeni ile tedavi geciktiği zaman genellikle etkisiz kalmaktadır. Ampirik antifungal tedavinin kime uygulanması gerektiğine karar verilirken, invazif fungal infeksiyon riskinin büyüklüğü, hedeflenen fungal patojenler ve hastanın daha önceden antifungal profilaksi alıp almadığı gibi faktörler göz önüne alınmalıdır. Hematolojik malignitesi için indüksiyon tedavisi almış, allojeneik hematopoietik kök hücre nakli yapılmış, uzun süreli (≥ 1 hafta) ve derin (≤ 100/mm3) nötropenisi olan, ağır mukozid gelişen, primer hastalığı tedaviye dirençli veya relaps gösteren hastalarda invazif bir fungal infeksiyon gelişme riski daha yüksektir. Ampirik antifungal tedaviye hangi hastalarda, ne zaman başlanması gerektiği konusunda kesin bir görüş birliği olmamakla birlikte ≥ 5-7 günlük antibakteriyel tedaviye ateş yanıtı vermeyen, başka bir infeksiyon odağı saptanmayan febril nötropenik hastalar ampirik antifungal tedavi almaya adaydır. İnvazif fungal infeksiyon şüphesi olan hastalarda ampirik antifungal tedaviye daha erken dönemde başlanabilir. Buna karşılık hiçbir infeksiyon odağı saptanmayan, kliniği stabil olan ve birkaç gün içinde nötropeniden çıkması beklenen hastalarda antifungal tedavi geciktirilebilir. 34 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Kaynaklar 1. Blijlevens NM, Donnelly JP, de Pauw BE. Empirical therapy of febrile neutropenic patients with mucositis: challenge of risk-based therapy. Clin Microbiol Infect 2001; (7 Suppl 4):47-52. 2. Bow EJ. Management of the febrile neutropenic cancer patient: lessons from 40 years of study. Clin Microbiol Infect. 2005; 11(Suppl 5):24-9. 3. Denning DW, Evans EG, Kibbler CC, Richardson MD, Roberts MM, Rogers TR, Warnock DW, Warren RE. Guidelines for the investigation of invasive fungal infections in haematological malignancy and solid organ transplantation. British Society for Medical Mycology. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16(6):424-36. 4. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K, Cantor SB, Martin CG, Kurtin D, Rodriguez S, Lam T, Kanesan K, Bodey G. Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implications for quality and cost of care. J Clin Oncol. 2000; 18:3699-706. 5. Febril Nötropenik Hastalarda Tanı ve Tedavi Kılavuzu. http://www.febrilnotropeni.net. 6. Ford MS, Helsley M. Admission and care of the febrile neutropenic patient in a community hospital setting. J Support Oncol 2005; 3(6 Suppl 4):22-3. 7. Glasmacher A, von Lilienfeld-Toal M, Schulte S, Hahn C, Schmidt-Wolf IG, Prentice A. An evidencebased evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2005; 11(Suppl 5):17-23. 8. Harter C, Schulze B, Goldschmidt H, Benner A, Geiss HK, Hoppe-Tichy T, Ho AD, Egerer G. Piperacillin/tazobactam vs ceftazidime in the treatment of neutropenic fever in patients with acute leukemia or following autologous peripheral blood stem cell transplantation: a prospective randomized trial. Bone Marrow Transplant 2006; 37:373-9. 9. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, Feld R, Pizzo PA, Rolston KV, Shenep JL, Young LS. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51. 10. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE, Feld R, Pizzo P, Rolston KV, Shenep JL, Young LS. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25:551-73. 11. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Feld R, Mandell GL, Meyers JD, Pizzo PA, Schimpff SC, Shenep JL, Wade JC, et al. From the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990; 161:381-96. 12. Hughes WT, Pizzo PA, Wade JC, Armstrong D, Webb CD, Young LS. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of febrile episodes in neutropenic patients. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration. Clin Infect Dis 1992; 15(Suppl 1):S206-15. 13. Jun HX, Zhixiang S, Chun W, Reksodiputro AH, Ranuhardy D, Tamura K, Matsumoto T, Lee DG, Purushotaman SV, Lim V, Ahmed A, Hussain Y, Chua M, Ong A, Liu CY, Hsueh PR, Lin SF, Liu YC, Suwangool P, Jootar S, Picazo JJ. Clinical guidelines for the management of cancer patients with neutropenia and unexplained fever. Int J Antimicrob Agents 2005; 26(Suppl 2):S128-32. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 35 14. Link H, Bohme A, Cornely OA, Hoffken K, Kellner O, Kern WV, Mahlberg R, Maschmeyer G, Nowrousian MR, Ostermann H, Ruhnke M, Sezer O, Schiel X, Wilhelm M, Auner HW; Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO); Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol 2003; 82(Suppl 2):S105-17. 15. Martino R, Viscoli C. Empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent or recurrent fever of unknown origin. Br J Haematol 2006; 132:138-54. 16. Nucci M, Landau M, Silveira F, Spector N, Pulcheri W. Application of the IDSA guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients: impact on reducing the use of glycopeptides. Infect Control Hosp Epidemiol 2001; 22:651-3. 17. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2006; 57:176-89. 18. Pfaller MA, Wenzel RP. The epidemiology of fungal infections. In: Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller MA, eds. Clinical Mycology. Philadelphia:Churchill Livingstone, 2003:3-19 19. Picazo JJ. Management of the febrile neutropenic patient: a consensus conference. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S1-6. 20. Picazo JJ; Association for Health Research and Development (ACINDES). Management of the febrile neutropenic patient. Int J Antimicrob Agents 2005; 26(Suppl 2):S120-2 21. Rolston KV. The Infectious Diseases Society of America 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in patients with cancer and neutropenia: salient features and comments. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S44-8. 22. Rolston KV. Challenges in the treatment of infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis 2005; 40 (Suppl 4):S246-52 23. Tamura K. Clinical guidelines for the management of neutropenic patients with unexplained fever in Japan: validation by the Japan Febrile Neutropenia Study Group. Int J Antimicrob Agents 2005; 26(Suppl 2):S123-7. 24. Tattersall MH. Febrile neutropenia: a necessary evil? Int J Antimicrob Agents 2000; 16:85-6 25. Viscoli C, Castagnola E, Caniggia M, De Sio L, Garaventa A, Giacchino M, Indolfi P, Izzi GC, Manzoni P, Rossi MR, Santoro N, Zanazzo GA, Masera G. Italian guidelines for the management of infectious complications in pediatric oncology: empirical antimicrobial therapy of febrile neutropenia. Oncology 1998; 55:489-500. 26. Viscoli C, Cometta A, Kern WV, Bock R, Paesmans M, Crokaert F, Glauser MP, Calandra T; International Antimicrobial Therapy Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Piperacillin-tazobactam monotherapy in high-risk febrile and neutropenic cancer patients. Clin Microbiol Infect 2006; 12:212-6. 27. Viscoli C, Varnier O, Machetti M. Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology, and risk stratification. Clin Infect Dis 2005; 40(Suppl 4):S240-5 28. Wade JC, Rubenstein EB; NCCN Fever and Neutropenia Practice Guidelines Panel. NCCN: Fever and neutropenia. Cancer Control 2001; 8(6 Suppl 2):16-21 29. Ziglam HM, Gelly KJ, Olver WJ. A survey of the antibiotic treatment of febrile neutropenia in haematology units in the United Kingdom. Clin Lab Haematol 2005; 27:374-8. 36 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Febril Nötropeni’de Gram Pozitif Bakterilerin Epidemiyolojisi Hürrem Bodur Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara Nötropenik hastaların ateşinden %70-80 oranında infeksiyonlar sorumludur. İnfeksiyonlarında yaklaşık 1/3’ünden bakteriyemi, 1/3’ünden bakteriyemi dışında mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyonlar, geri kalan 1/3’ünden de klinik olarak gösterilmiş infeksiyonlar ateşten sorumludur. Bakeriyel infeksiyonların dağılımına bakıldığında 1980’lerin ortalarından itibaren Gram pozitif bakterilerin giderek artan oranlarda etken olduğu dikkati çekmektedir. Bu eğilim “European Organization for Research and Treatment of Cancer-International Antimicrobial Therapy Cooperative Group (EORTC-IATCG) tarafından 1973 yılından günümüze kadar olan çalışmalarda gösterilmiştir. Bu çalışmalarda bakteriyemi etkenleri başlangıçta Gram negatif hakimiyetinde iken 1985’li yıllardan itibaren Gram pozitif bakterilerin daha çok etken olarak izole edildiği görülmektedir. MD Anderson Cancer Center 1986, 1993, 1996 ve 2002 yılı verilerine göre de Gram pozitif mikroorganizmaların hakimiyeti görülmektedir. 2002 yılında Fransa’da yapılan ve 36 hematoloji merkezinin katıldığı toplam 513 hastanın prospektif olarak izlendiği çalışmada da hastaların %33’ünde mikrobiyolojik olarak infeksiyon dökümante edilmiş ve %21’inin Gram pozitif etkenler olduğu gösterilmiş. Benzer sonuçlar ülkemizde yapılan çalışmalarda da görülmektedir. 1988 yılında Hacettepe Üniversitesi erişkin hastanesinde febril nötropenik hastalarda bakteriyemilerde izole edilen etkenlerde Gram pozitiflerin oranı %13 iken, bu oran 1991-1994 yılları arasında %40’a yükselmiştir. Yine 1995-1996 yıllarında Hacettepe, Ankara, Marmara ve Dokuz Eylül Üniversiteleri Tıp Fakültelerinde febril nötropeniklerde yapılan çalışmalarda da tespit edilen bakteriyemi etkenlerindeki Gram pozitif bakteri oranı %69 bulunmuştur. Erciye Üniversitesinde 2000, 2001 ve 2002 yıllarında hematoloji onkoloji servislerinde kan kültürlerinden izole edilen Gram pozitif bakteri oranları sırasıyla; %72.7, %75.5 ve %76.6 bulunmuştur. Yine ülkemizden 20012002 yıllarında Gazi Üniversitesinde bu oran %72, Cerrahpaşa’da %49, Kartal Lütfi Kırdar’da %43 bulunmuştur. Febril nötropenik hastalarda gelişen Gram pozitif bakterilerdeki bu artışın en önemli nedenleri; kalıcı ve yaygın olarak intra vasküler kateterlerin kullanılması, antibakteriyel profilaksi yapılması, başlangıçta başlanılan empirik antibiyotiklerin daha çok Gram negatifleri kapsaması ve Gram pozitif etkilerinin zayıf olması, uygun olmayan ve uzun süreli antibiyotik kullanımı, uzun süreli hastanede yatış, immünsüpresyon, mukozit yapan ağır kemoterapi rejimlerinin uygulanması, H2 reseptör antagonist7. Febril Nötropeni Simpozyumu 37 lerinin yaygın kullanımı ve çapraz direnç gelişimi sayılabilir. Gram pozitif etkenler ise sıklıkla; Koagülaz-negatif stafilokoklar (KNS), Staphilococcus aureus, viridans streptokoklar, Enterococcus spp., Diğer streptokoklar (S.pneumonia,S.pyogenes), Corynebacterium spp. (C.jeikeium), Bacillus spp., Lysteria monocytogenes’ dir. Bunlar arasında ise stafilokoklar (KNS ve S.aureus), viridans streptokoklar ve enterokoklar %80-85 oranında en sık izole edilen Gram pozitif etkenlerdir. Stafilokoklardaki metisilin direnci oranının yüksekliği tedavide glikopeptidler dışında fazla bir seçeneğin kalmaması nedeni ile önemli bir sorundur. Stafilokoklardaki metisilin direnci sıklığı tüm dünyada giderek artmakta ve artık endemik bir durumdadır. AB ülkelerinde değişik oranlarda bildirilmekte, ortalama %30’lar civarındadır. Örneğin 2003 verilerine göre Hollanda’da %0, İngiltere’de ise %42 oranında MRSA sıklığı bildirilmiştir. Ülkemizde ise bu oran, özellikle yoğun bakımlarda %80’lerin üzerine çıkmakla birlikte, ortalama %60-70 arasındadır. 2005 yılı verilerine göre Hacettepe Üniversitesi erişkin hastanesi (henüz yayınlanmamış veriler) stafilokoklardaki metisilin direnci oranı %67.02, Ankara Numune EAH de %62.29 bulunmuştur. Ayrıca 1997 yılında vankomisine duyarlılığın azaldığı stafilokokların (vankomisin-intermediate S.aureus-VİSA), 2002 yılında ise vankomisine dirençli S.aureus (VRSA) suşlarının izole edilmesi gelecekte sorunun boyutunun ne kadar ciddi olduğunun önemli işaretleridir. Enterokoklar nötropenik hastalarda kolonize olan veya infeksiyon etkeni olarak sıkça karşılaşılan bir mikroorganizmadır. Etken %80’inde Enterococcus faecalis, geri kalanında ise E.faecium’dur. Son zamanlarda E.faecium ile oluşan infeksiyon oranları giderek artmaktadır. E.faecium daha dirençli ve tedavisi daha sorunlu olan türüdür. Enterokoklarda bir başka sorun ise ilk kez 1987 yılında ortaya çıkan ve ABD’de ve dünyanın birçok yerinde endemik halde bulunan vankomisin direnci gelişimidir (VRE). NNIS verilerine göre ABD’de enterokoklardaki vankomisin dirençlilerin oranı %25 civarındadır. Ülkemizde de ilk defa 1998 yılında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesinde bir VRE salgını yaşanmış, daha sonra Marmara, Cerrahpaşa gibi ünversite hastanelerinde ve 2004 sonu 2005 başında da Ankara Numune EAH de bir VRE salgını yaşanmıştır. Vankomisin direncinin mortalite ile ilişkisi çok açık olmamakla birlikte maliyet artışı ile direk ilişkili bulunmuştur. Diğer önemli bir Gram pozitif mikroorganizma ise Streptococcus viridans’tır. Genellikle immünsüprese, febril nötropenik hastalarda önemli bir bakteriyemi etkenidir. Profilaktik amaçlı TMP_SMZ verilmesi, sitozin arabinozid gibi mukozit yapan kemoterapötik bir ajanın ve H2 reseptör blokeri kullanılması, ağır mukozit varlığı ve iv ka38 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 teter kullanılması S.viridans bakteriyemisi için önemli risk faktörleridir. Çoğu hastada bakteremik seyreder, “adult respiratory distress” sendromu gelişebileceği bildirilmiştir ve yüksek oranda mortal seyirlidir. Viridans streptokokların monositlrden tümör nekrozis faktör-α, interferon-γ ve interlökin-2 yapımını indükleyerek septik şoka neden olduğu saptanmıştır. Kaynaklar 1. Akova M, Uzun Ö. Febril Nötropeni. Flora 1998; 3(Ek:1) 2. Aygün G, Utku T, Dikmen Y ve ark. Yoğun bakım ünitesinde kan kültüründe izole edilen mikroorganizmalar. Flora 2002; 7(2): 94-98 3. Gencer S, Batırel A, Özer S. Febril Nötropenik Olgularda Infeksiyon Etkeni Olarak Izole Edilen Bakteriler Ve Antibiyotik Duyarlılıkları. Flora 2003; 8(3):207-12 4. Arıkan Akan Ö. Microorganisms isolated from blood cultures of febrile neutropenic patients in İbn-i Sina hospital. Turk J Hematol 2003; 20(4):227-231 5. Cordonnier C, Buzyn A, Leverger G et al. Epidemiology and risk factors for gram positive coccal infections in neutropenia:toward a more targeted antibiotic strategy. Clin Infect Dis 2003; 36:149-58 6. Yeni ve Yeniden Gündeme Gelen İnfeksiyonlar. Ed: Şardan YÇ. Vankomisine dirençli enterokoklar. Bilimsel Tıp Yayınevi, 2004. 7. Gram-pozitif bakteri infeksiyonları. Ed: Ulusoy S, Usluer G, Ünal S. Bilimsel Tıp Yayınevi 2004 8. Cunha BA. Meticillin-resistant Staphylococcus aureus: clinical manifestations and antimicrobial therapy. Clin Microbiol Infect 2005; 11(suppl 4):33-42 9. De Pauw BE, Verweij PE. İnfections in patient with hematologic malignancies. In: eds: mandell GL, Bennett JE and Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases Churchill Livingstone. 2005; 3432-41. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 39 Febril Nötropenik Hastalarda Gram Pozitif Bakteri İnfeksiyonlarının Tedavisi Recep Öztürk İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul İnfeksiyon hastalıkları, kanseri olan ve kemoterapi alan hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedenleri arasındadır. Kanserli hastalardaki infeksiyonlar değişik mikoroorganizmalarla meydana gelmekle birlikte, bakterilerle oluşanlar bunlar arasında çok önemli bir yer tutar. Nötropenik hastada ateş yükselmesi tıbbi acillerden olup, erkenden geniş spektrumlu antibiyotik kullanılması febril nötropenik hastalarda mortaliteyi azaltır. Başlangıç antibiyotik tedavisi geciken olgularda mortalite %70 gibi yüksek oranlardadır. Nötropenik ve kanserli hastalarda infeksiyonlara neden olan bakterilerin spektrumunda son yirmi yıl içinde önemli değişiklikler olmuştur. Değişik araştırmalarla birlikte EORTC çalışmalarında yıllar içinde gram pozitif bakterilerin arttığı gösterilmiştir (%40-%75). Bununla birlikte halen gram negatif bakterilerin baskın olduğu merkezler de vardır. Sitozin arabinozid gibi güçlü kemoterapötik ilaçların kullanılması sonucu oral mukozit gelişmesi, derin ve uzun süreli nötropeni, uzun süre kalıcı damar içi kateterler, florokinolon ve kotrimoksazol profilaksisi, antiasit ve histamin2 blokerlerin kullanılması gibi değişik faktörler gram pozitif bakterilerin atışından sorumlu tutulmuştur. Gram-pozitif bakteremilerin yaklaşık olarak %80-85’ine kogülaz-negatif stafilokoklar, Staphylococcus aureus, enterokok türleri, viridans streptokoklar neden olmaktadır. Kalan %15-20’lik kısımdan ise Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium türleri ve bazı anaerobik bakteriler sorumludur (Tablo 1). Stafilokoklarda yüksek metisilin direnci tüm dünya için bir sorundur. Ülkemizde hematoloji-onkoloji birimlerinde metisiline direnç oranları %50nin üzerindedir. Ayrıca son yıllarda glikopeptitlere orta derece dirençli kökenlerin sayısı artarken, glikopeptitlere dirençli kökenlerde saptanmağa başlamıştır. Son 15-20 yıldır vankomisine dirençli enterokoklar ABD ve Avrupa ülkelerinde sorun oluştururken (bazı merkezlerde enterokoklarda glikopeptit direnci %30 civarındadır) saptanmakta, ülkemizde de 8 yıldır görülmeğe başlanmış ve hatta bazı birimlerde ciddi sorunlar oluşturmaktadır. Viridans streptokoklarda penisiline karşı direnç oranları artmaktadır(%50-60). Ayrıca pnömoklarda penisilin direnci, seftriakson direncide diğer bir sorundur. Vankomisine 40 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 intrensek direnç gösteren Leuconostoc, Lactobacillus ve Pediococcus febril nötroepnik hastalardan seyrek olarak izole edilmektedir. Febril nötropenik hastalarda saptanan Gram pozitif etkenler Tablo 1’de sunulmuştur. Gram pozitif bakterilerin bazısı normal florada da bulunduğundan özellikle kan kültürlerinde üretilince kontaminant mı etken mi oldukları birden fazla kültürde üreme ve klinik durum dikkate alınarak dikkatle değerlendirilmelidir. Febril nötropenik hastalarda gram pozitif bakterilerin çoğu türeri daha sessiz infeksiyon bulgularına neden olur ve genelde tedavinin birkaç gün gecikmesi : “fatal” değildir. Bununla birlikte S.aureus, viridans streptokoklar, S.pneumoniae infeksiyonlarının hızla “fatal” olabileceğini hatırlamak gerekir. Tablo 1. Febril nötropenik hastalarda infeksiyon etkeni Gram-pozitif bakteriler Staphylococcus aureus Koagulaz negatif stafilokoklar (Staphylococcus epidermidis vd) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Viridans streptokoklar (S.mitis, S.milleri) Enterococcus faecalis/faecium Corynebacterium spp(C.jeikeium, C.urealyticum) Rhodococcus equi Bacillus spp. Clostridium spp (C.septicum, C.tertium) Listeria monocytogenes Rothia mucilaginosa Lactobacillus rhamnosus Leuconostoc spp. Antibiyotik tedavisi Febril nötropenik hastaların tedavisi amacıyla uygulanacak özgül bir şema ve belirli antibiyotik(ler) yoktur. Konuyla ilgili hazırlanan rehberler (IDSA, Japon, Alman, Türk FEN Grubu rehberleri) hasta risk durumu(düşük/yüksek), infeksiyon tipi, antibiyotik duyarlılık paternleri, nötropeni süresi vb dikkate alarak hazırlanmıştır Düşük riskli hastalarda oral siprofiloksasin veya levofloksasin ve amoksisilin klavulanat kullanımı yeterlidir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 41 Yüksek riskli hastalarda acil olarak geniş spektrumlu antibiyotik başlanması zorunludur. Kan dolaşımı ve pnömoni yapan major yaygın patojenler kapsanmalıdır; ayrıca yeni tanımlanan dirençli bakteri profillerine karşı etkili olmalıdır. Febril nötropenik hastalarda uzun yıllar uygulanmış olan kombine antibiyotik tedavisi son yıllarda ciddi şekilde tartışılmaya başlanmış ve monoterapinin etkinliğini kanıtlayan değişik çalışmalar yayınlanmıştır. Glikopeptit endikasyonu olmayanlarda monoterapi Yüksek riskli hastaların da katıldığı, yapılan çok sayıdaki kontrollü klinik çalışmada tekli antibiyotik tedavisinin kombinasyon tedavisi kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Birimin direnç profili dikkate alınarak sefepim, seftazidim, piperasilin tazobaktam ve karbapenemlerden biri seçilebilir. Viridans streptokok, pnömokok, stafilokok gibi Gram pozitif bakteri infeksiyon olasılığı varsa seftazidim monoterapisi tercih edilmez. Glikopeptidsiz kombine antibiyotik rejimi Antipsödomonal bir penisilin(piperasilin tazobaktam,) veya sefalosporin (sefepim, seftazidim) ve karbapenemlerden biri aminoglikozitle kombine edilir. Kombine tedavi özellikle hematopoetik kök hücre nakli veya akut lökoz nedeniyle indüksiyon tedavisi uygulananlarda düşünülür. Glikopeptit kullanım endikasyonu olanlarda ek olarak bir veya iki antibiyotik uygulama: Febril nötropenik hastalarda ampirik glikopeptit endikasyonları (tablo 2) varsa kombinasyon tedavisi yapılır. Sefepim, seftazidim glikopeptitle birlikte kullanılıp aminoglikozitte eklenebilir. Diğer bir alternatif karbapenem +glikopeptit kombinasyonu olup, antipsödomonal bir penisilin+aminoglikozit+glikopeptit de kullanılabilir. Glikopeptitlerden vankomisin(2x 1g) veya teikoplanin (1. gün 800 mg/gün, daha sonra 400 mg/gün) tercih edilebilir. Tablo 2. Febril nötropenik hastalarda ampirik glikopeptit kullanma endikasyonları Kateter infeksiyon olasılığı Ağır mükoziti olan hastalar Penisiline veya sefalosporine dirençli pnömokok kolonizasyonu Metisiline dirençli S.aureus kolonizasyonu Kültürde henüz ileri ayrım ve duyarlılığı belirlenmemiş Gram pozitif bakteri üremiş olması Önceden kinolon profilaksisi uygulanmış hastalar Hipotansiyon veya kardiyovasküler bozukluğu olan hastalar Glikopeptid antibiyotiklerin kullanımında sayılan endikasyonlara sıkı sıkıya bağlı kalınması ve uygunsuz, aşırı kullanımdan kaçınılması gereklidir. Bu sayede gerek 42 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 streptokoklarda gerekse stafilokoklarda glikopeptid dirençli suşların seleksiyonu engellenmiş olacaktır. Bu amaçla glikopeptitler gerek başlangıç empirik, gerekse sonradan IDSA rehberinde de belirlenmiş olan endikasyonlarla kullanılmalıdır; hatta Japon rehberinde glikopeptit antibiyotik kullanımını metisiline dirençli S.aureus üretilme şartına bağlanmıştır. Ayrıca 2005 yılında yayınlanan bir meta analizde glikopeptitlerin kullanılmasının etkenin kültürde üretilmesine kadar ertelenmesinin uygun olduğu gösterilmiştir. Uygun endikasyonla ampirik başlanan glikopeptit kültürlerde 72 saat içinde üreme olmazsa kesilir. Glikopeptitlerden vankomisin ve teikoplanin ülkemizde kullanımdadır. Febril nötropenik hastalarda yapılan çalışmalarda teikoplaninin etkili olduğu saptanmıştır. Teikoplanin yan etkisi daha azdır ve günde tek doz uygulama kolaylığı yanında yan etkilerinin azlığı nedeniyle daha kolay tolere edilmektedir. VRE ve MRSA kökenleriyle oluşan infeksiyonlarda linezolid uygulanabilir. Henüz ülkemizde bulunmayan kinopiristin/dalfopristin, daptomisin, tigesiklin gram pozitif bakteri infeksiyonları tedavisinde kullanılabilecek diğer seçeneklerdir. Febril nötropenik hasta izleyen her merkez etkenlerini ve direnç durumunu yakından izleyip ampirik antibiyotik tedavisi veya antibiyotik değiştirme politikalarını belirlemelidir. Ayrıca gerek gram pozitif, gerekse gram negatif bakterilerdeki direnç sorununun artması nedeniyle infeksiyon kontrol önlemlerine çok daha fazla dikkat edilmelidir. Kaynaklar 1. D’Antonio S, Staniscia T, Piccolonini R et al. Addition of teicoplanin or vancomycin for the treatment of documented bacteremia due to gram-positive cocci in neutropenic patients with hematological malignancies: microbiological, clinical and economic evaluation. Chemotherapy 2004; 50:81-7. 2. Fatkenheuer G, Buchheidt D, Cornely OA, Fuhr HG, Karthaus M, Kisro J, et al. Central venous catheter (CVC)related infections in neutropenic patients-guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of theGerman Society ofHematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2003; 82 Suppl 2:S149-57. 3. Gençer S, Batırel A, Özer S. Febril nötropenik hastalarda infeksiyon etkenlerinde değişiklikler, 5. Febril Nötropeni Sempozyumu, 20-23 Şubat 2003, Antalya, Program ve Özet Kitabı, P-24, s.153. 4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51. 5. Masaoka T. Evidence-based recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan: executive summary. Clin Infect Dis 2004; 39(suppl 2)S49-52. 6. Menichetti F, Martino P, Bucaneve G et al. Effects of teicoplanin and those of vancomycin in initial empirical antibiotic regimen for febrile, neutropenic patients with hematologic malignancies. Gimema Infection Program. Antimicrob Agents Chemother. 1994; 38:2041-6. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 43 7. Paul M, Borok S, Fraser A, Vidal L, Leibovici L. Empirical antibiotics against Gram-positive infections for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2005; 55:436-44. 8. Robbins GK. Fever in the neutropenic adult patient with cancer, UpToDate (13.3) 2005 (http://www.uptodate.com). 9. Rolston KVI. Challenges in the Treatment of Infections Caused by Gram-Positive and Gram-Negative Bacteria in Patients with Cancer and Neutropenia. Clin Infect Dis 2005; 40:S246-52. 10. Tamura K. Initial Empirical Antimicrobial Therapy: Duration and Subsequent Modifications. Clin Infect Dis 2004; 39:S59-64 11. Vazquez L, Encinas MP, Morin LS, Vilches P, Gutierrez N, Garcia-Sanz R, Caballero D, Hurle AD.Randomized prospective study comparing cost-effectiveness of teicoplanin and vancomycin as second-line empiric therapy for infection in neutropenic patients. Haematologica. 1999; 84:231-6. 12. Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals in the United States. Clin Infect Dis 2003; 36:1103-10. 13. Yadegarynia D, Tarrand J, Raad I, Rolston K. Current spectrum of bacterial infections in patients with cancer. Clin Infect Dis 2003; 37:1144-5. 14. Yılmaz M, Ar C, Öngören Ş, Özaras R, Başlar Z, Soysal T, Mert A, Ferhanoğlu B, Aydn Y, Tabak F, Ülkü B, Aktuğlu G, Öztürk R. Nötropenik hastalarda ampirik antibiyoterapi, etkenler ve duyarlılıkları Cerrahpaşa Deneyimi, 6. Febril Nötropeni Sempozyumu, 24-27 Şubat 2005, Ankara, Program, Konuşma Özetleri ve Bildiriler Kitabı, P-036, s.165. 44 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Türkiye’de Pediatrik Febril Nötropeninin Bilinmeyen Yönü: Bir kongre, bir sunum, bir derleme-sıradan işlerin sıradışı etkileri Faik Sarıalioğlu Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Türkiye’de modern anlamda çocuk onkolojisi 1972 yılında Prof. Dr. Namık Çevik’in Hacettepe Pediatrik Onkoloji Ünitesi’ni kurması ile başlar. Seksenli yılların ortasına kadar kemoterapi ve diğer antikanser tedavilere bağlı febril nötropeni çocuk onkoloji uzmanları için büyük bir problem değildir. O yıllarda; Hodgkin tedavisinde lökosit sayısı 4000/mm3 altında olan hastalara doz azaltması yapılır, günü gelen tedaviyi vermek için toplam lökosit sayısının 3000/ mm3, toplam granülosit sayısının 1250/ mm3 olması beklenirdi. İlaç dozları düşük, veriliş araları genişti. Febril nötropeni primer olarak aplastik anemili hastaların ve aktif hastalıklı lösemik hastaların sorunu idi. 1986 yılına öncesi Türk pediatrik hematoloji-onkolojisinde febril nötropeni ile ilgili bir makale yoktur. İlk makale Prof. Gündüz Gedikoğlu ve arkadaşlarının Med Bull İstanbul Dergisinde yazdıkları makaledir. Febril nötropeni kavramı ilk tanışmam 1987 yılında oldu. O yıl düzenlenen Ulusal Kanser ve IV Pediatrik Tümörler Kongresi’nde J. Klastersky’in yaptığı bir konuşma Turk J Cancer Dergisi’nde yayınlandı. Hem Kongre Sekreteri, hem de Turk J Cancer Dergisi’nin yardımcı editörü olarak febril nötropeninin temel kavramlarını zorunlu görevlerle öğrenme şansım oldu. 1988 yılında Hacettepe Pediatri Anabilim Dalı Mortalite Toplantıları Programı içinde bir yılda kaybedilen onkolojik hastalarda febril nötropeninin ana neden olduğunu ağır bir öz eleştiri formatında sundum. Çok sayıda slayt içinde “All granulocytopenic cancer patients deserve prompt empiric antibiotic management when they become febrile” içerikli slayt en çekinerek sunduğum slayttı. Tartışma büyük oldu. …….. O akşamdan itibaren tüm nötropenik ateşli hastalara kıdemliler korkusuzca antibiyotik başladılar. 1988 yılında Katkı Pediatri Dergisi’nin Antikanser Kemoterapi özel sayısında Kanserli Çocuklarda Enfeksiyon başlıklı ardışık üç derleme yayınladım. Bugünkü iletişim olmadığı o dönemde güvenilir kaynak büyük önem taşırdı. O yıllarda Katkı; her sayısı tüm çocuk hekimlerince okunan, pediatri uzmanlık eğitiminin temel kaynağı durumundaki bir dergidir. Tüm yazılar dikkatle okunur, çocuk ihtisası verilen tüm eğitim kurumlarında bir ay süre ile tartışıldı. Yazının etkisi büyük oldu. Onkoloji ve hematoloji uzmanı olsun olmasın tüm çocuk hekimleri sözbirliği etmişçesine yazıdaki –bugün bile çoğu geçerli- temel ilkeleri uygulamaya koydular. Febril nötropenik 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 45 hastalarda enfeksiyon kanıtlanmadan antibiyotik başlanmasına karşı direnç tümü ile kırıldı. 1990 ve sonrası pediatrik onkolojide yüksek doz tedavilerin devri oldu. Bu tedavinin en büyük komplikasyonu olan febril nötropeni büyük başarı ile tedavi edildiğinden kemoterapötik ilaç dozları gittikçe yükseltildi. Hematopoetik büyüme faktörlerinin geliştirilmesi nötropeniyi tüm kemoterapi protokollerinde doz sınırlayıcı etki olmaktan çıkardı. İddia ediyorum ki; bugün Türk pediatrisinde en iyi bilinen konulardan birisi febril nötropenidir. Antikanser tedavi alan febril nötropenik hastalarda mortalite Türkiye genelinde %5’in altındadır. On yılda gördüğü yüzlerce febril nötropenik hastadan hiçbirini kaybetmemiş hematoloji-onkoloji kliniklerimiz vardır. 46 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Çocukluk Çağı Kanserlerinin Epidemiyolojisi Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Ankara Çocuklarda kanser görülme sıklığı 15 yaş altında milyonda 110-150 arasındadır. Çocuklarda kanser erişkinlere kıyasla çok daha nadir olup, tüm kanserlerin %0.5’i 15 yaşından küçük çocuklarda görülmektedir. Bununla birlikte, tedavi başarısının yüksekliği ve çocukların önündeki beklenen yaşam süresinin uzunluğu erken ve etkin tedaviyi, en iyi hizmete erişimi, yaşam kalitesini, psikososyal yaklaşımı daha da önemli hale getirir. Amerika Birleşik Devletleri ve birçok gelişmiş ülkede çocuklarda en yaygın ikinci ölüm nedeni olan kanser, ülkemizde ikinci sırada olmasa da ilk 4 sıra içinde yer almaktadır. Ülkemizin gelişmişlik düzeyi arttıkça, ülkemiz içinde üst sıralara çıkma eğilimindedir. Bu açıdan çocuk kanserleri ile uğraşan tüm birey ve disiplinlere önemli görevler düşmektedir. Çocuk kanserleri, uluslararası çocuk kanserleri sınıflamasına göre 12 ana grup altında incelenirler. Lösemi, sinir sistemi tümörleri, lenfomalar en sık görülen tipleridir. Büyük kısmı embriyonik tümörlerdir, halbuki erişkin tümörlerinin büyük kısmı karsinomlardır. Genetik köken çocukluklarda erişkinlerde daha belirgindir. Kromozomal bozukluklar, immün yetmezlikler, nörofibromatozis yatkınlık yaratan durumlardan bazılarıdır. Diğer taraftan, atom bombasına maruz kalanlar, Çernobil gibi nükleer kazalar başta tiroid kanserleri ve lösemiler olmak üzere kanser sıklığını artırmaktadır. Çocukluk çağı kanserlerinin yıllık insidansı Kıbrıs, İsrail (Yahudi), İsrail (Arap) Mısır, Ürdün, İtalya, İspanya, Fransa ve Türkiye’de sırası ile milyonda 170, 133.3, 119.9, 130.9, 114.8, 158, 137.9, 135.6, 115.6 olarak bildirilmiştir. İnsidans Avrupa ve ABD’de (SEER verisi) sırası ile milyonda 130.9 ve 153.3’dür. Lenfoproliferatif tümörlerin görülme sıklığı bazı Orta Doğu ve Akdeniz ülkelerinde daha yüksektir. ACCIS projesi 63 Avrupa ülkesinden 1970-1999 yıllarında toplum tabanlı kanser kayıtları yapmıştır ve kanser insidansında %1’lik artış saptamıştır. Yaşam hızları 1970’lerden itibare önemli düzeyde iyileşmeye başlamış ve %75’lere ulaşmıştır. Bununla birlikte gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerdeki çocuk kanserlerinin yaşam hızlarında belirgin farklılıklar bildirilmektedir. Bu nedenle gelişmekte olan ülkeler için, bilgi ve kaynakların paylaşımı, teknoloji transferi, tam kapsamlı onkoloji hizmetleri yaşam hızlarının iyileştirilmesinde, yaşam kalitesinin artırılmasında stratejik önemi olan konulardır. Onkolojinin farklı disiplinleri arasındaki işbirliği bu amaçlara ulaşmada büyük katkılar sağlayacaktır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 47 Ülkemizde önceki yıllarda büyük merkezlerden rakamlarının birleştirilmesi yoluyla ve Sağlık Bakanlığı kanser kayıtları yoluyla çocukluk kanserlerinin dağılımı hakkında fikir edinilmekte iken, 2002 yılından itibaren Türk Pediatrik Onkoloji grubunun başlatmış olduğu, Pediatrik Tümör kayıtları önemli bir aşama olmuştur. 2005 yılından itibaren Türk Pediatrik Onkoloji Grubu ve Türk Pediatrik Hematoloji Derneği, çocukluk çağı kanser kayıtlarını birlikte tutmaya başlamıştır. Önümüzdeki yıllarda bu kayıt sistemi, çocukluk kanserlerinin dağılımı ve yaşam hızları konusunda ülkemiz için önemli bir veri tabanı oluşturacaktır. Türk Pediatrik Onkoloji Grubunun 33 merkezden topladığı 2002 yılı verilerine göre 1073 vakanın kaydı yapılmıştır, pediatrik tümörlerin dağılımı Tablo’da verilmiştir. Tablo. 1073 lenfoma ve solid tümörlü çocukta tümör tipleri (Türk Pediatrik Onkoloji Grubu, 2002) Tümör tipi Lenfoma NHL Hodgkin. M. histiositozis SSS tümörleri Sempatik sinir sist. tümörleri Yumuşak doku tümörleri Böbrekl tümörleri Osteosarkom Ewing tümörü Kondrosarkom Retinoblastom Germ hücreli tümörler Karsinoma/Diğer Erkek/kız 195/92 124/57 71/35 M 134/93 49/52 46/35 35/41 37/23 27/18 M 18/31 34/31 47/33 Sayı 287 181 106 1 227 101 81 76 60 45 1 49 65 80 % 26,80 16,90 9,90 0,10 21,10 9,40 7,50 7,10 5,60 4,20 0,10 4,60 6,10 7,40 Toplam 624/449 1073 100,00 Bu kayıtların önemli sonuçlarından birisi lenfomaların santral sinir sistemi tümörlerinden daha sık görülmesidir. Ancak bu veri sadece dikkatle yorumlanmalıdır. Santral sinir sistemi tümörlerinin pediatrik onkologlarara daha az gönderiliyor olması faktörü araştırılmalıdır. Tüm vakalar için ortanca yaş 6.4 olup, erkek kız oranı 1.39 olarak bulunmuştur. Karsinom ve diğer olarak adlandırılan grupta en sık görülen tümörler karaciğer tümörleri ve nazofarinks karsinomudur. 33 merkezden bildirilen 1073 vakanın 1 yıllık yaşam hızı %77 olarak bulunmuştur. Gelişmiş ülkelerde uzun süreli yaşam hızlarının 48 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 %75-80’lere ulaştığı düşünülürse, her yıl 2500-3000 civarında çocukluk çağı kanserinin beklendiği ülkemizde kanserli çocukların yaşam hızlarının iyileştirilmesi için disiplinler arası işbirliğinin yanı sıra, devlete ve diğer örgütlere önemli görevler düşmektedir. Türk Pediatrik Onkoloji Grubu ile Türk Pediatrik Hematoloji Derneğinin birlikte yürüttüğü, Pediatrik Tümör kayıtları bu açıdan ülkemize yönelik önemli bir kaynak olacaktır. Kaynaklar 1. Stiller C.A. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene 2004, 23:6429-44. 2. ACCIS-Childhood cancer incidence and survival. www-dep.iarc.fr/accis.htm 3. Parkin DM, Kramárová E, Draper GJ, Masuyer E, Michaelis J, Neglia J, Qureshi S and Stiller CA (eds). International Incidence of Childhood Cancer, IARC Scientific Publications No. 144, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1998. 6. Kramárová E, Stiller CA, Ferlay J, et al. The International Classification of Childhood Cancer. IARC Technical Report No.29. Lyon, France, 1997, IARC. 7. Parkin DM, Stiller CA, Draper GJ, Bieber CA, Terracini B and Young JL (eds). International incidence of childhood cancer, IARC Scientific Publications No. 87, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1988. 8. Parkin DM, Stiller CA, E Draper G.J and Bieber C.A. The international incidence of childhood cancer. Int. J. Cancer 1998, 42:511-520. 9. Kutluk T. First national pediatric cancer registry in Turkey: A Turkish pediatric oncology group study. Ped. Blood & Cancer. (Abstract) 2004, 43:452. 10. Fidaner C, Eser SY, Parkin DM. Incidence in Izmir in 1993-1994: first results from Izmir cancer registry. Eur J Cancer 2001, 37,83-92. 11. Steliorova-Foucher E, Stiller C, Lacour B, Kaatsch P. International Classification of Childhood Cancer, Third Edition. Cancer 2005, 103:1457-67 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 49 Pediatrik Kanserlerde Hedefe Yönelik Tedavi Nurdan Taçyıldız Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, Ankara Daha yoğun ilaç tedavileri ile pediatrik onkoloji alanında yaşam oranları oldukça artmış olmakla birlikte, son dekat içinde bir platoya ulaşılmıştır. Halen çocukluk çağı kanserlerinin %20-25 için daha etkin tedavi yöntemlerine ihtiyaç vardır. Erişkin kanserleri için 400 civarında yeni ilaç üzerinde çalışılırken, NCI’da sadece 100 klinik çalışma, çocukluk çağı kanser tedavisini ilgilendirmektedir. Buların da çoğu eski ilaçların, yeni kullanım şekillerini hedeflenmekte iken az bir kısmı yeni ilaçları içermektedir. Erişkin kanserlerinin yanında, çocuk kanserleri küçük bir oranı oluşturduğundan, bu grup hasta için yapılacak ilaç araştırmaları pekçok araştırmacı firma tarafından karlı görünmemektedir. Bu nedenle, çalışmalar, daha çok akademik araştırmalar ve hükümet desteği ile başladıktan sonra endüstri desteği alabilmektedirler. Konvansiyonel kemoterapi yöntemleri ile pekçok çocukluk çağı kanseri kür olabilmesine rağmen, ilacın sağlıklı hücre ile kanser hücresini spesifik olarak ayıramaması nedeni ile geç yan etkiler de kaçınılmaz olmaktadır. Oysa, son zamanlarda geliştirilen, özellikle kanser hücresi yüzeyinde bulunan moleküller ve mutant proteinleri hedefleyen tedavi yöntemleri ile minimal toksisite ile küre ulaşmak mümkün görünmektedir. Özellikle de refrakter ve agresif çocukluk çağı kanserleri için tümör hücrelerine ait genetik profili daha iyi anlamaya yönelik araştırmalar günümüzde oldukça artmıştır. Bu çalışmalar sonucunda, çocukluk çağı kanserlerinin kendi genetik ve protein farklılıklarına göre hedeflenmiş tedaviler daha ağırlıkla gündeme gelecektir. Eğer, bir çocukluk çağı tümörünün kendisine ait genetik defekt hedeflenerek bir ilaç üretilebilir ise, bunun erişkinler için geliştirilenden daha etkin olması beklenebilir. Çünkü, çoğu zaman çocukluk çağı kanserlerinde, erişkin kanserlerinde olduğu gibi birkaç genetik mutasyon birlikte değildir. Günümüzde, çocuk kanserlerinde kullandığımız hedeflenmiş tedavilerin çoğu erişkinler için geliştirilmiş ve elde edilen başarıların ardından 20 kadar “hedeflenmiş ilaç” çocukluk kanserlerinde kullanılmışlar. Tablo I’de NCI’da halen klinik çalışmaları aktif olarak devam eden “hedeflenmiş ilaçlar” görülmektedir. Tablo 1. Çocukluk çağı kanserlerinde kullanılan hedeflenmiş ilaçlar Hedeflenmiş tedavi Hastalık 1) Avastin (bevacizumab) 2) Iressa (Gefitinib) 3) Rituxon (rituximab) 4) Mylotarg (gemtuzumab ozogamisin) 5) Gleevec (imatinib) - Nöroblastom ve bazı sarkomalar - Beyin tümörleri ve bazı sarkomlar (Faz II) - Hodgkin dışı - AML (Faz III, çocuk çalışması) - Philadelphia kromozomu pozitif ALL hastalarında standart kemoterapi ile beraber 50 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Son zamanlarda, hedeflenmiş bir ilacın çocuklarda kullanımı için de eskisi kadar çok beklenmemektedir. Artık eğer etkin bir ilaç, erişkinlerde Faz I çalışmayı tamamlamış ise çocuklarda kullanıma girmekte, böylece çocuklarında yeni ilaçlardan hızla yararlanmaları sağlanmaktadır. Halen ABD’de yılda 9.500 civarında 15 yaş altında yeni çocukluk çağı kanseri tanısı konmakta, bunların 1.500’ü kaybedilmektedir. Bu nedenle özellikle de beyin tümörleri gibi uzun-süreli yaşamın düşük olduğu hastalık gruplarında yeni hedeflenmiş tedavileri hızla kullanıma girmesi önem kazanmaktadır. Beyin Tümörlerinde Hedeflenmiş Moleküler Tedavi Çocukluk çağı beyin tümörlerinin moleküler belirleyicileri üzerinde yapılan yoğun mikro-array gen çalışmaları sonucunda, bu molekülleri hedefleyen tedavi yöntemlerini geliştirmek mümkün olmaktadır. Tümör yüzey antijenlerini ve iletim sistemini hedefleyen tedavi yöntemi “hedeflenmiş moleküler tedavi” olarak bilinmektedir. İmmünolojik bazlı bu yaklaşımda, monoklonal antikorlar yalnız ya da radyonüklid maddeler veya toksinlerle kombine edilerek kullanılmaktadırlar. Son zamanlarda, beyin tümörlerinin hedeflenmiş tedavisinde kullanılmakta olan bazı moleküller Tablo II’de görülmektedir. Yüksek grade’li gliomalarda, radioizotop ile işaretlenmiş antikorların direkt olarak tümör bölgesine infüzyonu etkinliği arttırmaktadır. Tablo 2. Çocukluk çağı beyin tümörlerinde kullanılan hedeflenmiş ilaçlar Molekül Hedef ST1571 PDGFR ZD1839 EGFR CCI-779 Mammalian target of rapamycin (mTor) SCH 44342 Farnesyl tnasferase SU5414 VEGFR 2, PDGFR Thalidomide Integrin alphavbeta 3 and alphavbeta 5 Cilengitide Integrin alphavbeta 3 and alphavbeta 5 Marimastat (BB-251) Matrixmetalloproteinase (MMP 1,2,7 and 9) Beyin Tümörlerinde Gen Tedavisi Herpes simpleks virus, timidin kinaz (HSV-tk) tümör bölgesine bir vektör aracılığı ile iletildikten sonra, ganciclovir uygulanması sonucunda oluşan toksik metabolitler ile tümör hücresinin öldürülmesi esasına dayanır. Beyin tümörlü çocuklarda, faz-I uygulama sonuçları toksisitenin tolere edilebilir olduğunu göstermiş olup, klinik çalışma için hazırlanmaktadır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 51 Hodgkin Dışı Lenfomalarda (Hdl) Monoklonal Antikor Tedavisi Monoklonal Antikorlar B hücre malignitelerinde CD-20 gibi spesifik işaretleyiciler vardır. CD20 transmembran yüzey antijenidir, sadece matür B hücrelerde ve B hücre prekürsör yüzeylerinde eksprese olurlar. Muhtemelen kalsiyum kanalı olarak çalışarak B hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol oynarlar. Monoklonal antikorlardaki ilerlemeler sayesinde tümör hücreleri üzerindeki spesifik molekülleri tanımak ve hedeflemek mümkün hale gelmiştir. HDL’de monoklonal antikor tedavisinde CD20 antijenini çekici kılan nedenler vardır. Zira, CD20 B, hücreli HDL’da %85’in üzerinde eksprese olur. Ancak kök hücre, matür plazma hücresi üzerinde yoktur. Diğer normal dokularda da bulunmaz. “Chimeric” Antikorların Gelişimi Önceleri murin monoklonal antikorlar kullanılmış, fakat klinik başarıları kısıtlı kalmıştır. Çünkü konakçının murin antikorlara karşı yanıtı; Murin antikorun insan kompleman ve etkili diğer sistemlerinin aktivasyonunda yetersizliği, antikorun, konakçının hayati dokularına karşı reaksiyonu (örn: kalp dokusu) başarıyı kısıtlamıştır. Genetik yapılandırma tekniklerindeki gelişmeler sonucu fare antikorunun FAB bölgesi ile insan antikorunun Fc (Constant region) kısmının kombinasyonu olan “chimeric” antikorlar yapılabilmiştir. Rituximab, “Chimeric” anti CD-20 antikorudur. Uzun süre dolaşımda kalabilir. İmmün yanıt mekanizmalarını harekete geçirir. İnsan, anti-fare antikor yanıtına da neden olmaz. HDL tedavisinde lisans almış ilk monoklonal antikordur. Monoklonal Antikorların Etki Mekanizmaları; Kompleman bağımlı sitoliz, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ve apopitosis aracılığı ile olmaktadır. Pediatrik matür B hücreli lenfomalarda yüzey antijen ekspresyonunu değerlendiren bir çalışmada, CD20 pozitifliği, Burkitt lenfomalı (BL) hastalarda %100, Burkitt benzeri yüksek gradeli lenfomalarda (HGBL) %100, Diffüz büyük B hücreli lenfomalarda (DLBCL) %98 olarak saptanmıştır. Bu sonuçlara göre bu grup hastalarda immün hedeflenmiş tedavi olarak anti CD20 antikorları (Rituximab, İbritumomab – tiuxetan) kullanılabilir. Aynı çalışmada CD22 pozitifliği araştırıldığında BL’lı hastalarda %100, DLBCL’lı hastalarda %100, HGBL’de %87 olarak bulunmuştur. Böylece, bu grup hastalarda immün hedeflenmiş tedavi amacıyla anti-CD22 moleküler antikoru (Epratuzumab) kullanabileceği de gündeme gelmiştir. 52 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Rituximab, toplam 4 hafta olacak şekilde haftada 375 mg/m2 intravenöz infüzyonu sonucu elde edilen farmakokinetik profile göre; 1. kürden sonra pik plazma konsantrasyonu 239 mg/L iken 4. kürden sonra 465 mg/L olarak bulunmuştur. Yine yarılanma süresine bakıldığında 1. kürden sonra 3.2 gün iken 4. kürden sonra 8.6 gün olduğu görülmüştür. Yani kullanım sayısı arttıkça serum konsantrasyonu ve ilaçın etkin olarak dolaşımda bulunma süresi artmaktadır. Son zamanlarda, protokollerde rituximab 8 kür olarak yer almaktadır. Kullanımdan 6 ay sonrasına kadar lenfopeni devam edebilir. Periferik kanda yeniden B hücrelerinin tam olarak geri dönmesi 9-12 ay alır. Rituximab etkisi olarak, infüzyon sırasında grip benzeri bulgular; %10 hastada bronkospazm ve hipotansiyon görülebilir. İnfüzyon geçici olarak durdurulabilir, infüzyon hızı düşürülebilir, uygun medikasyonla giderilmesi mümkündür, nadiren ölüm bildirilmiştir. Yaygın büyük B hücreli lenfomalarda CHOP (SWOG-8516) ile CHOP+Rituximab kullanımını (GELA ve ECOG-4494) karşılaştırıldığında, Rituximab ile kombine edilen CHOP tedavisinin 2 yıllık hastalıksız yaşam şansını %49’dan, sırasıyla %58 ve %65’e yükselttiği görülmüştür. Halen Devam Etmekte Olan Çocukluk Çağı HDL’da Rituximab Çalışmaları 1) “01-C-0030 Short-Course EPOCH-Rituximab for Untreated CD-20+ HIV-Associated Lymphomas”: 4 yaş üzerindeki agresif CD20 pozitif HDL’lı, HIV pozitif hastaların tüm evrelerinde (I-IV) Etoposide/Doxorubicin/Vincristine devamlı iv infüzyon (1-4 gün) şeklinde olmak üzere, Prednisone 1-5 gün, Siklofosfamid 5. gün, Rituximab 1. ve 5. günlerde uygulanmaktadır. Çalışma halen NCI’da devam etmektedir. 2) “Phase II Pilot Study of Rituximab Added to the Induction and Consolidation Phases and Rasburicase Added to the Reduction Phase in Children with Newly Diagnosed Advanced B-Cell Leukemia or Lymphoma Treated with LMB/FAB Therapy” 1-29 yaş arasında, diffüz büyük hücreli, Burkitt lenfomalı, yüksek gradeli B hücreli lenfomalı (Burkitt-like), orta ve yüksek riskli hastalarda çalışılmaktadır. Çalışma, Mitchell Cairo tarafından NCI’da yürütülmektedir. Kaynaklar 1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer, Cell 2000; 100:57-70 2. Druker BJ, Sawyer CL, Kontarjion H et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome, N. Engl J Med 2001; 344:1038-1042. 3. Riva P, Francesschi G, Arista A, et al. Local application of radiolabelled monoclonal antibodies in the treatment of high grade malignant gliomas: a six year clinical experience. Cancer. 1997; 80:27332742. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 53 4. Hussain SR, Puri RK. Interleukin-13 receptor-directed cytotoxin for malignant glioma therapy: from bench to bedside. J Neurooncol. 2003; 65:37-48 5. Rustamzadeh E, Low WC, Vallera DA, et al. Immunotoxin therapy for CNS tumor. J Neuro-Oncol. 2003; 64:101-116. 6. Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccination of recurrent glioma patients with tumor lysate-pulsed dendritic cells elicits immune responses: result of a clinical phase I/II trial. Br J Cancer. 2003; 89:11721179. 7. Yates AJ, Stephens RE, Elder PJ, et al. Effects of interferons and gangliosides on growth on cultured human glioma and fetal brain cells. Cancer Res. 1985; 45:1033-1039 8. Sandmair AM, Loimas S, Puranen P, et al. Thymidine kinase gene therapy for human malignant glioma, using replication deficient retroviruses or adenoviruses. Hum Gene Ther. 2000; 11:2197-2205. 9. Packer RJ, Raffel C, Villablanca JG, et al. Treatment of progressive or recurrent pediatric malignant supratendorial brain tumors with herpes simplex virus thymidine kinase gene vector, producer cells followed by intravenous ganciclovir administration. J Neurosurg. 2000; 92:249-254. 10. Lang FF, Bruner JM, Fuller GN, et al. Phase I trial of adenovirus-mediated p53 gene therapy for recurrent glioma: biological and clinical results. J Clin Oncol. 2003; 21:2508-2518. 11. Nadler LM, Ritz J, Hardy R, et al. A unique cell surface antigen identifying lymphoid malignancies of B cell origin. J Clin Invest 1981; 67:134-40. 12. Coiffier B, Haioun C, Ketterer A, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 1998; 6:1927-32. 13. Coiffier B, Lepage E,Herbrecht R, et al. MabThera (rituximab) plus CHOP is superior to CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLCL): interim results of a randomized GELA trial. Blood 2000; 95(Suppl. 1): 223. 14. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Eng J Med 2002; 346:235-42. 15. Perkins SL, Lones MA, Davenport C, Cairo MS. B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adelescents: surface antigen expression and clinical implications for future targeted bioimmune therapy. A children Cancer Group Report. Clin Adv Hematol Oncol 2003; 1(5):314-7. 54 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Febril Nötropenik Çocuklarda İnvaziv Fungal Enfeksiyonlar Adalet Meral Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Bursa İnvaziv fungal enfeksiyonlar kanserli immunsupresif çocuklarda önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir ve giderek insidansında belirgin bir artış vardır. İnsidans artışındaki en önemli nedenler; yüksek doz ve yoğun kemoterapi protokollerinin uygulanması, nötropenide kalma süresinin uzaması, geniş spektrumlu antibiyotiklerin uzun süreli verilmesi ve santral venöz kataterlerin kullanılmasıdır. Bu enfeksiyonlar içinde en sık Candida enfeksiyonları görülmesine karşın, son yıllarda non-albicans ve Aspergillosis türlerinin, sıklığında bir artış olmuştur. Diğer invaziv enfeksiyon yapan mikozlardan Fusarium ve Scedosporium türleri daha nadir görülmektedir. Epidemiyolojideki bu değişiklikden başlıca iki faktör sorumlu tutulmaktadır; a. Daha yoğun kemoterapi protokollerinin kullanılması ve transplantasyon yapılan hasta sayısının artması ile invaziv fungal enfeksiyon riski olabilecek hasta sayısında artış, b. Candida enfeksiyonlarının erken tanısının konulabilmesi ve flukanozol profilaksisinin sık kullanılması. Bu derlemede amacımız, hemato-onkoloji hastalarında değişen epidemiyolojik verilere göre invaziv fungal enfeksiyonların tanı ve tedavisindeki yeni gelişmeleri gözden geçirmek ve özellikle çocukluk çağına ait verilere değinmektir. İnvaziv Candida ve Aspergillus Enfeksiyonları Epidemiyoloji Invaziv kandidiyazis için terminolojide kullanılan sistemik, yaygın veya hematojen kandidiyazis terimlerinin hepsi aynı anlama gelmektedir. Başlangıcında bir kandidemi (hematojen yayılım-sepsis) vardır ve daha sonrasında yaygın sistemik organ tutulumları gelişir. Başlıca risk faktörleri; nötropeni (<500/mm3 ve >10 gün), hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HPKHT), GVHD, yoğun ve uzun süreli kemoterapi alınımı, mukozit, kolonizasyon,geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, santral venöz kataterler, total parenteral nütrisyon, uzun süreli hastanede yatış, abdominal cerrahi girişim olarak tanımlanmaktadır. Son yıllarda hem erişkin hem de çocuklarda Cadida albicans dışı türlerde belirgin bir artış olmuştur. Pediatrik hemato-onkoloji hastalarındaki en geniş çalışma, 2005 yılında 1052 hasta ile ABD’den UCLA Tıp Merkezinden 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 55 yayınlanmıştır. Bu veride, tüm patojenler içinde en sık izole edilen Candida türleri-C. albicans (%69) olmasına karşın, 1995’den sonra albicans dışı türlerin sıklığı %31 ve diğer fungal ajanların sıklığı ise %34’lere ulaşmıştır. İnvaziv aspergillozis (İA) ile ilgili pediatrik çalışmaların sonuçları ise şu şekilde özetlenebilir; Kanserli çocuklar içinde en sık (%70) hematolojik maligniteli olgularda gelişmektedir. Özellikle, T-hücre azaltılmış HPKHT (çok erken (ilk 20gün) veya geç dönemde (>100gün) dönemde görülebilir), uzun süreli kortikosteroid alınımı, nötropeni (ANS<500/mm3 olma süresi ort:14-20gün), lenfopeni, GVHD, CMV ve respiratuar viral enfeksiyonu olan olgular risk altındadır. Çocuklarda en sık etken, A. fumigatus ve A. flavus olarak bidirilmektedir. Mortalite erişkin hastalarda bildirilenlerden daha fazladır. <20yaşın altında genel yaşam oranları %20 ile %30 arasında bildirilmektedir. Klinik Bulgular Yüksek riskli hastalarda uzun süren ve geniş spektrumlu antibiyotiklere yanıt vermeyen dirençli yüksek ateş ilk bulgudur. Candida türleri pediatrik hemato-onkoloji hastalarında sıklıkla kandidemi (sepsis) üriner sistem, respiratuar sistem (sinüzit dahil) ve gastrointesitinal sistemi etkileyen enfeksiyonlara neden olmaktadır. Özellikle remisyon-indüksiyon tedavisi alan lösemili veya KİT yapılan olgular, hepatosplenik kandidiyazis için risk altındadır. Bu olgularda, direngen yüksek ateş ile birlikte sıklıkla karın ağrısı, karında palpasyon ile hassasiyet, distansiyon, hepatomegali, iştahsızlık, bulantı ve kusma ve nadiren diyare görülebilir. Hastalarda kolestatik sarılıkta görüldüğü gibi serum alkalen fosfataz değerlerinde belirgin bir artma olabilir. Ayrıca, total bilirubin, ALT ve AST değerlerinde de orta derecede yükseklik vardır. Candida türleri, çocukların %50 ile %70%’inde kandan izole edilebilmiştir. Çocuklarda lökositüri yapmaksızın üriner sistem enfeksiyonuna yol açabilir. UCLA’dan gelen seride olguların %100’ünde üriner sistem enksiyonuna neden olduğu gösterilmiştir. Aynı çalışmada respiratuar sistem ve sinus enfeksiyonları ise %36 olguda saptanmıştır. Daha nadir deri ve retinal lezyon yapabileceği bildirilmektedir. Deri lezyonları nötropenik olguların %15’inde görülür ve ekstremite ve abdomende ilaç alerjisinde görülen eritemlere benzer döküntülerdir. Derinin alt tabakalarını da içeren biyopsi örneklerinin uzman bir patolog tarafından incelenmesi ile tanı konabilir. Kandidemik hastalarda tek veya çift taraflı endoftalmit gelişebilir. Bu nedenle kandidemisi olan olgularda iyi bir retinal bakı önerilmektedir. İA ise en sık solunum sistemi ve sinüsler ile SSS’ni tutar. %10-15 olguda makulopapuler deri lezyonları görülebilir. Olguların sadece %8-10’nunda fungemi saptanmıştır. 56 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Tanı Histopatolojik ve mikrobiyolojik tanı altın standard olmasına karşın, tanıda pozitiflik oranları düşüktür. Bu nedenle, laboratuar sonuçlar tek başına değil de mutlaka klinik bulgular ile birlikte değerlendirilmelidir. Tablo 1. Değişik tanı metodlarının invaziv fungal enfeksiyonların gösterilmesindeki dağılımı (Referans: Ascıoğlu S ve ark; Reliability of clinical research on invasive fungal infections: a systemic review of the literature Medical Mycology 2001; 39:35-40 Laboratuar a. Mikrobiyolojik: Mikolojik enfeksiyonların tanısında mikroskopi ve kültür altın standard olmasına karşın, materyalin nereden ve nasıl alındığına göre sensitivitesi değişmektedir. C. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis Bactec mediumda 1-3 günde üreyebilir. C. glabrata’nın ise üreme süresi daha uzundur. Kandan izole edilmesi: Otopsi ile Candida enfeksiyonu kanıtlanan olguların ancak <%50’sinde kandan izole edildiği saptanmıştır. Aspergillus’un de kandan üretilebilme olasılığı düşüktür. Biyopsi materyallerinden edinilen örneklerden yapılan kültürlerde üreme olasılığı her ikisi için de düşüktür (<%50). Ayrıca BOS, kan ve kemik iliğinde de üreme olasılığı azdır. Imunyetmezlikli hastalarda respiratuar sistemde saptanan kolonizasyon, IA enfeksiyonunu gösterebilir. Özellikle pozitif prediktif değeri hematolojik maliyniteli ve HPKHT yapılan olgularda %80-%90 olarak bildirilmektedir. IA tanısında, BAL örneklerinde kültür ve mikroskopi sonuçları karşılaştırıldığında; tek başına mikroskopi pozitiflik oranı %20 ile %64 arasında değişmektedir. BAL veya balgamda Candida pozitifliği kolonizasyon olup, candidaya bağlı pnömoni nadir olduğu için tek başına enfeksiyon lehine yorumlanmamalıdır. Ancak yüksek riskli hastalarda sondasız alınan idrarda 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 57 candida kolonizasyonu saptandı ise invaziv kandida enfeksiyonu açısından dikkate alınmalıdır. b. Serolojik: Birçok fungal patojene spesifik antikor ve antijen testleri geliştirilmiştir. Ancak, genellikle tanıda sensitivite ve spesifiteleri çok yüksek değildir. Örneğin, Candida antijenlerine karşı geliştirilmiş olan Cand-Tec (Latex Aglutinasyon) sensitivitesi %70, spesifitesi %88 olarak bildirilmektedir. Candida Manan antijen (ELISA) ile sonuçların daha iyi olduğu bildirilmekle birlikte, hala araştırmalar devam etmektedir. Bugün hematoloji-onkoloji hastalarında Candida tanısı için rutin serolojik test yapılması önerilmemektedir (CIII). Aspergillosis tanısında ise antijen testlerinden galaktomannan (ELISA) ile yüksek sensitivite ve spesifite bildirilmektedir. Erişkin nötropenik hastalarda sensitivite %80-%100, spesifite ise >%90 bildirilmekte olup, pozitif prediktif değer %87.5 bulunmuştur. Ancak, çocuklarda yanlış pozitiflik erişkine göre daha yüksektir (%10-%44). Sensitivite ve spesifite değerleri ise %80 ve <%90 olarak bildirilmektedir. Aspergillosis tanısında, erişkin ve çocuk kanserli olgularda rutin antikor testi yapılmamaktadır. Ancak haftada iki kez galaktomannan antijen testi (ELISA) önerilmektedir (A II). c. Histopatoloji: Mümkünse şüpheli lezyonlardan (deri, pulmoner, hepatik) biyopsi alınması önerilmektedir (AII). Doku örnekleri methamine-silver, PAS boyası veya immunohistokimyasal boyaları ile boyanır. Hepatosplenik kandidiyazis için abse veya granulomlar içinde candidanın gösterilmesi tanı koydurucudur. Ancak, hepatik alınan örneklerde histopatolojik tanı olasılığı, özellikle ampirik antifungal tedavi alan olgularda düşüktür. Aynı boyalar ile lezyon içinde Aspergillosis hifleri de gösterilebilir. Aspergillus ile Cryptococcus neoformans’ı birbirinden ayırd etmede özel boyalar (Mucicarmine Red) önerilmektedir. Pulmoner aspergillus’un pulmoner yataktan transkutanöz ince iğne aspirasyonu ile alınan örneklerde saptanma sıklığı %50-80 arasında değişmektedir. d. Endoskopik: Diffuz pulmoner infiltrasyonda BAL örnekleri bronkoskopi ile alınabilir. Ancak, BAL ile tanı olasılığı %50’den düşük bildirilmiştir(BIII). BAL örnekleri 4 saat içinde çalışılmalı ve laboratuara 4C (özel soğutucu kaplarda) iletilmelidir(AIII). BAL ve bronkoskopi özel kılavuzlardaki önerilere göre yapılmalıdır. Tranbronşial biyopsi ve açık akciğer biyopsisi çok sınırlı hastada yapılabilir. Komplikasyou yüksek ve tanı değeri düşüktür(CIII). Aspergillomalı olgularda ise kontraendikedir. Tedaviye dirençli özafajit veya gastrik ağrıda üst GIS endoskopisi önerilmektedir (AIII). e.Radyolojik: Pulmoner infiltrasyon derin nötropenik olguların %10-%30’unda görülebilir. Bu infiltratlar 2/3 olguda ateşli ilk 5-7 gün içinde görüntülenebilir.Ancak, normal akciğer grafileri ile saptanabilme olaslığı %10’dur. Ancak, nötropenik persistan 58 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 ateşin ilk 1 haftasında çekilen HRCT ile aspergillosis efeksiyonuna özgü pulmoner infiltratların saptanma olasılığı yüksektir (%50)(AII). Kavitasyon ve tipik halo bulgusu sıklıkla hematopoietik düzelme sırasında görülür(BIII). Hepatosplenik kandidiyazisde merkezi hiperekoik çevresi hipoekoik olan lezyonlar US ile erken dönemde gösterilebilir(BII). Son yapılan bir çalışmada, US sensitivitesi %100, BT’nin sensitivitesi ise %96 olarak bildirilmektedir. Nörolojik semptomları olan hastalarda acil durumlarda BT önerilmektedir (B III). Ancak, MRI, serebral parankimi ve meninksleri göstermede daha sensitifdir (BIII). Paranazal sinüsleri görüntülemede ise BT daha sensitifdir (DIII). e. Moleküler yöntemler: PCR testinin antijen testlerinden daha sensitif (~%80) olduğu düşünülse de pozitif prediktif değeri düşük bulunmuştur. Ayrıca, yöntem ve standardizasyonu ile ilgili sorunlar vardır. Serum PCR ile çalışılmaya en müsait örnekdir. Diğer örnekler ile yapılan çalışmalar az sayıdadır. Aspergillus normal ortamlarda da bulunduğu için özellikle solunum sisteminden alınan örneklerdeki pozitiflik kolonizasyona da bağlı olabilir. Erken dönemde IA tanısını koymada,galaktomannanantijen testi ile Aspergillus spesifik PCR testinin birlikte kullanımının faydalı olacağı düşünülmektedir. Ayrıca, yüksek riskli çocuklarda her iki testin sonuçlarına dayanarak ampirik fungal tedaviye başlanmasının aspergillusa bağlı mortaliteye olan etkisi araştırmaya açıktır. Tedavi Çocuklara ait veriler genellikle pediatrik olguları da içeren erişkin serilerinden elde edilmektedir. Genel tedavi prensipleri birbirine benzerdir. Ancak, her iki gurup arasında tedavi farklılıkları gösteren çok az çalışma vardır. Bu nedenle, çocuklarda daha fazla randomize çalışmalara gereksinim vardır. Kullanılan ilaçların çocuk doz ve yan etkileri Tablo 2’de verilmiştir. Şu anda geçerli olan yaklaşım ise aşağıda özetlenmiştir; Invaziv kandidiyazis tedavisinde IDSA 2000 önerileri: 1. Santral venöz kateterin çekilmesi, 2. Hemodinamik olarak dengede olan olgularda flukonazol veya amfoterisin-B deoxycholate (D-AmB) ile tedavi, 3. Flukonazol tedavisi sırasında hemodinamisi bozulan olgularda veya kandidemi geliştirenlerde D-AmB’ye geçiş, 4. Flukonazol kullanımı için öneriler; Aspergillosis için düşük riskli olması veya aspergillosis şüphesi olmaması, tedavi biriminde azole direncinin olmaması, daha önce azole cinsi antifungaller ile profilaksi almamış olmak. 5. Lipid bazlı amfoterisin-B (L-AmB) kullanımı için öneriler: -Transplant olmayan hastalarda: Serum Kr>2.5mg/dL veya Kr Klirens<30mL/dk veya serum Kreatinin düzeylerinin 2 kat artması 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 59 -Transplant hastalarında: Serum Kr>2mg/dL olması, -D-AmB’ye intolerans Kandidemi sağaltımında L-AmB (3mg/kg) ile D-AmB(0.5mg/kg) karşılaştırıldığında, benzer tedavi etkinlikleri olmasına karşın, L-AmB ile özellikle daha az toksik etki ve azalmış breakthrough fungal infec… 6. Refrakter olgularda caspofungin ve/veya vorikanozole önerilmektedir. Caspofungin vE D-AmB’nin 239 kandidemili olguda her ikisi ile elde edilen tedavi yanıtları benzer bulunmasına karşın (Caspofungin:%71.7, D-AmB:%62.8), caspogungin ile sistemik yan etkiler anlamlı olarak düşük bulunmuştur. - IA sağaltımında öneriler İlk seçenek D-AmB:1-1.5mg/kg/gün IV’dir (B III). Tedaviye yanıt oranları ortalama %37(%14-%83) olarak bildirilmektedir. Lipozomal amphotericin-B preperatlarının (3-5mg/kg/gün) kullanımında, IDSA kılavuzundaki öneriler geçerlidir. Ancak, daha önce nefrotoksitesi olan olgular veya nefrotoksik ilaç kullananlarda ilk seçenek olarak kullanılabilir. L-AmB ile tedavi edilen pediatrik olgularda tam veya parsiyel yanıt %50 civarında bildirilmektedir. Konvansiyonel AmB ile lipid bazlı AmB’nin karşılaştırıldığı randomize ve prospektif çalışmalara gereksinim vardır. Lipid bazlı ilaçlar ile yüksek dozlara çıkılabilmesine karşın, yüksek dozun (L-AmB:1mg/kg ile L-Amb:4mg/kg/g çocukları da içeren 87 olguda karşılaştırılmış) tedavi etkinliğini belirgin olarak artırmadığı prospektif bir çalışma ile kanıtlanmıştır. İtrakonazol: Klinik olarak stabil olan olgularda uzun dönemde idame tedavisi olarak PO 200-600mg/g (Serum seviyesi:>0.5ug/ml tutacak şekilde) önerilmektedir (CIII). Vorikonazol: Daha geniş spektrumlu bir triazol olup IA, Fusarium türleri, Scedosporium, kandida özafajiti ve kandidemilerde (C.krusei ve C. glabrata dahil) etkilidir. Erişkinlerde IA’de (SSS enfeksiyonları dahil) D-AmB’den daha etkili olduğu (Vorikonazol %52 hastada etkili iken D-AmB %31 hastada etkili bulunmuştur) için ilk seçenek olarak da önerilmektedir. Çocuklardaki veriler kısıtlı olmakla birlikte tedaviye tam yanıt oranları erişkinlerdeki gibi yüksek (%57) bildirilmektedir. Yapılan farmakokinetik çalışmalarda çocuklarda eliminasyonunun lineer olduğu ve erişkinlere göre eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğu saptanmıştır. Çocuk dozu 3-4mg/kg/ doz 12 saat ara ile önerilmekle birlikte tam doğru doz bilinmemekte ve yüksek dozlar ile (6-8mg/kg/doz 2x1) çalışmalar sürmektedir. 60 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Tablo 2. Fungal enfeksiyonlarda kullanılan ilaçlar Sınıf Doz ve uygulama yolu Klinik kullanım ve yan etki D-AmB Polien 0.5-1.5 mg/kg/gün IV Altın standart,. Doz sınırlayıcı yan etki renal toksisite (24sa. infüzyon öneriliyor). Lipid bazlı AmB* Polien 3-6 mg/kg/gün IV Sistemik toksisite; D-AmB>>ABLC> L-Amb. Pahalı Flukonazol Triazol 400-800 mg/gün IV-PO C.albicans etkili. Biyoyararlanımı yüksek. İyi tolere edilir. Itrakonazol Triazol 200 mg/ gün IV 400-600 mg/gün oral Aspergillozis tedavisinde ikincil ilaç (idame ve proflaksi). Biyoyararlanımı değişken. Yan etki: Renal, karaciğer ve GIS Vorikonazol II. triazol Yükleme:6 mg/kg/doz 2x1 4 mg/kg/doz 2x1 İnvazif aspergilozisde primer tedavide öneriliyor Kandida, Fusarium ve scedosporium türlerine etkili, Zygomycetes etkisiz. Yan etki: Göz, karaciğer, deri toksisitesi Posakonazol II. triazol PO (araştırma) Aspergilloz ve zygomicetes etkin. Yan etki: GIS toksisitesi Ravukonazol II. triazol IV-PO (araştırma) Klinik deneyim az. Kaspofungin Ekinokandin 50 mg/m2/gün IV İnvaziv kandidazisde daha az toksik ama AmB ile etkinliği aynı. Aspergilozisde etkin, tek veya kombine uygulanıyor. Zygomicetes ve kriptokokda etkisiz. Yan etkileri: Ateş, başağrısı, döküntü, GIS,Karaciğer Anidulafungin Ekinokandin Çocuklarda doz? (araştırma) Kandida ösefajitinde kullanılır. Yan etkileri: Tromboflebit, ateş, başağrısı, döküntü ve GIS Micafungin Ekinokandin 3 mg/kg/gün IV Yüksek riskli hastalarda ve kandida özefajitinde önerilir. Kandidemide araştırma halinde. Aspergilozda tek başına veya kombine verilebilir. Yan etki: İyi tolere edilir. GIS ve karaciğer toksisitesi. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 61 Kaynaklar 1. Steinbach J.W. Pediatric aspergillosis disease and treatment differences in children. Pediatr Infect Dis J. 2005; 24:358-64. 2. Ascioglu S, Rex H.J, Pauw B, et al. Defining oppotunistic invasive fungal infection in immuncompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002; 34:7–14. 3. Patterson F.T. Advances and challenges in management of invasive mycoses. Lancet. 2005; 17:101325 4. Stevens A.D, Kan L.V, Jadson A.M. et al. Practice guidelines for disease caused by aspergillus. Clin Infect Dis 2000; 30:696-709. 5. Wingard R.J, Leather H. A new era of antifungal therapy. Bio Blood Marrow Transplant. 2004; 10:7390. 6. Ascioglu S, Pauw B.E, Donnelly J.P. et al. Reliability of clinical research on invasive fungal infection: a systemic review of the literature. Med Mycology; 2001:35-40. 7. Klastersky J. Antifungal Therapy in patients with fever and neutropenia more rational and less empirical ? N Engl J Med 2004; 30:1145-1447. 8. Pappas G.P, Rex J.H, Sobel J.D. et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-189 9. Rosen P.G, Nielsen K, Glenn S. et al. İnvasive fungal infection in pediatric oncology patients 11 year experience at a single institution. J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27:135-140. 10. Cesaro S, Strugo L, Alaggio R, et al. Voriconazol for invasiv aspergillosis in oncohematological patients: a single center pediatric experience. Supp Care Can 2003; 722-727. 11. Walsh J. T, Lutsar I, Drıscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:240-8. 12. Groll A.H, Kurz M, Schneider W, et al. Five year survey of invasive aspergillosis in a paediatric cancer centre. Epidemiology, management and long term survival. Mycoses 1999; 42:431-442. 62 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Challenges in the Management of Febrile Neutropenia Michael Ellis University of United Arab Emirates, UEA The majority of patients with febrile neutropenia and persistent febrile neutropenia are treated with broad spectrum antibiotics and/or antifungal agents without documentation of infectious etiology. Historial evidence (Pizzo, EORTC, others) indicates that empirical treatment of persistent febrile neutropenia results in a reduction of emergent invasive fungal infections (IFI). Yet there is no doubt that the number of patients treated to prevent IFI is excessive, resulting in wastage of resources, antifungal drug side effects, suboptimal outcomes and drug-resistance. Heightening clinical acumen (Gerson) was shown to lead to earlier diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis and underscores the importance of a thorough clinical evaluation of the febrile neutropenic patient. Risk factors for predicting IFI are clear but their application has not been validated to date. Imaging with high resolution CT scanning of the chest to identify the halo sign has been an extra-ordinary helpful diagnostic tool enabling earlier specific diagnosis of IPA, early treatment and improved outcome from IPA (Hauggaard). Response with AmBisome treatment of such early cases can be confirmed with serial CT scanning. Serological testing for galactomannan and glucan as well as PCR detection of fungal nucleic acid has been proven effective in the diagnosis of an IFI. However the application of these tools in real-time clinical practice has not been substantiated for reasons including variable sensitivity of detection, particularly with galactomannan and the exact meaning of a positive result. Examples will be provided to illustrate these concerns. Conventional amphotericin B (CAB) is no longer the polyene preparation of choice for managing persistent febrile neutropenia. Attempts at reducing toxicity through saline loading, dopamine co-administration or continuous infusion have not been confirmed effective in trails. Lipid preparations and in particular liposomal amphotericin B (AmBisome) are much less toxic than CAB. AmBisome is superior to CAB in treating febrile neutropenia (Walsh, Prentice) and is superior to voriconazole (Walsh). A 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 63 review has indicated that the lipid preparations are generally more effective than CAB in treating many IFIs (Ostrosky-Zeichner). Fluconazole still has a place in the management of febrile neutropenia where the risk of an invasive mould is low and that local susceptibility data for Candida spp indicates that fluconazole’s wide dosage range is most likely effective. However there are many other general issues of trial design, in particular what constitutes an endpoint, that qualify the conclusions from clinical trials. Caspofungin has been reported to be as effective as AmBisome in managing febrile neutropenia (Walsh). However in this study concern has been generated over specific trial design issues including the use of azoles up to enrollment and inappropriately low doses of AmBisome in treating established IPA. There are also concerns over the limited spectrum of Caspofungin as well as the preservation of viable fungal elements following treatment (Bow). These concerns have recently been supported in a small open non-trial study where the efficacy of Caspofungin and AmBisome were compared in febrile neutropenia and IFI (Ellis). More breakthrough infections as well as increased mortality mainly due to IFI were found in the patients receiving Caspofungin. Breakthrough infections included fungi against which Caspofungin has no activity eg Cryptococcus spp. A number of novel approaches to managing febrile neutropenia are being examined in clinical trials. One such study is investigating the use of early intermittent doses of AmBisome (10mg/kg day 1, 5mg/kg days 3 and 6) in managing neutropenic fever (Ellis). There are also efforts to identify febrile neutropenic patients more at risk from developing IFI. Some of these are biochemical such as pro-calcitonin assays. Others are examining existing serological markers are investigating how to optimise the information provide by such tests eg daily sampling, break points. There is currently no clear strategy for the most effective use of an antifungal drug in a persistently febrile neutropenic patient. There are many choices for patient selection, antifungal drug selection and duration of treatment. Until a reliable approach can be ascertained, the classical stance of managing persistent febrile neutropenia with an antifungal agent covering as many possible fungal etiologies will remain current practice. 64 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Management of Invasive Filamentous Fungal Infections Helen Sambatakou University of Athens, Greece As the severely immunosuppressed population enlarges, there has been a concomitant rise in the numbers of fungal infections. Moreover, apart from the aspergillosis, a variety of new rare filamentous fungi have emerged as a new threat during the past decade. Hyaline septated filamentous fungi (Fusarium species, Acremonium sp, Paecilomyces sp, Trichoderma sp), dematiaceous septated filamentous fungi (Pseudallescheria boydii, Scedosporium sp, Bipolaris sp, Ramichloridium obovoideum, Wangiella dermatitidis). Many of these emerging pathogens have limited virulence potential but a combination of severe immunosuppression, prolonged exposure to these environmental fungi, and clinical rather direct drug resistance can make these infections difficult to manage. An increasing number of different members of the class of zygomycetes are reported as causing lethal infections, despite aggressive medical and surgical interventions. There are little evidence-based data to support the new antifungal agents to treat these life-threatening filamentous fungi. Amphotericin B has remained the drug of choice for all invasive fungal infections, including molds, in severely ill patients for more than 30 years. Although desoxycholate-AmphoB is characterized by a narrow therapeutic index, with the most serious effect being nephrotoxicity, lipid products aimed at an increased therapeutic index, allowing the use of high doses safely and without dose escalations, achieving high levels early, a very crucial issue, since early diagnosis and onset of effective therapy have been demonstrated to improve both patient outcome and survival. In 2005, the broadening selection of antifungal drugs has increased and complicated the clinician’s choices. Our therapeutic options in the management of filamentous fungi have been extended with the new broad-spectrum azoles, as new representatives of the azole family, and the echinocandins that have a totally different mode of action. However, these new compounds, although potentially constitute suitable alternatives, they have several limitations; propensity of azoles to interact with several usually coadministered drugs, dose adjustments for moderate hepatic failure and for the iv formulations, dose adjustments for renal failure. There are theoretical concerns about a possible antagonism between azoles and polyenes. Candins are a totally new class, acting by interference with the synthesis of chitin, an important cell-wall component, which results in lysis of the fungal cell. They have fungicidal activity against Candida 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 65 sp, including fluconazole-R species, but the FDA approval as a salvage, second line therapy for invasive aspergillosis (IA) was based on a small open non randomized study. Available only for iv administration, they have a narrow spectrum, however, in vitro data suggest a synergistic effect when candins are combined with polyenes. A large randomized trial supports the use of voriconazole as a primary therapy for IA, comparing voriconazole with amphoB in patients with probable or definite aspergillosis, with a successful outcome in 52%and a better survival rate. Although the results of this study are encouraging for using voriconazole as a new alternative of polyenes, there are many concerns about the interpretation of the study. Generally, there are widely differing amounts of information about new antifungal agents. Within the azoles, data remain scant about posaconazole and ravuconazole. Within the echinocandins, caspofungin has been more extensively studied in deeply invasive candidiasis and empirical therapy of febrile neutropenia. Efficacy of anidulafungin has been established only in esophageal candidiasis. Micafungin has been studied in prophylaxis of low-risk neutropenic patients. Furthermore, apart from the difficulties to overcome the specific issues of each new drug, there is the larger issue of interpreting complex clinical trials, as it has been extensively reviewed in published articles and supplements of several journals. In chronic forms of infections from filamentous fungi, in those who have been treated during the acute phase with high doses of iv L-AmphoB, azoles might be a favored option for maintenance therapy. In infections, however, unresponsive to high doses of L-AmphoB, the new compounds should be considered using as alternatives regimens or in combination, although the reversion of immunosuppression, along with surgical resection of localized disease in some emerging molds appear to be crucial components of a favorable outcome. For more than 40 years the mainstay of treatment of rhinocerebral and pulmonary zygomycosis consists of surgery and prompt initiation of high doses of L-AmphoB; there is some evidence of posaconazole activity, but clinical studies are lacking to support this issue. Many clinicians in the routine clinical practice, especially in heamatology units, try combinations of antifungal agents for IA, although there is a dicordance between in vitro and in vivo data. Combinations, although of some value in certain cases, are “budget destroyers” of unproven, at present, value. 66 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Hematolojik Malignitelerde Yenilikler Burhan Ferhanoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Son yıllarda hematolojik malignitelerde çok önemli gelişmeler dikkati çekmektedir. Özellikle prognoz ve tedavi politikalarını değiştirmemize neden olan bu gelişmeler Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), Akut Non-Lenfoblastik lösemi, Myelodisplatik Sendrom (MDS), Kronik Myeloid Lösemi (KML), Myeloproliferatif Hastalıklar, Hodgkin Lenfoma (HL) ve Non-Hodgkin Lenfoma (NHL), Kronik Lenfoid Lösemi (KLL), Multipl Myelom (MM) sırası ile özetlenecektir. ALL’de Yenilikler Philadelphia (Ph) kromozomu pozitif ALL, erişkin ALL lerin %20-30’unda görülür. Yaşla oran artarak 50 yaş üstünde pozitiflik %50 düzeyine yükselir. Bu hastalık grubunda Myeloid markerların (CD13,CD33) koekspresyonu daha sıktır. Hastalığın tanı anında değil ancak tedavi aşamasında beyin zarlarını (meninks) tutma olasılığı yüksektir. Ph pozitif ALL özellikle ileri yaş, myeloid marker koekspresyonu ile giden prekürsör B ALL varlığında sorgulanmalı ve genetik testler yapılmalıdır. Olağan tedavi ile bu hastalarda uzun süreli yaşam şansı %10 civarında iken yeni tedavi seçenekleri ile prognoz belirgin olarak düzelmiştir. Kök hücre naklinin uzun süreli yaşam şansı yaratma olasılığı %22 dolaylarındadır. Son yıllarda yeni tanı almış Ph(+) ALL lerde Imatinib (Glyveec) ile çeşitli kemoterapilerle kombine edildiğinde hastaların %50’sinde PCR negatifliği sağlanmıştır. Halen Ph (+) ALL lerde ideal tedavi kombinasyonun ne olduğu bilinmemektedir. Ancak kemoterapi + imatinib kombinasyonunun bu hastalığın seyrini değiştireceği anlaşılmaktadır. Yaşlı hastalarda imatinib tek başına prednisolon ile kombine edilerek kullanıldığında hastaların %67’sinde remisyon sağlanmıştır. Transplantasyondan önce imatinib kullanılan hastalarda hastalıksız yaşam şansı %76 ya yükselmiş ve hastalığın nüks oranında belirgin azalma olmuştur Ph kromozomu (+) ALL lerde santral sinir sistemine ulaşan imatinib dozu çok düşük olduğundan (serum düzeyinin %1- 2’si) SSS profilaksisi ihmal edilmemelidir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 67 Bunun yanında faz I ve faz II çalışmalarda KML tedavisinde denenen yeni trozin kinaz inhibitörlerinin (AMN 107 ve BMS 354825) Ph+ ALL’lerdeki etkinliği ile ilgili pek az veri mevcuttur. Bu ajanların Ph+ ALL de potansiyel etkinliğe sahip olduğu düşünülmektedir. Akut Nonlenfoblastik Lösemi 10-13 Aralık 2005 tarihinde Atlanta da yapılan ASH kongresinde en ilgi çeken ve “plenary session”da sunulan bir bildiri ANLL ile ilgili önemli bir gelişmeyi sunmakta idi. Dr. Anna van Rhenen tarafından ASH’de sunulan bu çalışmada ANLL tedavisine ışık tutacak lösemik kök hücre yüzeyinde C tipi leptin benzeri bir molekül-1(CLL-1) ün varlığı ile lösemik klonu ortaya koyacak önemli bir antijenin varlığı tanımlandı. Normal kök hücreden lösemik kök hücreye geçişi tanımlayabilmek için insan hematopoetik kök hücrenin izole edilmesi ve karakterize edilmesi gerekmektedir. AML olgularının çoğunda SCID Mouse modelinde kök hücre CD34+, CD38-(negatif) iken AML M3’te CD34 negatif olabileceği bilinmektedir. Yıllardan beri kök hücre araştırıcıları lösemik öncü hücrelerde normal kök hücrede prezante olmayan markerler aramıştır. Bazı veriler, IL-3 reseptörünün alfa zincirinde (CD 123 antijeni) böyle bir antijenin var olabileceğine işaret edilmiştir. Böyle bir antijenin tanımlanmasının gerek laboratuar çalışmaları gerekse AML hastalarının tedavisinde çok yararlı olacağı bir gerçektir. Yapılan çalışmalar CLL-1 antijeninin çoğu AML’li hasta örneklerinde ekspresse ettiğini göstermiştir. Remisyondaki hastalar ve normal kemik iliğinde CLL-1 antijeni ile boyanma olmazken AML li hastaların 77/89’unda boyanma gözlemlenmiştir. Boyama CD 123 ile kıyaslandığında lösemik klonda eşit ekspresyon gözlenirken CD123 ün rejenere olan kök hücrelerde de pozitif olduğu görülmüştür. Antijenin tedavi kararı (transplant endikasyonu, MRD+ hastalarda) ve antikor hedefleyen tedavi geliştirilmesinde önem kazanacağı tahmin edilmektedir. MDS WHO nun yeni MDS sınıflamasından sonra yayınlanan guidelinelar genel olarak supportif tedavi alan bu hasta popülasyonunda bazı sorulara net yanıtlar getirmiştir. Bunlardan biri hangi hastaya ve ne koşulda demir şelasyon tedavisinin başlanacağıdır. Düşükorta risk 1 MDS’lerde 20-25 üniteden fazla transfüzyon alan veya serum ferritin düzeyi 1500 mikrog/L olan hastalara desferroksamin tedavisi düşünülmelidir. Oral ajanlardan deferiprone ve ICL 670 in MDS de etkinliği ile ilgili çalışmalar ise devam etmektedir. MDS’de hematopoetik büyüme faktörlerinin ekonomik boyutu bilinmektedir.Bu nedenle EPO ve G-CSF kullanırken yararlanabilecek popülasyonu tahmin etmek önem kazanmaktadır. Yeni Blood’ta yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada düşük risk MDS’lerde tedavi öncesi aylık transfüzyon gereksinimi <2 ünite olanlar ve serum EPO düzeyi <500 U/L olan hastaların eritropoetine daha iyi yanıt verdikleri gösterilmiştir. 68 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Myelodisplastik Sendrom tedavisinde kullanılan ajanlar içinde en önemli gelişme Lenalidomide (CC-5013) ile ilgilidir. Yeni yayınlanan çalışmalar özellikle 5q sendromlu MDS de Thalidomide analoğu olan Lenalidomidin tedavide olağanüstü etkinliğini ortaya koymuştur. 12 (5q sendromlu) MDS’li hastadan 9’u tam yanıt olmak üzere 10’u Lenalidomi de yanıt vermiştir. Normal karyotipli MDS’te yanıt oranı %57’dir. Diğer karyotip anomalileri ile birlikte olan MDS’te ise yanıt oranı düşük olup 8 hastadan sadece birinde yanıt elde edilmiştir. Transfüzyon bağımlılığı Lenalidomid tedavisi ile ortadan kalkarken orta-ağır trombositopenili hastaların sadece 1/10’u tedaviye yanıt vermiştir. Yan etkileri içinde nötropeni ve trombositopeni önemli bir yer tutmakta olup hastaların %65’inde nötropeni ve %74’ünde trombositopeni ortaya çıkmıştır. Keza tedavi süresinde hastaların %58’inde tedaviye ara verme veya doz azaltma gerekmiştir. MDS tedavisinde gen fonksiyonunun epigenetik modülasyonu ve tümör supressör genlerin yeniden ekspresyonunun arttırılması önemli bir tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu amaçla kliniğe girmiş iki ajandan biri DNA hipometilasyonunu sağlayan 5 azatytidine ve 5 aza-2 deoksisitidin olup her iki ajan orta-2 ve yüksek riskli MDS tedavisinde denenmiş ve yaşam süresini uzatıcı avantajı gösterilmemesine karşın yanıt 5 aza grubunda daha iyi bulunmuştur. Bunun gibi histondeasetilasyonu da gen ekspresyonunda tıpkı DNA metilasyonunda olduğu gibi önemli rol oynamaktadır ve Histone deasetilaz aktivitesini arttıran bir ajan olan Valproik asit yüksek riskli MDS tedavisinde önemli bir ajan olarak dikkati çekmektedir. KML’de Yenilikler KML BCR-ABL füzyon gen aracılığı ile trozin kinaz aktivitesin süreklilik kazanması sonucu ortaya çıkan kronik lösemi türüdür.Son yıllarda bulunan imatinib mesilat (Glyveec) küçük spesifik BCR-ABL inhibitörü olup KML’li hasta tedavi protokollerinin tümüyle değiştirilmesine yol açacak kadar önemli gelişme sağlamıştır. KML nin standart tedavisi olmuştur. İmatinib mesilat (IM) a yanıt hematolojik, sitogenetik ve moleküler düzeylerde olmaktadır (Tablo 1).Gerek yeni tanı konmuş KML de Glyveec in etkinliğini araştıran IRIS çalışması gerekse IFN yanıtsız hastaları içeren KML çalışmasında kullanılan imatinib dozu 400 mg’dır. KML de progresyonsuz yaşamın çok net olarak BCR-ABL mRNA düzeyi ile paralel gittiği bir gerçektir. Tedavi ile 3.ayda tam hematolojik yanıt, 6.ayda minor sitogenetik yanıt, 12 ayda majör sitogenetik yanıt ve 18. ayda tam sitogenetik yanıta ulaşılması hedeflenmektedir. Çoğu tam sitogenetik yanıttaki hastada RT-PCR ile BCR/ABL pozitif bulunur ve ilacın kesilmesi nükse yol açar. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 69 Tablo 1. KML’de yanıt tanımı Yanıt Düzeyi Tanım Tam hematolojik yanıt Normal kan değerleri, normal lökosit dağılımı Ekstramedüller hastalığın olmaması *%66-95 Ph-pozitif metafaz %36-65 Ph-pozitif metafaz %0-35 Ph-pozitif metafaz %0 Ph-pozitif metafaz ≥3 log BCR-ABL mRNA de azalma Negatif RT-PCR Minimal Sitogenetik Yanıt Minor Sitogenetik Yanıt Majör Sitogenetik Yanıt TamSitogenetik Yanıt Majör Moleküler Yanıt Tam Moleküler Yanıt En az 20 metafazın analizi ile Tablo 2. Yeni tanı almış KML’li hastalarda IRIS çalışması ile 24 ve 48 aylık takip sonuçları CHR Takip (ay) Oran (%) 24 NR MCR 42 98 24 88 CCR 42 91 24 42 79 84 PFS 24 96 42 94 CHR: tam hematolojik yanıt, MCR:majör sitogenetik yanıt, CCR:tam sitogenetik yanıt PFS: progresyonsuz yaşam Tablo 3. Yeni tanı KMLde imatinib altında progresyon Yıl 1 2 3 4 ortalama * Progresyon (%) Akselere veya Blastik Faz 3.4 7.5 4.6 2.3 4.0 1.5 2.8 1.6 2.2 2 •tam hematolojik yanıt, majör ve komple sitogenetik yanıt kaybı ve akselere veya blastik faz a dönüşümü kapsar. Imatinib altında KML de hastalık progresyonu bir klonun ilave genetik anormallik kazanması veya imatinib in bağlanmasını engelleyen spesifik mutasyon ile gerçekleşir. Bu durumda transplant için donörü olmayan veya diğer sağlık ve yaş gibi nedenlerle transplantasyon için uygun olmayanlarda yüksek doz imatinib veya alternatif ve daha güçlü Abl kinase inhibitörleri BMS-354825(dasatinib) veya AMN 107 gibi ajanların etkinliği araştırılmaktadır. Tüm bu gelişmelerden sonra yeni tanı almış KML de sadece sokol skoruna göre kötü riskli ve allograft için iyi riskli (genç, HLA uygun donörü olan) hastalara transplant önerilmektedir. 70 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Myeloproliferatif Hastalıklar Myeloproliferatif Hastalıklar (MPH) tanımına; bilinen Kronik Myeloid lösemi (KML), Polisitemia vera (PV), Kronik İdiyopatik Myelofibroz (IMF) ve Esansiyel trombositemi (ET) dahil edilmekte iken son yıllarda WHO’nun Hipereozinofilik sendrom (HES), Kronik Nötrofilik Lösemi (KNL) ve Sistemik Mast Hücre hastalığı nı ilavesi ile 7 antiteyi içinde bulundurmaktadır. KML patogenezinin BCR/ABL onkogen ürünü olan disregüle trozin kinaz dan kaynaklandığının anlaşılmasından sonra diğer myeloproliferatif hastalıkların patogenezine yönelik çalışmalar yoğunluk kazanmıştır. MPH da yıllardır bilinen sitokinlere anormal bir yanıtın var olduğu ve örneğin PV de Eritropoetin (Epo) yokluğunda dahi eritroid öncü hücrelerin prolifere olduğu bilinmektedir.Epo ve Epo reseptörü (EpoR) yanında bir başka trozin kinaz olan Januse Kinase (JAK2) de EpoR’a bağlandığı ve Epo’nun EpoR’a bağlanması ile aktive olduğu bilinmektedir. 2005 yılında 4 dergide birden yayınlanan veriler MPH patogenezinde bir başka kinaz; JAK2 somatik mutasyonunun sorumlu olduğu dökümante edilmiştir. Her ne kadar EPO reseptöründe intrasellüler sinyal sistemi anlamına gelecek bir veriye rastlanmamış ise de Tip I hematopoetik sitokin reseptörleri olarak adlandırılan GMCSF, G-CSF, TPO genleri araştırıldığında Jak/STAT sisteminin hematopoetik hücrelerin sinyalinde önemli rolü olduğu ve JAK2 geninde somatik missens mutasyonun konstutitiv trozin kinaz aktivasyonuna yol açtığı gösterilmiştir. Bir çalışmada PV’nin %97, ET’lerin %57 ve IMF lilerin %50 sinde JAK2 mutasyonu tespit edildiği, mutasyonun JAK 2 proteininde 617. kromozomda Valin in yerine Phenilalanin (Val 617 Phe) substitüsyonu tarzında olduğu gösterilmiştir. JAK 2 mutasyonunun gösterilmesi, MPH patogenezini aydınlatmada önemli rol oynadığı gibi yakın bir gelecekte MPH’ın yeni klassifikasyonu ve tedavisi açısından gelişmeler olacağı bir gerçektir. Hodgkin Lenfoma Tedavisinde Yenilikler Bilindiği gibi Avrupa ekolü erken evre Hodgkin Lenfoma (HL) lı hastaları Evre IA/IIA ve EORTC nin (Bulky hastalık, ESR>50mm/saat, Yaş>50, tutulu alan ≥4) veya Alman Hodgkin Lenfoma Çalışma Grubunun (Bulky hastalık, ESR>50 mm/saat, tutulu alan ≥4 ekstranodal hastalık) farklı belirlediği kriterlere göre iyi (favorable) veya uygun olmayan (unfavorable) prognostik erken evre olarak ayırmakta ve iyi prognostik grup 2 ABVD + tutulu alan RT uygun olmayan prognostik grup ise 4 ABVD + tutulu alan RT almakta idi. Bu tedavi modalitesi önce Milan grubunun sonra Vancouver ve nihayet Alman Hodgkin Lenfoma çalışma grubunun verilerine dayanmakta idi. Kombine tedavi ile erken evre hastaların nüks olasılığını azaltmak ve geç komplikasyonlar ve toksisiteyi minimumda tutmak hedeflenmektedir. Son yıllarda Kanada NCI ve ECOG ın yaptığı ortak çalışmanın ilk 5 yıllık takip sonuçları 2005 yılında yayınlandı. Erken evre HH da radyoterapinin rolünü irdeleyen bu çalış7. Febril Nötropeni Simpozyumu 71 ma Evre I/IIA ve non-bulky hastaları (Bu tanıma intraabdominal lenfadenomegalisi olan hastalar dahil edilmemiş sadece inguinal, femoral, iliak tutulumu olan hastalar alınmıştır) erken evre iyi prognostik (favorable) ve unfavorable (kötü) olmak üzere iki gruba ayırmış kötü prognostik hasta grubuna Yaş≥40, Sedimentasyon ≥ 50mm/saat, ≥ 4 tutulu alan ve miks sellüler veya lenfositten yoksun tip histoloji olmak üzere belirlenen kriterlerden herhangi birini taşıyan hastalar dahil edildi. İyi prognostik grup Subtotal Nodal Işınlama ve ABVD kemoterapisi olarak randomize edilirken 2 ABVD sonrası CR elde edilirse 4 ABVD ile elde edilmez ise 6 ABVD ile (CR +2 ABVD) tedavi sonlandırıldı. Kemoterapi kolu kötü prognostik hastalara da aynı şekilde uygulanırken kombine tedavi kolu (RT + KT) 2ABVD sonrası subtotal nodal ışınlamaya tabi tutuldu. Tablo 2’de görüldüğü gibi kombine kemoterapi ve tek başına kemoterapi yaşam süresi açısından bir farklılık oluşturmadığı dikkate alınarak tek başına RT içeren rejimler önümüzdeki yıllarda geri planda olacak izlenimi vermektedir.Şu anda oluşturulan tedavi politikası Tablo 3’ te özetlenmektedir. Tablo 2. Erken evre HH da ABVD (tek başına) veya yalnız Geniş Alan RT (iyi prognostik grup) veya kötü prognostik grup için ABVD tek başına veya 2 kurs ABVD+Geniş alan RT sonuçları Hasta sayısı 5 yıl PFS 5 yıl EFS 5 yıl OS ABVD RT veya ABVD+RT p 196 87 86 96 203 93 88 94 0.006 0.06 0.4 PFS: progresyonsuz yaşam OS: Total yaşam EFS: Olaysız yaşam Tablo 3. Hodgkin lenfomada primer tedavi prensipleri Evre Bulky IPFP skoru Tedavi IA, IIA yok uygulanamaz B semptomlu Herhangi bir evre B semptomlu Herhangi bir evre Herhangi bir evre yok 0-3 ABVDX4 vs ABVDx2+ IFRT ABVD(min 6 maks 8) yok 4-7 BEACOPP pozitif 0-7 KT+ IFRT IPFP skoru: International Prognostic Factors Project Score Non-hodgkin Lenfoma Tedavisinde Yenilikler Rituimab ın insanlarda uygulamasının yaklaşık 10. yılına varırken tüm B cell lenfomaların tedavisinin önemli bir komponenti olduğu kanıtlanmıştır. Rituximab ile il72 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 gili veriler bu süre içinde o kadar artmıştır ki 2005 Atlanta’da gerçekleşen Amerikan Society of Hematology (ASH) kongresinde eğitim amaçlı toplantıların biri ‘CD20’yi hedefleyen Monoklonal Antikor Tedavisi’ başlığı altında gerçekleştirilmiştir. Aşağıdaki tablo (3) Rituximab+ kemoterapi kombinasyonlarını içeren randomize çalışmaları ve sonuçlarını göstermektedir. Bütün literatür verileri dikkate alındığında Rituximab kullanım endikasyonları aşağıdaki koşullar için endikedir. 1. Kürabl B-hücre neoplasmlarda first line kemoterapi ile birlikte 2. Kemoterapi endikasyonu olan ve rituximab kullanılmamış indolen lenfomaların ilk tedavisinde 3. Folliküler lenfomada hızlı yanıtın gerekli olmadığı durumlarda tek ajan olarak ve uzamış tedavi programı içinde 4. Kemoterapiyi tolere edemeyecek hastalarda B hücre neoplasmlarında tek ajan olarak. Endikasyonları sıraladığımız yukarıdaki koşullar dışında Rituximab ın uzun süreli kullanımı, Remisyon indüksiyonunda rituximab almış hastalarda idame tedavisinde yeniden verilmesi, daha önce rituximab almış ve nüks etmiş hastalarda ikinci dize kemoterapi rejimlerine ilave edilmesini destekleyici doyurucu veriler yoktur (31). Tablo 3. Rituimab içeren randomize çalışmalarda Olaysız Sağkalım Hastalık Araştırıcı Ref. KT n Tedavi endik. Foliküler Marcus Hiddemann Herold Hagenbeck Dreying Feuger Lenz Herold Forstpointer 23 24 25 26 27 28 29 25 31 CVP CHOP MCP CHOP FCM CHOP CHOP MCP FCM 322 567 201 369 67 399 122 90 48 1.line 1.line 1.line relaps relaps 1.line 1.line 1.line relaps DLBCL Mantle C. Rituimab (-) Rituimab (+) 7 ay 30 ay 19 ay 20 ay 20 ay 13 ay 14 ay 14 ay 4 ay 27ay ulaşılmadı ulaşılmadı 47ay 51ay 45 ay 21 ay 20 ay 8 ay p 0.0001 <0.0001 <0.0001 0.03 0.00003 0.00002 0.013 0.24 0 Rituximab’ın CD20 içeren lenfoid malignitelerde Antibody Dependan Selluler Sitotoksisite (ADCC) ve Kompleman Dependan Sititoksisite (CDC) yolu ile tümör e karşı yok edici etki yarattığı bilindiğinden mevcut anti-CD20 nin molekül yapısında değişiklikler yaratarak immun yanıtı arttıracak 2. jenerasyon monoklonal antikorlar geliştirilmeye başlanmış ve erken faz (I/II) araştırmalar sürmektedir. Aşağıdaki tablo 4’de geliştirilmekte olan monoklonal antikorları özetlemektedir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 73 Tablo 4. Klinik kullanım için geliştirilen yeni anti CD20 antikorlar Ajan Klinik araştırma alanı Referans HuMax-CD20(Genmab S/A) IMMU-106(hA20)(Immunomedics,Inc) Folliküler NHL,CLL,RA NHL 32,33 34 Monoklonal antikorların radyoisotop eklenerek aktivitelerinin arttırılması hedeflenmiş ve bu şekilde geliştirilen iki ajan; yitrium-90 ibritumomab tiuxetan ve iodine 131 tositumomab FDA dan nüks düşük-grade veya transforme NHL’de kullanılmak üzere onay almıştır. Başlıca yan etkileri uygulamadan 4-8 hafta sonra ortaya çıkan kemik iliği baskılanmasına bağlı ve nadiren destek gerektirecek düzeyde sitopenilerdir. Radyoimmunoterapötik (RIT) ajanlar kullanıldığında indolen veya transforme indolen lenfomalarda kemoterapiye rezistan hastalarda dahi uzun süren remisyonlar sağlayabilmektedir. RIT ile rituximaba dirençli hastalarda dahi uzun süren remisyonlar sağlanabildiği gösterilmiştir. Radioimmunoterapinin umut veren etkinliği ortaya konulunca daha erken uygulamalar ile tedavi etkinliğinin artacağı düşünülmüş ve I-131 tositumomab önce ilk veya ikinci nüks indolen veya transforme indolen lenfomlarda uygulanmıştır. Bu çalışmalarda yanıt oranı %76, tam yanıt %49 olup remisyon süresi 1.3 yıl bulunmuş ve hastaların %25 i; 2.6+ ve 5.2+ yıl süreyle remisyon durumunu sürdürmüştür. Kaminski, folliküler NHL nın inisial tedavisinde I-131 içeren radioimmunoterapi uyguladığında yanıt %95, tam yanıt %75 hastada sağlanmış ve hastaların %80’i Bcl-2 negatif hale gelmiştir. Progresyonsuz yaşam 6.1 yıl olarak tespit edilmiştir. SWOG’un bir diğer çalışmasında 90 folliküler lenfomalı hastaya tedavi gereksinimi doğduğunda ilk dize tedavi olarak CHOP verilip bunu takiben I-131 tositumimab uyguladığında %67 hastada tam yanıt elde edilmiş ve 2 yıllık progresyonsuz yaşam %81 olarak bildirilmiştir. RIT’nin bir diğer uygulama alanı kötü prognostik hastalarda otolog tarnsplantasyona RIT entegre ederek tedavi etkinliğini arttırmaktır. Bu konuda umut verici yayınlar dikkati çekmektedir 74 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Tablo 5. RIT nin NHL tedavisinde değerlendirme alanları • Kemoterapiye refrakter indolen veya transforme NHL • Rituximab refrakter indolen veya transforme NHL • İndolen lenfomada ilk dize kemoterapi+RIT • İndolen lenfomada ilk dize Rituximab+RIT kombinasyonları • DLBCL ilk dize kombine kemoterapi+ RIT • Mantle cell lenfomada kombinasyon kemoterapisi + RIT • Otolog kök hücre transplantasyonunda RIT+ kemoterapi Agresif Lenfomalar DBBHL ta tedaviye yanıtın tahmini açısından International Prognostic Index (IPI) yıllardır kullanılmaktadır. Ancak zaman zaman prognozu belirlemede yetersiz kalması nedeni ile farklı prognostik parametrelerin rolü üzerinde durulmaktadır. Bunlar içinde önemli çalışmalardan biri fonksiyonel görüntüleme yöntemi olan PET’in önemini ortaya koymuştur. PET lenfomalarda komplet remisyon tanımında zorunlu kılınmış ve aynı zamanda tedavinin erken evresinde PET’e yanıtın prognozu belirlemede önemli rolü olduğu ortaya konmuştur. Kostakoglu’nun yaptığı ve 1 kür tedavi sonrası NHL ve Hodgkin Lenfomalı hastaların PET ile değerlendirmeye alındığı çalışmada PET negatif olan 17 hastanın hiçbiri nüks etmezken PET + olan 10 hastadan 9’u ortalama 2 ay içinde nüks etmiştir. Erken PET’in negatif prediktif değeri (NPV) %100, Pozitif Prediktif Değeri (PPV) %90 ve spesifitesi %94, tüm veriler dikkate alındığında doğruluk oranı %96 olarak bulunmuştur. Ancak erken evrede önemli bilgi elde ettiğimiz bu sonuçlara göre tedavinin nasıl modifiye edileceği konusunda henüz bir konsensus yoktur. Bilindiği gibi IPI skorundan bağımsız olarak lenfomaları etkileyen önemli bir prognostik gösterge mikroarray yöntemidir. Alizadeh ve ark.larının lymphochip cDNA mikroarray kullanarak DLBCL yı Germinal Center B (GCB) ve Aktive B cell (ABC) tipinde iki farklı prognostik gruba ayırmış ancak günlük uygulamaya giremeyecek bu yöntem daha sonra doku mikroarray yöntemi ile basitleştirilerek rutin uygulamaya konulabilecek kadar basitleştirilmiştir. T cell lenfomalardan Periferik T cell lenfomalar için, lenfomalarda genel olarak kullanılan IPI skorunun biraz modifiye edilerek (yaş, performans skoru, LDH ve kemik iliği tutulumu) 4 değişkene dayalı prognostik model in geliştirildiğini görüyoruz Kronik Lenfoid Lösemi Tedavisinde Yenilikler Kronik Lenfoid Lösemi (KLL) tanısı alan bir hastada evresine göre tanıdan itibaren ortalama 2 ile 10 yıllık bir yaşam süresi söz konusudur. Bilindiği gibi Binet ve Rai evreleme sistemleri (lenfadenopatinin yaygınlığı, splenomegal ve hepatomegalinin 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 75 varlığı, anemi ve trombositopeni olup olmaması) hasta prognozunu belirleyen kriterlerdir. Ancak özellikle erken evrede bu prognostik parametrelerin bireysel prognozu belirlemede yetersiz kaldığı dikkati çekmektedir. Bu nedenle KLL de hastalık evresinden bağımsız prognozu belirleyen parametreler geliştirilmiştir. Bu parametreler aşağıdaki Tablo 6’da özetlenmektedir. Tablo 6. KLL de hastalık evresinden bağımsız prognozu belirleyen kriterler. Parametreler Kromozom 13 aberrasyonu 13(13 q-) 11(11q-)ve 17 (17p-) KLL hücrelerinde sitoplazmik ZAP 70 KLL hücrelerinde CD38 ekspresyonu Lenfosit sayısının iki katına çıkma zamanı (lenfosit doubling time) Serum Beta2 mikroglobulin konsantrasyonu Serum solubl CD23 düzeyi Serum timidin kinaz aktivitesi İmmunglobulin VH gen bölgesinin somatik hipermutasyonu KLL tedavisinde yıllardır Fludarabin tek ajan olarak nüks veya ilk dize tedavide kullanılmaktadır. Alman KLL grubunun yeni yayınlanacak olan prospektif çalışmasında Fludarabin (F), Fludarabin+Cyclophosphamide (FC) kombinasyonu ile karşılaştırıldığında tam yanıt oranı, total yanıt, median yanıt süresi, olaysız sağkalım açısından FC lehine istatistiki anlamlı sonuçlar elde edilmiştir. 22 aylık median gözlem süresince henüz median total yaşam açısından bir farklılık gözlenmemiştir. FC ile daha fazla nötropeni ve trombositopeni gelişmiş ise de ciddi enfeksiyon sayısında artış olmamıştır Rituximab’ın KLL tedavisinde beklenenin aksine kemoterapi ile kombinasyonunun çok etkili olduğu yeni tespit edilmiş gelişmelerdendir. CALGB retrospektif analiz ile fludarabine +Rituximab (FR) ile tedavi ettiği hastaları sadece Fludarabin (F) ile tedavi ettikleri ile karşılaştırdığında FR alanların PFS ve OS (progresyonsuz yaşam ve total yaşam) açısından avantajlı olduğunu göstermiştir. MD Anderson kanser merkezinin yürüttüğü faz II çalışmaya 224 tanı konmuş ve daha önce tedavi görmemiş 224 hasta alınarak Rituiximab (R)+FC uygulandığında %71 tam yanıt ve %95 hastada yanıt alınmış ve tarihi kontrol ile karşılaştırıldığında total yaşam daha uzun bulunmuştur. Bütün bu veriler ışığında R+F+C kombinasyonunun KLL tedavisinde önemli bir aşama olduğu söylenebilir. KLL tedavisinde bir başka yeni ajan alemtuzumab olup monoklonal anti CD52 ye yönelmiş antikordur. Alemtuzumab ın özellikle kötü prognostik kromozom 11, kromozom 17 delesyonu ve p53 mutasyonunda etkin olması bu özelliğe sahip hastalarda 76 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 öncelikle seçilmesi gereğini ortaya koymaktadır. Alemtuzumab ın KLL tedavisinde konsolidasyon amaçlı kullanılabileceğini ve bu tedavi ile moleküler remisyon sağlanabileceğini düşündüren iki çalışma vardır. Bunlardan biri Alman KLL çalışma grubunun verileri olup Fludarabin kemoterapisi alan hastalar tedavi bitiminden 3 ay sonra Alemtuzumab konsolidasyonu almak veya izlenmek üzere randomize edilerek takibe alındığında, sonuçlar konsolidasyon alanlar lehine sonuçlanmış ancak yüksek enfeksiyon riski nedeni ile çalışma erken sonlandırılmıştır. Kemoterapi tamamlanmasından daha geç (6 ay) konsolidasyona başlayan MD Anderson kanser merkezi çalışmasında ise enfeksiyon riski daha düşük bulunmuş ve hastaların %38 de moleküler remisyon sağlanmıştır. Bu veriler Alemtuzumab ile konsolidasyonun KLL tedavisinin eradikasyonunda bile rolü olabileceğini düşündürmektedir. Bütün bu verileri dikkate alan Alman KLL çalışma grubu Binet evre A hastaları 4 prognostik parametreye göre tedaviye başlama (FCR) veya izlem olarak randomize etmekte (uygun olmayan sitogenetiğe sahip olma, unmutated IgVH varlığı, serum timdin kinaz aktivitesinin yüksek olması, kısa lenfosit doubling time) ve yüsek riskli hastada erken tedavinin yararını araştırmaya çalışmaktadır. İleri evre (Binet B,C) hastaları ise fizik performansları ve yaşları yanında kreatinin klirensinin (>70ml/dk) iyi olup olmamasına göre iyi performanstaki hastaları FC ve FRC arasında randomize etmekte iyi olmayanları ise modifiye Fludarabin rejimi ile (30mg/m2 D1,3,5 günler) tedavi etmektedir. Buna karşı evre ne olursa olsun 17p- delesyonu veya p53 mutasyonu olan hastalara Alemtuzumab ile tedavi önerilmektedir. Multipl Myelom Tedavisinde Yenilikler Multipl Myelom (MM)’da bildiğimiz prognostik parametrelere yeni yayınlanmış ve Uluslararası Evreleme sistemi adını verdiğimiz basit bir evreleme sisteminin katıldığını görüyoruz. Evreleme sisteminde rol alan iki parametreden biri Albumin diğeri ise Beta2mikroglobulindir. Evre I hastalar Beta2 mikroglobulin düzeyi < 3.5 mg/L ve albumin düzeyi ≥ 3.5 g/dl olan hastalar (ortalama yaşam 62 ay), Evre III; Beta2 mikroglobulin ≥ 5.5 mg/L olan hastalardan (ortalama yaşam 29 ay) ve evre II (evre I veya III dışında kalanlar) hastalardan oluşmakta olup ortalama yaşam 44 ay bulunmuştur. Son yıllarda MM tedavisinde çok sayıda yeni ajan geliştirilmiştir. Yeni ajanların MM tedavisine özellikle hasta yaşam süresi açısından katkıda bulunacağı düşünülmekle birlikte ekonomik bilançosu çok yüksek olan bu ajanların yaşam süresini ne kadar arttıracağı önemli bir merak konusudur. Bu çalışmalarda (özellikle randomize olan) yeni ajanların (Thalidomide, Thalidomide analogu; Revlimid ve Bortezomib) aslında etkinliği optimal olmayan yüksek doz Deksametason ile karşılaştırılmış olması çalışmaların tenkit edilen yanlarıdır. Keza bazı çalışmalarda (örneğin Bortezomib) toksisite karşılaştırılırken trombositopenik ve nörotoksisitesi olmayan hastaların ça7. Febril Nötropeni Simpozyumu 77 lışmaya alınması ilacın toksisitesini değerlendirme açısından selection bias oluşturmaktadır. Bütün bu olumsuz yanlarına rağmen yeni ajanların MM gibi prognozu ciddi bir hastalığın seyrini ve tedavi politikalarımızı değiştirecek güçte olduğunu belirtmek doğru olacaktır. Rajkumar ve ark.larının çalışmasında yeni tanı almış ve transplantasyona aday MM’li hastalarda Thalidomide+Dexametason kombinasyonu tek başına deksametason ile karşılaştırılmış ve yanıt oranında belirgin avantaj sağlanmasına karşın derin ven trombozu sıklığındaki artış (%18 e karşı %3) trombozu önlemek için proflaksi yapma gereğini ortaya koymuştur. Bortezomibe, proteosom inhibitörü olarak sınıfında ilk örnek ajan olup nüks ve refrakter hastalardaki tedaviye yanıtı Dexametason ile yapılan randomize çalışmalar ile kanıtlanmış ve çalışmanın sonuçları 2005 yılında NEJM’de yayınlanmış bir ajandır. Nüks olgularda etkinliği gösterildikten sonra Bortezomib MM tedavisinde ilk ajan olarak çeşitli kombinasyonlar içinde yer alarak etkinliği soruşturulmaya başlanmıştır. Bu çalışmalarda yanıt %75-100 ve komplet remisyon %20-30a varmakta ve daha sonraki aşamada toplanan kök hücre üzerine olumsuz etkisi görülmemektedir. Thalidomid analogu olan Lenalidomid relaps ve refrakter hastalarda etkinliği ortaya konmuş bir diğer ajandır. 2005 ASH kongresinde “planery session”da sunulan bildirilerden biri olan çalışmada relaps ve refrakter MM da Lenalidomid deksametason kombinasyonunun, deksametason’un tek başına kullanımına göre avantajı ortaya konmuştur. Kaynaklar 1. The Novel AML Stem Cell Associated Antigen CLL-1 Discriminates between Normal and Leukemic Stem Cells.Anna van Rhenen, Nicole Feller, Angele Kelder, Guus Westra, Lex Bakker, Gert Ossenkoppele, Gerrit Jan Schuurhuis, Amsterdam, Nedherland and Leiden, Nedherlands, Blood, 2005. 2. Thomas D, Faderi S, Cortes J,et al. Update of the hyperCVAD and imatinibe mesylate regimen in Philadelphia (Ph) positive acute lymphocytic leukemia (ALL) (abstract) Blood. 2004; 104.Abstr. 2738. 3. Towatari M,Yanada M, Usui N,et al. Combination of intensive chemotherapy and imatinibe can rapidly induce high-quality comlete remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR- ABLpositive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2004; 104:3507-3535. 4. Lee S, Kim YJ, Min CK,et al. The effect of first-line imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005; 105:3449-3457. 5. Bowen D,Culligan D, Jowitt S, et al. US MDS Guidelines Group.Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodisplastic syndromes. Br J Haematol 2003; 120:187-200. 78 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 6. Tekranchi R,Invernizzi R, Grandien A, et al. Aberant mitochondrial iron distribution and maturation arrest charecterises early erythroid precursors in low-risk myelodisplastic syndromes. Blood 2005 March 8 (epub ahead of print). 7. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodisplastic syndromes. N Engl J Med 2005; 352: 549-557. 8. List AF, Dewald J, Bennett et al.Hematologic and cytogenetic (CTG) response to lenalidomide (CC5013) in patients transfusion-dependent(TD) myelodisplastic syndromes (MDS) and chromosome 5q31.1 deletion: results of the multicenter MDS-003 studdy (abstract) Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23:abstract nb 5. 9. Kuendgen A, Strupp C, Aivado M, et al. Treatment of myelodisplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retitoic acid.Blood 2004; 104: 1266-1269. 10. Silver R, Talpaz M, Sawyers CL,et al. Four years follow up of 1027 patients with late chronic phase (LCP), accelerated phase (AP), or blast crisi (BC) chronic myeloid leukemia (CML) treated with imatinib in three large phase II trials (abstact) Blood. 2004; 104: 11a. 11. Guilhot F for the IRIS study group. Sustained durability of responses plus high rates of cytogenetic responses result in long-term benefit for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) treated with imatinib (IM) therapy: update from the IIS Study (abstract) Blood.2004; 104:10a. 12. Sawyers C,Shah M, Kantarjian H, et al.Hematologic and Cytogenetic Responses in Imatinib-Resistant Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia Patients Treated with the Dual SRS/ABL Kinas Inhibitor BMS-354825: Results from a Phase I Dose Escalation Study (abstract). Blood 2004; 104:4a. 13. Giles F, Kantarjian H, Wassmann B, et al.A Phase I/ II Study of AMN 107, a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl,on a continuous daily dosing schedule in adult patients (pts) with imatinib-resistant advanced phase chronic myeloid leukemia(CML) or relapsed/refractory philadelphia chromosome positive (Ph+) acute lymphocytic leukemia(ALL) (abstract) Blood 2004; 104:10a. 14. Kantarjian H, Talpaz M, O’ Brien S,et al.High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome –positive chronic phase myeloid leukemia Blood 2004: 103; 2873-2878. 15. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ,et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK 2 in human myeloproliferative diseases. Lancet 2005; 365:1054-1061. 16. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycyemia vera, essential thrombocythemia and myeloid metaplasia with myelofibrosis.Cancer Cell.Prepublished on March 24,2005,as DOI 10.1016/2005; 03.023. 17. James J, Ugo V, Le Couedic JP,et all. unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythemia vera.Nature,Pre-published on March 27, 2005 as DOI 10.1038/nature 03546. 18. Kralovics R, PassamontiF,Buser AS,et al. A gain-of function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352:1779-1790. 19. Bonfante V,Viviani S, Devizzi L, et al.Ten years experience with ABVD plus radiotherapy: Subtotal nodal (STN) vs involved field(IFRT) in early-stage Hodgkin’s disease(abstract) Proc Amer Soc Clin Oncol.2001; 20:281a. 20. Klasa RJ, Cnoors JM, Fairey R, et al.Treatment of early stage Hodgkin’s disease:Improved outcome with brief chemotherapy and radiotherapy without staging laparotomy (abstract) Anal Oncol.1996; 7 (suppl 3):21 (abstract 67). 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 79 21. Tesch H, Sieber M, Ruffer JU,et al. 2 cycles of ABVD plus radiotherapy is more effective than radiotherapy alone in early stage Hodgkin’s disease-interim analysis of the HD7 trial of the GHSG (abstract 2001) Blood.1998:485a. 22. Meyer RM,Gospodarawicz MK, Connors JM,et al.Randomised comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited –stage Hodgkin’ lymphoma:National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005; 23. 23. Marcus R,Imrie K,Belch A, et al.CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first -line treatment for advanced follicular lymphoma.Blood 2005; 105:1417-1423. 24. Hiddeman W,Forstpointer R,Kneba M. et al.The addition of rituximab with chemotherapy with CHOP has a long lasting impact on subsequent treatment in remission in follicular lymphoma but not in mantle cell lymphoma: results of two prospective randomised studies of the German Low Grade Lymphoma Study Group(GLSG) (abstract) Blood; 2004: 104: 50a. 25. Herold M, Pasold R, Srock S, et al. Rituximab plus Mitoxantrone, Chlorambucil, Prednisolone (RMCP) is superior to MCP alone in advanced indolent and follicular lymphoma- results of a phase III study (OSH039) (abstract)Ann Oncol 2005; 16: 51.Abstract nb 060. 26. Hagenbeek A, Van Glabbeka M, Teodorovic I, et al. The role of rituximab maintenance treatment in relapsed follicular NHL: in interm analysis of the EORTC randomised intergroup trial (abstract) Ann Oncol 2005; 16: v52 Abstract nb 061. 27. Dreyling M, Forstpointer R,Ludwig W, et al. The addition of rituximab to fludarabine combination (RFCM) significantly improves remission rates and overall survival in recurrant follicular as well as mantle cell lymphoma-follow-up of a prospective randomised trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) (abstract) Ann Oncol 2005; 16: 110 Abstract nb 252. 28. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma : a sudy by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 2005; 23:1-10. 29. Lenz G, Dreyling M, Hoster E,et al.Immunochemotherapy with rituximab and Cyclophosphamide,Doxorubici n,Vincristin, and Prednisolone significantly improves response and time to treatment failure,but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomised trial of the German Low grade Lymphoma Study Group (GLSG) J Clin Oncol 2005; 23:1984-199. 30. Forstpointer R, Dreyin M, Repp R, et al.The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide,mitoxantrone(FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomised study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104:3064-3071. 31. Michele Ghielmini:Multimodality Tharapies and Optimal Schedule of A Antibodies:Rituximab in Lymphoma as and Example. Hematology 2005. American Society of Hematology Education Program Book.321-327. 32. Teeling JL, French RR, Cragg MS, et al.Chararterization of new human CD20 monoclonal antibodies with potent cytolytic activity against non-Hodgkin lymphomas.Blood 2004; 104(6):1793-1800. 33. Hagenbeek A, Plesner T, Walewski, et al. A novel fully human anti-CD20 monoclonal antibody. First clinical results from ongoing phase I/II trial in patients with follicular non-Hodgkin’s lymphoma (abstract) Ann Oncol.2005; 16(S5):abstract 114. 34. Stein R,Qu Z,Chen S,et al. Characterization of a new humanised anti-CD20 monoclonal antibody. IMMU-106,and its use in combination with the humanised anti-CD2 antibody epratuzumab for the therapy of non-Hodgkin’s lymphoma.Clin Cancer Res.2004; 10:2868-2878. 80 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 35. Kaminski MS, Zelenetz AD, Pres OW, et al.Pivotal study of iodine I131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 2001; 19: 3918-3928. 36. Gordon LI, Molina A, Witzig T,et al. Durable responses after ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for CD20+ B-cell lymphoma: long-term follow-up of a phase ½ study.Blood 2004; 103:4429-4431. 37. Witzig TE, Finn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20:3262-3269. 38. Davies AJ, Rohatiner AZ, Howell S, et al.Tositumomab and Iodine I-131 tositumomab for recurrant indolent and transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2004; 22:1469-1479 39. Kaminski MS,Tuck M, Ester J,et al.I-131 tositumomab therapy as initil treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352:496-498. 40. Pres OW, Unger JM, Braziel RM,et al. A phase 2 trial of CHOP chemotherapy follwed by tositumimab/ iodine 131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin lymphoma.Soutwest Oncology Group Protocol S 9911. Blood 2003; 102(5):1601-1612. 41. Vose JM, Bierman PJ, Enke C,et al. Phase I trial of iodine 131 tositumomab with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for relapsed non-Hodkins lymphoma.J Clin Oncol 2005; 23:461-67. 42. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, et al. PET predicts prognosis after one cycle of chemotherapy in agressive lymphoma and Hodgkin’s disease.J Nuc Med 2002; 43:1018-1027. 43. Michael Hallek: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): First-Line Treatment 2005. American Society of Hematology Education Program Book.285-291. 44. Eichhorst B,Busch R,Hopfinger G,et al.Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood 2005: in press. 45. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine my prolong progression – free survival and overall survival in patients with previously unterated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005; 105:49-53. 46. Keating MJ,O’Brien S,Albitar M, et al.Early result of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23:4079-4088. 47. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW,et al.Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004; 103:3278-3281. 48. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al.Peripheral T cell lymphoma unspesified(PTC-U): a new prognostic model from a retrospective multicenter clinical study. Blood 2004; 103(7):2474-2479. 49. Greipp PR,San Miguel J, Durie BG,et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 20: 3412-3420. 50. Rajkumar SV, Blood E, Vesola DH, et al.Thalidomide plus dexamethasone versus dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (E1A00):results of a phase III trial coordinated by the Eastorn Cooperative Oncology Group (abstract). Blood 2004; 104:63a. 51. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MS, et al. Bortezomib or hih-dose dexamethasone for relapsed myeloma.N Engl J Med 2005; 352:2487-2498. 52. Study of Lenalidomide Plus Dexamethasone Versus Dexamethasone Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MM):Results of a phase 3 study (MM-010). Meletios A.Dimopoulos, Andrew Spencer, Michael attal et al. Blood 2005; 106; abstract nb 6. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 81 İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tanı ve Tedavi Esin Şenol Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara İnvazif fungal infeksiyonlar (IFI), bağışıklık sistemi baskılanmış,özellikle de nötropenik kanser hastalarında önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Son yıllarda IFI insidansında artışa ek olarak bu infeksiyonların epidemiyolojisinde de değişim dikkat çekmektedir. Profilaktik ve empirik tedavi yaklaşımları gibi geleneksel tedavi yöntemleri ile beklenen tedavi etkinliklerine ulaşılamaması tedavide farklı yaklaşımların gündeme gelmesine neden olmuştur.Yüksek rikli hastalarda profilaksi Candida spp. neden olduğu IFI’ların insidansını azaltmakta ancak Aspergillus spp. ile gelişen IFI için etkili olmamaktadır. Diğer taraftan empirik tedavi ile ateş etyolojisi aydınlatılana kadar geniş bir hasta grubunun böylece henüz infekte olmayanların da tedavi edilmesine neden olurken kanıtlanmış infeksiyon tedavisinin beklenmesi de geç ve düşük etkinlikte tedaviye yol açabilmektedir.Özellikle invazif olmayan,hızlı yeni tanı yaklaşımları ile bu hastalarda erken tanının mümkün olduğunu gösteren yayınlar pre-emptif tedavi yaklaşımını gündeme getirmiştir. Bu yaklaşım, en yüksek riskteki hastaların hedeflenmiş tedavisini olanaklı kılarken, infekte olmayan hastaların da gereksiz yere antifungal tedavi almaları ve bu ajanların toksisitesine maruz kalmaları önlenmiş olacaktır. Son yıllarda erken tanı için umut veren invazif-olmayan yöntemlerle ilgili çalışmalar hız kazanmıştır. Çalışılan farklı yöntemler arasında PCR gibi moleküler testleri, lateks aglütinasyon, ELISA gibi antijen tanımlama yöntemleri, ß-D-glukan konsantrasyon testleri ve YRBT ile radyolojik inclemeler bulunmaktadır. Çeşitli gruplar, erken tanı testleri ile ilgili validasyon çalışmaları ve bu testler kullanılarak başlanan pre-emptif tedavi yaklaşımlarının etkinliğine ilişkin çalışmalar yürütmektedir. Örneğin,Maertens ve ark.larının yüksek riskli hastalarda yaptığı, iyi tanımlanmış, klinik, radyolojik ve mikrobiyolojik kriterlerin tanımlandığı böyle bir çalışmada; EIA ile galaktomannan ve YRBT incelemeleri sonucu pre-emptif tedavi verilmesinin, empirik tedavideki gereksiz tedavi maliyeti ve toksisitesini önlediğini, ancak Aspergillusdışı küf mantarı infeksiyonlarının atlanabileceğini göstermiştir. Şu anda erken tanı ve pre-emptif tedavi yaklaşımları ümit verici görünmektedir. Ancak bu yöntemlerin tedavideki ve prognozdaki etkinliklerini prospektif olarak değerlendiren geniş çalışmalara gereksinim bulunmaktadır. 82 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Erken Antifungal Tedavi Georg Maschmeyer Professor of Internal Medicine Chief, Dept. of Hematology and Oncology Klinikum Ernst von Bergmann Potsdam, Germany Invaziv fungal infeksiyonlarda (IFI) sonuç, erken tanı ve hızla başlanan antifungal tedaviye bağlıdır. İnvaziv aspergillozun(IA) tedavisinde vorikonazol kullanılan çok merkezli geniş bir çalışmada, primer tedavi kurtarma tedavisinde vorikonazol kullanılmasından daha faydalı bulunmuştur (Denning et al 2002). Amfoterisin B ile vorikonazolü karşılaştıran randomize bir çalışmada (Herbrecht et al 2002), amfoterisin B’nin etkisiz olduğu yerde başka bir tedaviye geçiş için zaman kaybedilmesi daha sonra telafi edilememiştir (Patterson et al 2005). Buna karşın infeksiyonun erken evrelerinde, çok nadiren histolojik ve/veya mikrobiyolojik kanıt elde edilebilir. Varsayılan IA’u olan hastalarda antifungal tedavi klinik bulgular ve risk değerlendirmelerine göre (pre-emptif tedavi) yapılmaktadır. Yüksek rezolüsyonlu yada çok kesitli BT’lerle birlikte kullanılan aspergillus galaktomannan, D-glukan veya fungal PCR taraması gibi kültür sonucuna dayalı olmayan testler de IA erken evrelerinde pre-emptif tedavinin başlatılmasına yardımcı olabilir. Bu tanı yöntemleri invaziv yöntemlerin yerini almamakta, primer tedaviden faydalanacak olan ancak IFI’nu gösteren bulguların olmadığı yüksek riskli hastaları tanımlamaktadır. Prospektif, çift kör, randomize IDEA çalışmasında, febril nötropenik yüksek riskli kanser hastalarında doğru antimikrobiyal tedavide, PCR’a dayalı yaklaşımla vorikonazol kullanımı araştırılmaktadır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 83 Yoğun Bakım Ünitelerinde Mantar İnfeksiyonları Doç. Dr. Gökhan Aygün İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul Mantar infeksiyonları, yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) son yıllarda artış eğilimindedir. Tüm nozokomiyal infeksiyon izlem sistemleri Candida spp. başta olmak üzere mantar infeksiyonlarındaki artışa dikkat çekmektedirler. Aspergillus cinsi küfler, özellikle immunsupresif hastalarda önemli etkenler olarak dikkati çekmekteyken son yıllarda YBÜ için önemli bir etken konumuna gelmiştir. Aspergillus cinsi mantarlar ile YBÜ’nde gelişen pnömoni kronik akciğer hastalıkları, steroid kullanımı ve siroz gibi daha önce tanımlanmayan hasta gruplarında belirlenmeye başlamıştır. Candida albicans, YBÜ’nde en sık belirlenen fungal etkendir fakat son yıllarda non-albicans kandida türlerinde artış dikkat çekicidir. Non-albicans kandida artışı aynı zamanda antifungal direnci ve artmış komplikasyon ve mortaliteyi de beraberinde getirirken bu artışın en önemli nedeni önceden antifungal kullanımı olmaktadır. Önceki flukonazol kullanımı C. parapsilosis, C.glabrata ve C. krusei gelişimine zemin hazırlarken önceden amfoterisin-B kullanımı C.lusitaniae, C. glabrata infeksiyonuna zemin hazırlar. C.tropicalis nisbeten daha virulan kabul edilmekte tek bir bölgede bile kolonizasyonu saptandığında anlamlı kabul edilmesi önerilmektedir. C.parapsilosis ise kateter kaynaklı, intravenöz sıvılarla ortaya çıkan infeksiyonlarda ve YBÜ’nde saptanan salgınlarda başlıca etken olarak dikkat çekmektedir. Tüm bu bilgiler YBÜ infeksiyonları ile uğraşan mikrobiyoloji laboratuvarlarında kandidaların tür düzeyinde tanımlanabilmesi ve erken antifungal duyarlılığının saptanabilmesi gerektiğini göstermektedir. YBÜ’nde mantar infeksiyonlarının artışı riskli hastaların artışı ve YBÜ teknolojisindeki artışla açıklanabilir. Antibiyotik kullanımı, intravasküler kateter varlığı, total parenteral beslenme, APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) skorunun kötülüğü, peritonit, pankreatit varlığı, malinite olması, daha önce yapılan cerrahi girişimler en iyi bilinen risk faktörleridir. Yapılan araştırmalar YBÜ’nde kandida kolonizasyonunun sistemik infeksiyonlar için önemli bir risk olabileceğini, özellikle birden çok anatomik bölgede kolonizasyon belirlenmesinin önemli bir uyarı olması gerektiğini göstermiştir. Candida spp. infeksiyonları genelde endojen infeksiyonlar olsa da sağlık çalışanlarının elleri ile hastalara bulaşabildiği, kontamine ekipman ve sıvılar ile salgınlar oluşabileceği de bulunmuştur. Aspergillus cinsi mantarlar ise genelde bir kaynaktan çok sayıda hastaya bulaşabilir ve salgınlar izlenebilir. Bir transplantasyon YBÜ’nde hasta yarasından bakım ve pansuman sırasında hava yoluyla yayılarak diğer hastalara bulaşabildiği de gösterilmiştir. 84 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Mantar infeksiyonlarında klinik bulgular çoğunlukla tanısal değildir. En iyi tanı metodu histolojik örneklerde mantar elemanlarını gösterebilmektir. Klinik bulgular arasında antibiyotiklere yanıt vermeyen ateş, pnömoni ve sepsis bulguları varlığında etkenin herhangi bir mantar olabileceği düşünülmelidir. Kan kültürleri tüm derin mantar infeksiyonu şüpheli hastalardan alınmalıdır. Aspergillus cinsi mantarlar nadiren kan kültürlerinde izole edilebilirken küfler arasında sistemik hastalık yaptığında en sık Fusarium türleri kan kültürlerinde saptanabilir. “Lysis-centrifugation” mantar izolasyon oranını arttırabilecek bir yöntem olarak önerilse de teknik zorlukları kullanımını kısıtlamaktadır. Kan dışı steril dokularda (beyin-omurilik sıvısı, perikard, doku biopsileri,...) kandida saptanması da anlamlıdır. Diğer flora bulunan bölgelerde kandida saptanması yoruma açıktır. Solunum sistemi örneklerinde kandida saptanması özellikle ventilatör tedavisi gören hastalarda büyük olasılıkla kolonizasyona işaret etmektedir. Kandidüri varlığında klinik bulgular yokken infeksiyon tanısı konması pek olası değildir. Antikor, antijen testleri ve moleküler biyolojik testlerin YBÜ’nde kullanılabilirlikleri deneme aşamasındadır. YBÜ’nde antifungal profilaksi sadece seçilen hastalarda faydalı bulunmuştur. Persistan intestinal perforasyonu olan hastalarda, karaciğer transplantasyonu, olasılıkla pankreas transplantasyon hastalarında profilaksi faydalı bulunmuştur. Antifungal profilaksi bazı önemli sorunları da beraberinde getirmiştir. Azol türevleri son derece güvenli ve etkin bulunmuştur fakat uygulama ciddi bir direnç geliştirme riski taşımaktadır. Poliyen antifungallerde direnç riski çok az olmakla beraber toksisite riski ve lokal uygulamada yeterince etkin olamamak gibi riskler taşımaktadır. Ekinokandinlerin güvenli olduğu bilinmekle beraber profilaktik uygulama sonucu direnç gelişme riski bilinmemektedir. Bu uygulamanın ayrıca maliyeti arttırdığı da akla gelmelidir. Sistemik fungal infeksiyonların önlenmesinde en uygun yaklaşım antibiyotik kullanımının kısıtlanması ve antibiyotik tedavisinin en kısa sürede sonlandırılmasıdır. Infectious Diseases Society of America (IDSA) antifungal kullanımı konusunda bir rehber hazırlamış ve orada sadece karaciğer nakli sonrasında ve yoğun bakım ünitesinde riskli hastalarda parenteral amfoterisin–B ya da oral/parenteral flukonazol kullanılarak profilaksiyi önermektedir. Ampirik tedavi başlanması kararı hasta bazında karar verilecek bir uygulamadır. Bazı rehberler düşük doğum tartılı prematür yenidoğanlarda klinik bulgularda kötüleşme ile belirgin bir şekilde kandida cilt lezyonları varlığında ya da idrarda kandida varlığı biliniyorsa ya da riskli hastalarda klinik bozulma varken ve kandida kolonizasyonu saptanmışken tedaviye başlamayı önermektedir. Kandidemi ve hematojen kandidiyaz olgularında tüm kandidemi atakları tedavi edilmelidir. Önerilen süre son pozitif kan kültüründen ve klinik bulguların gerilemeye başlamasından sonra iki hafta daha tedavinin devamıdır. Kateterler çıkarılmalı ve eğer 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 85 gereksinim varsa diğer bir alanda kateter takılmalıdır. Tedavi, kültürde üretilen kandidanın tür düzeyinde tanımı ve duyarlılık sonucuna göre antifungal seçimi ile yapılmalıdır. Hastalarda kandidanın hedef olarak yerleşebileceği organlar (endoftalmit, piyelonefrit, kemik-eklem tutulumu gibi) gözden geçirilmelidir. Tedavi sürecinde ve sonrasında kan kültürleri tekrarlanmalıdır. Amfoterisin-B 0.6 mg/kg/gün, flukonazol 12 mg/kg /gün yükleme dozunu takiben 6 mg/kg/gün (İV/oral ardışık tedavi olabilir), lipid bazlı amfoterisin-B preparatları 1-5 mg/kg/gün, kaspofungin 70 mg/gün yükleme dozunu takiben 50 mg/gün, vorikonazol 6 mg/kg/gün başlangıç tedavisini takiben 4 mg/kg/gün (İV/oral ardışık tedavi olabilir) önerilen ve etkinliği gösterilmiş antifungal tedavilerdir. Bazı uzmanlar klinik olarak stabil olmayan hastalarda kombine tedavi (amfoterisin B+flusitozin gibi) önermektedir. Abdominal kandidiyaz(peritonit, pankreas, safra yolları tutulumu) yorumu zor bir klinik tablodur. Bu örneklerde kandidalar genelde polimikrobiyal bir infeksiyonun etkenlerinden birisi olarak saptanırlar. Az sayıda kandida saptandığında normal flora olarak düşünülebilirse de hastada klinik tablo devamında, antibiyotik tedavisi almakta olan ve tedavinin devamı planlanıyorsa, damar içi kateter ile beslenen tekrarlayan karıniçi infeksiyonlarda mutlaka sistemik kandida infeksiyonu riski hatırlanmalıdır ve tedavi edilmelidir. Safra yolları, karıniçi abse varlığında antifungal tedavi ile drenajı sağlamak tedavide temel prensipler olmalıdır. Pankreatit sonrasında gelişen abselerde özellikle antibiyotik kullanımı olan hastalarda kandida hatırlanmalıdır. IDSA rehberi peritonit tedavisinde peritoniçi kateter varsa çıkarmayı, kullanılacak antifungal olarak flukonazol ve amfoterisin-B preparatlarını, genelde 2-3 haftalık tedavi yeterli olmakta iken tedavi süresini hasta yanıtına göre belirlemek gerektiğini vurgulamaktadır. Peritoniçi amfoterisin-B ağrılı kimyasal peritonit gelişmesine neden olabilir ve önerilmez. İdrarda kandida saptanması (kandidüri) sıklıkla üriner kateteri olan hastalarda rastlanan ve mesane kolonizasyonundan kaynaklanan bir durumdur. Bu tablo YBÜ’nde yatan üriner kateteri olan hastaların %20-46’sında rastlanır, kandidemilerin %4-10’u üriner sistem kaynaklıdır. Bu hastalar asemptomatik ise tedavi edilmeleri önerilmez. Kısa süreli tedavi ya da profilaksi ancak belirli hasta gruplarında (düşük doğum tartılı yenidoğanlar, immunsuprese hastalar ve ürolojik manipülasyon geçirecek hastalar) önerilmektedir. IDSA tedavi gerekecek hastalarda kısa süreli tedavi değil en az 7-14 günlük tedaviler önermektedir. Üriner kateterin değiştirilmesi kandidürilerin %20’sinden daha azını, tamamen çıkarılması ise %40 kadarını düzeltebilir. İdrar kültüründe üreyen kandidanın etken olduğunu belirlemek için laboratuvar bulguları genelde faydalı olmamaktadır. Piyüri varlığı, yüksek koloni sayısı, silendir varlığı gibi bazı bulgular ortaya atılmış olsa da klinik değerlendirme daha ön plandadır. Kateterin değiştirilip kültürün tekrarı, gereğinde sistoskopi ile sistit tanısı konulması ve klinik şüphe varlığında mutlaka ürogenital sistemin görüntülenmesi (abse, bezoar) unutulmamalıdır. Antifungal olarak flukonazol (200 mg/gün, 7-14 gün) ve amfoterisin-B (0.3-1 mg/kg/gün,1-7 gün etkili bulunmuştur. Diğer antifungallerin bu klinik tablolarda kullanımı için kısıtlı deneyim bulunmaktadır. Amfoterisin-B (50-200 mikrog/ml) ile mesane yıkanması kısa süreli etki gösterir ve lo86 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 kalizasyonu belirlemek dışında kullanımı önerilmemektedir. Kateteri olmayan bir YBÜ hastasında idrar kültüründe kandida üremesi Candida sepsisi düşündürmeli ve sistemik hastalıkla ilgili diğer incelemeler yapılmalıdır Diğer mantarlar arasında zigomisetler (Absidia, Mucor, Rhizopus), Fusarium spp., Trichosporon spp, Cryptococcus spp. YBÜ’nde etken olarak belirlenebilmektedir. Özellikle santral kateteri olan ve parenteral beslenen hastalarda Mallessezia furfur, Rhodotorula spp. de etken olarak belirlenebilen diğer etkenlerdir. Fakat çok sayıda mantarla gelişen YBÜ salgınları da giderek artan sıklıkta bildirilmektedir. Son yıllarda ayrıca YBÜ’nde, tedavi amacıyla kullanılan Saccharomyces boulardii ile gelişen fungemi olguları tanımlanmıştır. Sonuç olarak mantarlar YBÜ’nde önemli etkenler olarak hatırlanmalı, riskli hastalar belirlenerek mantar infeksiyonları yönünden özgün yaklaşım programları oluşturulmalıdır. Bu programlar uygun antifungal profilaksi ve tedavi yaklaşımı yanında özellikle epidemiyolojik veriler ışığında korunmaya yönelik yaklaşımlar da gündeme alınmalıdır. Kaynaklar 1. Lipman J, Saadia R. Fungal infections in critically ill patients. Br Med J. 1997; 315:266-7. 2. Flanagan PG, Barnes RA. Fungal infection in intensive care unit. J Hosp Infect 1998; 38:163-177. 3. Spencer RC. Predominant pathogens found in the European Prevalence of infection in Intensive Care Study. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 1996; 15:281-5. 4. Yücel A, Kantarcıoğlu S. Hastane kaynaklı (Nozokomiyal) mantar infeksiyonlarının epidemiyolojisi. Cerrahpaşa Tıp Dergisi 2001; 32:259-69. 5. Voss A, Le Noble JLML, Verduyn FML, FoudraineNA, Meis JFGM. Candidaemia in intensive care units: risk factors for mortality. Infection 1997; 25:8-11. 6. Nguyen MH, Peacock JE, Morris AJ,et al. The changing face of candidemia: emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistances. Am J Med 1996; 100:617-623. 7. İnci R, Hilmioğlu S. Nozokomiyal fungal infeksiyonlara yaklaşım. Klimik Dergisi 2000; 13 (özel sayı):28-31. 8. Fridkin SK, Jarvis WR. Epidemiology of nosocomial fungal infections. Clin Microbiol Rev 1996; :499-511. 9. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie M, et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: The NEMIS prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 33: 177-86. 10. Pittet D. Links between fungal colonisation and infection. In Vincent (ed) The Management of Fungal Infection in the ICU, The Liposome Company Ltd., 1999 33-42. 11. Pegues DA, Lasker BA, McNeil MM, Hamm PM, Lundal JL, Kubak BM. Cluster of cases of invasive aspergillosis in a transplant intensive care unit: evidence of person-to-person airborne transmission. Clin Infect Dis 2002; 34:412-6. 12. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Therapy of deep fungal infection in haemotological malignancy. JAC 1997; 40:522-8. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 87 13. Meersseman W, Wilmer A, Peetermans WE. The spectrum of invasive aspergillosis in the ICU: not just for haematology patients. In Vincent JL (ed) Year Book of Intensive Care and Emergency Medicine 2004, Springer Verlag, Berlin, 2005; s:258-263. 14. Rello J, Esandi ME, Diaz E, Mariscal D, Gallego M, Valles J. The role of Candida spp. isolated from bronchoscopic samples in nonneutropenic patients. Chest 1998; 114:146-149. 15. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Management of deep Candida infection in surgical and intensive care unit patients. Intensive Care Med 1994; 20:522-8. 16. Lundstrom T, Sobel J. Nosocomial candiduria: a review. Clin Infect Dis 2001; 1602-7. 17. Vincent JL, Anaissie E, Bruining H, et al. Epidemiology diagnosis, and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. Intensive Care Med 1998 ; 24:206-216. 18. Rex JH, Sobel JD. Prophylactic antifungal therapy in the intensive care unit. Clin Infect Dis 2001; 32: 1191-200. 19. Pelz RK, Hendrix CW, Swoboda SM, et al. Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 2001; 233:542-548. 20. Charles PE, Dalle F, Aube H, et al. Candida spp. colonization significance in critically ill medical patients: a prospective study. Intensive Care Med 2005; 31:393-400. 21. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-189. 22. Eggimann P, Francioli P, Bille J,et al. Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal candidiasis in high –risk surgical patients. Crit Care Med 1999 ; 27:1066-1072. 23. Vandewoude KH, Blot SI, Benoit D, Colardyn F, Vogelaers D. Invasive aspergillosis in critically ill patients: attributable mortality and excesses in length of ICU stay and ventilator dependence. J Hosp Infect 2004 ; 56 : 269-276. 24. Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, Verbeken E, Peetermans WE, van Wijngaerden. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 621-625. 25. Munoz P, Burillo A, Bouza E. Criteria used when initiating antifungal therapy against candida spp. in the intensive care unit. Int J Antimicrobial Agents 2000; 15 : 83-90. 26. Pfaller MA, Diekema DJ. Rare and emerging opportunistic fungal pathogens: concern for resistance beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus. J Clin Microbiol 2004; 42:4419-4431. 27. Eggimann P, Garbino J, Pittet D. Management of candida species infections in critically ill patients. Lancet Infect Dis 2003; 3: 772-785. 28. Uzun Ö. Cerrahide fungal infeksiyonlar. In Sayek I, Çoker A, Sökmen S (eds). Cerrahi İnfeksiyon, Güneş Kitabevi, Ankara, 2001; s. 228-243. 29. Nucci M, Anaissie E. Should vascular catheters be removed from all patients with candidemia? An evidence-based review. Clin Infect Dis 2002; 34: 591-599. 30. Edwards JE (Chairman). International conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. Clin Infect Dis 1997; 25:43-59. 31. Dupont H, Paugam-Burtz C, Muller C, et al. Predictive factors of mortality due to polymicrobial peritonitis with candida isolation in peritoneal fluid in critically ill patients. Arch Surg 2002; 137:1341-1346. 32. Lherm T, Monet C, Nougiere B, et al. Seven cases of fungemia with Saccharomyces boulardi in critically ill patients. Intensive Care Med 2002; 28:797-801. 33. Groll AH, Walsh TJ. Uncommon opportunistic fungi: new nosocomial threats. Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 2): 38-45. 88 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Yoğun Bakım Ünitesinde Çoklu Dirençli Non-fermentatif Bakteriler Halis Akalın Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Bursa Klinik pratikte en sık karşılaşılan non-fermentatif gram negatif basiller Pseudomonas aeruginosa ve son yıllarda giderek önem kazanan Acinetobacter baumannii’dir. Bu iki bakteri kadar sık olmamakla birlikte Stenotrophomonas maltophilia ve Burkholderia cepacia gibi non-fermentatiflerin oluşturdukları enfeksiyonlar da giderek artmaktadır. Çoklu dirençli bakterilerle karşılaşma riskini artıran en önemli faktörlerin yoğun bakım ünitesinde kalış süresinin uzaması ve önceden antibiyotik kullanımı olduğu her zaman akılda tutulmalıdır (1). Pseudomonas aeruginosa Pseudomonadaceae ailesindeki en önemli tür olan Pseudomonas aeruginosa daha çok nozokomiyal enfeksiyonlarda etken olarak karşımıza çıkmaktadır. Bakteri toprakta, suda ve bitkilerde yaygın olarak bulunmaktadır. Dış ortam koşullarına dayanıklıdır. P.aeruginosa sağlıklı insanlarda %7’ye ulaşan oranlarda boğaz, burun mukozası veya deride bulunabilmekte, bu taşıyıcılık oranının dışkı kültürlerinde %24’e ulaştığı bildirilmektedir (2). Nem bu bakterinin epidemiyolojisinde kritik bir rol oynamaktadır. Yapılan çalışmalarda hidroterapi ve yüzme havuzlarında yüksek oranda P.aeruginosa izole edildiği bildirilmiştir. P.aeruginosa hastane içinde hastaların koltuk altı, kulak ve perine gibi nemli bölgelerinde kolonize olabilmekte, ayrıca lavabo, kanalizasyon, tuvalet ve duşlardaki suyu içeren diğer cansız ortamlardan izole edilmektedir. El yıkama sırasında musluklar kontamine olmakta ve enfeksiyon için kaynak oluşturabilmektedir (2,3). Yoğun bakım ünitesinde endemik olarak gelişen P.aeruginosa enfeksiyonlarının önemli bir bölümü endojen floradan kaynaklanmaktadır. Endemik enfeksiyonlarda çapraz kontaminasyonun da önemli bir rol oynadığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Yine yapılan çalışmalarda yoğun bakım ünitelerinde su ve su sistemlerinin önemli bir enfeksiyon kaynağı olabileceği belirlenmiştir (4-7). P.aeruginosa yoğun bakım ünitesinde gelişen pnömonilerde en sık karşılaşılan etkenlerden biridir. Bununla birlikte üriner sistem, cerrahi alan ve kan dolaşımı enfeksiyonlarında da sık olarak izole edilmektedir (8). 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 89 Acinetobacter spp. Acinetobacter türleri son yıllarda özellikle hastane enfeksiyonlarında önemli bir etken olarak ortaya çıkan ve yüksek oranda morbidite ve mortaliteye neden olan bakterilerdir. Günümüzde tanımlanmış 29 Acinetobacter türü mevcuttur ve bunların 17’si isimlendirilmiştir. Acinetobacter baumannii, A. calcoaceticus, isimlendirilmemiş tür 3 ve 13 TU’yu fenotipik olarak ayırmak oldukça güçtür ve sıklıkla bu türler A.baumannii-A.calcoaceticus complex olarak isimlendirilir ve bu grup hastane enfeksiyonlarına neden olan Acinetobacter türlerinin %75’inden sorumludur. A. baumannii klinik örneklerden en sık izole edilen türdür (3,9). Toprak, su ve çevrede bulunurlar. Sağlıklı insanların deri florasında bulunabilir ve ayrıca boğaz ve diğer vücut bölgelerinden izole edilebilir. Diğer gram negatif bakterilere göre kuruluğa oldukça dayanıklıdırlar ve uzun süre kuru yüzeylerde canlılığını sürdürebilirler (9,10). Bu bakteriler hastane ortamında en sık ventilatörle ilişkili pnömoni olgularında izole edilmektedir. İkinci sırada ise kan dolaşımı enfeksiyonları yer almaktadır (11) Hastadan hastaya ve çevreden hastaya geçerek epidemiler oluşturabilmektedir (9,12). P.aeruginosa ve A.baumannii’de Antibiyotik Direnci P.aeruginosa ve A.baumannii doğal olarak birçok antibiyotiğe dirençlidir ve özellikle P.aeruginosa’da tedavi sırasında direnç gelişimi görülebilmektedir (3). P.aeruginosa’da antibiyotik direncinden sorumlu başlıca mekanizmalar; indüklenebilir beta-laktamazlar, genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar, karbapenemazlar, metallo-beta-laktamazlar, hedef bölgeye afinitenin azalması, dış membran porinlerinde mutasyonlar sonucu geçirgenliğin azalması (OprD kaybı) ve pompa sistemlerinin aktivasyonudur (3,13). A.baumannii’de de antibiyotik direncinden sorumlu başlıca mekanizmalar P.aeruginosa’ya benzerlik göstermektedir (9). Çok ilaca dirençli (çoklu dirençli) gram negatif basil kavramı genellikle en az 3 antibiyotik grubuna dirençli bakterileri tanımlamak amacıyla kullanılmaktadır. P.aeruginosa için sefalosporinler(sadece seftazidim veya sefepim), aminoglikozidler, florokinolonlar, karbapenemler ve piperasilin grupları içerisinden en az 3 gruba direnç varlığı bu durumu temsil etmektedir. Tüm antibiyotiklere dirençten (Pan-rezistan) bahsedebilmek için mutlaka kolistin direncinin de olması gerekir (14,15). 90 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P.aeruginosa ve A.baumannii’de çoklu dirençten sorumlu başlıca mekanizmalar dış membran porinlerindeki azalma ve pompa mekanizmasının aktivasyonudur (3). Ülkemizde yapılan çok merkezli yoğun bakım ünitesi kökenli bakterilerin direnç sürveyansı çalışmalarında P.aeruginosa ve A.baumannii kökenlerinde antibiyotik direnç oranlarının oldukça yüksek olduğu görülmektedir (Tablo-1 ve 2)(16-18). Tablo 1. Ülkemizde yapılan çok merkezli sürveyans çalışmalarında P.aeruginosa kökenlerinde antibiyotik duyarlılık oranları(%). Çalışma IMP MER CFP/SUL CEZ SEF PIP/TAZ CIP AMI NPRS-2003 MYSTIC-2002** MYSTIC-2000-2003 HİTİT-2004 55 34 49 71 46 55 - 55 72 61 33 52 75 52 27 42 67 65 43 62 93 60 32 46 - 68 26* 44* - *Tobramisin, **Sadece YBÜ izolatları, IMP: imipenem, MER: meropenem, CFP/SUL: sefoperazon/sulbaktam, CEZ: seftazidim, SEF: sefepim, PIP/TAZ: piperasilin/tazobaktam, CIP: siprofloksasin, AMI: amikasin. Tablo 2. Ülkemizde yapılan çok merkezli sürveyans çalışmalarında Acinetobacter baumannii kökenlerinde antibiyotik duyarlılık oranları(%). Çalışma IMP MER CFP/SUL CEZ SEF PIP/TAZ CIP AMI NPRS-2003 MYSTIC-2002** MYSTIC-2000-2003 HİTİT-2004 66 46 56 48 49 61 - 47 59 3 16 14 18 19 20 24 23 7 13 15 21 13 19 19 - 24 43* 47* - *Tobramisin, **Sadece YBÜ izolatları, IMP: imipenem, MER: meropenem, CFP/SUL: sefoperazon/sulbaktam, CEZ: seftazidim, SEF: sefepim, PIP/TAZ: piperasilin/tazobaktam, CIP: siprofloksasin, AMI: amikasin. Antibiyotik tedavisi P.aeruginosa’ya karşı etkili beta-laktam antibiyotikler piperasilin, seftazidim, sefepim, sefpirom, imipenem, meropenem ve aztreonamdır. Aminoglikozidler içinde, gentamisine direnç en yüksek, amikasine ise en düşük orandadır ve tobramisinin daha iyi intrensek aktivitesi vardır. Florokinolonlar içinde ise siprofloksasin en etkili olanıdır. P.aeruginosa enfeksiyonlarında en yaygın kullanılan kombinasyon genellikle sinerjik etki gösteren beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonudur. Beta-laktam + kinolon kombinasyonu da yapılabilir (19). Yapılan bir çalışmada ve ayrıca bir meta-analizde kombinasyon tedavisinin monoterapiye üstün olduğu gösterilmiş olmakla birlikte, kombinasyon ile monoterapi 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 91 arasında fark olmadığını gösteren meta-analizler de vardır (20-23). Karbapenemler, sulbaktam ve kolistin A.baumannii’ye en etkili antibiyotiklerdir (19). Ciddi Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarında monoterapiyi destekleyen randomize çalışmalar yoktur ve ciddi morbidite ve mortalite nedeniyle kombinasyon tedavisi ön plana çıkmaktadır (10,24). Çoklu dirençli Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarında yapılacak kombinasyonlar konusunda in vitro sinerji testleri yol gösterici olabilir (25,26). Diğer antibiyotiklere dirençli olan P.aeruginosa ve A.baumannii enfeksiyonlarında kolistin bir diğer önemli alternatiftir (27-32). Çoklu dirençli Acinetobacter pnömonilerinde doksisiklin ve minosiklin ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Rifampisinin imipenem veya sulbaktam veya tobramisin veya kolistin ile kombinasyonu bir başka alternatif olarak düşünülebilir. Tigesiklin ile Acinetobacter baumannii’ye karşı elde edilen in vitro sonuçlar da umut vericidir (10,33,34). Stenotrophomonas maltophilia S.maltophilia doğada yaygın olarak bulunur. Su, toprak, bitkiler, hayvanlar ve lağımdan izole edilebilir. Özellikle hematolojik maligniteli hastalarda dışkıda yüksek oranda taşıyıcılık bildirilmiştir. Son yıllarda nozokomiyal enfeksiyonlarda ve özellikle de bağışıklığı baskılanmış hastalarda giderek artan sayıda bildirilmektedir ve birçok farklı klinik tabloya neden olmakla birlikte en sık pnömoni ve bakteriyemilerde etken olarak karşımıza çıkmaktadır. Önceden geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı(imipenem gibi) S.maltophilia enfeksiyonu için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Ülkemizde de küçük sayıda epidemiler bildirilmiştir (35-37). S.maltophilia intrensek olarak birçok antibiyotiğe dirençlidir. Trimetoprim/sülfametoksazol, tikarsilin/klavulanik asit, seftazidim, siprofloksasin, levofloksasin, polimiksin B en etkili antibiyotiklerdir. Tedavide kombinasyon önerilmektedir (35-38). Burkholderia cepacia complex Kistik fibrozu olan hastalarda kronik ve yaşamı tehdit eden solunum yolu enfeksiyonlarına neden olmaktadır. Nozokomiyal enfeksiyonlarda etken olarak bildirilmeye başlanmıştır. Doğada yaygın olarak bulunmaktadır. Geniş spektrumlu antibiyotiklerin çoğuna dirençlidir. Direnç mekanizmaları arasında pompa aktivasyonu mevcuttur. Seftazidim, karbapenemler, piperasilin, levofloksasin, trimetoprim/sülfametoksazol en etkili antibiyotikler arasındadır. Tedavide kombinasyon önerilmektedir ve sinerji testleri bu konuda yol göstericidir (38,39). 92 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Kaynaklar 1. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A, et al. Ventilator associated pneumonia caused by potentially drug resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:531-9. 2. Pier GB, Ramphal R. Pseudomonas aeruginosa. In: Principles and Practices of Infectious Diseases. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R(eds.) Elsevier Churchill Livingstone, Philadelphia 2005:2587-2615. 3. Navon-Venezia S, Ben-Ami R, Carmeli Y. Update on Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii infections in the healthcare setting. Curr Opin Infect Dis 2005; 18:306-13. 4. Blanc DS, Petignat C, Janin B, Bille J, Francioli P. Frequency and molecular diversity of Pseudomonas aeruginosa upon admission and during hospitalization: a prospective epidemiologic study. Clin Microbiol Infect 1998; 4:242-7. 5. Bertrand X, Thouverez M, Talon D, et al. Endemicity molecular diversity and colonisation routes of Pseudomonas aeruginosa in intensive care units. Intensive Care Med 2001; 27: 1263-8. 6. Blanc DS, Nahimana I, Petignat C, Wenger A, Bille J, Francioli P. Faucets as a reservoir of endemic Pseudomonas aeruginosa. Intensive Care Med 2004; 30:1964-8. 7. Trautmann M, Lepper PM, Haller M. Ecology of Pseudomonas aeruginosa in the intensive care unit and the evolving role of water outlets as a reservoir of the organism. Am J Infect Control 2005; 33(5 Suppl 1):41-9. 8. Weber DJ, Raasch R, Rutala WA. Nosocomial infections in the ICU. The growing importance of antibiotic-resistant pathogens. Chest 1999; 115:S34-41. 9. Hanlon GW. The emergence of multidrug resistant Acinetobacter species: a major concern in the hospital setting. Letters in Applied Microbiology 2005; 41:375-8. 10. Murray CK, Hospenthal DR. Treatment of multidrug resistant Acinetobacter. Curr Opin Infect Dis 2005; 18:502-6. 11. Joly-Guillou M.-L. Clinical impact and pathogenicity of Acinetobacter. Clin Microbiol Infect 2005; 11:86873. 12. Villegas MV, Hartstein AI. Acinetobacter outbreaks, 1977-2000. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24:284-95. 13. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34:634-40. 14. Pop-Vicas AE, D’Agata EMC. The rising influx of multidrug-resistant gram-negative bacilli into a tertiary care hospital. Clin Infect Dis 2005; 40:1792-8. 15. Falagas ME, Kasiakou SK. Correct use of the term “pan-drug-resistant”(PDR) gram-negative bacteria. Clin Microbiol Infect 2005; 11:1049-50. 16. NPRS, MSD. 17. MYSTIC, AstraZeneca. 18. HİTİT, Pfizer. 19. Akalın H. Çoğul dirençli gram negatif bakteriler. In:Hastane İnfeksiyonları. Doğanay M, Ünal S(eds.) Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara 2003:269-87. 20. Hilf M, Yu VL, Sharp J, et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989; 87:540-6. 21. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in gramnegative bacteria? A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2004; 4:519-27. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 93 22. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactamaminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004; 328:668-82. 23. Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 25:CD003344. 24. Guidelines fort he management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and health-care associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416. 25. Haddad FA, Van Horn K, Carbonaro C, Aguero-Rosenfeld M, Wormser GP. Evaluation of antibiotic combinations against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii using E-test. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24:577-9. 26. Balke B, Hogardt M, Schmoldt S, Hoy L, Weissbrodt H, Haussler S. Evaluation of the E test fort he assessment of synergy of antibiotic combinations against multiresistant Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 10:1-6. 27. Linden PK, Kusne S, Coley K, Fontes P, Kramer DJ, Paterson D. Use of parenteral colistin for the treatment of serious infection due to antimicrobial-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2003; 37:154-60. 28. Reina R, Estenssoro E, Saenz G, et al. Safety and efficacy of colistin in Acinetobacter and Pseudomonas infections: a prospective cohort study. Intensive Care Med 2005; 31:1058-65. 29. Falagas ME. Treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii pneumonia. J Cystic Fibrosis 2005; 4:149-50. 30. Levin AS, Barone AA, Penço J, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999; 28:1008-11. 31. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez FJ, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003; 36:1111-8. 32. Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant gram-negative bacilli in critically ill patients. Critical Care 2003; 7:R78-R83. 33. Wood GC, Hanes SD, Boucher BA, Croce MA, Fabian TC. Tetracyclines for treating multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 2003; 29:2072-6. 34. Pankey GA. Tigecycline. J Antimicrob Chemother 2005; 56:470-80. 35. Şenol E. Stenotrophomonas maltophilia: the significance and role as a nosocomial pathogen. J Hosp Infect 2004; 57:1-7. 36. Çaylan R, Yılmaz G, Sucu N,et al. Nosocomial Stenotrophomonas maltophilia infections in a university hospital. Mikrobiyol Bul 2005; 39:25-33. 37. Çaylan R, Kaklıkkaya N, Aydın K, et al. An epidemiological analysis of Stenotrophomonas maltophilia strains in a university hospital. Jpn J Infect Dis 2004; 57:37-40. 38. Sader HS, Jones RN. Antimicrobial susceptibility of uncommonly isolated non-enteric gram-negative bacilli. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:95-109. 39. LiPuma JJ. Update on the Burkholderia cepacia complex. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:528-33. 94 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Kontrolü Yeşim Çetinkaya Şardan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara Nötropenik hastalarda infeksiyon kontrolü ile ilişkili yayınlanmış bir klavuz yoktur. Nötropenik olan ve olmayan tüm hastalar için Centers for Disease Control and Prevention (CDC) tarafından önerilen izolasyon ilkelerine uyulmalıdır. Tüm nötropenik hastaların tek kişilik odalarda izlenmesi önerilir (BIII). Hastanın vücut sıvılarıyla temas edilmesi beklenen her durumda standart önlemlere (hastanın mukozası, bütünlüğü bozulmuş cildi, ter dışında diğer vücut sıvı ve sekresyonlarıyla temas sırasında) uygun olarak eldiven takılmalı, eldiven çıkarıldıktan sonra eller yıkanmalıdır. Kan ya da diğer vücut sıvı ve salgılarının sıçraması ihtimali olan her durumda standart önlemler gereğince önlük giyilmeli, cerrahi maske ve gözlük takılmalıdır. Bunlar esas olarak hastaya infeksiyon bulaşını değil, sağlık personelini korumaya yönelik önlemlerdir. Standart önlemler her hasta için mutlaka uygulanmalıdır. Bunlara ek olarak gerekli görülen durumlarda nötropenik hastalara solunum, damlacık veya temas izolasyonu uygulanması gerekebilir. Özel izolasyon gerektiren durumların İnfeksiyon Kontrol Ünitesi’ne danışılarak belirlenmesi önerilir. İzolasyon kurallarına uyulması nozokomiyal bulaşın önlenmesinde büyük önem taşır. El yıkama hastane infeksiyonlarının önlenmesinde en etkili yöntemdir. Hasta odalarına girmeden önce ve çıktıktan sonra (hastalarla temas öncesinde ve sonrasında) tüm sağlık çalışanları ellerini yıkamalıdır. Nötropenik hastalar da el hijyeninin önemi konusunda bilgilendirilmelidir (yemek öncesinde, tuvalet sonrasında, yaralarla temas öncesinde ve sonrasında el yıkanması. El yıkama amacıyla antimikrobiyal solüsyonlar kullanılmalıdır (klorheksidin glukonat, vb.). Su kullanılmasını gerektirmeyen alkollü el antiseptikleri bu solüsyonlar yerine güvenle kullanılabilecek bir alternatiftir. Ancak ellerde gaita, idrar veya diğer vücut sıvı ya da salgılarıyla gözle görülebilir bir kontaminasyonun varlığında eller mutlaka antimikrobiyal solüsyonla yıkanmalıdır. Bu durumlarda alkollü el antiseptiklerinin tek başına kullanımı yeterli değildir. Gerekli görülen durumlarda eldivenler eller yıkanıp odaya girildikten sonra giyilmeli, oda dışına çıkmadan önce çıkarılıp atılmalı ve yeniden el antisepsisi uygulanmalıdır. Hastadan hastaya geçerken ya da aynı hastada kirli bir bölgeden (örneğin perine) sonra temiz bir bölge ile temas gerekiyorsa eldivenler değiştirilmelidir. Ellerde ya da parmaklarda bulunan aksesuarlar (yüzükler, suni tırnaklar, vb)., yapışkan bantlar patojen mikroorganizmaların kolaylıkla yerleşebildiği ve temizlenmesi güç odaklar oluşturur. Kemik 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 95 iliği alıcılarına bakım veren sağlık personelinin bu noktaya özel dikkat göstermesi gereklidir. Nötropenik hasta odalarında fungal infeksiyonlara kaynak oluşturabileceği için kuru veya taze çiçek bulundurulması sakıncalıdır. Yıkanma, dezenfekte edilme şansı olmayan oyuncaklar (özellikle tüylü, peluş veya kumaş olanlar) hasta odalarında bulundurulmamalıdır. Solunum, damlacık veya direkt temas yoluyla bulaşabilecek herhangi bir infeksiyon hastalığı (varisella zoster, infeksiyöz gastroenterit, dudakta veya parmaklarda herpetik lezyonlar, üst solunum yolu infeksiyonu gibi) olan sağlık personelinin nötropenik hastalara bakım vermesi geçici bir süre için engellenmelidir. Bulaşıcı hastalığı olan (veya olma ihtimali bulunan) kişilerin nötropenik hastaları ziyaretine kesinlikle izin verilmemelidir. Ziyaretçi olabilmek için kesin tanımlanmış bir alt yaş sınırı yoktur. Ancak ziyaretçilerin el yıkama ve izolasyonla ilgili kuralları anlayıp uygulayabilecek yaşta olması gereklidir. Allojeneik kemik iliği alıcıları dışında diğer nötropenik hastalar için özel bir havalandırmaya ihtiyaç yoktur. Allojeneik kemik iliği alıcıları için hazırlanan odalardaki havalandırma sisteminde ≥0,3µ büyüklüğündeki partikülleri filtre edebilen “High-Efficiency Particulate Air” (HEPA) filtreleri bulunmalıdır. Özellikle hastanede yapım-onarım çalışmalarının yürütüldüğü dönemlerde uygun filtrasyon daha büyük önem taşır. Primer ventilasyon sitemine ek olarak taşınabilir HEPA filtreleri kullanılıyorsa tüm yüzeyler etrafında serbest hava dolaşımı sağlamak amacı ile HEPA filtresi hasta odasının ortasına yerleştirilmelidir. Otolog kemik iliği alıcıları için HEPA filtrelerinin gerekliliği, allojeneik kemik iliği alıcılarınınki kadar iyi tanımlanmamıştır. Uzun süreli nötropeniye girmesi beklenen otolog kemik ililği alıcılarının bu yönden değerlendirilmesi önerilir. Laminer hava akımının (LAF) hastanelerdeki yapım-onarım çalışmaları nedeniyle ortaya çıkan aspergillosis salgınları sırasında hastaları fungal infeksiyonlara karşı koruduğu gösterilmiştir. Ancak tüm allojeneik kemik iliği alıcıları için rutin LAF kullanımının yararı tartışmalıdır, sağkalım üzerine olumlu bir etkisi bildirilmemiştir. Allojeneik kemik iliği nakli merkezlerinde her hasta için LAF’lı odaların inşa edilmesi şart değildir. Varolan LAF’lı odaların kullanımı isteğe bırakılmıştır. Hastanelerde yürütülen yapım-onarım çalışmaları ağır immünsupresyonu olan hastalarda nozokomiyal invaziv fungal infeksiyon riskini arttırmaktadır. Bu çalışmalardan sorumlu personel mutlaka İnfeksiyon Kontrol Ünitesi ile temasa geçmeli ve konu ile ilgili yayınlanmış öneriler doğrultusunda gerekli önlemler alınmalıdır. 96 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Kaynaklar 1. Garner JS, the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for isolation precautions in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17:56-80. 2. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell recipient. Recommendations of CDC, the Infectious Disease Society of America and the American Society of Blood and Bone Marrow Transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2000; 6(6a):659-741. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 97 Febril Nötropenik Hastalarda Destek Tedavisi M. Cem Ar İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Febril Nötropeni (FN) kanser ve kanser tedavisinin en sık karşılaşılan komplikasyonlarından biridir. Nötropeni genellikle kemo-radyoterapinin miyelosupresif etkisiyle veya hematolojik malignitelerde kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak görülür. Nadiren ilaca bağlı veya immün nötropeni şeklinde ortaya çıkar. Nötropenik bir hastada (nötrofil sayısı < 500/µl) bir kez 38.5ºC veya üzeri ya da en az birer saat arayla 3 kez 38ºC veya üzeri ateş saptanması “febril nötropeni” olarak tanımlanmıştır. FN’de altta yatan hastalık, hastaya ait özellikler ve nötropeninin beklenen süresi doğrultusunda uygun antibiyoterapi seçilerek uygulanır. Ancak bu hastaların çoğunda malignite ve infeksiyonun birlikte yol açtığı ciddi bir genel durum bozukluğu tabloya eşlik eder. Sıklıkla uzun süren ve yatarak tedavi gerektiren febril nötropenik ataklarda hastanın yakınmalarını azaltmak ve tedaviye uyumunu sağlamak amacıyla destek tedavi yöntemlerinin uygulanması esastır. Bu konuda kanıta dayalı veri sınırlıdır. Tedavinin temelini genellikle uzman görüşüne ve deneyime dayalı pratik uygulamalar oluşturur. 1. Ateş: Altta yatan enfeksiyona yönelik tedavi etkili olup ateşi kontrol altına alınana dek ateş, titreme ve terleme gibi yakınmalar için destek tedavi verilmelidir. Bu amaçla, ateşli dönemlerde hastanın sıvı alımım arttırılmalı, üzerindeki fazla giysiler çıkartılmalı ve ince bir çarşafla örtünmesi sağlanmalıdır. Ateşi düşürmek için soğuk uygulama ve/veya antipiretik ilaçlar denebilir. Soğuk uygulamanın buzlu su veya alkolle yapılması hastaları genellikle rahatsız eder bu nedenle ılık su kullanılması veya ayağa kalkabilen hastalarda ılık duş alınması önerilmektedir. Parasetamol etkili bir ateş düşürücüdür. Oral yolla ilaç alabilen hastalarda 4-6 saatte bir toplam günde 4 g’a kadar verilebilir. Tablet alamayan hastalarda süspansiyon veya efervesan formlar kullanılabilir. Ayrıca oral alımı olmayanlarda supozituar form etkili olabilir. Trombosit fonksiyonlarında bozukluk yaratmadığından özellikle nötropeni yanında ciddi trombositopenisi de olan hastalarda tercih sebebidir. Parasetamolün etkili olmadığı durumlarda non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) denenebilir. Naproksen sodyum, ibuprofen ve diklofenak bu amaçla kullanılan ilaçların başında gelir. Oral ve parenteral form çeşitliliği kullanım kolaylığı sağlamasına karşın özellikle trombosit fonksiyon bozukluğuna yol açmaları ve ciddi gastrointestinal yan etkileri nedeniyle hematolojik malignitesi olan pansitopenik hastalarda kullanımları sınırlıdır. Çok etkili bir antipiretik olan aspirin benzeri nedenlerle trombositopenik hastalarda kontraendikedir. 98 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 2. Mukozit: Mukozit, febril nötropenili hastalarda infeksiyonlar (fungal, viral, bakteriyel), kemoterapötikler, altta yatan hastalık, beslenme bozukluğu gibi birçok nedene bağlı olarak ortaya çıkar. Ağrı vermesinin yanında yaygın olduğunda beslenmeyi de engellediği için palyasyonu önem taşır. Enfeksiyon kökenli olduğu düşünülen mukozitlerde gerekli antiviral, antifungaller tedaviye eklenmelidir. Enfeksiyonların erken dönemde tanınması ve tedavisi mukozit oluşumunu sınırlayabilir. Bakteriyel plakların uzaklaştırılması için yumuşak diş fırçası ile düzenli diş temizliği yapılmalıdır; diş fırçaları sıcak suda bekletilerek yumuşatılabilir; fırçalar her kullanım sonrası klorheksidin ile dezenfekte edilip kurumaya bırakılmalıdır. Diş fırçası yerine gerekirse klorheksidine batırılmış ağız temizleme çubukları kullanılabilir. Ağız hijyenini sağlamada kullanılan ticari ağız çalkalama solüsyonları çoğunlukla alkol içerdiğinden ağızda kuruluğa ve tahrişe yol açabilir. Antimikrobiyal tedavinin yanında önerilecek basit tedbirlerle bu hastalarda yakınmaların giderilmesi ve tedaviye uyumun düzelmesi sağlanabilir. Tek başına herkese uygun bir preparat yoktur. Temel olarak temiz ve hidratasyonu iyi bir ağız mukozası hem mukozitin çabuk düzelmesi hem de tekrar etmemesi için önemlidir. Frajil mukozanın hasarlanmaması için hastalara çiğnenmesi ve yutulması kolay yumuşak yiyeceklerle beslenmesi önerilmelidir (sebze, meyve püreleri, puding, yoğurt, dondurma gibi). Kuru yiyecekler mutlaka sıvılarla ıslatılarak tüketilmelidir. Alkol ve kafein içeren içecek ve besinler ağız kuruluğunu arttıracağından sakıncalıdır. Aynı şekilde gazlı, asitli içecekler, meyveler ve sıcak veya baharatlı yiyecekler mukozayı tahriş edebilir. Uygun durumlarda, ağız içi hidrasyonu sağlamak, tükürük salgısını arttırmak için şekersiz sakız, xylitol içeren şekerler önerilebilir. Ağzı ıslatmak için en sık kullanılan madde sudur. Su içine bir miktar gliserin karıştırılarak nemlendirici etkisinin daha uzun süreli olması sağlanabilir. Ağrılı mukozitte parasetamol, veya ibuprofen gibi sistemik analjezikler kullanılabilir. Bazen hasta kontrollü opioid türevi analjeziklere gereksinim duyulabilir. Granülosit-makrofaj stimulan faktör, fibroblast büyüme faktörü gibi birçok sitokinin mukozit tedavisinde yeri olduğu gösterilmiştir.Ancak bu tedavilerin ülkemiz için maliyet etkin olduğu söylenemez. Ağrılı mukozitte kullanılabilecek birçok topikal anestetik madde içeren ticari preparat vardır. Ayrıca hazırlama ilaçlarla da aynı etki sağlanabilir. Aşağıda mukozitte kullanılabilecek birkaç hazırlama solüsyon reçetesi verilmiştir. • 8 sukralfat tablet (Antepsin®), 40 ml steril su, 10 ml steril su içinde çözülmüş 3 paket Ensure® variflavor karıştırılır üzerine 120 ml su eklenerek solüsyon hazırlanır. Bir tatlı kaşığı ağız içinde çalkalanır ve 30 saniye tutulur. • Magnezyum-alüminyum hidroksit sol. (45 ml) içine 45 ml %2’lik xylocain ve 60 mg difenhidramin (3 amp Benison®) ile karıştırılır. Benzeri şekilde uygulanır. 3. Beslenme: FN’li hastalarda malnütrisyonun nedenleri arasında malignitenin kendisi, tedavilere bağlı iştahsızlık, bulantı, kusma gibi yan etkiler, mukozit ve ateş 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 99 sayılabilir. Hastanın metabolik dengesi değişir. Bu duruma malignite ilişkili (bombesin, adrenokortikotropik hormon) ve hasta/infeksiyon ilişkili (tümör nekrozis faktör, interlökin-1,-6, büyüme hormonu) birçok faktör katkıda bulunur. Sonuçta oluşan kısır döngüde hastaya verilen kaloriler protein katabolizmasını, glukoz intoleransını ve lipolizi geri çevirmeye yetmez. Beslenme durumunu değerlendirmek amacıyla, albümin, transferin, prealbümin, triseps cilt kalınlığı gibi birçok parametre kullanılmıştır. Temel amaç, metabolizmanın düzeltilmesi, vücut kompozisyonunun yeniden sağlanması ve yaşam kalitesinin yükseltilmesidir. Total parenteral beslenme (TPN) ağız yoluyla beslenemeyen hastalar için endikedir. Ancak ağız yoluyla beslenme kadar etkili değildir. Glutamin ile zenginleştirilmiş TPN solüsyonlarının, barsaktan dolaşıma bakteri translokasyonunu azaltarak bakteriyemiyi engellediği ileri sürülmüş ancak kanıtlanamamıştır. Hastanın altta yatan hastalığa, var olan enfeksiyona ve kayıplara göre günlük kalori, protein ve yağ gereksinimi hesaplanarak en uygun karışım oluşturulmalıdır. Gastrointestinal sistemin fonksiyonel olduğu durumlarda mutlaka oral yol tercih edilmelidir. Febril nötropenik hastalarda kullanılan oral yiyecek ve içeceklerin mikrobik kontaminasyon açısından temizliğine dikkat gösterilmelidir. Çiğ sebze ve meyve tüketilmemelidir. Meyve ve sebzeler mümkünse haşlanarak yenilmelidir. Tüm yiyecek ve içecekler tek porsiyonda tüketilecek şekilde hazırlanmalıdır. Kalmış, artık besinler yenmemelidir. Bakteriyel kontaminasyon riski yüksek pasta, krema, dondurma, mayonez, tavuk, et gibi besinlerin tazeliğine ve hijyenine dikkat edilmelidir. Bazı besin maddelerinin hastadaki immün yanıtı uyardığı tespit edilmiştir. Bu maddelerin diyete eklenmesi enfeksiyona karşı verilen yanıtı güçlendirebilir. Örneğin: arjinin, makrofajların bakterisidal aktivitesini ve vazodilatasyonu arttırır. T-hücre proliferasyonunu stimüle eder, nitrojen dengesini modüle ederek protein sentezini düzenler. Omega-3 yağ asitlerinin immün yanıtı indüklediği gösterilmiştir. Glutamin barsaklardan protein kaybını, bakteri geçişini engeller, fagositozu arttırır. 4. Koloni-stimülan faktörler: Nötropeni ve enfeksiyon kemoterapinin en önemli doz kısıtlayıcı yan etkileridir. Febril nötropeni insidansı kemoterapinin doz yoğunluğuna, altta yatan hastalığa ve var olan komorbiditelere göre değişkenlik gösterir. Koloni stimulan faktörler (CSF), nötropeni süresini kısaltıp nötrofil sayısını arttırarak işlev görür. Nötropeni ile ilişkili CSF kullanımı için tanımlanmış çeşitli kriterler mevcuttur. Buna göre, kemoterapi gören hastalarda nötropeni gelişmeden G-CSF kullanımı (primer profilaksi) beklenen febril nötropeni gelişme riski %40’tan yüksek olan tedavi protokolleri için endikedir. Daha önce kemoterapi sonrası bir FN epizodu geçirmiş hastalarda enfeksiyonun tekrar etmesini engellemek için kullanım (sekonder profilaksi) rutin olarak önerilmese de tedavide gecikme veya doz indiriminin genel sağkalımı olumsuz etkileyeceği düşünülen durumlarda endikedir. CSF afebril nötropenide kullanılmamalıdır. Ayrıca komplike olmayan Febril nötropenide antibiyoterapiyi tamamlayıcı olarak (“adjunctive”) verilmesinin anlamlı olmadığı gösterilmiştir. 100 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Sadece kötü prognostik faktörleri olan FN’li hastalarda CSF tedavisinin yeri olabilir. Kötü prognostik faktörler arasında nötrofil sayısının < 100/µl olması, hipotansiyon, Pnömoni, çoklu organ yetersizliği (sepsis) veya invazif fungal enfeksiyon varlığı ve ileri yaş sayılabilir. Akut miyeloid lösemide konsolidasyon tedavisi sonrası hastanede kalış süresini kısaltması ve antibiyotik kullanımını azaltması nedeniyle tercih sebebidir. Akut lenfoblastik lösemide CSF’ler febril nötropeni sıklığını azlatmada etkilidir. Özellikle yoğun tedaviler sonucu oluşan nötropeninin şiddetini azaltmak ve tedavinin uygulanabilirliğini sağlamak amacıyla kullanılır. Yine miyelodisplazide (MDS) kemoterapi etkilerini azaltmak amacıyla kemoterapi sonrası ve kemoterapi görmeyen nötropenik MDS’li hastalarda sık infeksiyon gelişmesini engellemek için aralıklı kullanım önerilmektedir. Kaynaklar 1. Canadian Palliative Care Association. Palliative care : towards a consensus in standardized principles and practice, Ottawa, Ontario : Canadian Palliative Care Association, 1995. 2. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment induced neutropenia, N Engl J Med 1993; 328: 1323-32. 3. Ozer H, Ashmitage JO, Bennett CL et al. American Society of Oncology 2000 : update of recommendations of use of haematopoietic-CSF : evidence based, clinical practice guidelines. American Society of Oncology Growth factors expert panel. J Clin Oncol 2000; 18(20): 3558-85. 4. Marchetti O, Calandra T. Infections in neutropenic cancer patients. Lancet 2002; 359: 723-725 5. British Society of Haematology. Guidelines on the use of colony-stimulating factors in haematological Malignancies Br J Haematol 2003; 123, 22–33. 6. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, et al. Meta-Analysis: Antibiotic Prophylaxis Reduces Mortality in Neutropenic Patients. Ann Intern Med 2005; 142:979-995. 7. Crane E. CME: Report on neutropenia, advances in mucositis. ASCO 2005. www.meniscus.com/eval/ report-ASCO2005. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 101 Febril Nötropenik Hastalarda Nozokomiyal Salgınlar ve Korunma Önder Ergönül Ankara Numune Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara Bu konuşmada febril nötropenik hastaları yakından ilgilendiren nozokomiyal salgınlar ve korunma yöntemleri, bu alandaki yeni bilgiler ışığında gözden geçirilecektir. Konu spesifik patojenleri ele alarak değerlendirilecektir. Metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) İlk MRSA suşu 1961 yılında İngiltere’de saptanmıştır. Geçen zaman içinde tüm dünyada yayılmış ve giderek önem kazanmıştır. Avrupa’da 1997 ve 1999 yılları arasında yapılan bir çalışmada, tüm Staphylococcus aureus suşları içinde MRSA oranı İsviçre ve Hollanda’da %2, Portekiz, İtalya ve Türkiye gibi ülkelerde %40 olarak bildirilmiştir. Ayrıca, MRSA oranları aynı ülke içinde farklı bölgelerde ve farklı hastanelerde değişiklik göstermekte ve yoğun bakım ünitelerinde daha yüksek olarak saptanmaktadır. Slovenya’da yoğun bakımlarda MRSA oranı %60-70 oranında olarak bildirilmiştir. Yoğun bir enfeksiyon kontrol programıyla çok yüksek olan MRSA oranlarında azalma sağlanabilmektedir. Bu önlemler arasında, uygun el yıkama, erken saptama, izolasyon ve dekolonizasyon stratejileri sayılabilir. Ayrıca, uygun antibiyotik kullanımı da önemlidir. Çünkü, bir çalışmada, makrolid kullanımı, üçüncü kuşak sefalosporinler ve florokinolon kullanımının MRSA direncini artırdığı ileri sürülmüştür. Farklı ülkelerde uygulanan farklı sağlık politikaları da makro düzeyde MRSA oranını etkilediği ileri sürülmüştür. Korunma önlemlerinin ele alındığı epidemiyolojik çalışmalar önemli güçlükler içerirler. Bir yötemsel analiz çalışması bu alanda yapılan yayınlarının pek çoğunun önemli sonuçlar çıkarılabilecek kalitede olmadığını ortaya koymaktadır. Bir yıl boyunca yapılan prospektif bir çalışmada, yoğun bakımlarda kolonize veya enfekte olduğu saptanan hastaların ayrı odalara alınarak izole edilmelerinin sanıldığı gibi MRSA enfeksiyon oranını azaltmadığı ileri sürülmüştür. Ayrıca, SARS salgını sırasında aktif olarak çalışan sağlık çalışanları arasında MRSA oranı daha fazla saptanmıştır. Bu bulgular, el yıkamanın bariyer önlemlerinden daha önemli olduğu yönünde yorumlanmıştır. Sonuç olarak uluslararası rehberlerde sıralanan önlemlerden izolasyon, bariyer önlemleri (eldiven, maske, boks önlüğü vs.), uygun antibiyotik kullanımı ve dekolonizasyon tartışmaya ve yeniden değerlendirmeye açık alanlardır. El yıkama ise birinci sırada önemini korumaktadır. 102 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Vankomisin Dirençli Enterokoklar (VRE) Yapılan çalışmaların sistematik analizinde VRE saptanmasının mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir. Türkiye’de hastane enfeksiyonu olarak VRE salgını ilk kez 2002 yılında bildirilmiştir. Sağlık çalışanlarının VRE taşıdığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Son çalışmalardan birinde VRE enfeksiyonunun en çok sağlık çalışanlarının antekübital bölgesi ve kan basıncı manometresinin manşonu aracılığı ile taşındığı belirtilmiştir. Son yıllarda, alınan kontrol önlemlerinin etkinliğini değerlendirmek için matematik model çalışmaları öne çıkmaktadır. Bir yoğun bakım ünitesinde VRE kontrolü için yapılan bir modelleme çalışmasında ellerin yıkanmasının en önemli kontrol önlemi olduğu saptanmıştır. İkinci en önemli faktör ise hasta bakımında görev alan sağlık çalışanlarının sayısı ve azlığıdır (staff cohorting). Clostridium difficile Clostridium difficile pseudomembranöz kolite ve diğer C.difficile ilişkili hastalıklara neden olan Gram-pozitif, spor yapan bir bakteridir ve 1970’lerde yapılan çalışmalar A ve B olmak üzere iki toksininin patogenezden sorumlu olduğunu göstermiştir. Enfeksiyonun geçişinde antimikrobiyal kullanımı ve çevresel kontaminasyon iki önemli faktördür. Amerika Birleşik Devletleri’nde 1980’lerden 2001’e doğru, Clostridium difficile enfeksiyonlarının oranının ve ilişkili hastalıkların ciddiyetinin giderek artmakta olduğu bildirilmiştir. Bu artışın dikkat çekmesi üzerine Hastalıkları Kontrol ve Koruma Merkezinin (CDC) çalışmaları sonucunda, daha önce yaygın olmayan bir C. difficile suşunun florokinolonlara daha dirençli hale gelerek salgınlara neden olduğu anlaşılmıştır. Bu sonuç, hastane enfeksiyonları alanında geçtiğimiz yılın en önemli bulgularından biri olarak öne çıkmaktadır. Kateter ilişkili infeksiyonlar Yoğun bakımlarda çok yönlü enfeksiyon kontrol çalışmaları sonucunda kateter ilişkili bakteremilerde ciddi düşüşler sağlandığı ileri sürülmektedir. Çok yönlü çalışmalar genel olarak 5 başlık altında toplanabilir; 1) Çalışanların eğitilmesi, 2) kateter yerleştirme formunun oluşturulması, 3) Kateteri yerleştirenler tarafından her gün kateterin çıkarılmasının sorgulanması, 4) Kateter ilişkili enfeksiyonların kontrolünde uygulanmakta olan rehberlere uyulup uyulmadığının bir kontrol listesi ile izlenmesi, 5) Rehberlerde yer almayan bir uygulama ile karşılaşıldığında kateter yerleştirilmesinin durdurulmasında hemşirelerin yetkilerinin artırılması. Bir cerrahi yoğun bakım ünitesinde, bu uygulamaların sonucunda 43 kateter ilişkili bakteremi ve 8 ölümün engellendiği ve bu sayede 1,945,922 dolarlık bir kazanç elde edildiği ileri sürülmüştür. Antibiyotikli ve dezenfektanlı kateter uygulamaları ise halen tartışmalıdır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 103 Nozokomiyal Legionella Enfeksiyonları Hastane kaynaklı Lejyoner hastalığı sporadik ya da salgının bir parçası olarak karşımıza çıkabilir. Legionella türleri su sistemleri içinde bulunabileceğinden, hastane suyunun bu bakteri ile kolonize olması şaşırtıcı bir durum değildir. Ancak bu durumda neler yapılması gerektiği konusunda bazı farklı görüşler vardır. Öncelikle, uygun laboratuvar altyapısı sağlanarak bu konuda dikkatli olunmalı, hastane su sisteminin standartlara uygunluğundan ve sıcak suyun 55 °C üzerinde verildiğinden emin olunmalıdır. Türkiye’den bu yıl içinde 6 olgu ile seyreden hastane kaynaklı bir lejyonella salgını bildirilmiştir. Bu salgın, yüksek sıcaklıkta suyun musluklardan boşaltımasıyla kontrol altına alınmıştır. Kaynaklar 1. Berenholtz SM, Pronovost PJ, Lipsett PA, Hobson D, Earsing K, Farley JE, et al. Eliminating catheter-related bloodstream infections in the intensive care unit. Crit Care Med 2004; 32(10):201420. 2. Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B, Hails J, Jones K, Kwaku F, et al. Isolation of patients in single rooms or cohorts to reduce spread of MRSA in intensive-care units: prospective two-centre study. Lancet 2005; 365(9456):295-304. 3. Colak D, Naas T, Gunseren F, Fortineau N, Ogunc D, Gultekin M, et al. First outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a tertiary hospital in Turkey. J Antimicrob Chemother 2002; 50(3):397401. 4. Cooper BS, Stone SP, Kibbler CC, Cookson BD, Roberts JA, Medley GF, et al. Isolation measures in the hospital management of methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA): systematic review of the literature. Bmj 2004; 329(7465):533. 5. DiazGranados CA, Zimmer SM, Klein M, Jernigan JA. Comparison of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2005; 41(3):327-33. 6. Duckro AN, Blom DW, Lyle EA, Weinstein RA, Hayden MK. Transfer of vancomycin-resistant enterococci via health care worker hands. Arch Intern Med 2005; 165(3):302-7. 7. Fluit AC, Wielders CL, Verhoef J, Schmitz FJ. Epidemiology and susceptibility of 3,051 Staphylococcus aureus isolates from 25 university hospitals participating in the European SENTRY study. J Clin Microbiol 2001; 39(10):3727-32. 8. Gould IM. The clinical significance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Hosp Infect 2005; 61(4):277-82. 9. Gould IM. Control of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the UK. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24(12):789-93. 10. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens RC, Jr., Kazakova SV, Sambol SP, et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005; 353(23):2433-41. 11. Monnet DL, MacKenzie FM, Lopez-Lozano JM, Beyaert A, Camacho M, Wilson R, et al. Antimicrobial drug use and methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Aberdeen, 1996-2000. Emerg Infect Dis 2004; 10(8):1432-41. 104 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 12. O'Neill E, Humphreys H. Surveillance of hospital water and primary prevention of nosocomial legionellosis: what is the evidence? J Hosp Infect 2005; 59(4):273-9. 13. Ozerol IH, Bayraktar M, Cizmeci Z, Durmaz R, Akbas E, Yildirim Z, et al. Legionnaire's disease: a nosocomial outbreak in Turkey. J Hosp Infect 2006; 62(1):50-7. 14. Tomic V, Svetina Sorli P, Trinkaus D, Sorli J, Widmer AF, Trampuz A. Comprehensive strategy to prevent nosocomial spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a highly endemic setting. Arch Intern Med 2004; 164(18):2038-43. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 105 Febril Nötropeni Kılavuzları Hamdi Akan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Tıpta kılavuzların hazırlanma süreci yoğun ve zaman alıcıdır. Uzun sürede hazırlanan bu kılavuzlar kısa sürede güncelliğini yitirebilmekte ve yenilenmesi gerekmektedir. Ayrıca kılavuzların kullanıma girmesi ve eski bilgilerin ve alışkanlıkların yerine geçmesi zor olmaktadır. Genellikle kılavuzlar yalnız klinik araştırmalarda kullanılmaktadır. Bu engelleri aşabilmek için kılavuzların güncel gereksinimlere yanıt vermesi, kanıta dayalı olması ve yayın ve toplantılarla kullanılabilir hale gelmesi gerekmektedir. Bu konuşmanın amacı da Febril Nötropeni ile ilgili olarak çeşitli ülkelerde hazırlanmış olan kılavuzları gözden geçirmek ve ortak ve farklı noktaları sunabilmektir. Febril nötropeni ile ilgili olarak günümüzde çeşitli kılavuzlar vardır. Bu kılavuzların bazıları doğrudan febril nötropeniyi ele alırken, bazıları ele aldığı ana konuyu incelerken, alt konu olarak febril nötropenik hastalarda özel bir alt konuyu inceleyebilir (Ör. Kateter kılavuzunda nötropenik hastada kateter infeksiyonları veya Toraks Derneği kılavuzunda immünkompromize hastada pnömoni gibi). Yine immünkompromize hastalarla ilgili kılavuzlar doğrudan febril nötropeniyi ilgilendirmektedir. Bu yazıda başlıca 3 kılavuzun ve Türk kılavuzlarının ana hatları, ve farklılıkları incelenecektir. Bu 3 kılavuz şunlardır: 1. Infectious Diseases Society of America (IDSA) kılavuzu (2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. 2. Alman Febril Nötropeni Kılavuzları (Recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)) 3. Japon Febril Nötropeni Kılavuzu (Evidence-Based Recommendations for Antimicrobial Use in Febrile Neutropenia in Japan: Executive Summary) Bunların dışında burada değinmeyeceğimiz The Indian Society of Medical and Paediatric Oncology (ISMPO) tarafından yayınlanan Febril Nötropeni Kılavuzu, Şili Febril Nötropeni Konsensusu, Tayland (Asya-Pasifik) Febril Nötropeni Kılavuzu ayrıca Toraks Derneği Bağışıklığı Baskılanmış Erişkin Hastalarda Pnömoni Tanı ve Tedavi Rehberi, ASCO Hematopoetik koloni uyarıcı faktörlerin kullanımı kılavuzu (2000 Update of Recommendations for the Use of Hematopoietic Colony-Stimulating Factors: Evidence-Based, Clinical Practice Guidelines) ve Kök hücre nakli yapılanlarda oportunistik infeksiyonları önleme kılavuzu (Guidelines for Preventing Opportunistic 106 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients) da konu ile ilgilenenlere yardımcı olabilecektir. Amerika İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA) 2002 Kılavuzu 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Walter T. Hughes, Donald Armstrong, Gerald P. Bodey, Eric J. Bow, Arthur E. Brown, Thierry Calandra, Ronald Feld, Philip A. Pizzo, Kenneth V. I. Rolston, Jerry L. Shenep, and Lowell S. Young. CID 2002; 34:730-751 Amerika İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (Infectious Diseases Society of America) tarafından yayınlanan bu kılavuz ilk defa 1997 yılında yine Clinical Infectious Diseases (CID)’de yayınlanmıştı. 2002 yılında ise bu kılavuzun güncellenmiş versiyonu yayınlandı. Aslında bu iki kılavuzunda ilk taslağı 1990 yılında Journal of Infectious Disease’de yayınlanmıştı. Her ne kadar Amerikan kılavuzu gibi algılansa da, kılavuzun hazırlanmasında Kanada ve Avrupa’dan da katkı olmuştur. 1997 ile 2002 versiyonları arasında önemli farklar olduğunu söylemek olası değildir. Bazı kaynaklar çıkartılmış, genel bilgiler azaltılmış ve ilaçların yan etkileri, özellikle alerjik etkileri ile ilgili bilgilere 2002 kılavuzunda yer verilmemiştir. Pek çok kılavuzda olduğu gibi bu kılavuz da tanımlarla başlamaktadır. Burada en önemli nokta diğer kılavuzlarla fark oluşturan ateş tanımıdır. Ateş tanımı, ABD’de vücut ısısının Fahrenheit ile ölçülmesi nedeni ile Santigrat karşılığı 38.3 °C gibi ilginç bir değer olmaktadır. Japonya Kılavuzunda ise vücut ısısı 38.0 °C olarak kullanılmaktadır. Alman Hematoloji-Onkoloji Derneği (DHGO) İnfeksiyon Hastalıkları Çalışma Grubu (AGIHO) Kılavuzları DGHO-AGIHO kılavuzları IDSA kılavuzundan farklı olarak tek bir metin halinde değil, farklı başlıklar halinde 2003 yılında Annals of Hematology’nin eki olarak yayınlanmıştır. Bu başlıklar arasında: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Nötropenik hastalarda sebebi açıklanamayan ateşin antimikrobiyal tedavisi Nötropenik hastalarda dokümente infeksiyonların tanı ve tedavisi Nötropenik hastalarda santral venöz kateterlere bağlı infeksiyonlar Yüksek doz kemo-radyoterapi ve otolog kök hücre nakli sonrası gelişen febril komplikasyonların antimikrobiyal tedavisi Allogeneik kök hücre nakli sonrası gelişen infeksiyonlar: epidemiyoloji ve girişimsel tedavi stratejileri Hematolojik malignitesi ve solid tümörü olan hastalarda invazif fungal infeksiyonların profilaksisi Hematoloji-Onkolojide invazif fungal infeksiyonların tanısı Hematoloji-Onkolojide invazif fungal infeksiyonların tedavisi yer almaktadır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 107 Bu üç kılavuz ve Türk Febril Nötropeni Kılavuzları arasındaki farklar tablolarda özetlenmiştir. Bu tablolarda kılavuz içeriklerinin karşılaştırılması, tanımlar, başlangıç tedavisi, ateşi düşenlerde tedavi, ateşi devam edenlere yaklaşım, tedavi süresi ve antifungal tedavi yer almaktadır. Japonya Febril Nötropeni Kılavuzu Evidence-based recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan. Clinical Infectious Diseases 2004; volume 39 (suppl 1) İlk defa 1998 Şubatında Japonya Miyazaki’de toplanan bir grup uzman Japonyada febril nötropenide antimikrobiyallerin kullanımı ile ilgili öneriler sunmuşlardır. Daha sonra Japon Akut Lösemi grubu bu hastalardaki infeksiyon komplikasyonları değerlendirmişlerdir. Bunun üzerinden uzun bir süre geçtiği için yeni bilgilerin ışığında Clinical Infectious Diseases’ın eki olarak yayınlanan bu önerileri sunmuşlardır. Bu önerilerin oluşmasında IDSA kılavuzunun belirleyici rolü vardır. CID’de yayınlanan bu öneriler dergi ekinin yalnız bir kısmını doldurmaktadır. Geri kalanı ise Avrupa ve ABD’den gelen yazılarla doldurulmuştur. Japonya önerilerini ilgilendiren başlıklar şunlardır: 1. Febril Nötropenik hastaların mikrobiyolojik verileri 2. Japonya’daki lösemik hastalarda antibiyotik kullanımı 3. Febril nötropenik hastaların ampirik tedavisinde Sefepim’e karşı Sefepim + Amikasin: Randomize çalışma, 4. Japonya’da Febril Nötropenide antimikrobiyal kullanımı için kanıta dayalı öneriler: özet 5. Nötropenik hastanın klinik özellikleri 6. Febril Nötropenik hastalarda risk kategorizasyonuna bağlı monoterapiye karşı dual tedavi 7. Başlangıçta ampirik antimikrobiyal tedavi 8. Febril Nötropenide antimikrobiyal profilaksi 9. Ekonomik konular: Japonya’da febril nötropenide masraf-etkin yaklaşım Burada yayınlanan öneriler 1998’de yayınlanan önerilerin yenilenmiş halidir. 108 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 109 + + + + + Alman Kılavuzu Japon Kılavuzu Türk FEN Kılavuzu (Erişkin) Türk FEN Kılavuzu (Pediatrik) + + + + + Tanımlar Değerlendirme IDSA Kılavuzu Kılavuz + + - - - + - + _ + + + + -/+ + + + + + + + + + + + Koruyucu Granülosit Profilaksi Antibakteriyel CSF Tedavi yaklaşımlar Transfüzyonu Kullanımı Tablo 1. Febril Nötropeni Kılavuz içeriklerinin karşılaştırılması + + + + + Antifungal Tedavi + + + - + - - + - + Antiviral Ekonomi Tedavi + - - + - BMT Pediyatrik kılavuz İzolasyon ve infeksiyon kontrolu çok geniş - Kateter - Diğer + + + + + Risk gruplandırması Tablo 2. Tanımlar ve kılavuzlar Kılavuz Ateş MNS IDSA Tek ölçüm ≥38.3°C 1 saatten fazla ≥38°C Hayır Evet (MASSC, Talcott ve genel) Alman Tek oral ≥38.3°C 1 saatten fazla veya 12 saatte 2 kez ≥38.0°C Evet Geniş (MASSC, AGIHO) Japon Tek aksiller ≥37.5°C Tek oral ≥38°C Tek ≥38.3°C 1 saatten fazla ≥38.0°C <500/mm3 veya 500-1000/mm3 arasında olup, 500/mm3 altına düşmesi beklenen <500/mm3 veya 500-1000/mm3 arasında olup, 48 saat içinde 500/mm3 altına düşmesi beklenen <500/mm3 Hayır Genel <500/mm3 veya 500-1000/mm3 arasında olup, 48 saat içinde 500/mm3 altına düşmesi beklenen <500/mm3 veya 500-1000/mm3 arasında olup, 24-48 saat içinde 500/mm3 altına düşmesi beklenen Evet Evet (MASSC) Evet Evet (Genel) Türk (erişkin) Türk (pediatrik) Tek aksiller ≥38.0°C 1 saatten fazla ≥37.5°C FUO/KTİ/MTİ Risk kategorizasyonu Tablo 3. Başlangıç tedavisi Kılavuz Düşük risk Orta risk Oral Tedavi IV Tedavi IDSA Siprofloksasin + Amoksisilin/ Klavulonat Sefepim/ Seftazidim/ Karbapenem Alman Siprofloksasin/ Levofloksasin + Amoksisilin/ Klavulonat Japon Siprofloksasin/ Levofloksasin ± Amoksisilin/ Klavulonat Türk (Erişkin) Siprofloksasin + Amoksisilin/ Klavulonat Türk (Pediatrik) Önerilmemekte 110 Yok Sefepim/ Sefepim/ Seftazidim/ Seftazidim/ Pip-Tazo/ Pip-Tazo/ Karbapenem ± Karbapenem ± Aminoglikozid Aminoglikozid Sefepim/ Seftazidim/ Karbapenem Sefepim/ Seftazidim/ Karbapenem Yüksek risk Glikopeptid kullanımı* Sefepim/Seftazidim/ Karbapenem/ antipsödomonal penisilin + Aminoglikozid Kateter infeksiyonu PRP ve MRSA kolonizasyonu Kan kültüründe Gr (+) mo. Hipotansiyon ve KVS sorunu Sefepim/Seftazidim/ Pip-Tazo/ Karbapenem ± Aminoglikozid Başlangıç tedavisinde hayır Yalnız: WHO Grade III-IV mukozit, kateter infeksiyonu şüphesi, Streptococ. viridans infeksiyonu Yok Sefepim/Seftazidim/ MRSA dokümantasyonu varsa Karbapenem ± Aminoglikozid Yok Sefepim/Seftazidim/ Karbapenem/Piptazo/ SulbaktamSefoperazon ± Aminoglikozid Yok Sefepim/Seftazidim/ Ağır mukozit Karbapenem ± Kateter infeksiyonu Aminoglikozid PRP ve MRSA kolonizasyonu Ağır Kemoterapi (ARA-C) Hipotansiyon ve KVS sorunu Kan kültüründe Gr (+) mo. Ağır mukozit Kateter infeksiyonu PRP ve MRSA kolonizasyonu Kinolon profilaksisi Hipotansiyon Kan kültüründe Gr (+) mo. Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Tablo 4. Ateşi düşenlerde tedavi Kılavuz Etken izole edildi Mikrobiyolojik ve klinik dokümantasyon yok IDSA Uygun antibiyotik-geniş spektrum sağlanmalı. En az 7 gün ya da MNC>500/mm3 olana kadar. Nötropeni uzayacaksa erken kesmek için mukozit, kateter infeksiyonu veya kemoterapi planlanması olmamalı Düşük risklilerde 2. günden sonra oral Siprofloksasin +Amoksilin-Klavulanat (erişkinde) ve Sefiksim (çocuklarda). Yüksek risklilerde IV ilaçlarla devam. Süre en az 7 gün, kültürler negatif olana ve hasta klinik olarak düzelene kadar devam edilmeli. Alman Risk grubuna göre ve etkene göre değişmekte (ayrıntı yok). Tüm risk gruplarında başlangıçtaki tedavilere devam et. Nötrofil düzeylerine göre süre değişmekte Japon Tedaviyi etkene göre modifiye et. Başlangıç tedavisinin spektrumu yeterli ise değiştirme. Tedaviyi değiştirme. Süre nötropeniye göre değişmekte. Türk (Erişkin Başlangıçtaki geniş spektrumu daraltmadan etkene yönelik tedavi. Düşük risk kategorisine dönen stabil ve nötrofilleri artmaya başlayan hastada oral tedavi, halen yüksek risk olup genel durumu stabil ise 7-10 gün parenteral, genel durumu bozuk ise nötropeniden çıkana kadar parenteral tedavi. Türk (Pediatrik) Etkene uygun değişiklik yap. Düşük riskli ise IV tedaviye devam veya Siprofloksasin +Amoksilin-Klavulanat ya da Sefiksim. Yüksek riskli ise aynı tedaviye devam. Tablo 5. Ateş devam edenlere yaklaşım (3-5.gün) Kılavuz Etken izole edildi Mikrobiyolojik ve klinik dokümantasyon yok IDSA Uygun antibiyotik eklenir-geniş spektrum sağlanmalı. En az 7 gün ya da MNC>500/mm3 olana kadar. Nötropeni uzayacaksa erken kesmek için mukozit, kateter infeksiyonu veya kemoterapi planlanması olmamalı Başlangıç tedavisine devam edilebilir, antibiyotikleri değiştirilebilir, veya nötropeni süresinin uzun olacağı düşünülüyorsa antifungal eklenir. Glikopeptid almıyorsa kriterlere bakılır, alıyorsa kesilebilir. Alman Etkene yönelik tedavi eklenecek Yeniden değerlendirme ve düşük risklilerde oral alanlarda IV monoterapi, IV monoterapi alanlarda tedaviye aminoglikozid eklenmesi. Yüksek risklilerde klinik durum stabil değilse karbapenem + antifungal Japon Etkene göre değiştir. Gram pozitif ise glikopeptid ekle Stabil ise değiştirme. Kötüleşiyorsa monoterapiye aminoglikozid ekle ve monoterapiyi değiştir. Ateş yine devam ederse, antifungale geç. Türk (Erişkin Etkene yönelik değişiklik yap. Spektrumu daraltma. Genel durum stabil ise aynı tedaviye devam (en fazla 7 gün), monoterapiye aminoglikozid ekle, sefalosporini karbapenemle değiştir. Kriterler yoksa glikopeptid ekleme. Ateş devam ederse 5. günde antifungal ekle. Glikopeptid alıyorsa kes. Türk (Pediatrik) Etkene uygun tedavi 7. Febril Nötropeni Simpozyumu Hastayı yeniden değerlendir. Genel durum stabil ise aynı tedaviye devam. Glikopeptidi kesmek üzere değerlendir. Genel durum bozuluyorsa antibiyotikleri değiştir. 5-7 günde ateş var ve nötropeni düzelmiyor antifungal ekle. 111 Tablo 6. Febril Nötropenide tedavi süresi Kılavuz Nötropeniden çıktı Nötropeni devam ediyor IDSA Ateş yok (48 saat), infeksiyon odağı yok, tedaviyi kes. Nötropeniden çıkana kadar devam et. Düşük riskli olan, infeksiyon odağı olmayan, 5-7 gün ateşi olmayanda tedaviyi kes Alman Düşük riskli ise ateş düştükten sonraki 3 ateşsiz günde Yüksek riskli grupta, ateş 72 saatte düşmüs ise tedaviyi tamamla, orta riskli grupta ateş düşerse toplam ve nötrofil sayısı 1000/mm3 altında ise 7 ateşsiz 10 gün tedavi, yüksek riskli grupta Eğer nötrofil sayısı günde kes. 1000/mm3 üzerine çıkmışsa 2 ateşsiz gün yeterli ancak toplam süre 7 günden az olmamalı. Japon 3–5 gün afebril olup, nötrofil sayısı 500/mm3 üzerinde olanlarda tedavi süresi 7 gün, Ateş devam ediyor ancak nötrofil sayısı artıyorsa, nötrofil 500/mm3 üzerine çıktıktan 4-5 gün sonra kesilebilir. 3–5. gün afebril olup, nötrofil sayısı 500/mm3 altında ise 15 ateşsiz günde kesilebilir. Ateş devam ediyor ancak nötrofil sayısı halen 500/ mm3 altında ise tedaviye haftalar boyunca devam edilebilir. Türk (Erişkin Ateş düştü, toplam 7-10 gün tedavi. Ateş düştü, stabil toplam 7-10 gün tedavi. Ateş yok, genel durumu bozuk ise nötropeniden çıkana kadar devam et. Ateş devam ediyor, etken yok, stabil ise bir hafta sonunda değerlendir. Ateş devam ediyor, genel durum iyi değilse modifikasyonları yap. Türk (Pediatrik) 3–5. günde ateş düştü, nötrofil sayısı 500/mm3 üzerinde 3–5. günde ateş düştü, nötrofil sayısı 100-500/ ise 48 saat sonra tedaviyi kes. Ateş devam ediyorsa mm3, stabil hasta ateşsiz 5-7 günde kes. Yüksek nötrofil sayısı 500/mm3 üzerinde olduktan sonraki 4-5 riskli ise 2 hafta devam et. Ateş devam ediyorsa günde kes. 2 hafta ilaca devam et ve stabil olunca kes. Tablo 7. Antifungal tedavi Kılavuz Amfoterisin-B IDSA 5 gün ateşi varsa Amfo-B ekle Yalnız Aspergillus ve azol dirençli Candida görülmeyen, flukonazol profilaksisi almamış, sinus ve pulmoner 5 gün ateşi var ancak nötropeniden çıkacak ve fungal infeksiyon bulgusu olmayanda bekle infiltratı olmayan hastalarda Alman 72-96 saatte ateş var, klinik stabil değil, flukonazol, amfo-B, itrakonazol, vorikonazol, caspofungin kullanılabilir. Ateş yine devam ederse (72-96 saat) flukonazolu kes, amfo-B, itrakonazol, vorikonazol, caspofungin ver. Azol dirençli Candida infeksiyonu sık olan yerlerde Flukonazol verme. Flukonazol profilaksisi alanlarda Flukonazol sorunlu olabilir. Japon 5 günden fazla ateşi olanlarda antifungal ekle. Flukonazol, amfo-B veya Micafungin kullanılabilir. Azol profilaksisi yapılanlarda Flukonazol kullanma Türk (Erişkin 5 veya daha fazla gün ateşi varsa Amfo-B ekle 5 veya daha fazla gün ateşi var ancak nötropeniden çıkacak ve fungal infeksiyon bulgusu olmayanda bekle. Amfo-B, caspofungin, vorikonazol Antifungal profilakside flukonazol kullanılmış ise, flukonazole dirençli olan bir maya ile kolonize ise, flukonazole direnç oranı yüksek ise, sinüs veya pulmoner infeksiyonu düşündüren belirti ve/veya bulgular varsa empirik tedavide flukonazol önerilmez. Türk (Pediatrik) Yüksek riskli hastalarda 5. günde, düşük Aspergillus ve azol dirençli Candida görülmeyen riskli hastalarda 7. günde eklenebilir. merkezlerde, sinuzit ve pnömoni gösterilmeyen hastalarda. Lipid formulasyonlar Nefrotoksisite ve hepatotoksisite olan hastalarda kullanılmalı. 112 Flukonazol Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Kaynaklar 1. Febril Nötropenik Hastalarda Tanı ve Tedavi Kılavuzu. Febril Nötropeni Çalışma Grubu. Flora 2004; 9:5-28 2. Pediyatrik febril nötropeni Kılavuzu. Flora 2004; 9: 73-105 3. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Walter T. Hughes, Donald Armstrong, Gerald P. Bodey et al. CID 2002; 34:730-751 4. Santolaya ME, Rabagliati R, Bidart T et al. Sociedad Chilena de Infectologia; Sociedad Chilena de Hematologia. [Consensus: Rational approach towards the patient with cancer, fever and neutropenia]. Rev Chilena Infectol. 2005; 22 Suppl 2:S79-113. 5. Jun HX, Zhixiang S, Chun W et al. Clinical guidelines for the management of cancer patients with neutropenia and unexplained fever. Int J Antimicrob Agents. 2005 Dec; 26 Suppl 2:S128-32; 6. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society) Ann Hematol. 2003 Oct; 82 Suppl 2:S105-17. Epub 2003 Sep 09. 7. Toraks Derneği Bağışıklığı Baskılanmış Erişkin Hastalarda Pnömoni Tanı ve Tedavi Rehberi 2002. Özlem Özdemir, Levent Tabak, Hamdi Akan et al. Solunum Sistemi İnfeksiyonları Çalışma Grubu. Bağışıklığı Baskılanmış Hastalarda Pnömoniler Alt Çalışma Grubu. Toraks Dergisi 2002; 3(Suppl):2742 8. 2000 Update of Recommendations for the Use of Hematopoietic Colony-Stimulating Factors: Evidence-Based, Clinical Practice Guidelines. Howard Ozer, James O. Armitage, Charles L. Bennett et al. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 20 (October 15), 2000: 3558-3585 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 113 Yeni Avrupa Febril Nötropeni Kılavuzu Neler Getiriyor? Murat Akova Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara Son yıllarda febril nötropenik hastaların tanı ve tedavisine yönelik çok sayıda değişik kılavuz yayınlanmıştır. Ancak IDSA dışındaki kılavuzların çeşitli ülkelerdeki yerel dernekler tarafından yayınlanması ve daha çok sadece kılavuzu yayınlayan derneğin ve bulunduğu ülkenin bilim adamlarının görüşlerini yansıtması dikkate alındığında uluslararası görüşü yansıtan ve kendinden önceki kılavuzlarda değinilmemiş konularda öneriler sunan bir kılavuzun gerekliliğini haklı kılmaktadır. Yukarıda sayılan görüşlerden hareketle Avrupa’da febril nötropeni ile uğraşan ve değişik bilimsel kuruluşların çatısı altında örgütlenmiş hematolog, onkolog, infeksiyon hastalıkları uzmanı ve mikrobiyoloji uzmanlarından oluşan bir grup bilim adamı 30 Eylül 1 Ekim 2005 tarihleri arasında Fransa’nın Nice kentinde “First European Conference on Infection in Leukemia (ECIL-1)” adlı bir toplantıda biraraya geldiler. Toplantıda temsil edilen dernek ve bilimsel kuruluşar arasında “EORTC-İnfeksiyon Hastalıkları Grubu-IDG”, “Immunocompromised Host Society”, “European Bone Marrow Transplantation Derneği İnfeksiyon Hastalıkları Çalışma Grubu” ve “Leukemia Net” yer almaktaydı. Toplantıya 24 ülkeden 56 bilim adamı katıldı. Toplantı sırasında üzerinde görüşbirliği sağlanarak öneriler belirlenen beş ana konu belirlendi. Bunlar sırasıyla: Kinolon profilaksisi Aminoglikozid kullanımı Glikopeptid kullanımı Empirik antifungal tedavi Antifungal profilaksi Antifungal tedavi (Aspergillus ve kandida) olarak tartışıldı. Her konu için bir çalışma grubu tarafından hazırlanan öneriler toplantının son günü tartışılarak kısa öneriler listesi hazırlandı. Bu önerilerin 2006 yılı içinde çeşitli bilimsel dergilerde yayınlanması planlanmaktadır. Yukarıda sayılan başlıklarda belirlenen önerilerden antibakteriyel tedaviye ilişkin olanlar kısaca aşağıda özetlenmiştir: 114 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 1) Kinolon profilaksisi: • akut lösemi için intensif kemoterapi alan erişkin hastalara, • myeloablatif tedavi sonrası kök hücre nakli yapılacak erişkin hastalar • dirençli gram-negatif bakteri sıklığı düşük ünitelerde uygulanabilir. Profilaksiye ilişkin özellikler aşağıda sıralanmıştır: • Kemoterapi ile başlanmalı • Empirik antibiyotik tedavisi başlandığında sonlandırılmalı • Kullanılması önerilen ilaçlar – Siprofloksasin 2 X 500 mg – Levofloksasin 1 X 500 mg • Profilaksi verilen hastalarda periyodik monitorizasyon yapılmalıdır. Bu monitorizasyon – Empirik tedavi kullanımı – Gram-negatiflerde kinolon direnci – Mortalite verilerini kapsamalıdır. • Profilaksi uygulanan hastalarda empirik tedavi başlandığı takdirde – Empirik tedavi olası dirençli patojenleri kapsamalı (P. aeruginosa ve kinolon dirençli suşlar) – 1. basamak empirik tedavi başarısız kalırsa MDR gram-pozitif ’ler de dikkate alınmalıdır. 2) Empirik aminoglikozid kullanımı: Bu başlık altında üzerinde görüşbirliğine varılan noktalar aşağıda gösterilmiştir: • Genel olarak beta-laktam monoterapisi aminoglikozid kombinasyonu kadar etkin ve daha az toksik • Ateşi süren hastalara aminoglikozid eklemek gereksiz Mikrobiyolojik kanıtlanmış gram-negatif infeksiyonlarda aminoglikozid eklemek gereksiz • P. aeruginosa veya dirençli gram-negatif bakteri infeksiyonu şüphesi, pnömoni varlığında ve direnç gelişimini engellemek için aminoglikozid eklemek gereksiz • Tek doz uygulamak yeterli • Sadece ağır sepsis ve septik şok halinde kullanılmalı 3) Empirik glikopeptid kullanımı: • Başlangıçtaki empirik tedavide gereksiz • Empirik tedaviye ekleme 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 115 Perzistan ateş halinde gereksiz. Buna karşın; a. Hipotansiyon ve şok b. Dirençli Gram-pozitif infeksiyon c. MRSA kolonizasyonu d. Olası dirençli gram-pozitflere bağlı klinik dökümante infeksiyon (kateter, cilt) durumunda gerekli olabilir. Antifungal tedaviye ilişkin tartışılan 3 başlıktaki önerilerin ayrıntıları Simpozyum sırasında tartışılacaktır. 116 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Febril Nötropenik Hastalarda Tanı ve Tedavi Kılavuzu-Yenilikler Esin Şenol Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara İlki 2004 yılında basılan (Flora 2004; 9(1):5-28), Febril Nötropeni Çalışma Grubu tarafından Türkiye’de ateşli nötropenik hastaların izlemine yardımcı olmak amacıyle hazırlanan kılavuz, yeni kılavuzlar, bu hastaların tedavi ve tanısında yeni onay alan ajanlar ve yöntemler ve güncel gelişmeler nedeniyle 2005 yılı Şubat ayında 6. FEN Simpozyumunda, Febril Nötropeni Çalışma Grubu tarafından oluşturulan gruplar ile tartışılarak güncellenmiştir. Eklenmesi benimsenen yenilikler şöyle özetlenebilir. Tanımlar ve Risk Grubu: Esin Şenol-Hamdi Akan başkanlığında: Harika Çelebi, Inci Ilhan, Volkan Hazar, Alev Türker, Ayşe Kars, Murat Tombuloğlu, Aynur Uğur Bilgin,Hürrem Bodur,Bayram Aydoslu, Rejin Kebudi; Ateşli nötropenik hastalarda tanımlar ve risk belirlenmesinde; Ülkemizde yaygın ateş ölçüm yönteminin hala aksiller ölçüm olduğu göz önünde bulundurularak, aksiler ölçümde 37.5 oC tanımının eklenmesi benimsenmiştir. Diğer yandan, nötropenik kanserli hastalarda risk tanımlanmasında kullanılan MASCC (Multinational Association for Supportive Care’in Cancer)skorlama sisteminin, oral tedavi veya ayaktan parenteral tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesinde prediktif değeri yüksek ve çalışmalarla desteklenmiş olması nedeniyle korunmasına karar verilmiştir. Tanı Yöntemleri Grubu; Halit Özsüt-Özay Akan başkanlığında: Sevtap Arıkan, Önder Ergönül, Nurcan Baykam, Hande Arslan, Özlem Özdemir, Macir Arıyürek, Hüseyin Turgut Gülten Seçmeer, Gülçin Altınok. Bu bölüm ile ile ilgili ise; invazif fungal infeksiyon tedavisinde pre-emptif tedavi olanağı sağlayacak, invazif-olmayan serolojik, moleküler yöntemlerden duyarlılık ve özgüllüğü iyi olanlar ve çalışmalarla desteklenenlerin ve YRBT (Yüksek Rezolusyonlu Bilgisayarlı Tomografi)’nin, tanısal yöntemler olarak bu hastaları izlemleyen merkezlerde kullanılması önerilmiştir. Antibakteriyel Tedavi ve Profilaksi Grubu: Murat Akova-Volkan Korten Başkanlığında: Yeşim Çetinkaya Şardan, Rahmet Ceylan, Tezer Kutluk, Nurdan Taçyıldız, Ahmet Demirkazık, Mehmet Şencan, Fahir Özkalemkaş, Osman Özcebe, Özgür Özyılkan, Recep Öztürk, Serap Gencer, Lebriz Yüksel Soycan, Kamuran Sayılır, Gülşen İskender. Bu bölüm ile ilgili; etken bakteriler bölümünden anaerobik bakterilerin etken olduğu ifadesi çıkarılmış ve Rituximab gibi ajanların tüberküloz riskini artırabileceği vurgulanmıştır.Seçilmiş gruplarda kinolon profilaksisinin yapılabileceği ancak bu 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 117 yapılacaksa bu merkezde kinolon direnç surveyansının yapılması gerektiği vurguılanmıştır. Nötropenik hastalarda VRE surveyansının yapılabileceği ve bu hastalarda çoklu dirençli gram-negatiflerin (Acinetobacter spp., Pseudomunas spp., S. maltophilia) sorun yaratabileceği vurgulanmıştır. Monoterapi uygulanacak hasta grubunda beklenen nötropeni süresinin 10 günden kısa, ANC sayısının 100’ün altında olmaması koşulları çıkarılmıştır. Kombinasyon tedavilerinde, beta-laktam ajan seçeneği olarak tikarsilin-klavulonat çıkarılmıştır. Glikopeptidli kombinasyonlar için beklenen nötropeni süresinin 10 günden uzun olma koşulu kaldırılmıştır. İlk 72. saatte ateşi düşen FUO grubu hastalarda aminoglikozid başlangıç tedavisinde yer almışsa bu ajanın kesilebileceği belirtilmiştir. İkinci- üçüncü hafta sonunda, 2 hafta antifungal tedavi almış ancak ateşi devam eden hastalarda hastanın iyi olması koşulu ile antibiyotiklerin kesilerek hastanın yeniden değerlendirilmesinin uygun olacağı benimsenmiştir. Gene ateşi 72. saat sonunda devam eden ancak genel durumu iyi hastalarda, 5 günden önce antibiyotik değişikliği gerekmeyeceği belirtilmiştir. Antifungal Tedavi ve Profilaksi Grubu: Ömrüm Uzun başkanlığında: Hakan Göker, Yahya Büyükaşık, Rabin Saba, Ziya Kuruüzüm, Ali Mert, Yeşim Taşova, Sema Anak ise Caspofungin ateşli nötropenik hastaların empirik tedavisi için yapılan geniş bir çalışma ile onay aldığından, bu ajanın empirik tedavi seçeneklerine eklenmesi benimsenmiştir. İnvazif aspergillozis (IA) tedavisi için de yeni bir triazol olan vorikonazol kullanım onayı almış ve kılavuzumuzdaki IA tedavi seçeneklerine eklenmesi benimsenmiştir. Gene Caspofungin tedavi yanıtsızlığı veya tedaviye tolerans olmaması durumunda, IA kurtarma tedavi seçenekleri arasına eklenmiştir. 118 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Organ Transplantasyonu ve İnfeksiyon İlişkisi Hande Arslan Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Son birkaç dekatta hastalıkların fizyopatolojisi konusunda sağlanan aydınlanma, tanı ve tedavi yöntemlerindeki hızlı gelişmeler, organ ve doku transplantasyonu alanında da ciddi atılımlar yapılmasına neden oldu. Böylece insan immünobiyolojisi üzerinde ilginç deneyler olarak başlayan transplantasyon uygulamaları, son kırk yıllık dönem içinde hızla gelişerek son dönem kalp, böbrek, akciğer, karaciğer hastalıkları için rutin bir tedavi yöntemi haline geldi. Günümüzde dünyada her yıl 40000 transplantasyon gerçekleştirilmektedir ve çoğu merkezde bir yıllık greft sağkalım oranı %90’ın üzerindedir. Ülkemizde ilk başarılı organ transplantasyonu 1975 yılında böbrek nakli olarak gerçekleştirilmiş ve 2004 yılının sonuna kadar; 7025 böbrek, 948 karaciğer, 154 kalp, 196 kalp kapağı transplantasyonu başarı ile uygulanmıştır. Transplantasyonda yaşanan gelişmelere ve hergün yeni bir transplantasyon alanının gelişerek tedavi pratiğine girmesine karşın transplantasyon başarısının önünde iki zorlu engel ilk günden bugüne var olmaya devam etmektedir. Bunlar; 1. Allograft rejeksiyonu 2. Fırsatçı mikroorganizmalarla gelişenler başta olmak üzere infeksiyonlardır. Bu engeller birbiri ile doğrudan ilişkilidir ve immünsüpresif tedavi ile sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörlerinin etkileşimi sonucu gelişirler. Bu hasta grubunda başta fırsatçı mikroorganizmalarla gelişenler olmak üzere infeksiyon riskini belirleyen üç faktör: 1. Operasyon sırasında gelişen teknik ve anatomik komplikasyonlar 2. Hastanın bulunduğu ortamda maruz kaldığı mikroorganizma yoğunluğu (epidemiyolojik temas) 3. İmmünsüpresyonun net durumudur. Organ transplantasyonu yapılan hastalarda infeksiyon gelişiminin geçen zaman ile ilişkisi: 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 119 Hemen her tip solid organ transplantasyonunda kullanılan immünsüpresif rejimler birbirine benzerlik göstermektedir. Bu nedenle transplantasyon sonrası immünyetmezlik genel olarak aynı mekanizmalarla ortaya çıkmakta ve tüm transplant hastalarında gözlenen infeksiyonlar benzerlik göstermektedir. Bunu bozan iki durum cerrahi alan ilişkili infeksiyonlar ve yoğun epidemiyolojik temastır. Organ alıcılarında, transplantasyon sonrası geçen zaman ile gelişen infeksiyonların tipleri arasında kesin bir ilişki bulunmaktadır. Transplantasyon sonrası dönem infeksiyonlar açısından 3 temel zaman dilimine bölünebilir; 1. Transplantasyon sonrası ilk bir ayda gelişen infeksiyonlar; a. Allograftla taşınan infeksiyonlar b. Alıcıda transplantasyon öncesi var olup, transplantasyon sonrası devam eden infeksiyonlar c. Teknik güçlüklere ve anatomik nedenlere bağlı olarak gelişen infeksiyonlar. a. Allograftla taşınan infeksiyonlar; Nadir olarak gelişse de transplantasyon sırasında donör organ veya dokuda var olan infeksiyonlar, transplantasyon sonrası dönemde alıcı için belirgin bir risktir. Yayınlarda HIV, HBV ve diğer sistemik viral infeksiyonların allograft tarafından taşındığı bildirilmiştir. 2004 yılında subaraknoid kanama nedeniyle öldüğü kabul edilen ve rutin verici taraması sırasında transplantasyon için kontrendikasyon kabul edilebilecek hiçbir patolojiye saptanmayan donörden yapılan organ transplantasyonları sonrası 4 alıcıda (iki böbrek, bir karaciğer ve bir iliak arter) gelişen kuduz ensefalitine bağlı ölümler bu bulaş yolunun önemini vurgulamakta oldukça çarpıcı örneklerdir. Donör adaylarının bir çoğu beyin ölümü bildirilmeden önce YBÜ’lerde oldukça agresif tedaviler (çoklu damar kateterizasyonu, mesane kateterizasyonu, solunum desteği, hemodiyaliz vb.) alarak takip edilmektedirler. Bu nedenle adaylarda başta kan-dolaşım infeksiyonları olmak üzere bakteriyel ve fungal infeksiyonlar sık görülür. Bu infeksiyonların transplantasyon sonrası alıcıda ağır infeksiyonlara yol açabildiği, en azından cerrahi dikişlere zarar verdiği ve mikotik anevrizmalara neden olduğu gösterilmiştir. b. Alıcı adaylarının infeksiyonları: Alıcıda transplantasyon öncesi var olan infeksiyonlar transplantasyon sonrası ciddi komplikasyonlara yol açabilmektedir. Alıcı adayını transplantasyona hazırlarken ilk kural transplantasyon öncesi tedavisi mümkün olan tüm infeksiyonların tedavi edilmesidir. Böbrek transplantasyonu yapılacak son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda diyaliz bu tür tedaviler için zaman sağlar. Ancak böbrek dışı transplantasyon alıcı adaylarının genellikle böyle bir şansı yoktur. 120 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Teknik güçlüklere ve anatomik nedenlere bağlı olarak gelişen infeksiyonlar: Transplantasyon sonrası ilk ay gelişen infeksiyonların %95’i benzer cerrahi uygulanan hastalarda görülebilecek olan cerrahi alan, solunum yolu, üriner sistem, damar yolu, kateter infeksiyonlarıdır. Bu infeksiyonların insidansını belirleyen temel faktör operasyonun tipi, cerrahi teknik başarı, postoperatif bakımdır. Diğer bütün hastalarda olduğu gibi bu hastalarda infeksiyon riski; damar içi girişimlerin ve drenaj kateterlerinin süresi, cerrahi işlem sırasında yerleştirilen stentler ve diğer yabancı cisimlerin, devitalize doku ve sıvı kolleksiyonlarının varlığı ile artmaktadır. Bu risk faktörlerinin varlığında antimikrobiyal proflaksi sadece infeksiyon gelişimini geciktirir. Buna karşın teknik ve anatomik problemlerin düzeltilmesi ile birlikte uygulanan antimikrobiyal tedavi bu hastalardaki başarının tek yoludur. Transplantasyonu takiben ilk ay içinde immünsüpresif tedavi ilaç düzeyleri en yüksek seviyede olmasına karşın, bu dönmede fırsatçı infeksiyon riski oldukça düşüktür. Çünkü net immünosüpresyon bu ayın sonunda etkisini göstermeye başlayacaktır. Bu dönemde gelişen fırsatçı infeksiyonlar çoğunlukla yüksek oranda teması veya donör veya alıcıda daha önceden var olan infeksiyonu düşündürür. 2. Transplantasyon sonrası 1-6. aylar arasında gelişen infeksiyonlar: Solid organ transplantasyonu sonrasında immünsüpresyonun en yoğun yaşandığı dönemdir. Bu dönemde özellikle CMV başta olmak üzere, EBV, HHV6 gibi Herpes grubu virüsler ve HBV, HCV infeksiyonları etkin olarak görülür. Bu dönmedeki febril atakların yaklaşık 2/3’ü CMV’ye bağlı olarak gelişir. Ayrıca hem kalıcı immünsüpresif tedavi hem de immünmodülatör viral infeksiyonların etkisi ile P. carinii, L. monocytogenes ve Aspergillus gibi fırsatçı infeksiyonlar da sık görülmektedir. 3. Transplantasyondan 6 ay sonra görülen infeksiyonlar: Bu dönemde nakil edilen organı çalışan alıcılar infeksiyon yönünden üçe ayrılırlar: 1. Alıcıların %80’inde allograft fonksiyonları iyidir ve daimi düşük doz immünsüpresif tedavi kullanmaktadırlar. Bu grupta en çok saptanan infeksiyonlar, toplum kökenli respiratuvar viral infeksiyonlardır. 2. Olguların %15’inde hepatit virusları, papilloma virus, HHV8 veya HIV’in neden olduğı kronik ve/veya progresif viral infeksiyonlar mevcuttur. Etkin antiviral tedavi almayanlarda progresif karaciğer hastalığı, hepatosellüler CA, squamatöz hücreli karsinom, Kaposi sarkomu, korioretinit veya AIDS tablosu gelişebilir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 121 3. Az sayıda hasta rekürrent veya kronik rejeksiyon nedeniyle bu dönemde de ciddi immünosüpresyona maruz kalabilir. Bu hastalarda immünmodülatör viruslarla gelişen infeksiyonlar saptanabilir. Yine P.carinii, C.neoformans, Nocardia, Aspergillus ve diğer fırsatçı infeksiyonlar açısından risk taşırlar. Solid Organ Transplantasyonu Sonrasında İnfeksiyon Gelişimini Önlemeye Yönelik Klavuz Organ transplantasyonunun ülkemizde de yaygın bir tedavi yöntemi haline geldiği göz önüne alındığında bu hasta grubu ile ilgilenen uzmanlık dallarının hastaya yaklaşımı çok net olarak bilmesi gereklidir. Bu nedenle transplantasyon öncesinde, sırasında ve sonrasında infeksiyon açısından yaklaşımı sağlayacak klavuzların olması, bu hastalar için çok önemli olan zaman kaybını önleyecek daha uzun ve sağlıklı hasta ve organ sağkalımına yardımcı olacaktır. SOT sonrası infeksiyonların önlenmesi için geliştirilecek olan klavuzdan beklenenler; Transplantasyon öncesinde; alıcıda var olan veya donör organdan bulaşabilecek infeksiyonların irdelenmesini, verilecek organın uygunluğunun belirlenmesini sağlaması, alıcı adayında transplantasyon sonrası gelişmesi önlenebilecek infeksiyonlara karşı bağışıklama önerilerini içermesi Transplantasyon sırasında; uygulanacak proflaksi önerilerini içermesi Transplantasyon sonrasında; infeksiyon gelişiminin önlenmesi (epidemiyolojik temastan kaçınma, kemoproflaksi gb.) için öneriler içermesi, gelişebilecek infeksiyonların tanı yöntemlerini ve tedavi seçeneklerini (nakil organ ve kullanılan immünsüpresif ajanlarla etkileşimlerini göz önüne alarak) içermesidir. Kaynaklar 1. Kahan BD, Trancoso P. Introduction to solid organ transplantation. Bowden RA, Ljungman P, Paya C.(Eds.) Transplant infections. Lippincot Williams & Wilkins, Philedelphia, 2003, S:17-27. 2. Rubin R H, Tolkof-Rubin N. Risk and epidemiology of infections after renal transplantation Bowden RA, Ljungman P, Paya C.(Eds.) Transplant infections. Lippincot Williams &Wilkins, Philedelphia, 2003, S:99-120. 3. Young L R, Palmer S. Community respiratory viral infections; An overlooked cause of morbiditiy and mortality in transplant recipients.Singh.N, Aguado JM (Eds.)Infectious complications in transplant recipients Kuwer Academic publishers, Boston, 2000, S:31-57. 4. Fishman JA, Rubin HR. Infection in organ transplant recipients. New Engl J Med 1998; 24:1741-50. 5. Singh N,Chang FY, Gayowski T. Fever in liver transplant recipients in the invasive care unit. Clin transplantation 1999; 13:504-511. 6. Husain S,Singh N. The impact of novel immunosupressive agents on infections in organ transplant recipients and the interactions of these agents with the antimicrobials. Clin Infect Dis 2002; 35:53-61. 122 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 7. Tolkof-Rubin N, Rubin R H. Infection in solid organ transplants. Cohen J, Powderly W (eds). Infectious Diseases. Mosby, Edinburgh 2004, S:1099-1107. 8. Investigation of rabies infections in organ donor and transplant recipients---Alabama, Arkansas, Oklohoma and Texas, 2004 MMWR Dispatch on the MMWR website. (http://www.cdc.gov/mmwr) 9. Haberal M. Development of transplantation in Turkey. Transplant Proc. 2001; 33(7-8); 3027-9. 10. Sağlık Bakanlığı, Ulusal Koordinasyon Merkezi 2004 verileri 11. Organ Nakli Koordinatörleri / Yıllara göre yapılan toplam organ ve doku nakilleri www.onkod.org. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 123 Bildiriler Risk faktörleri P001 P002 P003 P004 P005 P006 P007 P008 Febril Nötropenik Hastalarda Lenfopeni ve Monositopeninin MASCC Skorlama Sistemiyle Karşılaştırılması Hematolojik Malignite Hastalarında, Antibakteriyel Tedaviye Ateş Yanıtını Öngören Faktörler Febril Nötropenik Olgularımızda Tedavi Başarısını Etkileyen Faktörlerin İrdelenmesi Lösemili Çocuklarda Mannoz Bağlayıcı Lektin Gen Polimorfizmleri ve Nötropenik Ateş Ataklarına Etkisi Akut Lösemilerde mıf Genindeki Polimorfizmlerin Önemi ve Febril Nötropenik Ataklara Etkisi İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Hastalarda Serum VEGF, Lökositoz, Trombositozun Prognostik Önemi Relaps/ Refrakter Akut Lösemi Tedavisinde Hangisi Daha Masum? Ema mı, Yoksa Flag-Ida mı? Fluadarabinle Kombine Siklofosfamid 50 Yaş Üzeri KLL/Indolen Lenfomalı Hastalarda Enfeksiyon Açısından Güvenli midir? P009 Piperasilin-Tazobaktama Bağlı Myelosupresyon Risk Faktörleri Epidemiyoloji P010 P011 P012 P013 P014 P015 P016 P017 P018 P019 Febril Nötropenik Olgularmızda Gözlenen İnfeksiyonlar ve Tedavi Cevapları Akut Lösemili Çocuklarda Febril Nötropenide İzlem ve Tedavi Karadeniz Teknik Üniversitesi Hematoloji Kliniğinde İzlenen Febril Nötropeni Ataklarının Değerlendirilmesi Febril Nötropenik Hastalarda Antimikrobiyal Kemoterapi.Ön Çalışma İç Hastalıkları Servislerinde Santral Kateter İlişkili Kan Dolaşımı İnfeksiyonlarının Sürveyansı Febril Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Etkenleri ve Antibiyotik Duyarlılıkları Maligniteli Hastaları Kan Kültürlerinden İzole Edilen Mikroorganizmaların Sıklığı ve Direnç Paternleri Kök Hücre Transplant Alıcılarının Kan Örneklerinden İzole Edilen Mikroorganizmaların Dağılım ve Direnç Paternleri Febril Nötropenik Hastalarda Bakteriyel Etkenler ve Antibiyotik Direnci: Ege Üniversitesi Deneyimi Ankara Onkoloji Hastanesinde Ocak 2005-Ocak 2006 Tarihleri Arasında Takip Edilen Kanser Hastalarının Febril Nötropeni Ataklarındaki Kültürlerin Değerlendirilmesi P020 Kan Kültürlerine Bir Yıllık Bakış P021 Renal Transplant Uygulanan Hastalarda Fırsatçı Posterior Üvea Enfeksiyonları Empirik tedavi P022 Febril Nötropenili Hastalarda Cefepim ve Amikasin Kombinasyonu Sonuçları P023 Sefepim ya da Piperasillin/Tazobaktam ile Çocuk Febril Nötropenili Olguların Başlangıç Emprik Antimikrobiyal Tedavisi: Prospektif, Randomize Bir Çalışma P024 Çocukluk Çağı Hematolojik Hastalıklarında Febril Nötropeni Ataklarında Empirik Tedavide Piperasilin/Tazobaktam ve Amikasin Tedavisinin Karbapenem Tedavisi ile Karşılaştırılması P025 Febril Nötropenik Hastaların Ampirik Tedavisinde Meropenem Monoterapisine Karşı Piperasilin-Tazobaktam ve Amikasin Kombinasyonu Fungal infeksiyonlar P026 P027 P028 P029 P030 P031 P032 P033 P034 P035 P036 P037 Hematolojik Maligniteli Febril Hastalarda MASCC Skoru İnvaziv Aspergillozu Haber Vermede Yararlı mı? İç Hastalıkları Servislerinde Fungal Pnömoni Sürveyansı Febril Nötropenik Malignensili Hastalarda Kandidemi Tanısında Candida PZR Yönteminin Değeri Hematolojik Maligniteli Hastalarda Piperasilin/Tazobaktam Kullanımı İnvaziv Aspergilloz Tanısında Galaktomannan Testinin Hatalı Pozitifliğini Gerçekten Arttırıyor mu? Akut Lösemili Hastalarda Görülen İnvazif Pulmoner Aspergillozis: Çok Kesitli BT Bulguları Akut Lenfoblastik, Myeloblastik Lösemi ve Aplastik Anemili Çocuklarda Nötropeni Sırasında Gelişen Mantar Enfeksiyonları Primer Hematolojik Hastalığa Bağlı Nötropenik Ataklarda Mantar İnfeksiyonlarının Tanı Yöntemlerine ve Antifungal Tedaviye Göre Değerlendirilmesi Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonunda İnvazive Fungal İnfeksiyonlar: 6-yıllık Kapadokya Transplant Merkezi Deneyimi İnvaziv Pulmoner Aspergillozisin Tedavisinde Kullanılan Antifungallerin Yan Etki ve Etkinlik Profili Hematolojik Kanserli Olgularda İnvaziv Aspergillöz Tedavisinde Oral Vorikonazol Kullanımı Akut Lösemili Hastalarda Standart Antifungal Tedaviye Dirençli İnvaziv Aspergilloz’da Kurtarma Tedavisi Olarak Kombine Antifungal Kullanımı Sigara Kullanımının İnvaziv Aspergilloz Gelişmesi Üzerine Etkisi 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 125 Olgu sunuları: Bakteriyel infeksiyonlar P038 P039 P040 P041 P042 Ateşli Nötropenik Hastada Fungal İnfeksiyonu Taklid Eden Akciğer Tüberkülozu Nadir Bir Etken: Achromobacter Xylosoxidans Febril Nötropenili İki Çocukta Kateter Kaynaklı Sphingobacterium paucimobilis Bakteriyemisi Ochrobactrum anthropi’nin Neden Olduğu Bir Kateter İle İlişkili Bakteriyemi Olgusu Febril Nötropenik Bir Hastada Karbapenem Dirençli Klebsiella Pneumoniae Infeksiyonu Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları P043 Akut Lenfoblastik Lösemili Bir Hastada Gelişen İnvaziv Pulmoner Aspergilloz Olgusu P044 Akut Lösemili Hemoptizisi Olan Bir Olguda İnvaziv Endobronşiyal Aspergillozis P045 Akut Myelositer Lösemili Bir Çocukta Dirençli İnvaziv Pulmoner Mantar Enfeksiyonunun Lipozomal Amfoterisin B+ Caspofungin ve Takiben Oral Varikonazol İle Başarılı Tedavisi P046 İnvazif Pulmoner Aspergillosis de Radyolojik Tanı P047 Aspergillus flavus’un Etken Olduğu Pansinüzitli Olgu P048 AML Tanısı İle Tedavi Edilen Bir Hastada Fusarium Fungemisi P049 Kronik Böbrek Yetmezliği Olan Bir Hastada İnvaziv Acremonium İnfeksiyonu P050 Kronik Nötrofilik Lösemili Bir Olguda İntrakraniyal Kanamaya Eşlik Eden Fungal Serebrit Olgusu Olgu sunuları: Mukormikozis P051 P052 P053 P054 P055 Febril Nötropeni Atağı Sırasında Mukormikozis Saptanan Üç Olgu ve Mukormikoziste Güncel Tedavi Yaklaşımı Hematolojik Maligniteli Hastalarda Mukormikozis: Üç Olgu Sunumu Aplastik Anemili Bir Olguda Mukormukozis Yüksek Doz Lipozomal Amfoterisin B İle Kür Sağlanan Pulmoner Mucormycosis Olgusu Febril Nötropenik Hastada Pulmoner Mukormikozise Bağlı Massif Pulmoner Hemoraji Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar P057 P056 P058 P059 P060 P061 P062 P063 All’li Bir Vakada Kombine İnvazif Pulmoner Aspergillozis ve Derin Kandida Enfeksiyonu Başarılı Şekilde Tedavi Edilen Bir Mukormikozis Olgusu Katatere Bağlı “Breakthrough” Candida parapsilosis Fungemisi Gelişen Bir Febril Nötropeni Olgusu Hematolojik Maligniteli Hastalarımızda İzole Edilen Candida KEFYR: 4 olgu Klinik Olarak Liposomal Amfoterisin B’ye Yanıtsız Bir Hepatosplenik Kandidiyaz Olgusu Amfoterisin B Tedavisine Yanıtsız Dissemine Trichosporonosis Olgusu Katetere Bağlı “Breakthrough” Trıchosporon spp. Fungemisi Gelişen Bir Febril Nötropeni Olgusu Hodgkin Hastalığında Hepatik Kandida Enfeksiyonu: Bir Olgu Sunumu Olgu sunuları: Paraziter infeksiyonlar P064 Akut Lenfoblastik Lösemi (All) Olgusunda Pulmoner ve İntestinal Ascariazis P065 Hematolojik Malignitelerde Kemoterapi Sonrası Gelişen Febril Nötropeni Seyrinde Entamoeba histolytica: 2 Olgu Sunumu Olgu sunuları: CMW P066 Non Hodgkin Lenfoma Nedeniyle Otolog Kemik İliği Nakli Uygulanan Bir Hastada Gelişen CMV Enfeksiyonu Olgu sunuları: Nedeni bilinmeyen ateş P067 Akut Lenfoblastik Lösemili Bir Çocukta Pnömoni Tanısı İle İzlenen Diafragma Defekti P068 Hipersplenizmi Olan Talasemi Majörlü Olguda Nötropeni ve Febril Nötropeni Atağı Diğer konular P069 Febril Nötropeni ile İlgili Bir Web Eğitim Sitesi: www.febrilnotropeni.net P070 Hastane Kaynaklı İnfeksiyon Etkeni Pseudomonas aeruginosa İzolatlarında Per-1 Türü Genişlemiş Spektrumlu Beta-Laktamaz (GSBL) Enzimlerinin Varlığının Önemi P071 Genişlemiş Spektrumlu Beta-Laktamaz (GSBL) Üreten Pseudomonas aerugınosa ve Acınetobacter baumannıı İzolatlarının Çeşitli Antimikrobiyallere Duyarlılık Durumu P072 Karbapenem Dirençli Genişletilmiş Spektrumlu Beta-Laktamaz Salgılayan Esherichia coli İzolatı P073 Türkiye Klinik Araştırmalar Eğitimi: Akademika 126 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P001 Risk faktörleri Febril Nötropenik Hastalarda Lenfopeni ve Monositopeninin MASCC Skorlama Sistemiyle Karşılaştırılması M. Baykara1, A. Demirkazık1, H. Akan2, M. Doğan1, B. Yalçın1, A. Büyükçelik1, İ. Tek1, H. Doruk1, F. İçli1 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara 1 2 Amaç: Bu çalışmanın amacı, febril nötropeninin (FEN) ilk gününde hastalarda saptanan lenfopeni ve monositopeni düzeyleriyle, lenfopeni ve monositopeni süresinin ampirik tedaviye yanıt süresi, antibiyotik kullanım süresi, antibiyotik modifikasyon oranı, ampirik ve terapötik antifungal kullanım oranı, invaziv fungal infeksiyon gelişme oranı üzerine etkisini araştırmak ve bu parametreleri hastaların MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) skoruyla karşılaştırmaktır. Hastalar ve Yöntem: Aralık 2003-Ağustos 2005 tarihleri arasında solid tümör, lenfoma ya da lösemi nedeniyle sitotoksik kemoterapi uygulanan ve sonrasında febril nötropeni gelişen 66 hastadaki (33 erkek, 33 kadın, 24’ ü solid tümör, 18’i lenfoma, 24’ü lösemi) febril nötropeni atağı prospektif olarak izlendi. MASCC skoru ≥21 olanlar "düşük riskli", <21 olanlar "yüksek riskli" olarak değerlendirildi. Ateş süresinin beş günden uzun olması "dirençli ateş" olarak tanımlandı. Nötropeni süresinin 10 günden uzun olması ise "uzamış nötropeni" kabul edildi. Bulgular: Hastaların %54.5’i yüksek riskli, geri kalanı ise düşük riskliydi. Yüksek riskli hastaların %91.6’da, düşük riskli olanların ise %86.6’da lenfosit sayısı ≤700/mm3, monosit sayısı ≤100/mm3 olduğu bulundu. Ateş süresini etkileyen en önemli parametrenin MASCC skoru ve tümör tipi olduğu bulundu. Yüksek riskli hastalarda dirençli ateş oranı belirgin olarak yüksekti (p=0.009). Dirençli ateş oranı lösemili hastalarda, solid tümör ve lenfomalara göre daha yüksek bulundu (p=0.016). Uzamış nötropenisi olanlarda, dirençli ateş oranı daha fazlaydı (p=0.007). Lenfopeni ve monositopeni süresi uzun olanların büyük çoğunluğunda dirençli ateş saptandı (p=0.052, p=0.018). Yüksek riskli hastalarda, antifungal kullanımı belirgin olarak daha fazlaydı (p=0.005). Yüksek riskli hastaların üçte birine (12/36 hasta) ampirik antifungal tedavi başlanırken, düşük riskli hiçbir hastaya ise ampirik antifungal başlanmadı (p<0.001). Nötropeni süresi 10 günden kısa olanların sadece 1 tanesine ampirik antifungal başlanırken, uzamış nötropenisi olan hastaların %40’ına (11/28 hasta) ampirik antifungal başlandı (p<0.001). Lenfopeni süresi ve monositopeni süresi uzun olanlarda, ampirik antifungal başlanma oranları daha yüksek bulundu (sırasıyla p=0.002, p<0.001). Lösemi tanısı olanlarda, ampirik antifungal kullanma oranı belirgin olarak daha fazlaydı (p=0.001). Antibiyotik kullanım süresi üzerine etkili olan en önemli parametre, "nötropeni süresi" olarak saptandı. Uzamış nötropenisi olan hastalarda, 14 günden uzun antibiyotik kullanımı 4.529 kat daha fazla bulundu (p=0.007). Antibiyotik tedavi süresi, solid tümör/lenfoma tanısı olan hastaların %54.8’inde 14 günden kısaydı; lösemi tanısı olan hastaların %83.3’ünde ise bu süre 14 günden uzundu (p=0.002). Lenfopeni ve monositopenisi uzun süren hastalarda, 14 günden uzun antibiyotik kullanma oranları daha yüksek bulundu (sırasıyla p=0.073, p=0.062). Antibiyotik modifikasyonu üzerine etki eden en önemli parametre monositopeni düzeyi olup, monosit ≤ 100/mm3 olanlarda antibiyotik modifikasyon oranının (monosit >100/mm3 olanlara göre) 8.969 kat daha fazla olduğu saptandı (p=0.01). 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 127 Sonuç: MASCC skorunu belirlemenin febril nötropenik hastalarda risk değerlendirmesinde etkin bir yöntem olduğu bu çalışmayla da onaylanmıştır. Ayrıca bu çalışmayla, monositopeni derinliğinin antibiyotik modifikasyonu üzerine etkili, önemli bir parametre olduğu gösterilmiştir. Bunun yanında lenfopeni ve monositopeni sürelerinin febril nötropeni seyrinde önemli parametreler olduğu anlaşılmış ve FEN seyrinde izlenmeleri gerektiği kanısına varılmıştır. 128 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P002 Risk faktörleri Hematolojik Malignite Hastalarında, Antibakteriyel Tedaviye Ateş Yanıtını Öngören Faktörler G. Özkaya Şahin1, A. Özveren1, A. Shorbagi2, M. Akova1 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 1 Hematolojik malignite hastalarında gelişen febril nötropeni atağı sırasında uygulanan antibakteriyel tedaviye, tedavinin beşinci gününde gelişen ateş yanıtını etkileyebilecek risk faktörlerini belirlemek amacıyla 1 Temmuz-31 Aralık 2005 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi’ne yatırılan erişkin hastalarla bu çalışma yapılmıştır. Çalışmaya alınan 35 hastanın yaş ortalaması 40, 6 yıldı (18-74 yıl) ve hastaların %68’i (24 hasta) erkekti. En sık saptanan hematolojik malignite akut myeloid lösemi idi (18 hasta, hastaların %51’i) ve bunu akut lenfositer lösemi (6 hasta, 17%), lenfoma (3’ü Hodgkin, üçü Hodgkin dışı olmak üzere toplam 6 hasta, %17), multipl myelom (3 hasta, %9) ve son olarak da kronik myeloid lösemi (2 hasta, %6) izledi. Hastaların 15’i yeni tanı almıştı (%42), 19’unda (%55) malignite relaps durumundaydı. Bir (%3) hasta ise remisyondaydı. Hastaların yarısının son 3 ay içine hastaneye yatış öyküsü vardı. Son 30 gün içinde kemoterapi almış olma öyküsü hastaların 21’inde (%60) vardı. Febril nötropeni atağı sırasındaki nötropeni süresi 13 (2-33 gün) gündü. Hastaneye yatıştan ortalama olarak 18,5 gün (1-120 gün) sonra, nötropeni atağının da ortalama dördüncü (1-14 gün) gününde hastaların ateşi çıktı. Hastaların yarısında santral venöz kateter vardı. Yedi hastada (%20) evre 2 ve üstü mukozit, 8 hastada (%23) da yüksek doz sitozin arabinozid (>1gr/m2) kemoterapisi uygulanma öyküsü vardı. Febril nötropeni atağı sırasında 18 hastaya amikasin artı sefepim, 4 hastaya amikasin artı piperasilin-tazobaktam, 4 hastaya piperasilin-tazobaktam monoterapisi, 6 hastaya imipenem monoterapisi, iki hastaya amoksisilin-klavulonat artı siprofloksasin ve bir hastaya da tek başına moksifloksasin verildi. Hastaların 11’inde infeksiyon odağı bulundu: 4 hastada bakteremi, 2 hastada pnömoni ve kateter infeksiyonu, 1 hastada pnömoni, 1 hastada kateter infeksiyonu ve 1 hastada da üriner sistem infeksiyonu saptandı. Antibakteriyel tedavinin 120. saatinin sonunda ateş yanıtının alınamaması açısından risk faktörleri, 65 yaş ve üstü olma, derin, nötropeni varlığı, nötropeninin 10 günden uzun sürmesi, yüksek doz sitozin arabinozid kemoterapisi alma öyküsü, ≥evre 2 mukozit varlığı ve klinik ve/veya mikrobiyolojik odak varlığı idi. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 129 P003 Risk faktörleri Febril Nötropenik Olgularımızda Tedavi Başarısını Etkileyen Faktörlerin İrdelenmesi E. Şahin1, Ö. Kandemir1, N. Tiftik2 Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Mersin Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Mersin 1 2 Amaç: Nötropenik ateş tanısıyla izlenen hastalarda, tedavi başarısını etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi. Metod: Nisan 2004-Aralık 2005 tarihleri arasında hastanemizde yatırılarak izlenen toplam 81 febril nötropenik olgu değerlendirildi. Tüm olgularda risk grubunu belirlemede MASCC skorlama sistemi kullanıldı. Başlanan empirik tedaviler, tedavide yapılan modifikasyonlar, tedavi başarısı ve etkileyen faktörler araştırıldı. Tedavi öncesi infeksiyon hastalığına ilişkin tüm belirti ve bulguların kaybolması, varsa etken mikroorganizmanın eradike edilmesi ya da, başka bir antibiyotik kullanımına gerek kalmadan başlangıçtaki bulguların kaybolması ‘tedavi başarısı’ olarak değerlendirildi. Bulgular ve Sonuç: Çalışmaya alınan 81 olgunun 37’si kadın, 44’ü erkek, yaş ortalamaları 44.76 ± 16.8 (16-85) idi. Olguların 56’sında altta yatan primer hastalık hematolojik malignensi, 25’inde solid tümördü. Tedavi başarısı değerlendirildiğinde 46 hastada başarılı bulunurken, 35 hasta başarısız olduğu gözlendi. Tedavi başarısını etkileyen faktörler olarak; hastaların yaşı, cinsiyeti, altta yatan hastalığı (solid-hematojen), infeksiyon kategorisi (nedeni bilinmeyen ateş, klinik tanı, mikrobiyolojik tanı) ateş süresi, MASCC skoru, nötropeni süresi ve nötrofil sayısı ile tedavide glikopeptid, antifungal kullanımı ele alındığında; yaş, cinsiyet, altta yatan hastalık, uygulanan tedavi ile tedavi başarısı ilişkili bulunmadı. MASCC skoru, nötropeni süresi, ateşin devam etme süresi, infeksiyon kategorisi tedavi başarısı ile ilişkili bulundu. Hastalara ait özellikler ve tedavi başarısı arasındaki ilişkiler Tablo 1’de görülmektedir. Tablo 1. Febril nötropenik hastalarda risk faktörlerinin tedavi başarısıyla ilişkisi Yaş (yıl) Cinsiyet Erkek Kadın Ateş süresi (gün) Nötropeni süresi (gün) Nötrofil sayısı (/mm3) Altta yatan hastalık (%) Hematojen malignite Solid tümör Başarılı n=46 Başarısız n=35 p 46±17 26 20 3.54±1.44 6.1±3.13 169±212 28 (60.9) 18 (39.1) 35±19 18 17 10.4±5.53 11.6±5.53 130±201 28 (80) 7 (20) 0.228 0.649 0.0001 0.0001 0.143 0.065 MASCC skoru (%) Düşük Yüksek 32 (69.6) 14(30.4) 12(34.3) 23(65.7) 0.002 İnfeksiyon kategorisi (%) Nedeni bilinmeyen Mikrobiyolojik tanı Klinik tanı 18 (39.1) 8 (17.4) 20 (43,5) 27(58.7) 19 (41.3) 7 (20) 15(42.9) 13 (37,1) 24 (68.6) 11(31.4) 0.028 Tedavi (%) 130 Monoterapi Kombine tedavi 0.362 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P004 Risk faktörleri Lösemili Çocuklarda Mannoz Bağlayıcı Lektin Gen Polimorfizmleri ve Nötropenik Ateş Ataklarına Etkisi N. Çetingül, H. Onay, M. Kantar,Y. Bulut, B. Kadıoğlu, S. Aksoylar, S. Kansoy, Ö. Çoğulu, F. Özkınay Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı ve Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir Özellikle son yıllardaki yoğun kemoterapi ve megaterapilerin kullanılması ciddi nötropenik ateş ataklarının (NAA) gelişmesine zemin hazırlar. NAA’ı kanserin tipi, nötropeninin derecesi ve nötropenik atağın süresi ile yakından ilişkilidir.. Derin ve uzun süren nötropeni dönemlerinin çoğunda ateş yükselmekte ve %50-60 oranda infeksiyon eşlik etmektedir.Doğal immun sistemde temel rolü olan MBL, mikroorganizmaların yüzeyindeki karbonhidratlara bağlanıp klasik yolla kompleman sistemini aktive eden ya da direkt opsonin olarak görev yapan bir lektin proteindir. Birçok çalışmada, MBL’nin hem homozigot hem de heterozigot mutant allellerinin varlığında infeksiyon riskinin artığı gösterilmektedir. İleri dönük olarak planlanan çalışmamızda lösemili olgularda tanıda MBL gen polimorfizmleri belirlenerek sağlıklı çocuklarınki ile karşılaştırıldı. MBL gen polimorfizmlerinin hastaların yoğun kemoterapi aldıkları ilk 1 yılda, gelişen nötropenik dönemlerinde nötropeni derecesi, nötropenik ateş atağı sıklığı, nötropenik ateşli süresi ve oluşan infeksiyon özellikleri ile ilişkisi olup olmadığı araştırıldı. Nisan 2004–Mart 2005 tarihleri arasında yapılan çalışmada Ege Üniversitesi Tıp fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Onkoloji, Dr Behçet Uz Çocuk ve Araştıma Hastanesi Çocuk Hematoloji–Onkoloji ve SSK Tepecik Eğitim Hastanesi Çocuk Hematoloji.Onkoloji bölümlerinde lösemi tanısı alarak sağaltıma alınan 23 olgu ileri dönük olarak izlendi. AML’li iki olguya izlemde PKHN uygulandı. Benzer yaş grubundaki 50 sağlıklı çocuk kontrol grubu olarak alındı. Her iki grubun periferik kanından izole edilen DNA örneklerinde MBL geni 1. ekzonundaki kodon 54 ve kodon 57 ‘ ye ait tek nükleotid polimorfizmleri PCR- RFLP yöntemi ile araştırılarak, A,B,C allel dağılımları gruplar arasında karşılaştırıldı. Lösemili olgularda 1 yıllık izlemde gelişen NAA’nın sayısı, nötropeni süresi (MNS < 500 /mm3 olması), nötropenik ateşli infeksiyonların özellikleri ile MBL gen polimorfizmleri arasındaki ilişki değerlendirildi. Çalışma grubundaki lösemili olguların 17’ si ALL, 6’ sı AML olup yaşları 3-204 ay arasında (ortalama 78.65 ± 52.07 ay) 15 erkek, 8 ‘ i kız idi. Kontrol grubu ise yaşları 4.5-180 ay (ortalama 88.8 ± 50.16 ay) olup 27 erkek, 23 kız çocuktan oluştu. Lösemi grubunda MBL.AB (%17,4) ve BB (% 26) genotipleri kontrol grubuna göre (sırasıyla % 12 ve % 2) anlamlı olarak yüksek bulundu (p = 0.006). B alleli sıklığı lösemi grubunda % 43,5 iken kontrol grupta %14 olup, lösemilerde belirgin artmıştı (p= 0.003). MBL gen polimorfizmleri ile cins, lösemili olguların tanı yaşı ve lösemi tipi arasında ilişki görülmedi. Lösemili olgularda codon 57 (allel C) polimorfizmi saptanmadı. İzlem süresinde lösemili olgularda 69 nötropenik ateş atağı gelişti ve % 37,1’ sinde değişik odaklardan alınan kültürlerde mikrobiyolojik etken saptanabildi. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 131 Dökümente edilen infeksiyon % 86,9 (61 / 69) olup, bunun % 42,5 mikrobiyolojik dökümentasyonlu infeksiyon, % 57,5 si klinik dökümente infeksiyondu. Lösemili çocuklarda (AB + BB) genotiplerinin varlığı nötropeni süresi, NAA sayısı ve NAA’ daki nötropeni süresi, infeksiyon özellikleri ve kültür odağı açısından AA genotipi ile farklılık göstermedi (p > 0.05). Sonuç olarak, MBL mutasyonlarının lösemili ve özellikle ALL’li olgularda normal populasyona göre daha sık görülmesi çocukluk çağı lösemisinin (özellikle ALL) etiyopatogenezi ile immun sistem yetersizlikleri arasındaki ilişkiyi akla getirmektedir. MBL-AB / BB allellerinin NAA’ na tek başına etki etmediği, diğer infeksiyonlara yatkınlık genlerinin de araştırılması gerektiğini düşündürmektedir. Bunun sonucunda infeksiyona yatkın bireylere eksikliğin giderilmesine yönelik spesifik sağaltımlar planlanabilir. 132 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P005 Risk faktörleri Akut Lösemilerde mıf Genindeki Polimorfizmlerin Önemi ve Febril Nötropenik Ataklara Etkisi S. Güven1, M. Pehlivan2, M. Yılmaz2, V. Okan2, S. Pehlivan1,3 Ege Üniversitesi Fen Fakültesi, Genel Biyoloji Anabilim Dalı, İzmir Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji, Gaziantep 3 Ege Üniversitesi Fen Fakültesi, Genetik Hastalıkları Araştırma ve Uygulama Merkezi, İzmir 1 2 Amaç: Makrofaj migrasyon inhibitör faktör (MIF) proinflamatuar, hormonal ve enzimatik aktiviteleri olan bir protein olup, inflamasyon öncesi süreçlerde ve inflamasyon sahasında makrofajların aktivitesini ve immunitenin düzenlenmesinde önemli görevleri vardır. Son zamanlarda glukokortikoidler tarafından baskılanmak yerine arttırıldığı bilinen tek sitokindir. Ayrıca glukokortikoidlerin immunosüpressif etkilerini düzenlemede ve immün yanıtın büyüklüğünün kontrolünde görev yapar. MIF geninin -173 bölgesindeki C alelinin yüksek plazma MIF düzeyi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Kemoterapi sonrası gelişen febril nötropeni (FN) önemli morbidite ve mortalite nedenidir. FN’de MIF gen polimorfizmi ile infeksiyöz komplikasyonlar arasındaki ilişkiyi gösteren bir çalışmaya literatürde rastlanmamıştır. Bu çalışmanın amacı, değişik hematolojik malignitelerde MIF genindeki polimorfizmleri araştırmak ve akut lösemilerde (AL) kemoterapi sonrası gelişen FN ataklarına etkisini değerlendirmektir. Metod: Prospektif olarak son 1 yıl içinde arka arkaya yatan AML ve ALL tanısıyla tedavi gören 48 hasta ile 53 sağlıklı kontrolden izole edilen DNA örneklerinde MIF geni 1. ekzonundaki -173 bölgesine ait tek nükleotid polimorfizmleri PCR-RFLP yöntemi ile araştırılmış, G ve C allel dağılımları hasta ve kontrol gruplarında karşılaştırılmıştır. AL’lerde elde edilen MIF heterozigot/homozigot GC/CC aleli ile infeksiyonların dağılımı, etkenleri, ateşli gün süresi ve nötropeni süresi ile ilişkisi değerlendirilmiştir. Bulgular: AL grubunda, MIF geni GG allel dağılımı 34 (%70.9), GC allel dağılımı 14 (%29.1), CC allel dağılımı 0 (%0) ve G allel sayısı 82 (%85.4), C allel sayısı 14 (%14.6) bulunmuştur. MIF geni alel dağılımı ve sayısında AL grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05). AL’li hastaların (10 ALL, 38 AML) 26’sı kadın, 22’si erkek olup medyan yaş 41 (16-69) dir. AL’li hastalarda gelişen 79 febril nötropenik atak değerlendirildiğinde, nötrofil < 500/µL gün sayısı medyan 17 (6-56) ve febril nötropeni süresi medyan 5 (1-30) gündür. GC allel grubunda; infeksiyonların etkenleri, nötropeni (<500/µL) süresi, ateşli gün süresi, fungal pnömoni, kandolaşım infeksiyonları ve FN mortalitesinde GG alel grubuna göre anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p>0.05). Sonuç ve Yorum: MIF geninin -173 bölgesindeki nokta mutasyonları sonucu oluşan heterozigot/homozigot GC/GG alel dağılımı ile infeksiyonların dağılımı, etkenleri, ateşli gün süresi ve nötropeni süresi ile anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Fungal pnomoni, GC aleli taşıyan grupta, GG aleli taşıyan gruba göre (%22/11,5) daha sık izlenmiş olup çalışma grubunun genişletilerek tekrarlanması durumunda anlamlı bir ilişki saptanabileceği düşünülmüştür. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 133 P006 Risk faktörleri İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Hastalarda Serum VEGF, Lökositoz, Trombositozun Prognostik Önemi A. Demirkazik, M. Aşık, B. Yalçın, A. Büyükçelik, H. Akbulut, G. Utkan, İ. Tek, M. Doğan, H. Doruk, F. İçli Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) evrelendirme ve performans durumundan başka bilinen prognostik faktör yoktur. Bu çalışmada, histopatolojik ve/veya sitolojik olarak tanı konmuş, 55 inoperabıl KHDAK’li hastada lökositoz, trombositoz ve serum vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) seviyeleri ve bunların prognostik değeri araştırıldı. Hastalar lökositoz ve/veya trombositoza sahip olanlar ve olmayanlar diye iki gruba ayrıldı.Hem lökositozu hem de trombositozu olan hasta grubunda, serum VEGF düzeyleri kontrol grubuna (lökositozu ve/veya trombositozu olmayanlar) göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.016).Ayrıca, alt grup analizlerinde serum VEGF düzeyleri lökositozu ve/veya trombositozu olanlarda anlamlı olarak yüksek bulundu. Ancak, bu bulgunun prognozla ilişkisi gösterilemedi. 134 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P007 Risk faktörleri Relaps/ Refrakter Akut Lösemi Tedavisinde Hangisi Daha Masum? Ema mı, Yoksa Flag-Ida mı? Ü. Ozan1, F. Özkalemkaş1, R. Ali1, V. Özkocaman1, T. Özçelik1, İ. Ercan2, A. Tunalı1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstatistik Anabilim Dalı, Bursa 1 2 Relaps veya refrakter akut lösemi olgularının tedavisinde EMA ve FLAG-IDA protokolleri, başarılı remisyon oranları nedeniyle en çok tercih edilenlerdendir. Tedavi sürecinde ortaya çıkan uzun süreli ve derin nötropeni ile uzamış hospitalizasyonun kolaylaştırdığı enfeksiyonlar, morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde arttırmaktadır. Bu çalışmada, 1998-2005 yılları arasında kliniğimizde izlenen relaps ve refrakter olguların tedavisindeki EMA ve FLAG-IDA protokolleri, enfeksiyon riski açısından karşılaştırıldı. EMA alan 20 ve FLAG-IDA alan 28 olgu retrospektif olarak değerlendirildi ve iki hasta grubunun; yaş, cinsiyet, yandaş hastalık, tanı, de novo olup olmaması, sitogenetik analiz ve birinci komplet remisyon süresi gibi prognostik faktörler yönünden homojen oldukları istatistiksel olarak gösterildi. Tedavi rejimleri arasında, nötropeniye girme ve nötropenide kalma süreleri bakımından fark saptanmadı, ancak hastanede yatış süresinin EMA alan hasta grubunda daha uzun olduğu görüldü (Tablo 1). Bu iki kurtarma tedavisi sürecinde, nötropenik dönemde ortaya çıkan enfeksiyöz komplikasyonlar karşılaştırıldı. Hasta grupları arasında FUO, pnömoni, fungal enfeksiyon, sepsis, gastrointestinal sistem enfeksiyonu, cilt enfeksiyonu ve diğer enfeksiyonlar (tonsillit, sinüzit, flebit, kateter enf) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 2). Hayati risk oluşturan enfeksiyonlar, EMA alan hastaların %60’ında (n:12) ve FLAG-IDA alan hastaların %60.7’sinde (n:17) gözlendi (p= 1.00). EMA grubunda 5 ve FLAG-IDA grubunda 7 olgu enfeksiyon nedeniyle kaybedildi (p=1.00). Kemoterapiye bağlı gelişen ve enfeksiyona zemin hazırlayan nötropenik enterokolit ve mukozit oranları arasında fark saptanmadı (sırasıyla p=0.294 ve 0.772). EMA grubundaki pnömoni ve sepsis olgularında; P. aeruginosa, A. baumannii, A. lwoffii ve Aspergillus flavus ve S. epidermidis izole edilirken, 1olguda hepatosplenik kandidoz ve 1 olguda akciğer tüberkülozu saptandı. FLAG-IDA grubunda da pnömoni ve sepsis olgularında; P. aeruginosa, A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, K. pneumoniae, K. oxytoca, E. coli, S. epidermidis, S. cohnii, Bacillus rumillus, Aspergillus flavus ve Candida tropicalis izole edildi. Tablo 1. Kemoterapi sürecindeki nötropeni sürelerinin ve toplam yatış süresinin karşılaştırılması EMA p FLAG-IDA (n: 20) (n: 28) 4.25±2.22 3.25±1.85 0.160 Nötropeniye girme süresi (gün) Nötropeni süresi (gün) 26.9±7.34 25.5±8.32 0.257 49.85±22.47 39.82±15.47 0.036 Toplam yatış süresi (gün) 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 135 Tablo 2. EMA ve FLAG-IDA tedavileri sırasında görülen enfeksiyonların karşılaştırılması EMA FLAG-IDA (n: 20) (n:28) FUO 4 9 8 13 Pnömoni 5 11 Fungal enf Sepsis 5 9 GİS enf 7 4 Cilt enf 3 0 Diğer enf 2 4 p 0.512 0.771 0.363 0.750 0.162 0.066 1.00 Sonuç olarak; EMA alan hastaların hastanedeki yatış süreleri FLAG-IDA alanlara göre daha uzun bulundu ve her iki tedavi rejiminin enfeksiyöz komplikasyonlar bakımından benzer risk profiline sahip oldukları saptandı. 136 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P008 Risk faktörleri Fluadarabinle Kombine Siklofosfamid 50 Yaş Üzeri KLL/Indolen Lenfomalı Hastalarda Enfeksiyon Açısından Güvenli midir? D. Yazman1, H. Akan 2 Burhan Nalbantoğlu Devlet Hastanesi, Hematoloji ve Onkoloji Servisi, Lefkoşa Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbni Sina Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara 1 2 Amaç: KLL ve indolen lenfomalı yaşlı hastalarda literatür ışığında fludarabinle siklofosfamid kombinasyonunun enfeksiyon, toksisite ve tedavi etkinliğinin dökümente edilmesidir. Metod: Ekim 2002-Şubat 2005 yılları arasında BUN, Cre değerleri normal ve kemik iliği supresyonu olmayan 16 indolen lenfoma ve KLL hastası retrospektif olarak değerlendirildi. Median yaşı 68.5 olan bu hastalara tedavide fludarabine 25 mg/m2/g iv; 1-3. günler her 4 haftada bir veya miyelosupresyonun düzelmesini bekleyerek, ve eşzamanlı siklofosfamid 250 mg/m2/g iv; 1-3. günler her 4 haftada bir uygulanmıştır. PCP yönünden TMP/SM ile tedavi başlangıcından başlayıp tedavi bitiminden en az 6 ay sonraya kadar profilaksi uygulanmıştır. Hastalarda gelişen enfeksiyonlar klinik olarak dökümente edilerek, kombine tedavinin enfeksiyon morbidite ve mortalitesinde sebep olabileceği artış, bu tedavi şeklinin toplam yanıtı etkileyişi one way anova ile test edilmiştir. Tartışma: Önceden tedavi almış hastalarda (n=12) toplam yanıt %66.7’tır. Önceden tedavi almamış hasta grubunda (n=4), toplam yanıt % 75’tir. NCI sınıflamasına göre 3-4. derece nötropeni 7 (% 43.75), 3-4. derece anemi 3 (%18.75), 3-4. derece trombositopeni 4 (%25) hastada gözlenmiştir. Onaltı hastada tedavinin başlangıcından itibaren bir yıl içinde geç herpetik reaktivasyon zona zoster dahil 47 enfeksiyon olayı gözlenmiştir. Ciddi enfeksiyon riskinin artmış olmadığı, fludarabinle yapılan bütün çalışmalara benzer şekilde toksisitenin esas olarak hematolojik toksisite olduğu saptanmıştır. Artmış toksisite trombositopeni olarak gözlenmiştir. Sonuç yorum: Fludarabin ve siklofosfamidle kombine tedavinin indolen lenfoma.KLL tedavisinde etkili olduğu ve diğer tedaviler ile daha genç yaş gruplarına göre enfeksiyonlar açısından kıyaslanabilir güvenlikte olduğu fakat bu yaş grubunda birincil tedavi olarak uygulandığında yaşam süresini uzatmadığı sonucuna vardık. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 137 P009 Risk faktörleri Piperasilin-Tazobaktama Bağlı Myelosupresyon Risk Faktörleri K. Aydın1, G. Özkaya2, M. Akova2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 1 2 Piperasilin-tazobaktam, güçlü anti-psödomonal, anti-anaerobik ve anti-gram-pozitif kokkal etkinliği nedeniyle, özellikle nosokomiyal infeksiyonlara yönelik antibakteriyel tedavide yaygın olarak tercih edilen ajanlardandır. Genellikle iyi tolere edilen ve diğer penisilinlere kıyasla yan etki açısından benzer bir profile sahip olan piperasilin-tazobaktamın, nötropeniye neden olabildiği klinik gözlemi üzerine, retrospektif bir çalışma yapılmasına karar verilmiştir. Son bir yıl içinde piperasilin-tazobaktam kullanımına bağlı olarak nötropeni gelişen 6 hastaya ait veriler retropektif olarak taranarak, bu antibiyotiğin kullanımıyla nötropeni gelişimi arasındaki ilişki aydınlatılmaya çalışılmıştır. 1 Ocak-31 Aralık 2005 yılları arasında piperasilin-tazobaktam kullanımına ikincil nötropeni gelişen 6 olgunun retropektif analizi yapıldı. Hastaların yaş ortalaması 40.3 yıl (26-59 yıl) ve 3’ü erkekti. Altta yatan hastalıklar mide karsinomu; kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve akut böbrek yetmezliği; diabetes mellitus, koroner arter hastalığı ve hipertansiyon; renal anjiyomyolipom ve tüberoskleroz; ve alt ekstremite skuamöz hücreli karsinomu idi. Bir hastaya gebelik nedeniyle sezeryan seksiyonu uygulanmıştı. Hastalara piperasilin-tazobaktam tedavisinin uygulanma nedenleri bir olguda Aeromonas hydrophila’ya bakteremi gelişimi, bir olguda Escherichia coli’ye bağlı yara yeri infeksiyonu varlığı, bir olguda intraabdominal infeksiyon varlığı, bir olguda amniyonit varlığı ve iki olguda gelişen nosokomiyal pnömoni varlığıydı. Hastalarda nötropeni antibiyotik tedavisinin başlanmasından ortalama olarak 13.5 gün (11-15 gün) sonra gelişti. Febril nötropeni tanısı konan hastaların dördüne meropenem, ikisine imipenem tedavileri verildi. Bu tedavi altında hastaların tümünde 48 saat içinde ateş yanıtı elde edildi. Piperasilin-tazobaktam, iyi etkinlik ve güvenilirlik profiline sahip bir ajandır. Fakat nadiren de olsa nötropeniye neden olabilir (1). Bu çalışmada nötropeni gelişimi açısından yaş ve cinsiyetin bir risk faktörü olmadığı fakat 10 günden uzun süreli kullanım sonrası nötropeni geliştiği gözlenmiştir. Piperasilin-tazobaktama bağlı nötropeni varlığında, bu antibiyotikle tedavi hemen sonlandırılmalı ve nötropeni yan etkisi olduğu şu ana kadar bildirilmemiş olan meropenem ilk tercih olarak kullanılmalıdır. Alternatif olarak, düşük olasılıkla nötropeniye neden olduğu bilinen imipenem de kullanılabilir (2). Özellikle kemoterapilere ikincil gelişen febril nötropeni atakları sırasında da yaygın olarak kullanılan bu ilacın, düşük olasılıkla olsa da, nötropeni gelişimi açısından paradoksik etkiye sahip olduğu unutulmamalıdır. 138 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P010 Epidemiyoloji Febril Nötropenik Olgularımızda Gözlenen İnfeksiyonlar ve Tedavi Cevapları E. Şahin1, Ö. Kandemir1, N. Tiftik2, A. Kaya1 Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Mersin 2 Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Mersin 1 Amaç: Nötropenik ateş tanısıyla izlenen hastalarda, infeksiyon kaynaklarının belirlenmesi ve empirik başlanan tedaviye yanıt oranlarının değerlendirilmesi. Metod: Nisan 2004-Aralık 2005 tarihleri arasında hastanemizde yatırılarak izlenen toplam 81 febril nötropenik olgu ve bunlarda gelişen 165 atak gözden geçirildi. Değerlendirmeye sadece olguların ilk atakları alındı. Tüm olgularda risk grubunu belirlemede MASCC skorlama sistemi kullanıldı. Başlanan empirik tedaviler, tedavide yapılan modifikasyonlar ve tedavi başarısı değerlendirildi. Tedavinin başarısı analizlerde ‘tedavi başarılı’ veya ‘tedavi başarısız (modifikasyonla başarılı veya başarısız)’ olarak iki grupta incelendi. Bulgular ve Sonuç: Çalışmaya alınan 81olgunun 37’si kadın, 44’ü erkek, yaş ortalamaları 44.76 ± 16.8 (16-85) idi. Olguların 56’sında altta yatan primer hastalık hematolojik malignensi, 25’inde solid tümördü. MASCC skorlama sistemine göre atak sırasında hastaların 44’ü düşük risk, 37’si yüksek riskli grupta yer almaktaydı. Nötrofil sayısı ortalama 152.78± 207.27(0-694), nötropeni süresi 8.62± 5.29 (2-22), ateş süresi 6.5± 4.95 (2-25) gün olarak saptandı. Hastaların 33’ünde tanı klinik olarak, 23’ünde mikrobiyolojik olarak konulurken, 25’inde ise ateşin nedeni bulunamadı. Klinik ve mikrobiyolojik olarak konulan tanılar ve hasta sayıları tablo 1’de verilmiştir. Tablo 1. Klinik ve mikrobiyolojik olarak konulan tanılar ve hasta sayıları Tanı ASYE ÜSYE (n) (n) Klinik 12 Mikrobiyolojik 4 10 IYE (n) 5 3 Cilt-yd Perianal Bakteriyemi Özefagial Orofarengial Peritonit Pulmoner enfeksiyonu infeksiyon (n) kandida enf kandida enf (n) tbc (n) (n) (n) (n) (n) 5 1 3 9 1 1 1 1 n=hasta sayısı, ASYE; alt solunum yolu enfeksiyonu, ÜSYE; üst solunum yolu enfeksiyonu, yd; yumuşak doku, tbc; tüberküloz Olguların 10’unda ateşli atak takibi sırasında sekonder bir infeksiyon gelişti. Bu infeksiyonlar; 3 olguda cilt yumuşak doku infeksiyonu, 3 olguda oral herpetik infeksiyon, 1 olguda oral kandida infeksiyonu, 1 olguda hepatosplenik kandidiyaz, 1 olguda fungal splenik apse ve 1 olguda da kandida özefajiti şeklindeydi. Empirik tedavide monoterapi olarak en sık karbenemler (47 olguda) kullanıldı, 3 olguda ise sefepim tek başına kullanıldı. Diğer olgularda ise kullanılan tedaviler ve hasta sayıları; seftazidim+amikasin 5 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 139 olguda, piperasilin/tazobaktam + amikasin 4 olguda, sefepim + vankomisin 15 olguda, imipenem+teikoplanin 2 olguda, piperasilin/tazobaktam + teikoplanin + asiklovir 1 olguda, meropenem+vankomisin 1 olguda, sefepim+amikasin 1olguda, piperasilin tazobaktam+amphoterisin B 2 olguda kullanıldı. Hastalara glikopeptidler, antifungal ve anti-viral ilaçlar endike olduğu durumda başlandı. Tedavi başarısı genel olarak değerlendirildiğinde 46 hastada başarılı bulunurken, 35 hastada başarısız saptandı. Başarısız dağerlendirilen olguların 9’u modifikasyonla başarılı bulundu. Olgularımızın 4’ü kaybedildi. 140 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P011 Epidemiyoloji Akut Lösemili Çocuklarda Febril Nötropenide İzlem ve Tedavi G. Nihan Celeboğlu¹, T. Revide Şaylı¹, V. Koşan Çulha¹, G. Uysal² ¹Sağlık Bakanlığı Dışkapı Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji, Ankara ²Sağlık Bakanlığı Dışkapı Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları, Ankara Amaç: Hastanemizde izlenen nötropenik ateş ataklarında enfeksiyon etkenlerini ve tedavi şemalarının başarısını değerlendirerek önümüzdeki yıllar için bir protokol oluşturulmasına katkıda bulunmak. Metod: Ocak 2000.Aralık 2004 tarihleri arasında tanı alan ve takip edilen 68 akut lösemili çocukta 183 nötropenik ateş atağı incelendi. Ataklar enfeksiyon odakları, etkenler, ampirik tedavi şemaları, tedavi modifikasyonları, destek tedaviler, tedavi toksisitesi ve sekonder enfeksiyonlar açısından değerlendirilerek tedavi başarısı üzerine etkili faktörler incelendi. Bulgular: Çalışma grubumuzda ortalama atak sayısı 2.7±1.62/hasta (1-9) bulundu ve %81’ini ALL’li hastaların oluşturmasına bağlı olarak atak sayısı bu grupda fazlayken, ortalama atak sayısı AML’li hastalarda daha fazlaydı. Atakların %33.4’ünün aktif hastalık döneminde, %66.6 ‘sının idame tedavisinde geliştiği görüldü. Atakların % 50.8’inde ağır nötropeni vardı. %39.3’ünde enfeksiyon odağı bulunmazken, sıklıkla rastlanan enfeksiyon odağı mukozalardı. ANS’na göre klinik enfeksiyon odakları arasında farklılık saptanmadı. Atakların % 15.2’sinde etken mikrobiyolojik olarak tanımlandı, %71.4 oranında Gram(-) bakterilerdi. Sıklıkla da E.coli izole edildi. Koagulaz negatif stafilokok sıklıkla saptanan Gram(+) etken oldu. En sık uygulanan ampirik tedavi, ikili antibiyotik (seftazidim-amikasin) şemasıydı (%67.6). Başlangıç tedavisine uygulanan ilk modifikasyonlar çeşitli şekillerde olmak üzere 98 atakta ve % 55 oranında glikopeptid eklenmesi şeklindeydi. Ampirik tedaviler arasında modifikasyon oranları yönünden anlamlı farklılık saptanmadı. ANS< 100/ mm³ olan ataklarda %62.4 bulunan ampirik tedavi modifikasyon oranı, ANS >100/ mm³ olan ataklara göre (%44.4) anlamlı yüksek bulundu. Enfeksiyon dökümantasyon şeklinin ampirik tedavi modifikasyonu üzerinde anlamlı etkisi saptandı. Modifikasyon uygulanan atakların %43’ünde ikinci modifikasyona ihtiyaç duyuldu sıklıkla da neden ateşin 7. günde hala devam etmesiydi. Ateş başvuru süresi, ANS, enfeksiyon dökümantasyon şekli ikinci modifikasyon üzerine etkili bulundu. Ataklarda ateşin kontrol süresi ortalama 5.68 ± 3.57 gündü (2-20). Ateş kontrol ve nötropeni kontrol süresi arasında anlamlı ilişki saptandı. Relapsdaki ataklarda ve G-CSF alanlarda ateş, nötropeni kontrol süresi ve hastanede yatış süreleri anlamlı yüksek bulundu. 176 atağın ateşi ve nötropenisi kontrol altına alındı, genel tedavi başarısı % 96 saptandı. İzlemde 7 hasta kaybedildi. Ancak 3 tanesi infeksiyon dışı nedenlerle kaybedildiğinden mortalite oranı %2.2 bulundu. Sonuç: Bu çalışma bölümümüzde Gram(-) etkenlerin sorun oluşturduğunu ve seftazidim-amikasin kombinasyonunun febril nötropenide etkin bir ampirik antimikrobiyal tedavi olabileceğini göstermektedir. Çalışmamızda her ne kadar tedavi maliyeti değerlendirilmese de bedel-etkinlik bakış açısının giderek önem kazandığı günümüz şartlarında ampirik tedavinin ve tedavi değişikliklerinin hasta risk kriterlerine göre planlanması ile maliyet azaltılabilir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 141 P012 Epidemiyoloji Karadeniz Teknik Üniversitesi Hematoloji Kliniğinde İzlenen Febril Nötropeni Ataklarının Değerlendirilmesi K. Aydın1, M. Yılmaz2, M. Sönmez2, F. Aksoy1, G. Yılmaz1, E. Akdoğan2, E. Sözen1, H.R. Taylan1, A. Durmuş2, N. Sucu1, İ. Köksal1, S. Bedii Omay2, E. Ovalı2 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Trabzon 2 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Haskalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Trabzon 1 Mart 2003-Kasım 2005 tarihleri arasında, ileriye yönelik olarak Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji kliniğinde izlenen 69’u erkek 64’ü kadın olmak üzere toplam 133 hematolojik maligniteli (AML, ALL, NHL, HL ve diğer) hastada gelişen, 217 febril nötropeni atağı değerlendirilmiştir. Hastaların 74’ünde bir, 35’inde iki, 15’inde üç, 7’sinde dört febril nötropeni atağı izlenmiştir. Bu atakların 102’sinde piperasilin/tazobaktam, 91’inde ise sefepim amikasinle kombine edilmiş olup, diğerlerinde çeşitli kombinasyonlar ile tedaviye başlanmıştır. Atakların %18.4’ü mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyon, %27.6’sı klinik olarak tanımlanmış infeksiyon, %53.9’u da orijini bilinmeyen ateş olarak sınıflandırılmıştır. Kan kültürlerinden izole edilen 25 mikroorganizmanın %36’sı Gram negatif, %36’sı Gram pozitif bakteri, %28’i fungustu. Piperasilin/tazobaktam veya sefepimin amikasinle kombine edildiği 193 atağın tedavisi tamamlandığında %88.1’inde ateş kontrol altına alınmıştır. Piperasilin/tazobaktam-amikasin başlanan febril nötropenik atakların %90.1’inde, sefepim-amikasin başlanan febril nötropenik atakların %85.7’sinde ateş kontrol altına alınmıştır. Piperasilin/tazobaktam-amikasin başlanan atakların %42.1’inde, sefepim-amikasin başlanan atakların da %50.5’inde tedavi modifikasyonuna gerek olmadan tedavi yanıtı alınmıştır. Her iki tedavi grubu istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Sonuç olarak, önemli oranda mortalite ve morbiditeye neden olan febril nötropenik ataklarn tedavisinde, başlamış olduğumuz her iki grup kombinasyon tedavisi ile ateşi kontrol altına alma açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilememiştir. 142 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P013 Epidemiyoloji Febril Nötropenik Hastalarda Antimikrobiyal Kemoterapi-Ön Çalışma S. Hoşoğlu, A. Altıntaş, M. Faruk Geyik, C. Üstün, O. Ayyıldız, C. Ayaz Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Onkoloji Bilim Dalı, Diyarbakır Amaç: Hastanemizde izlenen, kemoterapi uygulanan kanserli hastalarda gelişen febril nötropeni atakları ve uygulanan antibiyotik uygulamalarının değerlendirilmesi Metod: Mart 2005- Ocak 2006 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Hastanesi kliniklerinde yatırılarak takip edilen kanser hastalarında gelişen febril nötropeni atakları ve uygulanan antimikrobiyal tedavi retrospektif olarak değerlendirildi. Bulgular: Bu dönemde 60 hastanın 78 febril nötropeni atağı takip edildi. Hastaların 42‘si (% 70,0) erkek, 18’i (% 30,0) kadındı ve yaş ortalamaları 37,1 ± 17,1 yıl idi. Primer tanı; 34 hastada (% 56,7) AML, 11 hastada (% 18,3) ALL, sekiz hastada (% 13,3) solid tümörler, dört hastada (% 6,7) lenfoma ve üç hastada (% 5,0) malinite dışı etyoloji şeklindeydi. Ortalama nötropeni süresi 14 gün (5-21 gün arasında), ortalama ateş cevabı 2,5 gün (1-11 gün arasında) bulundu. Hastaların 21’ine (% 26,9) klinik olarak tanımlanmış enfeksiyon ve geri kalan 57’sinde (% 73,1) ise nedeni bilinmeyen ateş olarak kabul edildi. İnfeksiyon odağı olarak en sık alt solunum yolları (n=18; % 23.1) ve üriner sistem (n=7; % 9,0) bulundu. Ataklardan ikisinde enfeksiyon mikrobiyolojik olarak dökümente edildi (% 2,6). Hastane kaynaklı enfeksiyon 21 hastada gelişti. Bunlardan 11’i pnömoni, altı bakteremi/sepsis, ikisi kateter enfeksiyonu ve ikisi de cilt enfeksiyonu idi. MASCC skorlamasına göre; febril nötropeni ataklarının 60’ı (% 76,9) düşük riskli, 18’1 (% 23,3) ise yüksek riskli olarak kabul edildi. Hastalardan 5’i (% 6,4) febril nötropeni atağı sırasında kaybedildi. Atakların ikisinde Amoksisilin/klavunat + siprofloksasin, 24’inde Seftazidim, 37’sinde karbapenem, 12’sinde Piperasilin-Tazobaktam, üç olguda sefaperazon-Sulbaktam ilk başlanana tedavi idi. Atakların 42’sinde glikopeptit, 38’inde antifungal ajanlar tedaviye eklendi Sonuç ve Yorum: Febril nötropenide enfeksiyon gelişmesinin önlenmesi sadece antimikrobik kullanımı ile mümkün değildir. Daha etkin olabilmek için koruyucu tedbirler ve yardımcı tanı yöntemlerine ağırlık verilmesi gerekmektedir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 143 P014 Epidemiyoloji İç Hastalıkları Servislerinde Santral Kateter İlişkili Kan Dolaşımı İnfeksiyonlarının Sürveyansı D. Nakas1, H. Zengin1, G. Yıldırım1, N. Ünal Kantar1, B. Aydınoğlu1, Y. Çetinkaya Şardan2 Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi İnfeksiyon Kontrol Hemşiresi Hacettepe Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi 1 2 Giriş: Sürveyans hastane infeksiyon kontrol programlarının temelini oluşturur. Standart bir yöntem kullanılarak prospektif sürveyans yapılması durumunda yıllar içinde birbiri ile ve benzer merkezler ile kıyaslanabilecek veri elde edilmesi mümkün olur. Santral kateter takılan hastalarda, kateter ilişkili kan dolaşımı infeksiyonu (KDİ) gelişme riski yüksektir. Günümüzde sadece yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalarda değil, normal servislerde izlenen çok sayıda kritik hastada da (hematoloji-onkoloji hastaları başta olmak üzere) santral kateter kullanılmaktadır. İç Hastalıkları Servislerinde izlenen hastaların yaklaşık %70’ini hematojen ve solid malignansiler oluşturmakta ve bu hastalarda çok sık santral kateter kullanılmaktadır. Yöntem: 2005 yılında Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi İç Hastalıkları Servislerinde, standart NHSN (National Healthcare Safety Network) sürveyans yöntemi kullanılarak santral kateter ilişkili KDİ sürveyansı yapılmasına başlanmıştır. Servisler hafta içi hergün bir infeksiyon kontrol hemşiresi tarafından ziyaret edilerek, santral kateteri olan hasta sayısı, serviste yatmakta olan hasta sayısı standart bir forma kaydedilmiş, hastalar günlük infeksiyon belirti ve bulguları yönünden izlenmiş, santral kateter ilişkili KDİ tanısı için CDC (Centers for Disease Control and Prevention) tanı kriterleri kullanılmıştır. Veriler NOSONLINE programında kayıt altına alınmıştır. Sonuçlar: İç Hastalıkları Servislerinde 2005 yılına ait santral kateter ilişkili KDİ hızları aşağıdaki tabloda sunulmuştur. 1 Ocak – 31 Aralık 2005 Santral Kateter İlişkili Kan Dolaşımı İnfeksiyonu Hızları Servis Sayı Hız Alet Kullanım Günü (AKG) Alet Kullanım Oranı (AKO) İç Hastalıkları 1 İç Hastalıkları 2 İç Hastalıkları 3 Onkoloji İnfeksiyon Hastalıkları Toplam 10 8 13 2 0 33 6.71 7.32 3.72 1.21 0 4.15 1490 1093 3492 1657 226 7958 0.20 0.15 0.26 0.18 0.10 0.20 Sayı: Santral kateter ilişkili KDİ sayısı Hız: Santral kateter ilişkili KDİ hızı = (santral kateter ilişkili KDİ sayısı/Kateter kullanım günü) x 1000 AKG: Araç (santral kateter) kullanım günü; AKO: Araç (santral kateter) kullanım oranı (Araç kullanım günü/hasta günü) Tartışma: İç Hastalıkları Servisleri arasında en düşük santral kateter ilişkili KDİ hızının Onkoloji Servisi’ne ait olduğu görülmüştür. Bunun onkoloji hastalarında infeksiyon riski diğer kateterlere oranla daha düşük olan port kullanımının daha sık olmasından ve kateter bakım ıile ilgili farklılıklarından kaynaklandığı düşünülmüştür. Literatür bilgileri ile kıyaslandığında tüm servislerde (İnfeksiyon Hastalıkları hariç) santral kateter kullanım oranlarına göre santral kateter ilişki KDİ hızlarının beklenenden yüksek olduğu 144 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P015 Epidemiyoloji Febril Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Etkenleri ve Antibiyotik Duyarlılıkları E. Şahin1, G. Ersöz1, G.Emektaş2, A. Kaya1 Mersin Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Mersin 2 Mersin Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Mersin 1 Amaç: Febril nötropenik hastalarımızda infeksiyona neden olan mikroorganizmaları ve direnç paternlerini irdelemek. Metod: Nisan 2004- Aralık 2005 tarihleri arasında hastanemizde takip edilen 165 febril nötropenik atak incelendi. Ataklar sırasında olgulardan örnekler alınarak, standart prosedürle mikrobiyolojik incelemeler yapıldı. Bakteriyel izolatların tanımlanmasında API Rapid ID 32 kullanıldı. Antibiyotik duyarlılıkları disk difüzyon yöntemi ile ve genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL) üretimi çift disk sinerji testi ile araştırıldı. Bulgular: Olguların %54.4’ü erkek, %45.6’sı kadın ve yaş ortalaması 44.76’dı (16-85). Olguların %69.1’inde altta yatan hastalık hematojen, %30,9’unda solit malignite idi. Febril nötropenik atakların ancak %20’sinde etken izole edildi. Üreme olan örneklein 24’ü kan, 10’u balgam, 9’u boğaz sürüntüsü, 7’si idrar, 3’ü apse, 2’si intravasküler katater, biri doku sürüntüsü, bir asit sıvısı ve bir gaita idi. Kültürlerin 58’inden 63 mikroorganizma izole edildi. Gram-pozitif bakteriler % 44.4 oranı ile en sık izole edilen mikroorganizmalardı. Gram-negatif bakteri %36.5, Candida cinsi mantarlar %17.5 ve tuberkuloz basili %1.6 oranında izole edildi. İzole edilen mikroorganizmalar ve dağılımı tablo 1’de görülmektedir. Tüm izolatlar sıklık sırasına göre incelendiğinde ise Escherichia coli %20 oranında en sık izole edilen mikroorganizma idi. Stafilokoklar (n=24) arasında metisilin direnci irdelendiğinde S.aureus’lar %75, koagulaz-negatif stafilokoklar %50 oranında dirençli saptandı. Sadece bir olgudan vancomisin dirençli Enterokok (VRE) izole edildi. Gram-negatif bakterinin (n=23) 6’sı (%26) GSBL üretiyordu ve hepsi E.coli olarak isimlendirildi. Gram negatif bakterilerin en duyarlı olduğu antibiyotik grubu karbapenemlerdi (%91.3) (Tablo 2). İzole edilen kandidaların (n=11) 7’si C.albicans, 3’ü C.glabrata ve biri C.parapsilosis olarak tanımlandı. Sonuç: Febril nötropenik olgularımızın yarıya yakınında Gram-pozitif bakteriler sıklıkla izole edilmekle birlikte, E.coli en sık infeksiyon etkeni olarak karşımıza çıkmaktadır. GSBL üreten bakterilerin hepsini de E.coli oluşturmaktadır. Gram pozitif koklarda henüz glikopeptid direnci önemli bir sorun olmamakla birlikte, VRE etken olarak izole edilmesi bununla ilgili sürekli sürveyans yapılması gerekliliğini ortaya koymuştur. Etkenlerin dağılımı ve antibiyotik duyarlılık paternlerinin bilinmesi ampirik tedavilerin seçiminde en yol gösterici paramatrelerden biridir. Çok ilaca dirençli suşların %10’a yakın oranda olması daha yakın sürveyans ve yeni antibiyotik politikaları geliştirilmesi gerililiğini ortaya koymaktadır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 145 Tablo1. İzole edilen mikroorganizmalar (n=63) Mikroorganizma Sayı % Escherichia coli 13 20.6 Candida spp. 11 17.4 Metisiline dirençli koagulaz-negatif Stafilokok 8 12.7 Metisiline duyarlı koagulaz-negatif Stafilokok 8 12.7 Metisiline dirençli S.aureus 6 9.5 Pseudomonas spp. 3 4.8 Klebsiella spp. 3 4.8 Enterococcus spp. 3 4.8 Metisiline duyarlı S.aureus 2 3.1 Acinetobacter baumannii 1 1.6 Stenotrophomonas maltophilia 1 1.6 Burkholderia cepecia 1 1.6 Proteus spp. 1 1.6 Streptococus pneumonia 1 1.6 Mycobacterium spp. Toplam 1 63 1.6 100 Tablo2. Gram-negatif bakterilerin çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları (n=23) Antibiyotik Sayı % Piperasilin Seftriakson Seftazidim Sefepim İmipenem Meropenem Gentamisin Amikasin Siprofloksasin 26 56.5 17.4 65.2 91.3 91.3 56.5 86.9 82.6 146 6 13 4 15 21 21 13 20 19 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P016 Epidemiyoloji Maligniteli Hastaların Kan Kültürlerinden İzole Edilen Mikroorganizmaların Sıklığı ve Direnç Paternleri E. Şenol1, Ö.Güzel1, Ç.Erol1, G. Sucak2, M. Yağcı2, Z. Akı2 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları, Ankara Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara 1 2 Amaç: Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları laboratuvarında Ocak 2005- Aralık 2005 tarihleri arasında maligniteli hastalardan izole edilen mikroorganizmaların sıklıkları ve direnç paternlerinin incelenmesi. Metod: Ocak 2005-Aralık 2005 tarihleri arasında Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları laboratuvarımıza gelen, maligniteli hastalardan alınan kan kültürleri örnekler analiz edilmiştir. Toplam 210 maligniteli hastadan alınan 1889 kan kültür sonuçları değerlendirilmiştir. Sonuç: Maligniteli hastalardan alınan kan kültür analizi sonucunda 151 maligniteli hastadan toplam 309 mikroorganizma izole edilmiştir. Kan kültürlerinden toplam elde edilen mikroorganizmalardan Gram pozitif bakteriler (n:233, %75.4) etken olarak ilk sırada tespit edilmiştir. İkinci sıklıkta (n:67 %21.7) oranla gram negatif bakteriler etken olarak tespit edilmiştir. Üçüncü sıklıkta candida (n:9, %2.9) tespit edilmiştir Tüm mikroorganizmalar sıklık sırasına göre incelendiğinde ise. en sık CNS (Koagülaz negatif stafilokok) (n= 162, %52.4) ve ikinci sıklıkta ise E.coli (n=27 % 8.7) saptanmıştır. Gram pozitif mikroorganizmalardan izole edilen CNS’lerde metisilin direnci %74 saptanırken bu oran S.aureus için %50 olarak tespit edilmiştir. CNS ve S.aureus için sırasıyla, kinolon direnci (ciprofloksasin/levofloksasin) %32.7%35, aminoglikozid direnci (amikasin/gentamisin) %47.5-%25, ko-trimoksazol direnci %46.9-%40, rifampisin direnci %37-%20, tetrasiklin direnci %22.2-%15 olarak saptanmıştır. Stafilokok ve enterokok izolatların hiçbirinde glikopeptid direnci(vankomisin/teicoplanin) saptanmamıştır. Gram negatif mikroorganizmalar ise % 21.7 (n= 67) oranında saptanmış olup, izole edilen mikroorganizmalar içerisinde en sık olarak E.coli %40.2 (n:27), ikinci sıklıkta Klebsiella türleri ve pseudomonas türleri %16.4(11) eşit sayıda tespit edilmiştir. E.coli izolatlarında kinolon direnci (ciprofloksasin/ levofloksasin) %59.2 oranında ve ko-trimoksazol direnci %33.3 saptanmıştır. E.coli ve Klebsiella spp karbapenem (imipenem/ meropenem) direnci saptanmazken, Pseudomonas türlerinde %9.1 oranında karbapenem direnci saptanmıştır. Tartışma: Bu sonuçlar merkezimizdeki maligniteli hastaların bakteriyemi spektrumunu ve direnç oranlarını göstermesi açısından önemlidir. İki yıl önce yaptığımız sürveyans çalışma sonucunda da kan kültür izolatları arasında ilk sırayı gram pozitif etkenlerin ikinci sırayı gram negatif etkenlerin ve üçüncü sırayı da kandidaların aldığı saptanmış olup bu sonuçlar karşılaştırıldığında sıralama değişmezken gram pozitif etkenlerde artışın devam ettiği, gram negatif ve kandida sıklığında ise azalmanın olduğu gözlenmiştir. Tüm zolatlar içinde etken sıralamasında da önceki yıllarda olduğu gibi ilk sırayı CNS ikinci sırayı E.coli almıştır. Ancak gram negatif etkenler arasında E.coli ve Pseudomonas spp oranlarında artış saptanmıştır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 147 P017 Epidemiyoloji Kök Hücre Transplant Alıcılarının Kan Örneklerinden İzole Edilen Mikroorganizmaların Dağılım ve Direnç Paternleri Ç.Erol, 1Ö.Güzel, 1E. Şenol, 2G. Sucak, 2A. Yegin, 2Z. Akı 1 Gazi Üniveristesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları, Ankara Gazi Üniveristesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara 1 2 Giriş: Bu çalışmada 30 aylık periyodda Kemik İliği Transplantasyon ünitesinde takip edilen hastaların kan örneklerinden izole edilen mikroorganizmaların dağılımı, sıklığı ve direnç paternleri analiz edilmiştir. Metod: 17 Eylül 2003- 31 Aralık 2005 tarihleri arasında GÜTF Enfeksiyon Hastalıkları klinik laboratuvarına gelen febril nötropeni epizotları sırasında alınmış kan örnekleri analiz edilmiştir. Duyarlılık sonuçları Kitby-Bauer disk difüzyon yöntemiyle NCCLS kılavuzlarına göre belirtilmiştir. Sonuçlar: Kan örneklerinden toplam 197 mikroorganizma izole edilmiştir. Gram pozitif mikroorganizmalar %73,6(n=145) oranında, gram negatif mikroorganizmalar %25,9 (n=51) oranında saptanmıştır. (Tablo 1) Sadece 1 kan örneğinde Candida spp. üremesi mevcuttur. Tablo 1. Kan örneklerinde izole edilen mikroorganizmaların dağılımı Gram pozitif mikroorganizmalar Gram negatif mikroorganizmalar Kandida türleri Toplam n % 145 51 1 197 73,6 25,9 0,5 100 En sık izole edilen mikroorganizma koagülaz negatif stafilokoklardır (CNS) (%56,3; n=111); bunları %7,6 (n=15) oranıyla Pseudomonas türleri ve %6,6 (n=13) oranıyla E.coli izlemektedir. Tablo 2. Kan örneklerinde en sık izole edilen 5 mikroorganizmanın dağılımı microorganisms Coagulase negative staphilococci (CNS) Pseudomonas spp. E.coli S.aureus Enterobacter spp. % 111 15 13 9 9 56,3 7,6 6,6 4,6 4,6 Tablo 3’te koagülaz negatif stafilokok ve S.aures izolatlarındaki direnç paternleri belirtilmiştir. Metisilin direnci CNS için %68,5 ve S.aureus için %55,6 olarak saptanmıştır. Hiç bir stafilokok türünde vankomisin direnci saptanmamıştır. 148 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Tablo 3. Kan kültürlerinden en sık izole edilen gram (+) mikroorganizmaların direnç paternleri (%) Mikroorganizma CİP/ LEV AN/ GN SXT RA TE CNS (n=111) 68,5 OX VA/ TEC 0 61,3 31,5 56,7 27,9 27,9 S.aureus (n= 9) 55,6 0 55,6 22,2 66,7 11,1 0 En sık izole edilen gram negatif mikroorganizmalar pseudomonas türleridir ve hiç bir pseudomonas türünde piperasilin-tazobaktam direnci saptanmazken karbapenem direnci %6,7, aminoglikozid direnci %13,3 bulunmuştur. E.coli izolatlarında aminoglikozid direnci %38.5, kinolon direnci %92,3 oranında saptanmıştır; piperasilin-tazobaktam direnci %15,4 iken karbapenem direncine rastlanmamıştır. (Tablo 4) Tablo 4. Kan kültürlerinden en sık izole edilen gram (-) mikroorganizmaların direnç paternleri (%) Microorganisms TIM FEP CAZ SCF SXT TZP 40 0 6,7 0 26,7 0 6,7 13,3 13,3 E.coli (n= 13) 76,9 46,2 30,8 7,7 30,8 15,4 0 92,3 38,5 Enterobacter spp. (n=9) 11,1 0 0 0 0 0 0 0 0 Pseudomonas spp. (n= 15) IPM CIP/ LEV AK/ GM Sonuç: Bu sonuçlar merkezimizdeki bakteryemi etkeni olan mikroorganizmaların dağılımı ve direnç paternlerini göstermesi açısından oldukça önemlidir. Merkezimizde en sık gram pozitif mikroorganizmalar ve bunlar içerisinde de en sık koagülaz negatif stafilokoklar izole edilmektedir. Özellikle kemik iliği transplant hastalarında yoğun olarak kullanılan damar içi kateterler gram pozitif enfeksiyonların sıklığını arttırmaktadır. Stafilokoklardaki metisilin direncinin yüksekliği de bu hasta grubunda kullanılan geniş spektrumlu antibiyotik tedavilerine ve hastanede yatış sürelerinin uzunluğuna bağlanabilir. Gram negatif izolatlar içerisinde en sık Pseudomonas türleri saptanmıştır; bu da hastaların uzun süreli yatışlarına bağlı hastane kaynaklı enfeksiyon sıklığının artışına ve hastaların derin immunsupresyonlarına bağlıdır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 149 P018 Epidemiyoloji Febril Nötropenik Hastalarda Bakteriyel Etkenler ve Antibiyotik Direnci: Ege Üniversitesi Deneyimi B. Kadıoğlu, N. Çetingül, M. Kantar, S. Aksoylar, F. Çilli, Ş. Aydemir, S. Kansoy Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir Febril nötropenik (FN) hastalarda görülen infeksiyonlarda eski yıllarda Gram negatif bakteriyel etkenler ağırlıklı iken (%60), günümüzde Gram pozitif etkenler daha ön plana çıkmıştır. Bu değişimle beraber sık antibiyotik kullanmak zorunda kalan onkoloji hastalarında, çoklu antimikrobiyal direnci de infeksiyon hastalıklarının sağaltımında ikinci bir önemli sorun olarak gündeme gelmektedir. Bu çalışmada, Ağustos 2002 ile Nisan 2003 arasında onkoloji ünitemizdeki FN olgularda kültür sonuçlarının irdelenmesi ve antibiyotik direnç durumunun ortaya konması amaçlanmıştır. Onyedi pediatrik hastada toplam 42 FN olay izlendi. Ateşli dönemde 63 pozitif kültür elde edildi. Bunların %57’ sinde Gram pozitif, %38’ inde Gram negatif ve %5’ inde fungal etken izole edildi. Gram negatif etkenlerde (Klebsiella spp, Escherichia coli, Enterobacter spp) ESBL pozitifliği %33,3 oranında saptandı. ESBL pozitif Klebsiella ve E.coli kökenleri karbapeneme duyarlı iken, diğer β-laktam antibiyotiklere dirençli idi. Klebsiella kökenlerinde aminoglikozid direnci %71,5 oranında iken E.coli kökenlerinde aminoglikozid direnci saptanmadı. Gram pozitif bakteriler içinde, enterokoklar, koagülaz negatif stafilokoklar (KNS), S.aureus ve S.viridans kökenlerinin hepsi glikopeptidlere duyarlı idi. KNS kökenlerinde %93 oranında metisilin direnci saptandı. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, Haziran 1999 ile Haziran 2002 yıllarına kıyasla son yıllarda kliniğimiz onkoloji ve transplantasyon ünitesinde Gram pozitif etkenlerin arttığı (%57’ e karşı %37), Gram negatif etkenlerin (%38’ e karşı %45) ve fungal etkenlerin (%5’ e karşı %18) azaldığı görüldü. Gram negatif bakteriler içinde aminoglikozidlere dirençli Klebsiella kökenleri ve Gram pozitif bakteriler içinde metisiline dirençli KNS kökenleri dikkati çekmiştir. Karbapenem ve glikopeptid dirençliliği saptanmamıştır. 150 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P019 Epidemiyoloji Ankara Onkoloji Hastanesinde Ocak 2005-Ocak 2006 Tarihleri Arasında Takip Edilen Kanser Hastalarının Febril Nötropeni Ataklarındaki Kültürlerin Değerlendirilmesi G. İskender1, K. Sayılır¹, C. Oğan¹, M. Çimentepe², A. Yenigün², M. Dağlı³ ¹Ankara Onkoloji Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Bölümü, Ankara ²Ankara Onkoloji Hastanesi Mikrobiyoloji Bölümü, Ankara ³Ankara Onkoloji Hastanesi Hematoloji Bölümü, Ankara Amaç: Febril nötropeni nedeni ile Ankara Onkoloji Hastanesinde Ocak 2005- Ocak 2006 tarihleri arasında takip edilen kanserli erişkin hastalardan, alınan kültürlerde üreme oranları ve üreyen ajanları saptamayı amaçladık. Metod: Onkoloji Hastanesinde yatarak tedavi gören erişkin kanserli hastalarda gelişen, febril nötropeni atakları sırasında alınan numuneler konvansiyonel yöntemlerle ekildi (kan kültürleri Bactec 9050 cihazında enkübe edilerek pozitif olanlar kanlı ve EMB besiyerine ekildi. İleri identifikasyon BBL yarı otomatik sistemleri ile yapıldı).Kan kültürleri ateş başlangıcında 30 dakika ara ile en az 2 adet (bir aerop ve bir anaerop)alındı ve ateşi devam edenlerde gün aşırı tekrarlandı. Bulgular: Febril nötropenik hastalarda pozitif kültür oranı %18.71 olarak saptandı (toplam numune sayısı 406 ve pozitif kültür sayısı 76). Alınan 99 kan kültüründen (eş zamanlı 2 adet) 21’inde (% 21.21) üreme saptandı. Bu dönem içinde kan kültürü haricinde 307 kültür alındı ve 55 ‘inde (%17.91) üreme görüldü. Enfeksiyon etkeni en yüksek oranda balgam (% 46.77) ve lezyon yeri (yara kültürü) kültüründe (%43.75) saptandı. Kan kültürlerinde üreme oranı % 21.21 ve bunlar içinde gram negatif ajan üreme oranı %57.14 ve gram pozitif ajan üreme oranı ise % 42.85 olarak bulundu. Kan dışındaki kültürlerde saptanan ajanlarda ise gram negatif ajan üreme oranı % 58,18 ve gram pozitif ajan üreme oranı % 16,36 ve mantar üreme oranı ise % 25,45 olarak saptandı. Tablo 1. Kan ve kan dışındaki kültürlerde üreme oranları Örnek Numune sayısı Pozitif kültür sayısı % kan idrar balgam boğaz yara gaita toplam 99 89 62 74 16 66 406 21 14 29 4 7 1 76 21.21 15.73 46.77 5.40 43.75 1.51 18.71 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 151 Tablo 2. Kan kültürlerinde üreyen ajanlar Örnek Gram (-) (%) Kan 12(%57.14) Gram (+) (%) 9(%42.85) Mantar (%) - Toplam 21 Tablo 3. Kan dışındaki kültürlerde üreyen ajanlar Örnek İdrar Balgam Boğaz Yara Gaita Toplam Gram (-) (%) 14(%100) 11(%37,93) 2(%50) 4(%57) 1(%100) 32(%58.18) Gram (+) (%) 4(%13,79) 2(%50) 3(%43) 9(%16,36) Mantar (%) 14(%48,27) 14(%25,45) Toplam 14 29 4 7 1 55 Sonuç: Kan kültürlerinde üreme oranı % 21,21 saptandı ki bu oran literatürdeki rakamlarla uyumludur. Bu dönem içinde kan kültürü haricinde % 17,91 üreme oranı saptandı yine bu oran da diğer merkezlerin sonuçlarına benzer değerlerdedir. Kan kültürlerinde gram negatif etken üreme oranı, gram pozitif etken üreme oranına kıyasla daha fazla bulunmuş(% 57,14 ve % 42,85). Kan dışındaki kültürlerde de gram negatif etken hakimiyeti görülmektedir(% 58,18 ve % 16,36). 152 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P020 Kan Kültürlerine Bir Yıllık Bakış Epidemiyoloji Ö. Arıkan Akan, S. Uysal Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi Merkez Laboratuarı, Ankara 2005 yılı süresince AÜTF Hematoloji Ana Bilim Dalı’ndan gelen kan kültürü örnekleri retrospektif olarak incelenmiş, kan kültürü alım teknikleri ve üreyen bakterilerle ilgili toplanan veriler kliniğe geri bildirim yapmak üzere derlenmiştir. 1 yıl süresince toplam 3876 kan kültürü laboratuvara gönderilmiştir. Bunun % 88’i ilk 6 ay içerisinde geri kalanı (471 adet) ise Hematoloji ABD’nin cebeci yerleşkesine taşınmasından sonraki dönem olan ikinci altı ay içerisinde laboratuvara ulaşmıştır. Örneklerin %8.28’i tek şişe olarak kabul edilmiştir. Örneklerin %14’ünde üreme saptanmıştır. Bunların sadece %2.2’si birden fazla mikroorganizma içermektedir. Üreme tespit edilen şişelerde CDC kriterleri ve hastaların klinik özellikleri de dikkate alınarak yapılan değerlendirmede üremelerin %67.4’ü etken, %31.49’u kontaminant olarak yorumlanmıştır. Kalan %0,92’sinde üremeler değerlendirilememiştir. Tüm üremeler gözönüne alındığında kontaminasyon oranı ilk 6 ayda %4.2, ikinci 6 ayda %6.1 olarak bulunmuştur. Cilt flora bakterileri dışarıda tutulduğunda üreyen mikroorganizmaların %73.4’ünü gram pozitif bakteriler, %23.8’ini gram negatifler, %2.79’unu ise mantarlar oluşturmaktadır. Gram pozitif bakteriler arasında en büyük çoğunluğu içeren koagülaz negatif stafilokokların %40’ı kontaminasyon olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmada gram pozitif bakterilerin üreme oranları yüksek görünmekle birlikte kültürlerde elde edilen mikroorganizmaların sadece dökümü yapılmıştır. Mikroorganizma oranları hasta bazında etkenlerin dağılımını vermemektedir. Dolayısıyla bakteriyemi etkenleriyle ilgili net veriler oluşturmamaktadır. Hematoloji Bilim Dalında kan kültürlerindeki kontaminasyon düşük düzeydedir. Ancak klinik dışı yatan hematoloji hastalarında %5’i aşan oranlar izlenerek ilgili kliniklere eğitim düzenlenebilir. Tek kan kültürü gönderme oranı uyarılarla aşağıya çekilmeli, gönderilen kan miktarı arttırılmalıdır. Koagülaz negatif stafilokok üremelerinde kontaminasyon olasılığı yüksek olduğundan bu üremelerin yorumlamasında hastanın kliniğine ayrıca dikkat edilmelidir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 153 P021 Epidemiyoloji Renal Transplant Uygulanan Hastalarda Fırsatçı Posterior Üvea Enfeksiyonları R.A. Yaycıoğlu1, Y.A. Akova1, G. Yılmaz1, Ö.K. Azap2, M. Haberal3 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 3 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Ankara 1 2 Amaç: Tek merkezde 10 yıllık süre içerisinde takip edilen renal transplant hastalarında tanı konulan posterior üvea enfeksiyonlu olguları tarif etmek. Yöntem: Çalışmaya renal transplantasyon uygulanan 1156 hasta dahil edildi. Hastaların beşinde posterior üvea enfeksiyonu tanısı konuldu. Tanılar 2 olguda akut retina nekrozu, 1 olguda sitomegalovirüs retiniti, 1 olguda nokardia koryoretiniti ve 1 olguda tüberküloid granülom şeklindeydi. Bu olguların detaylı bilgileri verildi. Bulgular: Beş olgunun yaşları 27 ile 55 arasında değişiyordu. Renal transplantasyon ile üveal enfeksiyon arasında geçen süre 7 ay ile 16 yıl arasında değişmekteydi. Posterior üvea enfeksiyonu geliştiğinde tüm olgular immunosupressif tedavi altındaydı. Akut retina nekrozu olgu I ve II’de sırasıyla transplantasyondan 2 ve 3 yıl sonra gelişti. Her iki olguda fundus muayenesinde orta derecede vitritis ve yaygın retinit ile uyumlu sarı beyaz lezyonlar izleniyordu. Sitomegalovirüs retiniti tanısı alan Olgu III transplantasyonu takiben 7. ayda sağ gözünde yaygın hemoraji ve beyaz eksüdalar, periflebit ve perivasküler kılıflanma bulguları ile geldi. Olgu IV’ün makülanın üst temporal bölgesinde yerleşen keskin sınırlı, sarı-beyaz kabarık koroid lezyonunun ince iğne aspirasyon biyopsisi sonucunda nokardia enfeksiyonu tanısı konuldu. Olgu V’in sağ gözünün fundus muayenesinde optik diskin üst kısmında yerleşen küçük hipopigmente koroidal lezyon görüldü. Bu lezyon koroidal tüberküloid granülom tanısı aldı. Sonuç: Koryoretinal fırsatçı enfeksiyonlar renal transplantasyon sonrası herhangi bir zamanda gelişebilir. Bu sebeple böbrek nakli yapılmış her olgunun ömür boyu düzenli göz muayenelerinin yapılması önemlidir. 154 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P022 Febril Nötropenili Hastalarda Cefepim ve Amikasin Kombinasyonu Sonuçları Empirik tedavi İ. Bayram1, F. Erbey1, D. Alabaz2, Ü. Sızmaz Çelik2, A. Tanyeli1 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, Adana Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Enfeksiyon Bilim Dalı, Adana. 1 2 Bu çalışmaya, Kliniğimizde takip ettiğimiz malign hastalığı nedeniyle kemoterapi alan ve sonrasında febril nötropeni (FEN) atağı geçiren 25 hasta alındı. Cefepim (100 mg/kg/gün) ve amikasin (15 mg/kg/ gün) başlandı. Hastaların 13 (%52)’ü erkek, 12 (%48)’si ise kız çocuğu idi. Sekiz hastada (%32) solid tümör varken, 17 hasta (%68) ise lösemi nedeniyle takip edilmekteydi. Ortalama yaşları 79,9 ± 40,4 (12168) ay idi. Hastaların 12 (%48)’sinde akciğer enfeksiyonu, 10 (%40)’unda mukozit, dokuzunda (%36) gastroenterit, yedisinde (%28) üst solunum yolu enfeksiyonu ve bir hastada ise idrar yolu enfeksiyonu saptandı. Bu hastaların ortalama yatış süreleri 11,13 ± 8,3 (5-36) gün, ortalama FEN süreleri ise 7,24 ± 2,6 (4-13) gün idi. Solid tümörü olan hastalarda ortalama FEN süresi 7,88 ± 3,8 (5-16) gün iken lösemi nedeniyle takip edilenlerde ise 6,94 ± 2,5 (4-13) gün olup, bu fark istatistiksel olarak önemli değildi (p>0.05). Hastaların %40 (10 hasta) bu ampirik kombinasyona yanıt vermesine rağmen, yanıt alınamayan hastalara üçüncü günün sonunda glikopeptid (15 hasta), 5. günün sonunda ise antifungal (7 hasta) tedaviye eklendi. Daha sonraki klinik ve laboratuar bulguların sonucunda ise üç hastanın (%12) cefepim + amikasin kombinasyonu meropenem (2 hasta) ve seftazidimle (1 hasta) değiştirildi. Bu çalışmaya alınan hastaların tümü taburcu edildi. Sonuç olarak; kanser kemoterapisi sonrasında gelişen FEN’de cefepim + amikasin kombinasyonu %88 oranında başarılı olduğunu ve FEN’in ampirik tedavisinde bir seçenek olarak başalanabileceğini düşünmekteyiz. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 155 P023 Empirik tedavi Sefepim ya da Piperasillin/Tazobaktam ile Çocuk Febril Nötropenili Olguların Başlangıç Emprik Antimikrobiyal Tedavisi: Prospektif, Randomize Bir Çalışma V. Uygun, G. Tezcan, A. Yeşilipek, V. Hazar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı, Antalya Bu prospektif ve randomize çalışmanın amacı, kanser tanılı ve febril nötropenisi (FEN) olan çocuk olguların emprik antimikrobiyal başlangıç tedavisinde, Sefepim (CFP) ile Piperasillin/Tazobaktam (PTZ) tekli tedavilerini etkinlik açısından karşılaştırmaktır. Mayıs-2005 ile Ocak-2006 arasında bölümümüzde izlenen 43 çocuk (22K/31E) kanser olgusunda gelişen 75 FEN atağında (46lösemi, lenfoma/29 solid tümör), randomize olarak CFP ya da PTZ kullanıldı. Bazı hastalar her iki ilaç kolunda da birden fazla yer aldılar. Her bir FEN atağı, mutlak nötrofil sayısı, mutlak monosit sayısı, ateşli geçen gün sayısı, nötropenide ve hastanede kalış süreleri ve ilaçların yan etkileri açısından değerlendirildi. Tedaviye yanıt, modifikasyonsuz başarı (sadece başlangıç antibiyotiği ile tedaviye yanıt), modifikasyonlu başarı (başlangıç antibiyotiğine ilave antimikrobiyal ya da antibiyotik değişikliği ile başarı) ve başarısızlık (FEN atağının ölümle sonuçlanması) olarak belirlendi. Median yaşı 4.4 (aralık0.3-21.7 yaş) olan çalışma grubunda, 26 atakta mikrobiyolojik olarak (MDI), 8 atakta klinik olarak (CDI) infeksiyon kanıtlanmış iken, 41 atakta infeksiyon etkeni (FUO) gösterilememiştir. MDI olarak değerlendirilen FEN ataklarında 19 tek, 7 birden fazla üreme ile 36 mikroorganizma üretildi. Üreyen mikroorganizmalarda Gram negatif olanlar çoğunluktaydı. Altı atakta olası, 2 atakta kuvvetle olası ve 1 atakta da kanıtlanmış fungal infeksiyon tanısı kondu. CFP kolunda 38, PTZ kolunda 37 atak değerlendirildi. MDI saptanan atak sayısı, CFP alan olgularda %23.7, PTZ alan olgularda %45.9 olarak saptandı (p=0.047). Yaş, cinsiyet, altta yatan kanser çeşidi, çalışmaya giriş mutlak nötrofil ve monosit sayıları açısından istatistiksel olarak farklı olmayan çalışma kollarında, başlangıç tekli tedavisi ile modifikasyonsuz başarı oranı CFP kolunda %60.5, PTZ kolunda %54.0 olarak bulundu (p>0.05). Genel başarı oranı (modifikasyonsuz+modifikasyonlu başarı) CFP alan hastalarda %97.4 iken, PTZ alanlarda %100’dü. Ateşli geçen gün sayısı, nötropenide ve hastanede kalış süreleri açısından her iki tedavi kolu arasında bir fark saptanamadı. Her iki ilaca ait ciddi bir istenmeyen etki veya yan etki görülmedi. Bu çalışmada, her iki ilacın çocuk FEN tedavisindeki etkinliği aynı bulunmuştur. 156 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P024 Empirik tedavi Çocukluk Çağı Hematolojik Hastalıklarında Febril Nötropeni Ataklarında Empirik Tedavide Piperasilin/Tazobaktam ve Amikasin Tedavisinin Karbapenem Tedavisi ile Karşılaştırılması İ. Yıldırım1, M. Ceyhan1, S. Aytaç2, M. Çetin2, M. Tuncer2, G. Seçmeer1, S. Yetgin2 Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 2 Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Hematoloji Ünitesi, Ankara 1 Giriş: Çocukluk çağında görülen hematolojik hastalıklar ve bu hastalıkların tedavileri sırasında ortaya çıkan febril nötropeni atakları morbitide ve mortalite açısından önem taşımaktadır. Değişik kombinasyonlarda tedavi seçenekleri emprik tedavide uygulanmaktadır. Yetişkin hastalarda yapılmış ve iki yada daha fazla ilaç kombinasyonlarının karbapenem grubu ilaçlar etkinlik açısından kıyaslandığı çalışmalar bulunmasına rağmen çocukluk yaş grubu için veri sınırlıdır. Bu prospektif randomize klinik çalışmada; piperasilin-tazobaktam (100/4 mg/kg; 3 doz; damariçi) ve amikasin (7.5 mg/kg;2 dozda; damariçi) (PTA) tedavisi imipenem (30 mg/ kg; 2 doz; damariçi) veya meropenem (20 mg/kg; 3 doz; damariçi) etkinlik yönünden karşılaştırılmıştır. Yöntem: Son iki yıl içerisinde Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi’ nde akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut miyeloblastik lösemi (AML) ve aplastik anemi (AA) tanısı alan 46 hastadan; ateş (> 38.5oC tek değer veya > 38oC, 24 saat içinde > 2 değer) ve nötropeni (absolü nötrofil sayısı <500/mm3) olan hastalar çalışmaya alındı. Her hastanın bir atağı incelendi. Hastalar 1-1 randomizasyon ile tedavi gruplarına dağıtıldı. Toplam 13 febril nötropeni atağında meropenem, 10 atakta imipenem ve 23 atakta PTA verildi.Tedavi grupları arasında yaş, cinsiyet, febril nötroğeni atak sayısı, absolü nötrofil sayısı (ANS) ve ANS < 100/mm3 olan hasta sayısı, primer hastalık, primer hastalığın evresi (remisyon veya relaps), mikrobiyolojik olarak dökümente edilmiş enfeksiyon (PTA grubunda % 30.4, karbapenem grubunda %39.1), koloni stimule edici faktör (GCSF) alan hasta sayısı, santral venöz kateteri olan hasta sayısı açısından fark yoktu (p>0.05). Tedavi cevabı değerlendirilirken ateş, nötropeni ve hastanede kalış süresi ve yaşamını yitiren hasta sayısı göz önüne alındı. Sonuç: PTA tedavi alan grupta ateş süresi ve hastanede kalış süresi karbepenem grubuna göre daha kısaydı (p=0.047, 0.023, sırasıyla; Tablo1). Nötropeni süresi, glikopeptid ve antifungal eklenen atak sayısı ve kaybedilen hasta sayısı açısından tedavi grupları arasında fark saptanmadı. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 157 Tablo 1. Farklı gruplarda tedavi cevapları Tedavi Grubu Ateş süresi, ortalama gün (ss)# Nötropeni süresi (ss) Hastanede kalış süresi, ortalama gün (ss) Glikopeptid eklenen atak sayısı, n (%) Antifungal tedavi eklenen atak sayısı, n (%) Piperasilin tazobaktam + amikasin Karbapenem p 4.26 (+ 3.19) 6.65 (+ 3.62) 10.9 (+ 5.4) 10 (43.5) 4 (17.4) 6.26 (+5.62) 8.74 (+6.31) 13.3 (+ 5.29) 14 (60.9) 3 (13.0) 0.047 a.d. 0.023 a.d. a.d. *a.d. istatistiksel olarak anlamlı değil (p> 0.05). # ss Standard sapma Tartışma: Çocukluk çağı hematolojik hastalıkları seyrinde görülen febril nötropeni ataklarının emprik tedavisinde ateş süresi ve hastanede kalış süresi göz önüne alındığında PTA tedavisinin karbapenem tedavisinden daha etkin olduğu görüldü. Glikopeptid ve antifungal tedavi eklenme oranlarında bir farklılık saptanmadığı çalışma sonucunda PAT tedavisinin emprik febril nötropenide uygun bir seçenek olduğu görüldü. 158 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P025 Empirik tedavi Febril Nötropenik Hastaların Ampirik Tedavisinde Meropenem Monoterapisine Karşı Piperasilin-Tazobaktam ve Amikasin Kombinasyonu İ. Sarı1, O. Yıldız2, F. Altuntaş1, L. Kaynar1, İ. Koçyiğit3, B. Eser1, M. Çetin1, A. Ünal1 1 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, M.K. Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı, Kayseri 2 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri 3 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,Kayseri Amaç: Bu çalışmada, hematolojik maligniteli nötropenik hastalarda, febril atakların ampirik tedavisi için meropenem monoterapisi ile piperasilin-tazobaktam ve amikasin kombinasyonunun klinik etkinlik ve tolerabilitesi karşılaştırıldı. Hastalar ve yöntem: Ocak 2003-Temmuz 2005 yılları arasında, hematolojik maligniteli 178 nötropenik hastanın 221 febril atağı değerlendirmeye alındı. Atakların 112’sinde tek başına meropenem (grup A) 109’unda piperasilin- tazobaktam ve amikasin (grup B) kullanıldı. Klinik yanıt, 72. saatte ve tedavi sonunda değerlendirildi. Bulgular: Kemik iliği transplantasyon hastaları tüm vakaların %23.1 idi. Mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyon, klinik olarak kanıtlanmış infeksiyon ve sebebi bilinmeyen ateş oranı sırasıyla grup A’da %27.7, %24.1 ve %48.2, grup B’de %32.1, %21.1 ve %46.8 olarak bulundu. Antibiyotik tedavisinde değişiklik yapmaksızın 72 saat içinde ateşin kontrol altına alınma oranı grup A’da 61/112 (%55.3) ve grup B’de 52/109 (%47.7) idi (P=0.62). Tedavi sonunda iyileşme grup A’da 93/112 (%83.0) ve grup B’de 87/109 (%79.8) olarak gözlendi (P=0.91). Her iki grupta önemli yan etki oluşmadı. Sonuç: Bu çalışma febril nötropenik hastaların ampirik tedavisinde meropenem monoterapisinin piperasilin- tazobaktam ve amikasin kombinasyon tedavisi kadar etkili olabileceğini göstermektedir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 159 P026 Fungal infeksiyonlar Hematolojik Maligniteli Febril Hastalarda MASCC Skoru İnvaziv Aspergillozu Haber Vermede Yararlı mı? F. Özkalemkaş1, R. Ali1, Y. Altundal1, V. Özkocaman1, T. Özçelik1, A. Özkan1, Ü. Ozan1, İ. Ercan2, K. Keskin1, Ö. Öz1, E. Şentürk1, A. Tunalı1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Bioistatistik Anabilim Dalı, Bursa 1 2 Febril nötropenik olgularda, mümkün olduğunca göreceli olmayan ve klinik bulgulara dayanan yeni bir risk değerlendirme sistemi olan MASCC skorunun, eleştiriye açık yönleri olmakla birlikte, uygulanabilirliği gösterilmiştir. Henüz bu skorlama sistemi, febril olgularda invaziv aspergillozu (İA) ön görmede test edilmemiştir. Bu nedenle biz de MASCC skoru ve bunun yanısıra bu skorlama içinde yer almayan “mutlak nötrofil sayısı” (MNS), “ECOG performansı”, “aktif hematolojik hastalık”, “PA akciğer grafisinde infiltrasyon”, “klinik enfeksiyon alanının olup olmaması”, “IV kateter”, “daha önceden febril nötropeni atağı”, “steroid kullanım” parametrelerinin İA riskini belirlemede işe yarayıp yaramadığını 120 ateşli epizot üzerinde test ettik. Ayrıca, epizotun başlangıcındaki değerlendirmeye girmeyen bir parametre olarak, epizot seyrinde empirik antifungal tedavi başlanmasının ve başlananlarda zamanlamasının, İA tanısı ile ilişkisini inceledik. Hastaların tamamı 16-79 (median 40) yaş aralığındaki hematolojik maligniteli (75 AML, 38 ALL, 7 NHL, 5 HCL, 4 KLL, 3 MM) hastalardı. İA açısından epizotların 28’i possible, 17’si probable, 3’ü proven İA tanısı almıştı; geri kalan 73 epizot non-İA olarak sonlandı. MASCC skoru 3 ile 27 aralığında ve epizotların %35’inde 21’den küçük idi. MASCC skoru açısından non-İA’ya karşı probable+proven olanlar ve non-İA’ya karşı possible+probable+proven olanlar test edildiğinde her ikisinde de ROC analizinde anlamlı bir sınır değer elde edilemedi (sırasıyla AUC 0.511 ve 0.420). Epizotların %49.2’sinde MNS 100 ve altında; %76.7sinde 500 ve altındaydı. MASCC skoru dışında yukarıda bahsedilen diğer değişkenler var yok ve MNS 500 ve altı olan ve olmayanlar kategorize edilerek nonİA’ya karşı probable+proven olanların multivariate analizinde, sadece ECOG performans skoru (0-1’e karşı 2-4) anlamlı bulundu (p=0.039; risk 4.6 kat). Multivariate analize possible olanlar da dahil edildiğinde (non-İAya karşı possible+probable+proven) ise ECOG skorundaki anlamlılık kayboldu; aktif hematolojik malignite (p=0.01; risk 4.0 kat) ve PA grafide infiltrasyon varlığı (p=0.02; risk 5.5 kat) risk belirleyici olarak anlamlı bulundu. Empirik antifungal başlanması açısından epizotlar hiç başlanmayanlar (n:61), ateşin ilk haftası içinde başlananlar (n:37) ve 7. günden sonra başlananlar (n:22) olarak gruplandırıldı ve empirik antifungal başlananlarda sonuçta İA tanısının daha sık olduğu, değişen anlamlılık düzeylerinde doğrulandı: non-İA’ ya karşı proven+probable non-İA’ya karşı possible+probable+proven Hiç başlanmayanlar ile ilk hafta içinde başlananların karşılaştırması p<0.0001 p<0.0001 Hiç başlanmayanlar ile7. günden sonra başlananların karşılaştırması p<0.001 p<0.0001 İlk hafta içinde başlananlar ile7. günden sonra başlananların karşılaştırılması p>0.05 p>0.05 160 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Sonuç olarak febril hematolojik malign olgularda epizotun başlangıcındaki toplam MASCC skorunun İA gelişmesini haber vermede değer taşımadığı, probable+proven olguları haber vermede sadece ECOG performansının, possible+probable+proven olguları haber vermede sadece aktif hastalık ve PA’da infiltrasyon bulunmasının önem taşıdığı gözlendi. Beklendiği üzere, empirik antifungal ihtiyacı durumunda İA tanısı anlamlı olarak arttı. Bu sonuçlar genel olarak, toplam MASCC skoru ve tek başına MNS’ın İA’u ön görmede ek bir katkı sağlamadığını ve klasik empirik antifungal endikasyonunun klinikte halen, en önemli belirleyici olduğunu gösterir niteliktedir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 161 P027 Fungal infeksiyonlar İç Hastalıkları Servislerinde Fungal Pnömoni Sürveyansı D. Nakas1, H. Zengin1, G. Yıldırım1, N. Ünal Kantar1, B. Aydınoğlu1, S. Aşçıoğlu2, Y. Çetinkaya Şardan2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Erişkin Hastanesi İnfeksiyon Kontrol Hemşiresi, Ankara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 1 2 Giriş: Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi’nde 1984-2004 yılları arasında hastane genelinde sürveyans yapılarak CDC (Centers for Disease Control and Prevention) taraından belirlenen tüm hastane infeksiyonu kategorileri takip edilmiştir. 2004 yılı sonunda önceki veriler gözden geçirilerek daha dar kapsamlı, hedefe yönelik sürveyansa geçilmesi planlanmıştır. İç Hastalıkları Servislerinde izlenen hastaların yaklaşık %50’sini hematojen malignansilerin oluşturması nedeniyle primer kan dolaşımı infeksiyonları ve fungal pnömonilerin izlenmesine karar verilmiştir. Yöntem: İç Hastalıkları Servisleri hafta içi hergün bir infeksiyon kontrol hemşiresi tarafından ziyaret edilerek amfoterisin B, kaspofungin, vorikonazol tedavilerinden en az birini almakta olan hastalar için standart hastane infeksiyonları sürveyans formu doldurulmuş ve hastalar tedavi bitimine ya da taburcu olana kadar izlenmiştir. Hastaların klinik belirti ve bulguları, dosya kayıtları, laboratuvar ve görüntüleme sonuçları günlük olarak takip edilmiştir. Fungal pnömoni tanısı İnfeksiyon Kontrol Doktoru’na danışılıp öncelikle hastanın bilgisayarlı toraks tomografisi ve serum galaktomannan düzeyleri dikkate alınarak konulmuştur. Veriler NOSONLINE programında kayıt altına alınmıştır. Sonuçlar: İç Hastalıkları Servislerinde 2005 yılına ait fungal pnömoni hızları aşağıdaki tabloda sunulmuştur. Hasta günü İnfeksiyon Fungal pnömoni Ocak-Mart 2005 Nisan-Haziran 2005 Temmuz-Eylül 2005 Ekim-Aralık 2005 Toplam 15932 Sayı Hız 3 0.19 25747 Sayı Hız 6 0.23 24671 Sayı Hız 10 0.87 12074 Sayı Hız 3 0.25 87267 Sayı Hız 22 0.49 Sayı= Fungal pnömoni sayısı Hız= Fungal pnömoni insidans dansitesi= (Fungal pnömoni sayısı/hasta günü) x 1000 Tartışma: Hastanelerde yürütülen yapım-onarım çalışmalarının hematojen malignansili hastalarda fungal pnömoni gelişme riskini arttırdığı bilinmektedir. Fungal pnömonilerin standart bir yöntemle takip edilerek kayıt altına alınması, vaka sayısındaki artışın erken dönemde fark edilmesini ve gerekli önlemlerin alınmasını sağlayacaktır. 2005 yılında tanı konan 22 vakanın EORTC (The European Organization for Research and Treatment of Cancer) kriterlerine göre değerlendirilmesi ve bu sürveyans yönteminin gözden geçirilmesi planlanmıştır. 162 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P028 Fungal infeksiyonlar Febril Nötropenik Malignensili Hastalarda Kandidemi Tanısında Candida PZR Yönteminin Değeri M.Yaman1, G. Mutlu1, M. Gültekin1, D. Çolak1, A. Timurağaoğlu2, R. Saba3, V. Hazar4, T. Vural1, G. Ongut1 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Antalya Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Antalya 3 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Antalya 4 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Antalya 1 2 Giriş: Candida türleri bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda, fırsatçı mantar infeksiyonlarına neden olan invaziv fungal etkenler arasında ilk sırada yer alırlar. Kandidemi, nötropenik hastalarda çok korkulan bir risk faktörüdür. Çünkü immun sistemi baskılanmış bu hasta gruplarında ciddi morbidite ve mortaliteye yol açabilen, tedavisi güç ve pahalı infeksiyonlardır. Kandideminin erken tanısı kan kültürü gibi konvansiyonel yöntemlerle geç olmaktadır. Bu nedenlerle hızlı moleküler yöntemlere gereksinim duyulmaktadır. Bağışıklık sistemi baskılanmış malignensili nötropenik hastalarda, kandidemi tanısının konmasında Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PZR) yöntemi hızlı ve duyarlı oluşu nedeni ile tercih edilmektedir. Amaç: 1.Kandideminin erken tanısı için; PZR yöntemini kullanarak Candida DNA’sını araştırmayı, 2.Uygulanan PZR yöntemini nitelik ve nicelik yönüyle konvansiyonel otomatize kan kültürü sistemi ile karşılaştırmayı, 3.Nötropeni derecesi ile kan kültürü ve PZR sonuçlarının ilişkisini araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda; 01.01.2004.31.12.2004 tarihleri arasında, bir yıl süresince Akdeniz Üniversitesi Hastanesi Erişkin, Çocuk Hematolojisi Bölümlerinde ve KHT (Kök Hücre Transplantasyon) ünitesinde yatmakta olan ve ilgili birimlerce malignite tanısı konan; kandidemi ön tanılı toplam 78 hastanın, günlük lökosit sayıları ve ateşleri izlenerek prospektif olarak febril nötropenik dönemleri saptandı. Hastalardan ateşin yükselmeye başladığı ilk saatlerde antifungal tedaviye henüz başlanmadan alınan venöz kan örneklerinde; PZR yöntemi ile Candida DNA’sı araştırıldı. Bulgular: Çalışmaya alınan toplam 78 malignensili Febril Nötropenik Hasta (FNH)’nın yedisinin (% 9) tam kan örneğinden PZR yöntemi ile Candida DNA’sı tesbit edilmiştir ve aynı hastaların kan kültüründen Candida izolasyonu gerçekleştirilmiştir. Candida PZR’ın negatif olduğu 71 hastanın ise kan kültüründe Candida izole edilmemiştir. Kan kültürü ve PZR’ı pozitif hastalar (ilk grup) ile kan kültürü ve PZR’ı negatif hastaların (ikinci grup) median nötropeni süreleri arasındaki fark (p= 0.001) ve bu iki grubun nötropeni düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p= 0.000044) saptandı (Çizelge 1). 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 163 Tablo 1. Nötropeni düzeyi ve süresi Nötropeni Düzeyi (µl) >1000 1000-500 < 500 Toplam Hasta Sayısı Median Nötropeni Süresi (gün) PZR ve Kan Kültürü Pozitif Hastalar - - 7 7 9 PZR ve Kan Kültürü Negatif Hastalar - 57 (%80) 14 (%20) 71 7 Toplam 0 57 21 78 Sonuç ve Yorum: Özellikle altta yatan hematolojik malignensisi olan ve uzun süredir çoklu antibiyotik kullanmasına rağmen ateşi düşmeyen FNH’da, mortalite riskinin yüksek olduğu bilinen kandidemiden şüphelenildiğinde; özgül, duyarlı ve hızlı tanısal sonuç veren Candida PZR’ın uygulanmasının zorunlu olduğunu düşünmekteyiz. 164 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P029 Fungal infeksiyonlar Hematolojik Maligniteli Hastalarda Piperasilin/Tazobaktam Kullanımı İnvaziv Aspergilloz Tanısında Galaktomannan Testinin Hatalı Pozitifliğini Gerçekten Arttırıyor mu? F. Özkalemkaş1, Y. Altundal1, B. Ener2, R. Ali1, V. Özkocaman1, T. Özçelik1, Ü. Ozan1, A. Özkan1, K. Keskin1, H. Akalın2, A. Tunalı1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa 1 2 Yakın zaman önce literatürde Pip/Tazo’nun GM antijen testinde hatalı pozitifliğe yol açarak testin spesifikliğini azalttığı birden fazla çalışmada dile getirilmiştir. Bu sabit bir veri ise, pratikte bu antibiyotiğin sık kullanıldığı merkezlerde hatalı İA tanılarında ve dolayısıyla gereksiz tedavi gören hastaların sayısında artış söz konusu olabilir. Kliniğimizde ekim 2003 tarihinden itibaren, invaziv aspergilloz (İA) erken tanısı için hematolojik maligniteli hastaların febril epizotlarının izleminde, CT görüntüleme ve bronkoskopik tanı yöntemlerine ek olarak rutin serum galaktomannan (GM) antijeni takibi yapmaktayız. Bu süre içinde febril nötropenik hastalarda empirik tedavide, bir aminoglikozitle birlikte, Piperasilin/Tazobaktam (Pip/Tazo) sık kullandığımız başlangıç tedavilerinden biri olmuştur. Bu nedenle GM antijenemisi izlemi yaptığımız 165 febril nötropenik epizotu Pip/Tazo alma durumlarına göre retrospektif olarak analiz ettik. GM antijen düzeyleri ticari ELİSA yöntemi (Platelia Aspergillus kit) ile, haftada 2 kez çalışıldı, pozitiflik için cut-off değeri 1 veya üzeri kabul edildi. EORTC/MSG kriterlerine göre analiz edilen epizotların 24’ü possible, 4’ü probable İA tanısı aldığından, hatalı pozitiflik hesabında, çalışma dışı bırakıldı; böylece toplam 137 non-İA incelendiğinde bunların 40 tanesinde eş zamanlı olarak GM antijenemi takibinden hemen önce veya eş zamanlı olarak Pip/Tazo kullanmış oldukları saptandı. Pip/Tazo kullanılmayan 97 epizot, kontrol olarak alındı. Pip/Tazo kullanılan 40 epizotun 5’inde izlem sırasında tek bir GM pozitifliği saptandı (hatalı pozitiflik %12.5). Bunlardan 2’sinde test ardışık olarak pozitifti (pozitiflik için ardışık pozitif olma koşulu aranırsa, hatalı pozitiflik %5.0). Pip/Tazo kullanılmayan 97 epizotun 24’ünde tek bir GM pozitifliği saptandı (hatalı pozitiflik %24.7). Pip/Tazo kullanılmayan epizotların 2 tanesinde test ardışık pozitif bulundu (pozitiflik için ardışık pozitif olma koşulu aranırsa, hatalı pozitiflik % 2.1). Hem tek pozitiflik hem ardışık pozitiflik esas alındığında aradaki fark anlamlı bulunmadı (p>0.05). Daha önceden GM izleminin tanı değerini test ettiğimiz 4 proven, 15 probable, 65 possible ve 85 non-İA içeren prospektif çalışmamızda, proven+probable olanları gerçek pozitif, non-İA olanları gerçek negatif aldığımızda, cut-off 1 için, tek pozitiflik durumunda testin sensitivitesinin %86 olduğunu, ardışık pozitiflik arandığında sensitivitenin %60’a düştüğünü; yine tek pozitiflik dikkate alındığında, spesifitenin %71 olduğunu, ardışık pozitiflik arandığında spesifitenin %96’ya yükseldiğini belirlemiştik. Bu nedenle testin değerlendirilmesinde özellikle spesifite açısından sadece ardışık pozitifliğin dikkate alınması uygun görünmektedir. Aynı şekilde Pip/Tazo açısından yukarıdaki veriler, ardışık pozitiflikle ilgili olanlar daha değerli kabul edilmek kaydı ile, Pip/Tazo’nun bu hasta grubunda GM antijenemisinde hatalı pozitifliği anlamlı olarak arttırmadığını göstermektedir. Sonuçta, literatürde çelişkili sonuçlar bulunmakla birlikte, GM testinin bu antibiyotiği kullanan hastalarda da tanı değerini koruduğu kanaatine vardık. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 165 P030 Fungal infeksiyonlar Akut Lösemili Hastalarda Görülen İnvazif Pulmoner Aspergillozis: Çok Kesitli BT Bulguları A. Yıkılmaz1, İ. Sarı2, İ. Koçyiğit3, O. Yıldız4, A. N. Koç, F. Altuntaş2, B. Eser2, L. Kaynar2, A. Ünal2, M. Çetin2, M. Güleç1 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, Kayseri Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, M.K. Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı, Kayseri 3 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Kayseri 4 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri 1 2 Amaç: Akut lösemiye bağlı immün yetmezliği olan hastalarda görülen invazif pulmoner aspergillozis enfeksiyonlarında çok kesitli bilgisayarlı tomografi bulgularının saptanması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: İnvazif pulmoner aspergillozis tanısı mikrobiyolojik olarak veya radyolojik bulguların antifungal tedaviye olumlu yanıtla birleştirilmesiyle teyit edilmiş olan 23 akut lösemili (13 akut myeloid lösemi, 10 akut lenfoblastik lösemi) hastanın toraksa yönelik bilgisayarlı tomografileri retrospektif olarak değerlendirildi. Bilgisayarlı tomografi grafileri nodül varlığı ve boyutu, nodül çevresinde buzlu cam şeklinde halo, üçgen şeklinde periferik konsolüdasyon, kavitasyon, kitle, bronkopulmoner infiltrasyon ve plevral sıvı varlığı açısından değerlendirildi. Bulgular: En sık görülen bulgu 2 hasta dışında tüm hastalarda izlenen spiküle konturlu, boyutları 0.3-3 cm arasında değişen nodüler infiltrasyonlar idi. Nodül çevresinde halo 12, üçgen şeklinde periferik kondolüdasyon 10, kavite 10, kitle 5, bronkopulmoner infiltrasyon 5, plevral sıvı 4 hastada izlendi. Sonuç: Çok kesitli bilgisayarlı tomografi akut lösemiye bağlı immün yetmezliği olan invazif aspergillozlu hastalarda tanıya yardımcı bir modalitedir. En sık bilgisayarlı tomografi bulgusu genellikle halo ile çevrili ve spiküle konturlu nodüler infiltrasyonlardır. 166 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P031 Fungal infeksiyonlar Akut Lenfoblastik, Myeloblastik Lösemi ve Aplastik Anemili Çocuklarda Nötropeni Sırasında Gelişen Mantar Enfeksiyonları I. Yıldırım1, M. Ceyhan1, S. Aytaç2, M. Çetin2, M. Tuncer2, G. Seçmeer1, S. Yetgin2 1 Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 2 Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Hematoloji Ünitesi, Ankara Lösemi ve aplastik anemi vakalarında nötropeni hastalık seyrine veya uygulanan tedavilere bağlı olarak sık görülen bir durumdur ve gelişen enfeksiyonların seyrini belirleyen en önemli prognostik faktördür. Bu hastalıklarda nötropeninin süresi ve derinliği farklı olduğunda ortaya çıkan enfeksiyonların sıklığı ve seyrinin de farklı olması beklenir. Mantar enfeksiyonları morbidite ve mortalite açısından en önemli enfeksiyöz komplikasyonlar içinde yer alır. Bu nedenle bu çalışmada; bu üç hastalık tanısı ve nötropeni ile takip edilen çocuklarda ortaya çıkan mantar enfeksiyonları değişik özellikleri açısından karşılaştırıldı. Son iki yıl içerisinde Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Ünitesi’ nde yeni tanı alan 32 akut lenfoblastik lösemi (ALL), 12 akut myeloblastik lösemi (AML) ve 8 aplastik anemi (AA) olmak üzere toplam 67 çocuk hastada ortaya çıkan 221 febril nötropenik görülen mantar infeksiyonları, mantar üreyen yada histopatolojik olarak gösterilen vakalar dikkate alınarak; klinik, labarotuvar ve terapötik özellikleri yönünden değerlendirildi. Bu atakların 96’ sında (63 ALL, 21 AML ve 12 AA) antifungal tedavi verildi. Bunların toplam 35’ inde mantar infeksiyonu mikrobiyolojik veya histopatolojik yöntemlerle gösterildi. Nötropeni ile birlikte giden üç hematolojik hastalıkta saptanan mantar infeksiyonlarının özellikleri tabloda görülmektedir. ALL vakalarında gözlenen Aspergillus infeksiyonlarının dördünde paranazal sinuslerde A. flavus ve birinde nazal sürüntüden A. fumigatus gösterildi. AA’ li vakalardaki febril nötropenik ataklarının birinde kan ve sinus materyalinden A. flavus, birinde ise sinus materyalinde A. fumigatus saptandı. AML’li çocuklarda ise aspergillus infeksiyonu tespit edilemedi. Candida saptanan toplam 28 ataktan sadece biri C. tropicalis diğerleri ise C. albicans idi. ALL’ li çocuklarda candida gösterilen materyal 15 atakta nazofaringeal sürüntü, 4 atakta gastrointestinal örnekler, 1 atakta bronkoalveolar lavaj sıvısı, 1 atakta vajinal akıntı; AML’ li 4 vakada nazofaringeal sürüntü; AA’ li vakaların 3 atağında ise idrar idi. Mantar infeksiyonlarının görülme sıklığı ve prognozu yönünden değerlendirildiğinde AA’ i çocuklarda aspergillus türlerinin daha yüksek oranda görüldüğü, daha uzun süre antifungal tedavi gerektirdiği ve ölüm oranının daha fazla olduğu dikkati çekmektedir. Lösemi grupları karşılaştırıldığında ise; infeksiyonların etiyolojisi ve tedavi süreleri arasında önemli bir fark görülmemekte ancak ateş süresinin AML’ li çocuklarda daha uzun olduğu ve vakaların mortalitesinin daha yüksek olduğu dikkati çekmektedir. AML’ li vakalarda, nötropeni süreleri arasında fark olmamasına rağmen ALL’ li vakalara göre mortalitenin yüksek olması primer hastalığın infeksiyon dışı prognostik faktörleri ile ilgili olabilir. Nötropeni süresinin AA’ li vakalarda daha uzun olması ve derin lenfopeninin de eşlik etmesi ise, daha tehlikeli bir mantar türü olan aspergillus infeksiyonlarının AA’ de daha sık görülmesinin nedenlerinden biri olabilir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 167 Tablo. ALL, AML ve AA’ li çocuklarda mantar infeksiyonları, nötropeni ve antifungal tedavi ile ilgili veriler Hastalık Sayı ANS Nötropeni süresi (gün) Mantar Aspergillus türleri Tedavi Candida Amfoterisin türleri Ateş Sonuç süresi (eks/yaşayan) Flukonazol Sayı Süre (gün) Sayı Süre (gün) ALL 26 162.0 19.7 5 21 5 25.4 21 9.8 7.6 1/31 AML 4 83.5 20.9 --- 4 1 19.0 3 13.3 13.8 7/5 AA 5 69.0 47.3 2 3 5 83.5 --- 76.7 15.7 7/1 168 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P032 Fungal infeksiyonlar Primer Hematolojik Hastalığa Bağlı Nötropenik Ataklarda Mantar İnfeksiyonlarının Tanı Yöntemlerine ve Antifungal Tedaviye Göre Değerlendirilmesi S. Aytaç1, S. Yetgin1, M. Ceyhan2, İ. Yıldırım2, M. Çetin1, M. Tuncer1, G. Seçmeer2, AB. Cengiz2, A. Kara2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Ünitesi, Ankara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 1 2 Akut lösemik hastalıklar ve aplastik anemi gibi hematolojik hastalıklarda morbidite ve mortalitenin en önemli nedenleri infeksiyonlardır. Bu infeksiyonlar içersinde mantar hastalıkları da önemli bir yer oluşturmaktadır. Bu nedenle bu hastalar akut febril nötropeni atakları sırasında sıklıkla antifungal tedavi almaktadır. Antifungal tedavi w-empirik olarak, radyolojik bulgularla veya etken mantarın gösterilmesi sonucu definitif olarak başlanabilir. Tedavide genlikle amfoterisin B veya azol grubu ilaçlardan flukanozol kullanılmaktadır. Bu çalışmada; bu iki ilacı alan hastalar tedavi endikasyonuna göre, tedavi süresi ve sonucu açısından değerlendirilmiştir. Primer tanısı akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut myelositik lösemi (AML) ve aplastik anemi (AA) olan hastalarda ortaya çıkan ve antifungal tedavi başlanan toplam 96 febril nötropeni ataktan 48’ inde antifungal tedavi empirik, 14’ ünde radyolojik bulgulara dayanarak (6 akciğer bilgisayarlı tomografi, 4 sinus bilgisayarlı tomografi,3 akciğer grafisi ve 1 karaciğer ultrasonografisi) ve 34’ ünde mantar üretilerek veya histopatolojik olarak gösterilerek başlanmıştı (Tablo). Empirik tedavi başlanan 19 atakta amfoterisin B, 29 atakta flukanozol; definitif tedavi başlanan 11 atakta amfoterisin B, 23 atakta flukanozol; radyolojik bulgularla tedavi başlanan 14 atağın tamamında ise amfotersin B verilmişti. Amfoterisin B definitif endikasyonla başlandığında, anlamlı olarak daha geç başlanmış ve absolü nötrofil sayısı daha yüksek olmasına rağmen daha uzun süre kullanılmıştı (p <0.01). Radyolojik ve mikrobiyolojik kanıtla tedavi başlanan ataklarda mortalite empirik tedavi başlanan ataklara göre daha yüksekti. Flukanozolün empirik ve definitif endikasyonla başlandığı ataklarda ise tedavi süresi, tedavinin başlanğıç günü, absolü nötrofil sayısı ve mortalite açısından fark saptanmadı. Tablo. Empirik, radyolojik, mikrobiyolojik veya histopatolojik endikasyonlar ile antifungal tedavi verilen febril nötropenili hematolojik hastalıklarda amfoterisin B ve flukanozol tedavilerinin sonuçları Tedavi endikasyonu Sayı Amfoterisin Flukanozol Sayı Süre Başlanğıç günü ANS Sonuç Sayı Süre Başlanğıç günü ANS Sonuç 12.4 3.7 153.8 1/28 15.1 4.9 264.1 0/24 Empirik 48 19 19.2 7.8 29.4 6/13 29 Radyolojik 14 14 41.8 4.5 58.4 6/8 --- Definitif 34 11 27.9 17.5 93.2 5/6 23 Amfoterisin B absolü nötrofil sayısı daha düşük, daha yüksek mortalite ile seyreden ve prognozu daha kötü olan ataklara başlanmıştı. Özellikle amfoterisin B’ nin mikrobiyolojik veya histopatolojik yöntemle mantar gösterilen vakalarda uzun süre kullanıldığı ve bu tanının oldukça geç konulduğu (ortalama17.5 gün) görülmektedir. Radyolojik tanı ise daha erken konulmakta, ancak sonuca etki etmemektedir. Çalışmamızın sonuçları daha hızlı sonuç veren mikrobiyolojik yöntemlerin gerekliliğini düşündürmektedir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 169 P033 Fungal infeksiyonlar Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonunda İnvazive Fungal İnfeksiyonlar: 6-yıllık Kapadokya Transplant Merkezi Deneyimi I. Sarı1, F. Altuntaş1, L. Kaynar1, O. Yıldız2, A.N. Koç3, H.M. Buldu3, I. Koçyiğit4, B. Eser1, A. Ünal1, M. Çetin1 1 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, M.K. Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi Kapadokya Transplant Merkezi, Hematoloji Bilim Dalı, Kayseri 2 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri 3 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri 4 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Kayseri Giriş: Candida ve Aspergillus türleri başta olmak üzere fırsatçı patojen mantarların neden olduğu invaziv fungal infeksiyon (İFİ) allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (AHKT) yapılan hastalarda gerek pre-engraftman gerekse post-engraftman döneminde ve özellikle graft-versus-host hastalığı (GVHD) varlığında yüksek mortalite ve morbiditeye neden olmaktadır. Hastalar ve yöntem: Bu retrospektif çalışmada, Nisan 1999-Eylül 2005 yılları arasında myeloablatif (49 hasta) ve non- myeloablatif (29 hasta) AHKT yapılan 78 hastada meydana gelen İFİ incelendi. Bütün hastalar flukanazol ile antifungal profilaksi aldı. İFİ’un tespiti için EORTC kılavuzu kullanıldı. Bulgular: Toplam 12 hastada (%15) İFİ saptandı. Myeloablatif (8/49, %16) ve non- myeloablatif (4/29, %13) transplantasyon yapılan hastalarda meydana gelen İFİ oranı benzerdi. 8 hastada kanıtlanmış (%67), bir tanesinde yüksek olasılıklı (%8), 3 tanesinde düşük olasılıklı (%25) İFİ saptandı. İFİ gelişen hastaların %67’sinde akut ve kronik GVHD tesbit edildi. İFİ’ların %75’i geç post-engraftman döneminde (100 günden sonra) izlendi.. İFİ’nun en sık görülen etkenleri Aspergillus sp. (%75) ve Candida sp. (%25) idi. İFİ gelişen olguların 10 tanesi infeksiyon nedeniyle kaybedilirken sadece 2/12 hasta iyileşti. İFİ olan tüm hastaların 30 ve 100 günlük sağkalımları ise %17 ve %33 olarak saptandı. Sonuç: Elde edilen bu sonuçlar, allojeneik transplantasyon sonrası izlenen İFİ’unun hazırlama rejiminin türüne bakılmaksızın halen önemli bir komplikasyon olarak yerini koruduğunu göstermektedir. 170 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P034 Fungal infeksiyonlar İnvaziv Pulmoner Aspergillozisin Tedavisinde Kullanılan Antifungallerin Yan Etki ve Etkinlik Profili N. Ünal1, G. Özkaya Şahin2, M. Akova2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 1 2 İnvaziv fungal infeksiyonlar, özellikle immün sistemi baskılanmış hasta grubunda ciddi bir sağlık sorunu oluşturmayı sürdürmektedirler. Küf mantarları içinde Aspergillus türleri ile gelişen invaziv infeksiyonlar, hematolojik kanserli ve kök hücre nakli yapılan hasta popülasyonundaki en önemli fırsatçı infeksiyon hastalığı özelliğindedir. Hematolojik malignite hastalarında sıklığının %5-10, kök hücre nakli (KHN) yapılanlarda ise %11-13 olduğu bilinmektedir (1). İnvaziv aspergillozis halen mortalitesi ciddi boyutta yüksek bir hastalık olarak karşımız çıkmaktadır. Bildirilen serilerde sağkalım oranı %7-10 civarındadır. Günümüzde gösterilmiş invaziv aspergillozis tedavisinde amfoterisin B’nin lipid formları ve vorikonazolün kullanımı önerilmektedir (2). Bu retropektif çalışmada, yüksek çözünürlüklü toraks bilgisayarlı tomografisi (YÇBT) veya kanda galaktomannan pozitifliği ile invaziv pulmomer aspergillozis (İPA) tanısı konan hematolojik malignite hastalarının tedavisinde kullanılmış olan Fungizone®, Abelcet®, Ambisome®, Cancidas® ve Vfend® tedavilerinin klinik sonuçlarının ve yan etki profillerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. İPA hastalarında Fungizone®’un kullanılma nedeni hastaların sosyoekonomik durumlarından kaynaklanmaktadır. Cancidas® kullanılma nedeni de, empirik İPA tedavisi amacıyla başlanmış olan Cancidas®’ın, yine hastaların sosyoekonomik durumları nedeniyle, İPA varlığı gösterildiği halde onay almış antifungallere değiştirilememesidir. 1 Ocak-31 Aralık 2005 tarihleri arasında İPA tanısı almış 68 hastanın dosyaları retrospektif olarak incelendi. Hastaların yaş ortalaması 39.4 yıl (16-85 yaş) ve 46’sı (%67) erkekti. Kırk iki hasta (%62) akut lenfositer lösemi, 13 hasta akut myelositer lösemi (%19), 7 hasta (%10) Hodgkin dışı lenfoma, 4 hasta (%6) Hodgkin lenfoma ve 2 hasta (%3) kronik myelositer lösemi tanısı almıştı. Altısı allojeneik ve dördü de otolog olmak üzere toplam 10 hastaya KHN yapılmıştı. İPA tanısı 63 hastaya (%93) YÇBT, 5 hastaya da (%7) kanda galaktomannan pozitifliği ile kondu. Kullanılma sıklığına göre 25 hastaya Abelcet®, 18 hastaya Fungizone®, 11 hastaya Vfend®, 9 hastaya Ambisome® ve 4 hastaya da Cancidas® verildi. Hastaların 6’sında yan etki ve 12’sinde de İPA’nın kontrol altına alınamaması nedenleriyle toplam 18 hastada (%26) tedavi değişikliğine gidildi. Antifungaller teker teker değerlendirildiğinde yan etki nedeniyle değişiklik Abelcet® alanların 3’ünde (%12) ve Fungizone® alanların yine 3’ün de (%17) yapıldı. Vfend®, Ambisome® ve Cancidas® alanların hiçbirinde yan etki nedeniyle tedavi değişikliğine gidilmedi. İPA’nın kontrol altına alınamaması nedeniyle tedavi değişikliği Abelcet® alan hastaların 4’ünde (%16), Fungizone® alanların 1’inde (%5), Vfend® alanların 2’sinde (%18), Ambisome® alanların 3’ünde (%33) ve Cancidas® alanların da 2’sinde (%50) yapıldı.Bu retrospektif çalışmada kullanılan antifungallere bağlı yan etki ve etkisizlik açısından, antifungaller arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı. Fungizone® öncesi etkin premedikasyon yapılmasının, bu ilaca bağlı yan etkinin daha az sıklıkta görülmesine neden olduğu düşünüldü. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 171 P035 Fungal infeksiyonlar Hematolojik Kanserli Olgularda İnvaziv Aspergillöz Tedavisinde Oral Vorikonazol Kullanımı V. Özkocaman1, T. Özçelik1, F. Özkalemkaş1, R. Ali1, Y. Altundal1, A. Özkan1, B. Ener2, H. Akalın2, A. Tunalı1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa 1 2 İnvaziv fungal enfeksiyonlar özellikle immün sistemi baskılanmış hasta grubunda ciddi bir sorun olmayı sürdürmektedirler. Küf mantarları içinde aspergillus türleri ile gelişen invaziv enfeksiyonlar hematolojik kanserli ve kök hücre nakli yapılan hasta populasyonundaki en önemli fırsatçı enfeksiyonlardır. Yüksek riskli nötropenik hastalarda mortalite sistemik kandidozda %50 ve invaziv aspergillozda %80-100’e kadar bildirilmektedir. Vorikonazol yeni geliştirilen geniş spektrumlu ikinci jenerasyon triazol grubu antifungal olup, aspergillus, kandida, fusarium ve scedosporium enfeksiyonlarına etkilidir. İlacın parenteral formunun yanı sıra oral formlarının da bulunması bir çok hastada hastane dışında etkin takibi de mümkün kılabilmektedir. Hematoloji Bilim Dalında Ekim 2005 tarihinden bu yana 4 aylık sürede toplam 8 olguda oral vorikonazol kullanan hastalara ilişkin demografik bilgiler, kullanım endikasyonları, elde edilen başarı ve görülen yan etkiler retrospektif olarak değerlendirildi. Olguların 5’i kadın, 3’ü erkek, yaş ortalaması 25-67 (ortanca:39), 6’sı AML, 1’i Multipl Myelom, 1’i Myeloid Metaplazili Miyelofibroz şeklinde febril nötropeniye neden olan bir hematolojik malign hastalığa sahipti. Fungal enfeksiyonların dağılımı; 5 İPA (İnvaziv pulmoner aspergilloz), 1 sinonazal aspergilloz, 1 endobronşiyal aspergilloz, 1 mandibuler aspergilloz olup, 4’ü proven, 1’i probable, 3’ü possible olarak gruplandı. Vorikonazol başlama endikasyonu 7 olguda önceki antifungal tedaviye refrakterlik, 1 olguda ise idame tedavisi idi. Bu olguda konvansiyonel form amfoterisin B ile ateş cevabı ve klinik stabilizasyon sağlanmış ancak tedavinin devamının oral form ile hastane dışında devam ettirilmesi uygun bulunmuştu. Oral vorikonazol 14-105 (ortanca: 29) gün arasında kullanılmış idi. Yedi olguda herhangi bir görme ile ilgili yakınma, döküntü, bulantı, kusma, başağrısı, ateş ve diyare gibi bildirilmiş olan yan etkiler gözlenmedi. Bir olguda ise tedavinin 29. gününde akut hepatit düzeyine ulaşan transaminaz yüksekliği nedeniyle oral vorikonazol kesildi. Olguların hepsi hayatta olup 3 ‘ünde tedavi başarıyla tamamlanmış, 5’inde ise halen tedavileri devam etmektedir. Hastalık progresyonu ya da yan etki nedeniyle kaybedilen hiçbir olgu olmadı. Olguların tümünde ilacın oral formu ayaktan hastane dışında izlenerek verildi. Sonuç olarak; merkezimizde kısa bir süre içinde kısıtlı sayıda hastada olmakla birlikte vorikonazol kullanımı etkinliği yüksek, ardışık tedaviye uyumlu, güvenilir bir alternatif tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir. 172 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P036 Fungal infeksiyonlar Akut Lösemili Hastalarda Standart Antifungal Tedaviye Dirençli İnvaziv Aspergilloz’da Kurtarma Tedavisi Olarak Kombine Antifungal Kullanımı V. Özkocaman1, T. Özçelik1, F. Özkalemkaş1, R. Ali1, Y. Altundal1, A. Özkan1, B. Ener2, H. Akalın2, A. Tunalı1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa 1 2 Yeni geliştirilen antifungallere karşın invaziv fungal enfeksiyonların özellikle küf mantarlarına bağlı enfeksiyonların tedavisinde umulan başarı sıçraması elde edilememiştir. Günümüzde mortalite ve morbidite hala yüksektir. Standart antifungal tedavilere dirençli olgularda başarı elde edilmesi daha da güçleşmektedir. Tedavide daha iyi sonuçların elde edilmesinde kombinasyon tedavisi ilgi çekici bir alandır. Hematoloji Bilim Dalı kliniğinde son 2 yılda toplam 9 olguda kombine antifungal tedavi kullanılan hastalara ilişkin demografik bilgiler, kullanım endikasyonları, elde edilen başarı ve görülen yan etkiler retrospektif olarak değerlendirildi. Olguların 6’sı kadın, 3’ü erkek, yaş ortalaması 25-59 (ortanca: 39) idi. Yedisi AML, 2’si ALL febril nötropenik olgulardı. Fungal enfeksiyonun yeri; 8 olguda invaziv pulmoner aspergilloz (1 proven, 5 probable, 2 possible) ve bir olguda serebral aspergilloz (proven)idi. Etken 6 olguda balgamda, 2’sinde operasyon materyalinde, 2’sinde bronkoalveolar lavaj örneklerinde saptandı. İnvaziv pulmoner aspergillozlu olguların toraks tomografisinde 5’inde buzlu cam görünümleri ve konsolide alan, 3’ünde nodüler infiltratlar, 1’inde kavite görünümü izlendi. Olguların tümünde intolerans nedeniyle değil, önceki antifungal tedaviye (Konvansiyonel amfoterisin B, lipozomal amfoterisin B, amfoterisin B lipid kompleks) refrakter olduğu için kurtarma tedavisi olarak kombine antifungal ajan kullanıldı. Dört olguda Kaspofungin+Vorikonazol, 2 olguda Kaspofungin+Lipozomal Amfoterisin B, 2 olguda Kaspofungin+Amfoterisin B lipid kompleks, 1 olguda ise Vorikonazol+ Amfoterisin B lipid kompleks kombinasyonu uygulandı. Kombine tedavi 3-52 (ortanca: 10) gün süresince kullanılabildi. Dokuz olgunun 5’inde hepatotoksite (grade I) en sık görülen yan etki idi. Kaybedilen 5 (%55) olguda ölüm nedeni; 3’ünde gram negatif pnömosepsis, 1’inde masif hemoptizi, 1’inde hepatik ensefalopati ve aritmi idi. Üç olgunun (%33) komplet remisyon ve 1’inde stabil hastalık olarak halen takibi sürmektedir. Ekinokandin sınıfında yer alan kaspofunginin diğer antifungallerden farklı olarak hücre membranı yerine hücre duvarı üzerinden etki etmesi nedeniyle kombinasyon tedavilerinde bileşenlerden birinin kaspofungin olması akılcı bir yaklaşımdır. Ancak, hangi enfeksiyonda, hangi aşamada, hangi hastaya, hangi ilaçlarla kombine tedavi verileceğine ilişkin belirsizlikler halen devam etmekle birlikte bu alanda hızlı bir veri birikimi sözkonusudur. Gelecekte bu kombinasyon rejimlerini değerlendirmeyi planlayan randomize klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 173 P037 Fungal infeksiyonlar Sigara Kullanımının İnvaziv Aspergilloz Gelişmesi Üzerine Etkisi A. Azap1, A. Altunsoy1, A. Çiftçioğlu2, H. Kurt1, H. Akan2 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara 1 2 İnvaziv fungal infeksiyonlar nötropenik hastalarda önemli bir mortalite nedenidir. Aspergillus türleri en sık görülen fungal ajanlardır. Doğada yaygın olarak bulunmalarına karşın bu yaygınlıklarının tersine insanda nadiren hastalık yaparlar. Hastaların büyük kısmı bağışıklığı baskılanmış kişilerdir. Aspergillus türleri hastanelerde havalandırma sistemlerini kontamine ederek, nemli ortamlarda hızla çoğalarak ve inşaat çalışmaları sırasında çok miktarda sporun yayılmasıyla nozokomiyal infeksiyonlara neden olabilmektedir. Çevresel faktörler yanında kişisel faktörler (immunosupresyon, nötropeni vb) de fungal infeksiyon gelişiminde rol oynamaktadır. Kişinin sigara kullanma alışkanlığının aspergilloz gelişimi üzerine etkisi, son zamanlarda gündeme gelen bir konudur. Tütünden yapılan mantar kültürlerinde Aspergillus türlerinin üretilmesi sigara dumanına maruz kalmanın invaziv aspergilloz gelişmesine neden olabileceği düşüncesini beraberinde getirmiştir. Amaç: Febril nötropenik hastalarda sigara kullanma alışkanlığının invaziv aspergilloz (IA) riskini artırıp artırmadığının araştırılması. Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD da 2004 ve 2005 yılında takip edilen ve düşük veya yüksek olasılıklı IA tanısıyla sistemik Amfoterisin B tedavisi uygulanan hastalara, sigara kullanma alışkanlıkları ile ilgili sorular soruldu. Kontrol grubu olarak, aynı dönemde klinikte takip edilen, nötropenik dönemde febril olan ancak ancak invaziv mantar infeksiyonu gelişmeyen (Amfoterisin B tedavisi verilmeyen) hastalar seçildi ve onlara da aynı sorular yöneltildi. Elde edilen veriler bir bilgisayar programı aracılığıyla değerlendirildi (STATA 7.0). Kategorik değişkenleri karşılaştırmak amacıyla ki-kare testi uygulandı. Bulgular: Çalışmaya 189’ü Amfoterisin B kullanan, 407’si kontrol grubunda olmak üzere toplam 596 hasta alındı. Birinci grupta hastaların yaşı 16-78 arasındaydı (ortanca: 39). Kontrol grubunda ise bu değerler 15-88 (ortanca:49) idi. Hastaların 344’ü erkek, sigara kullanım süresi 1-80 paket/yıl (ortanca: 26) idi. Sigara kullanmadığını belirten 282 hastanın 150’si pasif içici idi. Sigara kullanan 314 hastanın 94’ünde (%30) IA gelişirken, sigara kullanmayan 282 hastanın 95 ’inde (%34) IA gelişmişti (p=0.326). Hastaneye yatmadan önceye kadar sigara içmeye devam edenlerin sayısı pasif içicilerle birlikte toplam 358’e ulaşıyordu. Bu 358 hastanın 105 ’inde (%29) IA tanısı konmuştu. Sigara maruziyeti yatış öncesine kadar devam edenlerle etmeyenler arasında, IA gelişimi aşısından fark bulunmadı (p=0.549). (Tablo) 174 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Tartışma: İnvaziv aspergillozis gelişmesine etki eden faktörlerin araştırıldığı çalışmalar sigara kullanımı ile Aspergillus türlerine maruziyetin arttığını göstermektedir. Bunu destekler şekilde, tütünün bol miktarda Aspergillus sporları içerdiği gösterilmiştir. Bununla birlikte sigara kullanımının fungal enfeksiyon gelişim riskini artırdığı konusu tartışmalıdır. Çalışmamızda sigara kullanımı ile invaziv aspergillozis gelişmesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Bunun nedeni hastaların hiç birinin nötropenik oldukları dönemde (hastanede yatarken) sigara dumanına maruz kalmamaları olabilir. Zira aspergillus sporlarıyla karşılaşan kişilerde IA gelişimini asıl belirleyen nötrofil sayısıdır. Sigaraya yakın geçmişte maruz kalmış olanlarda bile IA riskinde bir artış tespit edilmemiştir (tablo). Ancak sigaraya maruziyetin IA riskini artırıp artırmadığı nötropenik dönemde sigara kullanmaya devam eden hastalar üzerinde yapılacak çalışmalarla aydınlatılabilir. Sigara IA (+) IA (-) p değeri Hayatının bir döneminde sigara içen, n=314 (%) 94 (30) 220 (70) 0.326 Yatış öncesine kadar sigaraya maruz kalan (içen+pasif içici), n=358 (%) 105 (29) 253 (71) 0.549 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 175 P038 Olgu sunuları: Bakteriyel infeksiyonlar Ateşli Nötropenik Hastada Fungal İnfeksiyonu Taklid Eden Akciğer Tüberkülozu H. Kuşoğlu¹, A. Tanrıkulu², D. Bilgin3, Z. Odabaşı¹, L. Mülazımoğlu¹, N. Kodallı 4, T. Fıratlı3, M. Bayık3, V. Korten¹ ¹Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları AnabilimDalı, İstanbul ²Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul ³Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul 4 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, İstanbul Giriş: Nötropenik kanser hastalarında ateşin % 60 nedeni infeksiyondur, hastaların %20’sinde ise akciğer tutulumu vardır. Etkenler bakteriyel, viral, fungal, mikobakteriyel olabilir. Bağışıklığı baskılanmış hastalarda mikobakterilerle apikal tutulumlu tipik tüberküloz formları oluşabileceği gibi, atipik radyografik bulguları olan olgular da görülebilir.Tüberkülozun endemik olduğu ülkemizde de bu hasta grubunda M.tuberculosis infeksiyonları ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Olgu: 30 yaşında erkek hasta halsizlik, çabuk yorulma şikayeti ile başvurdu. Hemogramında lökosit: 8200/mm³, nötrofil, Hb 11,3 g/dl, trombosit 56.000/mm³ tespit edilen hastanın periferik yaymasında %80 blast görüldü. Kemik iliği aspirasyon biyopsisi AML-M4 olarak geldi. Yatışında nötropenik ve 39.7ºC ateşi olan, muayenesinde sağ akciğer bazal bölgede ralleri, PA akciğer grafisinde sağ akciğer alt zonda periferik yerleşimli yama tarzı infitratif alan görülünce pnömoni tanısı ile piperasilin-tazobaktam 4x4,5 g + siprofloksasin 2x 400 mg IV tedavisi başlandı. Antibiyotik alırken primer hastalığına yönelik idarubisin + sitarabin kemoterapisi başlandı. Antibiyotik tedavisinin sekizinci günü çekilen YRBTde radyolojik olarak fungal infeksiyonla uyumlu olabilecek milimetrik boyutlu nodüler lezyonlar rapor edilince tedaviye konvansiyonel amfoterisin B 1 mg/kg eklendi. Aynı gün takipnesi ve oksijen ihtiyacı gelişince piperasilin–tazobaktam meropenem ile değiştirildi. Antifungal tedavisinin birinci haftası sonunda çekilen kontrol YRBTde sağ alttaki konsolide alanda iki adet kaviter lezyon görüldü, nodüler lezyonlarda gerileme olmadığı rapor edildi. Kemoterapi bitiminin 15., antifungal tedavinin 17. gününde hasta nötropeniden çıktı. Antifungal tedavinin 11.gününde ateş yanıtı alınamayan hastada çekilen YRBT’de mevcut konsolidasyonda ilerleme saptanınca tedaviye kaspofungin eklendi ve BT eşliğinde transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi yapıldı. Dokuda (+++) ARB saptanınca 4’lü antitüberküloz (INH, pirazinamid, etambutol, rifampisin) tedavi başlandı. Ateşi düşmeyen, BT de konsolidasyonu ilerleyen hastaya (akciğerde fungal infeksiyon dışlanamadığından) bronkoskopi ve BAL yapıldı. Materyalde EZN (+) ve TBC-PCR pozitif idi; 350.000 kob/ml C.albicans üremesi oldu. Ampho B+Kaspofungin tedavisi flukonazolle değiştirildi. Dokuda üreyen M.tuberculosis’in antibiyogramında INH ve ETB direnci tespit edilince bu ilaçların yerine levofloksasin ve streptomisine geçildi. Antitüberküloz tedavisinin 42. gününde ateş yanıtı alındı. Antifungal tedavi 2.ay sonunda kesildi. Antitüberküloz tedavi INH+PZA+levofloksasin olarak devam etmekte. Primer hastalığı remisyonda izlenmekte. Tartışma: Uzamış nötropenisi olan hastalarda gelişen akciğer infiltrasyonlarında en sık fungal etkenler akla gelse de, ayırıcı tanıda tübekülozun endemik olduğu ülkelerde M. tuberculosis infeksiyonları da düşünülmelidir. Vakanın da desteklediği gibi invazif tekniklerle etkenin gösterilebilmesi hastaların tedavisinin daha iyi yönlendirilebilmesini sağlamaktadır. 176 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P039 Olgu sunuları: Bakteriyel infeksiyonlar Nadir Bir Etken: Achromobacter Xylosoxidans A. Dirican1, B. Arda2, M. Işıkgöz Taşbakan2, A. Turhan3, M. Töbü1, F. Büyükkeçeci1, S. Ulusoy2 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir 3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir 1 2 Giriş: Achromobacter xylosoxidans Gram negatif, nonfermamtatif ve insanlarda nadiren enfeksiyona neden olan bir bakteridir. Özellikle malinite, solid organ transplantasyonu, hipogamaglobulinemi, AİDS ve prematürite bebekler gibi immunsüpresif hastalarda invaziv enfeksiyonlara yol açar ve mortalitesi yüksektir. Bu yazıda Burkitt lenfoma nedeniyle kemoterapi alan bir hastada A. xylosoxidans’ın neden olduğu bakteremi atağı sunulmuştur. Olgu: Sekiz ay önce epigastriumdaki kitleden yapılan biyopsi sonucunda evre 4B Burkitt lenfoma tanısı alan 63 yaşındaki kadın hasta kilo kaybı, el, ayak ve karın şişliği yakınmalarıyla kliniğimize başvurdu. Fizik bakıda genel durumu orta, TA: 120/70 mmHg, Ateş: 36ºC bilateral ellerde, ayaklarda ve sakral bölgede ödem mevcuttu. Konjonktivalar soluk, solunum sesleri solda azalmıştı. Batın distandü görünümde, solda ele gelen kitle dışında patoloji saptanmadı. Burkitt lenfoma tanısıyla kemoterapi planlandı ve kalıcı kateter takıldı. Kemoterapi sonrası nötropenik dönemde ateş yüksekliği, hipotansiyon ve genel durum bozukluğu nedeniyle ampirik olarak imipenem/silastatin 4x500 mg başlandı. Fizik bakıda enfeksiyon odağı saptanmayan hastanın ateşli dönemde alınan kan kültüründe A.xylosoxidans (seftazidim, siprofloksasin, imipenem, piperasilin, kotrimaksozole dirençli, meropeneme orta duyarlı) üredi. Antibiyotik tedavisi meropenem 3x2 gr olarak değiştirildi. Klinik izleminde ateşi geriledi, genel durumu düzeldi ve tedavisi 21 güne tamamlandı. Sonuç: A.xylosoxidans’ ın etken olduğu febril nötropenik atak olgusu ülkemizde bildirilen ilk olgudur. A.xylosoxidans aerop, nonfermantatif gram negatif bir bakteridir. Diyaliz sıvıları, deiyonize sıvılar, klorheksizidin solüsyonu, mekanik ventilatör, inkübatörler ve dışkıda kolonize olarak hastane enfeksiyonuna neden olduğu düşünülmektedir. Katater veya gastrointestinal sistem kaynaklı bakteremilere ve ciddi enfeksiyonlara neden olabilir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 177 P040 Olgu sunuları: Bakteriyel infeksiyonlar Febril Nötropenili İki Çocukta Kateter Kaynaklı Sphingomonas paucimobilis Bakteriyemisi Z. Şenses1, A.E. Kürekçi2, H. Aydoğan1, A.A. Atay2, A.C. Başustaoğlu1 GATA Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara GATA Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 1 2 Hastanemiz Çocuk Hastalıkları Hematoloji ünitesinde nötropenili iki hastada katetere bağlı Sphingomonas paucimobilis bakteriyemisi gelişti. Olgulardan ilki akut myeloblastik lösemi (AML M1) tanısı konan 2,5 yaşında erkek hastaydı. AML BFM 2004 tedavi protokolü başlanan hastanın tedavi protokolünün 33. gününde santral venöz kateter takılmıştı. Kateter uygulanmasının 32. ve 35. günlerinde nötropenik ateş evaluasyonu esnasında önce santral venöz kateter, daha sonra ise 48. günde perifer venden alınan kan kültürlerinde Sphingomonas paucimobilis üredi. Etkenin antibiyotik duyarlılık testi ile duyarlı olduğu saptanan meropenem ve amikasin ile tedavi edilen hastanın kontrol kan kültürlerinde üreme olmadı. Diğer olgu talasemi major tanısıyla izlenen ve periferik kök hücre nakli için hazırlık tetkikleri planlanan 9 yaşında erkek hastaydı ve 45 günlük hazırlama rejimi tedavisinin 22. gününde subklavian vene Hickman 9F kateter takılmıştı. Kateter uygulandıktan sonraki 13. günde, hastanın ateşlenmesi üzerine, kateter ve perifer venden alınan kan kültürlerinde Sphingomonas paucimobilis üredi. Hastanın ateşi yükseldiğinde ampirik olarak başlanmış olan sefepim ve amikasin antibiyogram sonucuna göre de duyarlı bulunduğundan tedavi 8 güne tamamlanarak kesildi. Kontrol kan kültürlerinde ise üreme saptanmadı. BacT/ALERT (Organon Teknika, Durham, N.C., USA) ve BACTEC 9240 (Becton Dickinson Microbiology Systems, Cockeyswille, Md., USA) kan kültürü sistemleri kullanılarak izole edilen bakterilerin identifikasyonu, konvansiyonel yöntemlerle ve API ID 32 GN sistemi gram negatif identifikasyon paneli ile yapıldı. İzolatların, CLSI kriterlerine göre disk diffüzyon yöntemiyle yapılan duyarlılık testleri sonucunda, siprofloksasin, amikasin, seftazidim, gentamisin, piperasilin-tazobaktam, seftriakson, sefotaksim, imipenem, meropeneme duyarlı, trimetoprim/sülfametoksazol ve sefiksime dirençli oldukları belirlendi. Fenotipik olarak benzer özellikler taşıyan ve hastane infeksiyon etkeni olarak tanımlanan izolatların kaynağını belirlemek amacıyla, olguların temasta bulunma olasılığı yüksek çevresel alanlardan örneklemeler yapıldı ancak söz konusu bakteri izole edilemedi. Etkenin önce kateterde ve yaklaşık iki hafta sonra kanda üretilmiş olması nedeniyle infeksiyonun kateter kaynaklı olduğu düşünüldü. Hastane ortamında tıbbi aletler, ventilatör, musluk suyu, distile su, oda nemlendirme sıvıları gibi birçok cansız ortamda yaşayabilen Sphingomonas paucimobilis, hastadan hastaya sağlık personeli aracılığı ve direkt temasla da aktarılabilmektedir. Olgularımızın bitişik odalarda kalıyor ve sıklıkla bir araya geliyor olmaları ikinci hastaya bulaşın direkt temasla olduğunu düşündürmüştür. Bu nedenle immünsüpresif hastaların bulunduğu ünitelerde infeksiyon kontrol önlemleri dikkatle takip edilmeli ve hasta yakınları da bu konuda bilinçlendirilmelidir. 178 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P041 Olgu sunuları: Bakteriyel infeksiyonlar Ochrobactrum anthropi’nin Neden Olduğu Bir Kateter İle İlişkili Bakteriyemi Olgusu E. Vanlı1, F. Arslan1, B. Mete1, Ş. İzmirli2, B. Ferhanoğlu2, T. Soysal2, F. Tabak1, R. Öztürk1, G. Aktuğlu2 İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul 2 İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul 1 Ochrobactrum anthropi, oxidaz pozitif, hareketli, non-fermentatif Gram-negatif basillerdendir. Önceden tahmin edilemeyen antibiyotik direnç profiline sahip olup, özellikle santral kateterli immunsupreseif hastalarda giderek önemi artan patojenlerdendir. Olgu: 17 yaşında erkek hastaya, nüks Hodgkin lenfoma nedeniyle Aralık 2005’de otolog KİT yapıldı. Aynı gün 38oC ateşi olan hastanın değerlendirmesinde; fizik muayene ile ateş odağı bulunamayan ve 21 gündür santral venöz kateteri olan hasta, febril nötropeni protokolüne alınarak piperasilin\tazobaktam ve teikoplanin başlandı. Hastadan eş zamanlı olarak perifer ve kateter kan kültürleri alındı. İkinci günde her 2 kan kültüründe pozitif sinyal saptandı. Kateter kan kültürü periferden 2,5 saat önce sinyal verdi. Alınan pasajlar sonucunda 2 farklı Gram-negatif bakteri üretildi. Etkenlerden biri oksidaz negatif, hareketsiz diğeri ise oksidaz pozitif (48.saatte), hareketli, non-fermentatif basil olarak tanımlandı. Hastanın antibiyotikleri kesilerek, izole edilen non-fermentatif basillerin antibiyogramlarında ortak duyarlı oldukları siprofloksasin ve amikasin ile tedaviye devam edildi. İzole edilen ilk bakteri Acinetobacter sp. olarak tanımlanırken, diğer bakteri geç oksidaz pozitifliği ve rutin biyokimyasal metodlarla tanımlanamaması üzerine yapılan API ile Ochrobactrum anthropi olarak adlandırıldı. Tedavinin 1.haftasında kateter çekildi; nötropeniden çıkan ve klinik tablosu düzelen hastanın tedavisi toplam 18. gününde kesildi. Ochrobactrum anthropi, yakın zamanda bağışıklığı baskılanmış hastalarda fırsatçı patojen olarak giderek önem kazanmaktadır. Sıvılarda ve antiseptik solüsyonlarda rahatlıkla çoğalabilen bir bakteri olan Ochrobactrum anthropi’nin hematoloji servislerinde salgınlara yol açtığı bildirilmiştir. İlgili literatürler incelendiğinde bizim olgumuzda olduğu gibi özellikle santral venöz kateter ve intraperitoneal kateterli hastalarda, hematoloji ve transplantasyon hastalarında etken olabileceği görülmüştür. Bu nedenle immünsüpresif hasta grubunun kateter ile ilişkili bakteriyemilerinde akılda bulundurulması gereken fırsatçı bir etkendir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 179 P042 Olgu sunuları: Bakteriyel infeksiyonlar Febril Nötropenik Bir Hastada Karbapenem Dirençli Klebsiella Pneumoniae İnfeksiyonu Ö. Arıkan Akan1, L. Poirel2, P. Nordmann2, A. Azap3, S. Uysal1, H. Akan4 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi Merkez Laboratuvarı, Ankara Service De Bacteriologie-Virologie, Hôpital De Bicêtre, Faculté De Medecine Paris-Sud, K. Bicetre, France 3 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 4 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Ünitesi, Ankara 1 2 Enterobactericea türleri arasında karbapenem grubu antibiyotik direnci seyrek olarak bildirilmektedir. Burada Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde bir hastada saptanan karbapenem dirençli ilk K. pneumoniae izolatı bildirilmektedir. 26 yaşında erkek hastaya Mart 2004de Hematoloji Klinigine ALL tanısı ile yatırılarak izlendiği dönemde, febril nötropeni nedeniyle 5 gün amikasin (1x1 g/g) ve Sefepim (2x2 g/g) verilmiş, ancak tedavinin 6. gününde hala ateşinin sürmesi ve idrar kültüründe >100.000 cfu\ml Klebsiella pneumoniae (sadece karbapenem ve amikasin, netilmisin duyarlı) üremesi üzerine sefepim kesilerek imipenem/silastatin (4X500 mg) başlanmıştır. Tedaviyle klinik ve bakteriyolojik yanıt sağlanmasına karşın 10 gün sonra yeni bir ateş nedeniyle alınan idrar kültüründe bu kez karbapenemlere (MİK >256 mg/dl) ve aminoglikozidlere dirençli Klebsiella pneumoniae üremiştir. Suş Fransada bir referans laboratuvarında araştırılmış ve oksasilinaz enzimi yapan blaOXA-48 geni tespit edilmiştir. Antibiyotik tedavisine 23 gün devam edilmiş, idrar kültürü 16 güne kadar steril olarak kalmış fakat daha sonra ara ara devam eden ateşleriyle birlikte idrar kültüründe panresistant K. Pneumoniae üremiştir. Genel durumu bozulan ve solunum yetmezligine giren hasta yoğun bakım ünitesinde kaybedilmiştir. Karbapenem dirençli K.pneumoniae Türkiyede daha önce izole edilmiş ve aynı şekilde Oxa 48 enzimi saptanmıştır. Karbapenem dirençli Enterobactericeae türlerinin yaygın hale gelmesi durumunda gelecekte antibiyotik tedavisinde büyük problemler ortaya çıkabilecektir. 180 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P043 Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları Akut Lenfoblastik Lösemili Bir Hastada Gelişen İnvaziv Pulmoner Aspergilloz Olgusu M. Yılmaz1, M. Sönmez1, K. Aydın2, N. Usta1, S.İskender2, İ. Tosun3, F.Öztuna4, A. Durmuş1, E. Akdoğan1, G.Boz2 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Trabzon Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Trabzon 3 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Trabzon 4 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,Trabzon 1 2 Giriş: İnvaziv aspergillozis, hematolojik maligniteli hastalarda altta yatan hastalık veya tedaviye bağlı olarak gelişen immunsupresyon nedeni ile önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Olgu: KML’den ALL’ye transforme olan 27 yaşındaki erkek hasta, Hematoloji servisine kabul edilerek ALL remisyon-indüksiyon tedavisi başlandı. Tedavinin 1. gününde ateşi olan hastaya febril nötropeni protokolü gereği sefepim-amikozit tedavisi verildi. Ateşi düşen hastanın tedavisinin 5. gününde damar giriş yerinde sellülit bulguları ve ateş olması nedeniyle tedaviye teikoplanin eklendi. Hastanın teikoplanin tedavisinin 3. gününde ateşleri kontrol altına alındı. Febril nötropeni tedavisi başlandıktan sonra 10. gününde yeniden ateşleri yükselen hastaya amfoterisin-B başlandı ve HRCT çekildi. HRCT’de invaziv aspergillozis ile uyumlu görüntü olması nedeniyle yapılan bronkoskopi esnasında alınan BAL materyalinde Aspergillus terreus üremesi tespit edildi. Amfoterisin-B kesilerek vorikonazol başlandı. Vorikonazol tedavisinin 3. gününde ateşleri düşen hastanın tedavi esnasında karaciğer fonksiyon değerlerinde bozulma (ALT, AST değerlerinde yükselme) ve polinöropati gelişti. Bu komplikasyonlar nedeniyle vorikonazol kesilerek kaspofungin başlandı. Antifungal tedavinin 1. ve 2. ayından sonra çekilen kontrol HRCT’lerde akciğerdeki lezyonlarda belirgin düzelme gözlendi. Kaspofungin tedavisi altında hastada ALL tedavi protokolüne devam edildi. Sonuç: Erken teşhis ve tedavi febril nötropenik olgularda mortaliteyi önemli oranda azaltmaktadır. Fungal infeksiyonların tanısında invaziv girişimlerin tanıda önemli bir yeri mevcuttur. İnvaziv pulmoner aspergillozis vakalarında vorikonazol en etkin antifungal ajan olmakla birlikte bizim vakamızda olduğu gibi bazı yan etkileri nedeni ile kullanımı kısıtlanabilmektedir. Bu vakalarda kaspofungin verilmesi uygun bir tedavi alternatifi olabilir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 181 P044 Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları Akut Lösemili Hemoptizisi Olan Bir Olguda İnvaziv Endobronşiyal Aspergillozis V. Özkocaman1, T. Özçelik1, F. Özkalemkaş1, R. Ali1, Y. Altundal1, A. Özkan1, A. Ursavaş2, B. Ener3, H. Akalın3, A. Tunalı1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa 3 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa 1 2 İnvaziv pulmoner aspergilloz hematolojik kanserli olgularda klinik formların %90’ını oluşturmaktadır. Belirgin trakeo-bronşiyal tutulum, pulmoner enfeksiyonların %7-20’si gibi daha nadir olarak görülmektedir. Tanı bronkoskobik muayene sırasında alınan biyopsi ile konmaktadır. İnvaziv trakeo-bronşiyal aspergillozun ülseratif, psödomembranlı ve diffüz inflamasyonlu histopatolojik alt tipleri gözlenebilmektedir. Olguların çoğunu immün sistemi baskılanmış, organ transplantasyonlu, solid tümörlü, lösemili ya da AİDS’li hastalar oluşturmaktadır. Solunum semptomları non-spesifiktir ve febril nötropenili olgularda persistan ateş durumunda herhangi bir radyolojik bulgu olmadan önce bile wheesing görülmesi durumunda trakeobronşiyal tutulumdan şüphe edilmelidir. Mortalite yüksektir, ölüm genellikle ya hava yolu obstrüksiyonu ya da pulmoner invazyon ve sistemik yayılımla olmaktadır. Yirmi dokuz yaşındaki erkek olgu, yaklaşık 1 aydır olan halsizlik, kilo kaybı şikayetleriyle Hematoloji Bilim Dalı polikliniğine başvurdu. Fizik muayenesi kaşektik görünümde olması ve solukluğu dışında normal bulundu. Hemogramında lökosit: 44 400/mm3, Hb: 10 gr/dl, trombosit: 136 000/mm3 idi. Periferik yayma ve kemik iliği aspirasyonu ile ALL-L2 tanısı aldı. Remisyon indüksiyonu TLG-A şeması (Prednizolon, vincristin, siklofosfamid, daunorubisin, L-asparaginaz) ile başlandı. Tedavinin 8. günü derin nötropenide iken ateş yüksekliği, diyare, grade III mukozit eklenmesiyle Piperasilin+tazobaktam, mikasin, vankomisin, metronidazol başlandı. Piperasilin+tazobaktam’ın 7. günü galaktomannan pozitifliği, toraks tomografisinde sağ akciğerde en büyüğünün boyutu yaklaşık 7-8 mm olan birkaç adet, sol akciğerde en büyüğü yaklaşık 1.5x1.5 cm olan birkaç adet nodüler tarzda konsolide alanlar izlendi. Possible İPA olarak değerlendirilip, konvansiyonel amfoterisin-B tedaviye eklendi. Ateş yüksekliğinin devam etmesi ile 26. gün Bronkoalveolar lavajda GM(+) ve bronkoskobide bilateral tüm lob ve segment ağızları açık, ödem, hiperemi, sekresyon mevcuttu. Sağda alt lob bronşunda mukozadan kabarık lezyonlar izlendi. Tedavinin 33. günü hasta nötropeniden çıktı ve komplet remisyon sağlandı. Ancak hemoptizisi 42. gün tekrarladı. Konsolidasyon tedavisine geçilmeden önce ikinci kere tekrarlanan bronkoalveolar lavajda; sağda alt lob bronşunda mukozadan kabarık lezyonlar devam etmekte idi. Alınan endobronşiyal biyopsideki dokuda mantar hifalarına rastlandı. Konvansiyonel amfoterisin B 29 gün kullanıldı. Ardından taburculuğu planlandığından oral vorikonazole geçildi. Halen devam etmekte olan tedavisinin 14. gününde herhangi bir yan etki gözlenmedi. Optimal tedavi süresi belirsiz olmakla birlikte 12 hafta kullanım öngörülmektedir. Hemoptizi dışında pulmoner bulgusu olmayan hastaların ayırıcı tanısında invaziv endobronşial aspergilloz da düşünülmelidir. 182 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P045 Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları Akut Myelositer Lösemili Bir Çocukta Dirençli İnvaziv Pulmoner Mantar Enfeksiyonunun Lipozomal Amfoterisin B+ Caspofungin ve Takiben Oral Varikonazol İle Başarılı Tedavisi S. Özkasap1, N. Yaralı1, A. Kara1, G. Tanır2, Ş. Öksüz1, H. G. Çınar3, B. Tunç1 Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Pediatrik Hematoloji Bölümü, Ankara 2 Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Bölümü, Ankara 3 Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyoloji Bölümü, Ankara 1 Giriş: Aspergillus, immün sistemi baskılanmış hastalarda sık rastlanan, mortalitesi yüksek fungal patogenlerden birisidir. Aspergillus enfeksiyonlarının tedavisinde amfoterisin B yanısıra caspofungin ve varikonazol gibi yeni antifungal ilaçların da etkili olduğuna ilişkin çalışmalar vardır. Olgu: 11 yaşında erkek hastaya AML-relaps nedeniyle FLAG-İda protokolu uygulandı. Kemoterapi tamamlandıktan sonra 4. günde nötropenisi (ANS <200) gelişen hastanın 10. günde ateşi yükseldi. Protokole uygun olarak aldığı proflaktik triflukan tedavisine seftazidim+ amikasin eklendi. Ancak ateşleri kontrol altına alınamayınca seftazidim kesilerek meropenem+ amikasin kombinasyonuna geçildi. Takibinde ateşi devam eden hastanın bu tedavinin 4. gününde çekilen toraks CT normal olarak değerlendirilmesine rağmen lipid kompleks amfoterisin eklendi. Ateşleri devam eden hastaya teikoplanin ve daha sonra gelişen herpetik lezyonları için asiklovir eklendi. Bu tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testleri bozulan ve bilüribini yükselen hastanın lipid kompleks amfoterisin tedavisi kesilerek lipozomal amfoterisin-B (L-Amp-B) 5mg/kg/g başlandı. Genel durumu bozulan ve ralleri ortaya çıkan hastanın tekrar edilen PA akciğer grafisinde yaygın nodüler lezyonlar ve toraks CT’de her iki akciğerde, tüm lob ve segmentlerde, en büyüğü 2cm çapında olmak üzere farklı boyutlarda, daha çok subplevral yerleşimli, düzensiz konturlu, multıple nodüler opasiteler görüldü. Lipozomal amfoterisin-B tedavisinin 16. gününde hala ateşi devam eden hastaya 50mg/gün Caspofungin eklendi. Radyolojik olarak mantar-lenfoma ayrımı yapılamayan hastaya açık akciğer biyopsisi yapıldı. Biopsi mataryelinde küçük kaviter lezyonların lümenlerinde aspergillus kolonizasyonlarının dikkati çekmekte olduğu görüldü. Lipozomal amfoterisinB, Caspofungin kombine tedavisi ile ateşi kontrol altına alınan, beyaz küresi yükselen ve genel durumu düzelen hasta bu tedaviyi 90 gün aldıktan sonra toraks CT’de her iki akciğerdeki yaygın ve çok sayıda izlenilen nodüler lezyonların sayı ve boyutunda azalma ve sol akciğer alt lob lateral bazal segmentte plevral tabanlı subsegmental atelektazi mevcut iken oral varikonazol ile taburcu edildi. Hastaya varikonazol tedavisi sürerken düşük doz Ara-C, 6- tiyoguanin, siklofosfamid içenen HÜTF AML-MDS 2003 kemoterapi protokolu başlandı. İzlemde akciğer bulguları tamamen düzelen hastanın oral varikonazol tedavisi 50. günde kesildi. Hastaya halen aile içi uygun donor bulunamadığından aile dışı uygun donör araştırılmakta ve kemoterapisine devam edilmektedir. Sonuç: Amfoterisin B tedavisine cevap vermeyen dirençli pulmoner aspergillus enfekiyonunda lipozomal amfoterisin B+caspofungin kombine tedavisi ve oral varikonazol ile devam tedavisi sonucunda başarı sağlanmıştır. Çocukluk yaş grubunda caspofungin deneyimine ait az sayıda çalışma vardır. Bu olgu ile capofunginin çocuklarda da güvenle kullanılabileceği düşünülmüştür. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 183 P046 Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları İnvazif Pulmoner Aspergillosis de Radyolojik Tanı F. Erbey, İ. Bayram, N. Özcan, M. Kömür, K. Özcan, S. Soyupak, A. Tanyeli Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Çocuk Onkoloji Bilim Dalı, Adana İnvazif mantar enfeksiyonları onkolojik hastalarda erken tanınıp, erken ve yoğun tedavi edilmesi gereken bir durum olup, erken tanı ve tedaviye rağmen mortalitesi yüksektir. Tanıda radyolojik yöntemlerin önemli bir rolü bulunmaktadır. Biz burada özellikle radyolojik bulgularla tanıyı desteklediğimiz, invazif mantar enfeksiyonu gelişen bir ALL-L3 olgusunu sunmak istedik. ALL-L3 tanısı alan, 13 yaşında erkek hasta da, kemoterapinin 19. gününde febril nötropeni tablosu gelişti. Febril nötropeniye uygun olarak antibiyoterapisi başlanan hastanın ilk akciğer grafisi normaldi (Şekil 1). Nötropeninin 5. gününde ateşleri devam eden hastanın tedavisine konvansiyonel amfoterisin B eklendi. takibinde çekilen akciğer grafisinde yaygın infiltratif alanlar (Şekil 2), toraks tomografisinde, her iki akciğerde değişik boyutlarda düzgün sınırlı, içlerinde hava bronkogramları da izlenen opasiteler, bu opasitelerin her iki alt lobda yerleşmiş olanlarında düşük dansiteli süpürasyon alanları olduğu saptandı (Şekil 3,4). Hastaya bronkoalveolar lavaj ve biyopsi yapıldı. Lavaj materyalinin gram boyamasında hifalar görüldü. Ateşleri devam eden hastaya konvansiyonel amfoterisin B kesilerek lipit kompleks amfoterisin B başlandı. Takibinde çekilen akciğer grafi ve yüksek çözünürlüklü toraks tomografisinde invazif mantar enfeksiyonu ile uyumlu bulgular yerleşti (Şekil 4,5). Klinik takibinde, pnömotoraks, perikardiyal ve plevral efüzyon gelişen hasta takibinin 42. gününde kaybedildi. 184 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P047 Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları Aspergillus flavus’un Etken Olduğu Pansinüzitli Olgu K. Aydın1, M. Yılmaz2, F. Aksoy1, M. Sönmez2, O. Bahadır3, İ. Tosun4, P. Koşucu5, K. Yıldız6, İ. Köksal1, S. Bedii Omay2, E. Ovalı2 1 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Trabzon 2 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Trabzon 3 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, KBB Anabilim Dalı, Trabzon 4 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji, Trabzon 5 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoji Anabilim Dalı, Trabzon 6 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Trabzon Funguslar hematolojik maligniteli hastalarda mortalite ve morbiditeyi etkileyen önemli ajanlardandır. İmmünsüprese hastalarda etken olan ve yüksek mortalite ile seyredebilen aspergilluslar nadiren sinüslerde infeksiyon oluşturur. Bifenotipik lösemi tanısıyla takip edilen, klinik ve radyolojik olarak pansinüzit tanısı düşünülen, sinus drenajıyla elde edilen materyalin histopatolojik ve mikrobiyolojik incelenmesi sonucunda aspergilloz tanısı alan febril nötropenik olguyu sunuyoruz. Olgu: Bifenotipik lösemi tanısı ile izlenen 17 yaşındaki kadın hastada gelişen nötropenik ateş kliniği nedeniyle cefepim + amikasin tedavisi başlandı.Tedavinin 72. saatinde ateşlerinin devam edip, yutma güçlüğü gelişmesi üzerine ampirik amphoterisin B eklendi. Antifungal tedavinin 5. günü dolduğunda hastanın burun tıkanıklığı, çiğnerken sol tarafta ağrı tariflemesi ve iki gün sonra yüzünün sol tarafında, hassasiyet, ısı artışı, kızarıklık ve ödem gelişmesi üzerine orbital selülit düşünülürek tedaviye ampirik teikoplanin eklendi ve bilgisayarlı tomografi planlandı. Çekilen BT’nin pansinüzitle uyumlu olması üzerine KBB ile konsülte edilerek sinüs drenajı ve debridmanı yapıldı. Debridmanla elde edilen materyalde histopatolojik olarak aspergillus görüldü. Mikrobiyolojik yöntemlerle A.flavus izole edildi. A.flavus izole edildikten sonra tedavi sistemik vorikonazol ile değiştirildi.Vorikonazolün 5. gününden itibaren ateşleri kontrol altına alınan ve daha sonra nötropeniden çıkan hasta oral vorikonazolle taburcu edildi. Ancak hastanın takibinde vorikonazol tedavisinin 28. gününde polinöropati gelişmesi üzerine tedavisi caspofunginle değiştirildi. Hastanın izleminde klinik ve radyolojik olarak düzelme izlendi ve tedavisi 16 haftaya tamamlandı. Sonuç ve Yorum: Erken teşhis ve tedavi febril nötropenik olgularda mortaliteyi önemli oranda azaltmaktadır. Fungal infeksiyonların tanısında invaziv girişimlerin tanıdaki öneminin yanında, antifungal tedaviye ek olarak debridman ve/veya drenajın tedavide de önemli rol oynadığı düşünülmektedir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 185 P048 Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları AML Tanısı İle Tedavi Edilen Bir Hastada Fusarium Fungemisi B. Aktaş Yılmaz1, A. Azap2, P. Topçuoğlu3, Ö. Akan4, S. Uysal4, Ö. Arslan3, H. Akan3 1 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 3 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara 4 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbni Sina Hastanesi, Merkez Laboratuar Koordinatörlüğü, Ankara Olgu: Akut myelobilastik lösemi (FAB sınıflamasına göre AML-M5) tanısı ile izlenmekte olan 63 yaşındaki erkek hastaya konsolidasyon tedavisi amacı ile sitozin arabinozid (500 mg/m2 12 saatte bir 1-6 günler arası) ve daunorubisin (45 mg/m2/gün 1-3 günler arası) içeren kemoterapi uygulandı. Tedavisinin 10. gününde nötropeniye giren ve febril olan hastaya febril nötropeni kılavuzuna uygun olarak sefepim 2x2 g iv ve aminoglikozid 1x1 g iv başlandı. Antibiyotik tedavisinin 48. saatinde ateşinin kontrol altında olmaması nedeniyle, yaygın papüler, kaşıntılı lezyonları da dikkate alınarak tedavisine teikoplanin eklendi. Cilt lezyonları kaşıntılı olduğu için sistemik antihistaminik başlandı. Dermatoloji danışımı sonucunda; hastanın döküntülerinin sitozin arabinozid ilişkili ilaç erüpsiyonu olabileceği belirtildi ve otoimmun bir hastalık ekartasyonu için otoimmun belirleyiciler ve cilt biyopsisi önerildi. Ancak hastanın takibinde, başlangıçtaki döküntülerden farklı olarak özellikle her iki tibia ön ve arka yüzlerinde papüler, parlak kırmızı renkli, çapları 2-2,5 cm arasında değişen yeni döküntüleri gelişti. Almakta olduğu üçlü antibiyotik tedavisine rağmen titremekle yükselen ateşi devam eden hastanın kan kültürlerinde Fusarium spp üremesi tespit edildi. Döküntülerinden alınan cilt biopsisinin mikroskobik incelemesinde damar duvarında dar açılar oluşturan hifler görüldü. Bunun üzerine hastanın almakta olduğu tüm antibiyotikler kesildi ve konvansiyonel amfoterisin B 1mg/kg/gün dozunda başlandı. Ancak konvansiyonel amfoterisin B’ye karşı şiddetli alerjik reaksiyon ve karaciğer enzimlerinde (x4 normal) yükselme olması nedeni ile konvansiyonel amfoterisin B, liposomal amfoterisin B 5mg/kg/gün ile değiştirildi. Hastanın ateşi tedavinin 3. günüde nötrofillerin çıkmasının da katkısıyla kontrol altına alındı, döküntüleri kayboldu. Liposomal amfoterisin B tedavisi, negatif tespit edilen kan kültüründen sonra 14 gün daha kullanıldı. Hasta bir ay sonra kontrole gelmek üzere taburcu edildi. Tartışma: Fusarium türleri nötropenik hastalarda giderek artan bir sıklıkta izole edilmektedir. Tedaviye rağmen özellikle nötrofilleri çıkmayan hastalarda mortalite yüksektir (%50-80). Diğer invaziv mantar infeksiyonlarından farklı olarak kan kültürlerinde üreme olasılığı yüksektir (olgu serilerinde %50). Bu nedenle tanısı nispeten kolaydır. Bizim olgumuzda tarif edilene benzer deri döküntülerinin de yüksek oranda (%60-80) görülmesi tanıyı kolaylaştıran bir diğer faktördür. Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ateşi ve cilt lezyonları olan febril nötropenik hastalarda fusarium infeksiyonları mutlaka düşünülmelidir. 186 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P049 Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları Kronik Böbrek Yetmezliği Olan Bir Hastada İnvaziv Acremonium İnfeksiyonu T. Pürnak1, B. Sancak2, A. Topeli İskit3, M. Akova1 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, Ankara 3 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara 1 Acremonium türlerinin eskiden beri kanser veya kanser kemoterapisi sonucu immün sistemi baskılanmış hastalarda infeksiyon oluşturduğu bilinmektedir. Bu bildiride sunulan olgu, Acremonium’un kronik böbrek yetmezliği olan bir hastada neden olduğu fungemiye örnek oluşturmaktadır. 62 yaşında bayan hasta, hastanemiz büyük acil servisine ateş ve dispne sebebiyle başvurdu. Hastanın bilinen hipertansiyonu ve kronik böbrek hastalığı mevcuttu. Hasta yaklaşık 2 hafta önce son dönem böbrek yetmezliği kabul edilerek, dış merkezde kronik hemodializ programına alınmıştı. Kabulde hastanın kan basıncı 80/50 mmHg, nabzı 115/dk, solunum sayısı 30/dk idi. Hastanın yapılan tetkiklerde, karaciğer enzimlerinin orta derecede yükselmiş olduğu, beyaz küre sayısının artmış olduğu görülmüştü. Hastanın çekilen P-A Akciğer grafisinde diffüz pulmoner infiltrasyonlar kaydedilmişti. Hastanın beraberinde eşlik eden 38,4°C ateşinin olması ve diğer klinik özellikler gözönüne alınarak, hasta toplum kaynaklı sepsis kabul edildi; kültürleri alındıktan sonra uygun antibiyotik tedavisi başlandı. Solunum sıkıntısının artması ve invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı gösteren hasta yoğun bakım ünitesine transfer edilerek, intübe edildi. Tedavinin 3. gününde hastanın subklavien vende lokalize kateterinden MSSA üremesi oldu. Hastanın almakta olduğu antibiyotik tedavisinin etkeni içine alması ve ateş yanıtının olması nedeni ile hastanın tedavisine devam edildi. Tedavinin 15. gününde hastanın ateşinin olması ve genel durumunun bozulması üzerine, hasta olası infeksiyon nedenleri açısından tekrar araştırıldı. Diagnostik çalışmaların sonucunda, hastanın hem kan hem de subklavien santral kateterinde eşzamanlı olarak Acremonium üremesi olduğu rapor edildi. Hastaya bunun üzerine Vorikonazol 400 mg yükleme, takiben 200mg/12s idame tedavisi başlandı. Hastanın subklavien vene lokalize kateteri çekildi. Tedavinin 48. saatinde hastada ateş yanıtı oldu, klinik durumu hızla düzeldi ve kontrol kan kültürlerinde üreme olmadı. Bizim sunumunu yaptığımız olgu immunolojik olarak normal bir hasta olması bakımından önem arz etmektedir. Literatür bilgisi incelendiğinde invaziv Acremonium infeksiyonu olan hastaların istisnasız hemen hepsinde altta yatan ağır immün baskılayıcı bir bozukluk olduğu görülmektedir. Bu olgu, her ne kadar immun sistemde-kronik böbrek yetmezliği ve diyaliz nedneiyle gelişmiş olabilecek immün disfonksiyon dışında-ağır bir yetmzelik olmasa da, çeşitli benign hastalıklari birarada bulunduran, immunkompetan hastalarda da invaziv Acremonium infeksiyonu gelişebileceğini göstermesi açısından önemlidir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 187 P050 Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları Kronik Nötrofilik Lösemili Bir Olguda İntrakraniyal Kanamaya Eşlik Eden Fungal Serebrit Olgusu Z.A. Yegin1, G. Erbaş2, Ö. Güzel3, G. Sucak1, M. Yağcı1 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, Ankara 3 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 1 2 Fungal serebrit sıklıkla immunsupresif hastalarda görülen tedaviye dirençli fırsatçı bir enfeksiyondur. Vakaların çoğunda tanı anında, santral sinir sistemi tutulumuna eşlik eden diğer organ tutulumları da bulunmaktadır. Hematolojik maliniteler, transplantasyon, bronşiyal astım, steroid kullanımı, AIDS, karaciğer yetmezliği ve santral sinir sistemi operasyonları fungal serebrit için bilinen predispozan faktörlerdir. 10 yıldır kronik psikoz tanısı ile takip edilen 55 yaşında bir kadın hasta ateş, bilinç bulanıklığı ve genel durum bozukluğu nedeniyle hematoloji servisine yatırıldı. Nörolojik muayenesi normal olan hastaya bilinç değişiklikleri nedeniyle yapılan kranial bilgisayarlı tomografi (BT) incelemesinde multipl parankimal kanama odakları ve serebral ödem tespit edildi. Eşlik eden splenomegali, lökositoz, trombositopeni ve hipofibrinojenemi ağırlıklı dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) tablosuyla hastada myeloproliferatif hastalık düşünüldü. Kemik iliği aspirasyonu, biyopsisi, moleküler ve sitogenetik incelemelerle hastaya kronik nötrofilik lösemi tanısı kondu. İntrakranial kanama nedeniyle transfüzyon desteğiyle birlikte antiödem tedavi olarak 24 mg/gün dozunda deksametazon başlandı. Destek tedavisiyle hematolojik tablosu kararlı seyreden hastaya yapılan kontrol kranial BT’de hemorajik lezyonlarda ilerleme tespit edildi. Steroid tedavisi altında ilerleyen hemorajik lezyonların enfeksiyöz olmasından şüphelenilerek yapılan kraniyal manyetik rezonans görüntülemede (MRG) multipl, hemorajik, ödematöz, difüzyon kısıtlaması gösteren kistik parankimal lezyonlar saptandı. Lezyonların özgün radyolojik görünümü ve steroid tedavisiyle ilerleme göstermeleri nedeniyle hastada fungal serebrit düşünülerek, 5 mg/kg/gün dozunda sistemik lipozomal amfoterisin B tedavisi başlandı. Antifungal tedavi ile klinik yanıt alınan hastanın tedavinin birinci ayında yapılan kontrol kraniyal MRG’de lezyonlarda %75 oranında gerileme saptandı. Kronik nötrofilik lösemiye eşlik eden trombositopeni ve DIK tablosu nedeniyle histopatolojik inceleme için tanısal girişimin yüksek riskli olduğu bu hastada; spesifik radyolojik görünüm ve steroid tedavisi altında ilerleme olmasından yola çıkılarak verilen antifungal tedavi ile klinik ve radyolojik yanıt elde edildi. 188 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P051 Olgu sunuları: Mukormikozis Febril Nötropeni Atağı Sırasında Mukormikozis Saptanan Üç Olgu ve Mukormikoziste Güncel Tedavi Yaklaşımı T. Yıldırım1, G. Özkaya2, M. Akova2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 1 2 Mukormikozis, Zygomycetes sınıfı ve Mucorales takımının üyesi organizmalara bağlı olarak gelişen infeksiyonlara verilen genel addır. Genellikle fırsatçı infeksiyonlara neden olan Mucorales takımı en sık rinoserebral infeksiyonlar olmak üzere, pulmoner, kardiyak, kutanöz, abdominopelvik, gastrik ve dissemine infeksiyonlara neden olur (1). Mukormikozis gelişimi açısından risk faktörleri diabetes mellitus, hematolojik veya solid organ malignansileri, transplantasyon, nötropeni, steroid kullanımı ve desferoksamin kullanımıdır. Mukormikozis debridman ve uygun antifungal tedavi uygulandığında mortalitesi %100 olan bir infeksiyondur. Burada histolojik inceleme sonucu mukormikozis tanısı konan üç olguda uygulanan tedavi yaklaşımı temel alınarak, güncel mukormikozis tedavisi hakkında bilgi verilmesi amaçlanmıştır. Olgu 1: Öncesine ait bilinen herhangi bir hastalığı olmayan 62 yaşındaki kadın hasta, agranülositoz nedeninin araştırılması amacıyla hastaneye yatırıldı. Tetkik sürecindeki hastaya, hastaneye yatışının 6. gününde febril nötropeni gelişmesi üzerine amikasin ve sefepim, ardından ateş yanıtı olmaması üzerine meropenem verildi. Meropenem tedavisinin on birinci gününde hastanın fizik muayenesinde sağ ala üzerinde siyah krut ile sağ ve sol nazal pasajda orta hattın ön yüzünde siyah krutlar saptanması üzerine, burun mukozasından biyopsi alındı. Patoloji sonucu mukormikozis olarak bildirilen hastaya Fungizone® 1 mg/kg/gün dozunda başlandı. Fakat hasta bir gün sonra yaşamını kaybetti. Olgu 2: Relaps akut myelositer lösemi tanısıyla izlenen 58 yaşındaki kadın hasta, üç haftadır devam eden ateş, halsizlik ve genel durum bozukluğu nedeniyle hastanemize başvurdu. Hastaya febril nötropeni tanısıyla amikasin artı sefepim tedavisi başlandı. Antibakteriyel tedavinin onuncu gününde hastanın sol maksiler bölgeye lokalize ağrısının gelişmesi üzerine çekilen paranazal sinüs bilgisayarlı tomografisinde mantar infeksiyonuyla uyumlu görünüm saptanması üzerine Ambisome® 5 mg/kg dozunda başlandı ve bir gün sonra genel anestezi altında endoskopik biyopsi alındı. Biyopsi sonucu mukormikozis olarak bildirildi ve infekte alan debride edildi. Hasta 3 ay boyunca uygulanan Ambisome® tedavisi sonrası taburcu edildi. Olgu 3: Kronik myelositer lösemi tanısıyla dört ay önce kemik iliği transplantasyonu yapılan 50 yaşındaki erkek hasta genel durum bozukluğu nedeniyle hastanemize başvurdu. Febril nötropeni tanısı konan hastaya piperasilin-tazobaktam monoterapisi başlandı. Antibakteriyel tedavinin dördüncü gününde yüzün sol yarısında gelişen şişlik nedeniyle çekilen paranazal sinüs bilgisayarlı tomografisinde, solda medial kantustan premaksiller ve retroantral alana uzanım gösteren yumuşak doku kalınlaşması ve orta kesimde koleksiyon saptandı.Bu bulgular radyoloji bölümü tarafından agresif mantar infeksiyonu olarak yorumlandı. Alınan doku örneğinin histolojik incelemesi mukormikozis ile uyumlu bulunması üzerine 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 189 hastaya Ambisome® 5 mg/kg dozunda başlandı ve debridman yapıldı. Antifungal tedavinin 34. gününde hasta, tedavisine başka bir merkezde devam etmek üzere taburcu edildi. Tartışma: Mukormikozis tanısı konduğunda, tanının “üzerine güneş doğmadan” uygulanan agresif cerrahi debridman yaşamsaldır. İlk olgunun mukormikozis tanısı konduğunda genel durumunun ileri derecede bozuk olması nedeniyle genel anestezi altında debridman yapılamamıştır. Uygulanacak antifungal tedavide ilk seçenekler lipozomal amfoterisin B ve posakonazoldür. Posakonazolün intravenöz formu olmadığından, tedavide ilk olarak Ambisome®’un uygulanması, taburculuk döneminde de posakonazolle tedaviye devam edilmesi yönünde bir eğilim vardır (2). Ülkemizde posakonazol bulunmadığından, mukormikozis tanısı konan hastalar, uzun süre Ambisome® tedavisi verilmek üzere hastanede izlenmektedir. İlk olguya, sosyal güvence sorunu nedeniyle Fungizone® tedavisi verilmek zorunda kalınmıştır. 190 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P052 Olgu sunuları: Mukormikozis Hematolojik Maligniteli Hastalarda Mukormikozis: Üç Olgu Sunumu T. Turunç1, E. Kızılkılıç2, Y. Z. Demiroğlu1, H. Uncu1, C. Boğa2, H. Özdoğu2, H. Arslan1 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Adana-Ankara 2 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Anabilim Dalı, Adana-Ankara 1 Giriş: Hematolojik maligniteli olgularda Mucor spp, Aspergillus spp.’den sonra ikinci en sık rapor edilen filamantöz mikoz etkenidir. Amaç: Ocak 2003- 2006 tarihleri arasında hastanemiz hematoloji servisinde izlenilen hematolojik maligniteli üç mukormikozis olgusunu tartışmayı amaçladık. Olgular: Yaşları sırasıyla 35, 63 ve 80 olan üç erkek hastadan ikisi kronik myeloid lösemi (KML), bir olgu ise akut lenfoblastik lösemi (ALL) ile izlenmekte idi. KML ile izlenilen iki olguda ek olarak Tip II diabetes mellitüs mevcuttu. ALL ile izlenilen olgu hiper siklofosfamid, adriamisin, vinkristin ve deksametazon tedavisi almakta iken, KML tanısı ile izlenilen olgular her hangi bir kemoterapi uygulanmamıştı. KML olguları yüksek ateş, baş ağrısı, sağ gözlerinde şişlik, görmede azalma ve çift görme yakınmaları ile başvurdu. ALL’li olgunun en son uygulanan kemoterapisinden 7 gün sonra yüksek ateş, genel durum bozukluğu ve bilinç kaybı gelişti. Fizik muayenede üç olgununda genel durumları orta, bilinçlerinin konfü olduğu belirlendi. KML olgularında ikisinde de sağ periorbital bölgede ödem, hiperemi, pitozis ve subkonjüktival kanama saptandı. ALL’li olguda ise solda pitozis, 3., 4. ve 6. kranial sinir tutulumu ve ağrılı oftalmopleji tespit edildi. Laboratuvar bulguları değerlendirildiğinde üç hastada nötropenik idi. Nötropeni süreleri sırası ile 3, 4, ve 6 gün olarak tespit idildi. Biyokimyasal tetkikleri normal sınırlar içerisinde idi. Her üç olgunun kranial magnetik rezonans incelemesinde orbita apeksinden kavörnöz sinüse uzanım gösteren heterojen kontrast tutan kitle ve internal karotis arterler segmentinde oklüzyon olduğu tespit edildi. İki olgunun transnazal biyopsi örneklerinde Mucor spp. izole edilirken bir olgunun transnazal biyopsi örneğinin histopatolojik incelemesi mukormikozis ile uyumlu olarak bulundu. Her üç olguya tedavi olarak ampirik şekilde lipozamal amfoteresin B 3 mg/kg/gün dozunda başlandı ve iki olguda transnazal biyopsi örneklerinde Mucor spp üremesi, diğer olguda ise histopatolojik görünüm sonucuna göre tedaviye devam edildi. KML ile izlenen olgulara cerrahi tedavi uygulanırken, ALL’li olguya derin trombositopeni nedeniyle cerrahi tedavi uygulanamadı. KML olgularından biri tamamen iyileşirken, diğer iki olgu tedavilerinin sırasıyla 2. ve 5. gününde eksitus oldu. İyileşen olgunun tedavisi 45 güne tamamlandı. Sonuç: Hematolojik malignitesi olan hastalarda periorbital selülit geliştiği takdirde bu olgular mukormikozis açısından hızla değerlendirilmeli ve erken dönemde cerrahi tedavi ile birlikte yüksek dozda uygun antifungal tedavi uygulanmalıdır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 191 P053 Olgu sunuları: Mukormikozis Aplastik Anemili Bir Olguda Mukormukozis M. Işıkgöz Taşbakan1, B. Arda1, N.A. Soyer2, O.R. Sipahi1, M. Tombuloğlu2, S. Ulusoy1 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı, İzmir 1 2 Giriş: Mukormikoz immünsüpresif olgularda sık görülen fırsatçı infeksiyonlardandır. Bu bildiride radyolojik incelemelerde kronik sinüzit bulguları saptanan ve patolojik değerlendirme ile mukormikoz tanısı konan aplastik anemili bir olgu sunulmuştur. Olgu: Aplastik anemi tanısıyla izlenen 22 yaşındaki kadın hastaya, siklosporin, prednol ve anti timosit globülin tedavisi sonrasında gelişen nötropenik (nötrofil sayısı: 250/mm3) ateş nedeniyle ampirik olarak piperasilin/tazobaktam başlandı. Fizik muayenede belirgin bulgusu olmayan hastanın tedavisine üçüncü günde amikasin, sekizinci günde klasik amfoterisin B eklendi. Kültürlerinde üreme olmayan hastada ondördüncü günde nefrotoksisite gelişmesi üzerine amfoterisin B lipit komplekse (ABLK, 5 mg/kg/gün) geçildi. Paranazal sinüs spiral bilgisayarlı tomografi incelemesinde tüm sinüslerde mukozal kalınlaşma ve kronik sinüzit ile uyumlu bulgular saptandı. Klinik izleminde yüzde ödem gelişen olgunun kulak burun boğaz tarafından yapılan değerlendirilmesinde sağ nazal kaviteden mukopürülan akıntı ve orta meatusta fungal infeksiyonu düşündüren lezyon saptandı ve biyopsi alındı. Ateşleri ve nötropenisi devam eden olguda ABLK dozu önce 7 mg/kg/güne, 5 gün sonrada 9 mg/kg/güne çıkıldı. Patolojik olarak mukormikoz tanısı konan hastanın ateşleri kontrol altına alındı. Mikolojik tetkiklerinde patojen saptanmadı. Kontrol paranazal sinüs tomografisinde bulguları gerileyen olgunun ABLK tedavisi yedinci haftada kesildi. İtrakanazol kapsül 400 mg/gün ile idame tedavisine geçildi. Sonuç: İmmünsüprese hastalarda mukormikoz infeksiyonlarının tanı ve tedavisi oldukça zordur. Tanıda radyolojik görüntüleme yöntemleri, KBB bakısı ve doku örneklerinin patolojik ve mikrobiyolojik incelemeleri ihmal edilmemelidir. Tedaviye yanıt veremeyen olgularda yüksek doz amfoterisin B tedavisi ile klinik başarı sağlanabilmektedir. 192 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P054 Olgu sunuları: Mukormikozis Yüksek Doz Lipozomal Amfoterisin B İle Kür Sağlanan Pulmoner Mucormycosis Olgusu F. Erbey, İ. Bayram, Ü. Çelik, D. Alabaz, S. Soyupak, E. Kocabaş, E. Alhan, N. Aksaray, A. Tanyeli Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Çocuk Onkoloji Bilim Dalı, Adana Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Çocuk Enfeksiyon Bilim Dalı, Adana ALL-L1 tanısıyla izlenmekte olan dokuz yaşında erkek hasta, tedavisinin 8. ayında febril nötropeni tablosunda yatırıldı. Meropenem başlandı. Ateşlerinin devam etmesi üzerine 3. günde vankomisin eklendi. Ağız içinde aftöz lezyonları, yanakta şişlik olması nedeni ile maksillofasiyal tomografi çekildi. Tomografi de yumuşak doku ödemi dışında bir bulgu yoktu. Ancak yinede klasik amfoterisin B tedaviye eklendi. Ateşleri kontrol altına alınan hastanın beyaz küresi 10000/mm3’e kadar yükseldi. Ancak damakta ve sağ üst diş etinde beyaz renkli plaklar ve nekroze olma eğiliminde lezyonlar mevcuttu. Lezyonlardan biyopsi alındı. Takibinde akciğer enfeksiyonu gelişen hastanın tedavisine meropenem, vankomisin, klasik amfoterisin B şeklinde devam edildi. Takibinde biyopsi sonucu mucormycosis ile uyumlu gelmesi üzerine lipozomal amfoterisin B 5mg/kg/gün dozunda başlandı. Meropenem, vankomisin tedavisine rağmen akciğer enfeksiyonunun düzelmemesi ve biyopside mucormycosis saptanması üzerine hastaya toraks tomografisi çekildi. Akciğer parankiminde yama tarzında, çok sayıda ve değişik boyutlarda nodüler infiltratif opasiteler olduğu (şekil 1) rapor edildi. Hastanın takip eden klinik seyrinde ateşi olmadı, dinleme bulguları geriledi. Hasta klinik ve toraks tomografileri ile takibe alındı. Aralıklı olarak kemik iliği asprasyonu yapıldı ve remisyonda olduğu süre içinde aktif kemoterapi verilmedi. Tedavinin 73. gününde çekilen toraks tomografisinde, önceye göre lezyonların sayı ve boyut açısından progresyon gösterdiği saptandı. Bunun üzerine tedaviye kaspofungin eklendi. Kaspofungin kombinasyonunun 16. gününde çekilen toraks CT’de lezyonlarda gerileme olduğu saptandı. Kaspofungin 21. güne tamamlanıp kesildi. Lipozomal amfoterisin B dozu önce 6.5 ardından 8 mg/kg’a çıkıldı. Olası ALL relaps riski nedeniyle idame kemoterapisine yarı dozdan başlandı. Kontrol toraks tomografilerinde lezyonların belirgin gerilediği, boyut ve sayı olarak değişiklik olmadığı saptandı. Toplam 45 hafta ve 42550 mg lipozomal amfoterisin B tedavisi aldı. Bu tedavi sırasında ılımlı bir hipopotasemi dışında ilaca bağlı bir komplikasyon gözlenmedi. Hasta son üç aydır ALL ye yönelik idame tadavisi ile tabip edilmektedir. Hastanın lipozomal amfoterisin B kesildikten 3 ay sonraki toraks tomografi şekil 2’de görülmektedir. Biz burada maligniteli pulmoner mucor gelişmiş bir hastada, yüksek doz lipozomal amfoterisin B tedavisi ile kür sağladığımızı belirtmek istedik. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 193 P055 Olgu sunuları: Mukormikozis Febril Nötropenik Hastada Pulmoner Mukormikozise Bağlı Massif Pulmoner Hemoraji G. Leblebisatan, B. Antmen, İ. Şaşmaz, K. Mert, Y. Kılınç, E. Kocabaş, Ü. Çelik, S. Soyupak Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Adana Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Pediatrik Enfeksiyon Bilim Dalı, Adana Amaç: Febril nötropenik hastalarda gün geçtikçe artan fungal enfeksiyonlar farklı klinik tablolara neden olmaktadırlar. Pulmoner mukormikozisinin neden olduğu massif pulmoner hemoraji ve akut solunum yetersizliği nadiren görülen bir komplikasyondur. Burada nötropenik sepsisli bir hastada gelişen pulmoner mukormikozis ve bunun komplikasyonu olarak ortaya çıkan masif kanama ve tedavisi sunulacaktır. Olgu: 14 yaşında ALL’li kız hastaya BFM TR-ALL kemoterapi protokolu başlandı. Son vinkristin ve doksorubisin dozundan önce deksametazon azaltılırken hastada febril nötropeni, septik şok ve gastroenterit gelişmesi üzerine hastaneye yatırıldı. Vancomisin 60mg/Kg ve Meropenem 100 mg/Kg başlandı. Hastada solunum sıkıntısının başlaması üzerine çekilen PA akciğer grafisinde lober pnömoni saptandı. Tedaviye Amfoterisin B lipid kompleks 3mg/Kg, asiklovir 1500 mg/m2, trimetoprim/sulfametokzasol 10 mg/Kg eklendi. Hastanın solunum sıkıntısı ile birlikte PA akciğer grafisindeki infiltrasyonları arttı. Tedavinin 8. gününde hastanın öksürük ile solunum yollarından gelen balgam ile karışık oval ve top şeklindeki materyellerin patolojik ve mikrobiyolojik incelemesi sonucunda mukormikozis tanısı kondu. Amfoterisin B lipid kompleksinin dozu 10 mg/kg'a yükseltildi. Koagülopatisi ve trombositopenisi için sürekli transfüzyonlar yapılan hastanın tedavisinin 20.gününde epistaksisi başladı. KBB ile konsülte edildi ve anterior nazal tampon konuldu. Yoğun trombosit replasmanına rağmen ertesi gün hastanın massif pulmoner hemorajisi gelişti. Plazma ve trombosit aferez konsentratı destekleri ile kanaması durdurulamayan hasta entübasyon ihtiyacı olması ve yoğun bakım takibi gerektirmesi nedeniyle Çocuk Yoğun Bakım Ünitesine devir edildi. Çekilen Torax BT’sinde sol akciğer linguler segmentte kollaps, konsolidasyon, her iki akciğer alt loblarda yama tarzında infiltrasyonlar mevcuttu. Bronkoskopi ve gerekirse acil operasyon ile lobektomi planlandı. Hastanın kanamasının durdurulamaması nedeniyle rekombinant faktör VIIa (rFVIIa, Novoseven) 2.4 mg yapıldı ve 15 dakika sonra kanaması durdu. Bir gün sonra hasta servise devir alındı. Hastanın Amfoterisin B tedavisi toplam 30 gr olacak şekilde 65 gün süreyle tedaviye devam edildi. Kontrol çekilen Torax CT’sinde iyileşme ve rezolüsyon safhasında bilateral pnömonik konsolidasyonlar sol AC lingulasında fokal bronşiektazi ve sol lingüla ile sağ orta lobda fibrotik değişiklikler saptandı. Hasta halen Amfoterisin B lipid kompleks almakta olup hastalığı remisyondadır. Sonuç ve yorum: Bu hasta ile, febril nötropenik olgularda alt solunum yollarını tutan ve tedavisi oldukça güç olan pulmoner mukormikozisin uzun süreli tedavisi gözden geçirilmiş ve mortal olabilecek kanama komplikasyonunun konvansiyonel olmayan medikal tedavisi üzerinde durularak literatür ışığında sunulmuştur. 194 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P056 Olgu sunuları: Mukormikozis Başarılı Şekilde Tedavi Edilen Bir Mukormikozis Olgusu A. Özkan1, R. Ali1, F. Özkalemkaş1, V. Özkocaman1, T. Özçelik1, Y. Altundal1, H. Akalın2, B. Ener2, A. Tunalı1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa 1 2 Amaç: Mukormikozis, çoğunlukla immunkompramize olgularda gelişen nadir fakat agresif seyirli invaziv bir fungal enfeksiyondur. En sık bildirilen formu sert damak, paranazal sinüs, orbita ve beyinin progresif fungal enfeksiyonu olmakla birlikte akciğer, gastrointestinal sistem, deri ve diğer organların tutulumları da bildirilmiştir. Biz başarılı bir şekilde tedavi ettiğimiz sinonazal mukormikozis ile komplike olan akut lösemili bir olgudaki tecrübemizi sunmayı amaçladık. Olgu: Daha öncesine ait kronik sistemik bir hastalığı olmayan 37 yaşındaki bayan hasta akut promiyelositer lösemi tanısı ile hospitalize edildi. Başvuru anında enfeksiyöz semptom ya da bulgusu olmayan hastaya İdarubusin (12 mg/m2/gün 2, 4, 6, 8. günler) ve ATRA (45 mg/m2/gün 1-30 gün) ajanlarından oluşan 1. remisyon indüksiyon tedavisi uygulandı. Tedavinin 5. günü ATRA sendromu gelişmesi üzerine tedaviye dekzametazon (40 mg/gün) eşliğinde devam edildi ve 4 hafta içinde azaltılarak kesildi. Tedavinin 9. gününde grade II-III oral mukozit tablosu gelişti ve hızla grade IV mukozite ilerledi. Sert damakta siyah renkte nekroze bir lezyon oluştu. Tedavinin 2. haftasından sonra düşük gradeli ateş, sağ yanakta şişlik ve hassasiyet gelişti. Paranazal BT’ de her iki maksiler sinüste mukozal kalınlaşma ve aerasyon kaybı saptandı. Kemik yapılarda destrüksiyon izlenmedi. Tedavinin 19. gününde klinik şüphe ve febril nötropeni protokolü gereği 1 mg/kg/gün dozunda konvansiyonel amfoterisin-B ampirik olarak başlandı. Tedavinin 22. gününde nazal mukozadan alınan biyopsi materyalinde şüpheli mantar hifaları izlendi. Antifungal tedavinin 10. gününden itibaren ateş yanıtı alındı ve klinik bulgularda kısmi regresyon gözlendi. Tedavinin 29. gününde 1. komplet remisyonda olduğu saptanan hastaya 33. günde tekrar nazal biyopsi yapıldı. Biyopsi materyalinde nekrotik materyal içinde kurdele şeklinde septasız mantar hifaları izlendi. Sinonazal mukormikozis tanısı alan hastanın antifungal tedavi dozu 1,5 mg/kg/gün dozuna yükseltildi. 39. günde çekilen paranazal BT’ de her iki maksiler sinüste minimal mukozal kalınlaşma, alt konkalarda hipertrofi ve bilateral tüm etmoid sinüslerde mukozal kalınlaşma ve aerasyon kaybı saptandı. Tedavinin 40. gününde sağ subtotal maksillektomi ve perfore olduğu gözlenen sert damağın total eksizyonu yapıldı. Operasyon materyalinin patolojik incelemesinde mukor hifaları ve destrükte kemik parçaları gözlendi. Ancak kültürlerde fungal üreme olmadı. Postoperatif kontrol amaçlı yapılan nazal biyopsilerde patoloji saptanmadı. 57. gün sert damağa geçici protez yerleştirilen hasta, 74. günde toplam 54 gün parenteral konvansiyonel amfoterisin-B kullanmış olarak eksterne edildi. Ayaktan 14 gün oral itrakanazol kullanımı sonrası hospitalize edilen hastaya, sekonder profilaksi amaçlı parenteral amfoterisin-B eşliğinde 1. ve 2. konsalidasyon tedavileri sorunsuz olarak uygulandı. Hasta halen 1. komplet remisyonda olup sinonazal mukormikozis açısından salahtır. Tartışma: Mukormikozis fatal sonuçlanabilen agresif seyirli bir invaziv fungal enfeksiyondur. En sık formu rinoserebral mukormikozis olup sıklıkla kontrolsüz diabetes mellituslu hastalarda gelişmektedir. Transplant hastaları, hematolojik maligniteli hastalar, ciddi yanıklı hastalar ve kronik kortikosteroid kullanmış hastalar diğer riskli popülasyonu oluşturmaktadır. Düşük gradeli ateş, sinüzit, unilateral yüz şiş7. Febril Nötropeni Simpozyumu 195 liği, siyah renkte nazal ya da platal lezyon ve görme bozukluğu karakteristik klinik tabloyu oluşturmaktadır. Platal ya da nazal nekrotik lezyon olguların ancak %19-40’ ında mevcut olmasına karşın, agresif seyirli bir invaziv hastalığa işaret ettiği bildirilmiştir. Literatürde yaygın maksiler osteonekroza ilerleyen oral mukormikozis nadir olarak raporlanmıştır. Bizim olgumuz da muhtemelen oral kaviteden kaynaklanan ve sert damağı perfore ederek maksiler sinüsü invaze eden bir mukormikozis olgusu idi. Sonuç olarak, orbitaya ve kraniuma yayılma potansiyeline ve yüksek mortaliteye (%25-80) sahip bu agresif enfeksiyonun tanısı en kısa sürede konulmalıdır. Tedavisi enfekte dokunun cerrahi debridmanı, yüksek doz sistemik amfoterisin-B ve altta yatan hastalığın kontrolü olmalıdır. 196 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P057 Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar All’li Bir Vakada Kombine İnvazif Pulmoner Aspergillozis ve Derin Kandida Enfeksiyonu Z. Avcı1, M. Yekta Öncel1, E. Karadağ1, B. Alioğlu1, B.T. Yılmaz1, Ö. Özbek2, N. Özbek1, B. Demirhan3 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji, Ankara Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Alerji, Ankara 3 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji, Ankara 1 2 6 yaşından beri bronşial astım nedeniyle izlenen 15 yaşında erkek hasta, halsizlik ve çabuk yorulma şikayetiyle başvurdu. Soygeçmişinde bir kuzeninin mix lineage lösemi nedeniyle diğer birinin de Fanconi aplastik anemisi nedeniyle takipte olduğu öğrenildi. Muayenesinde prematür saç beyazlaması dışında patolojik bulgusu yoktu. Tam kan sayımında; Hb: 8.1g/dl, Lökosit: 1320/mm3, Trombosit: 54300/mm3, periferik yaymasında %26 blast saptandı. Rutin biyokimyasal testleri ve DEB testi normaldi. Kemik iliği aspirasyonu, biyopsisi ve immünfenotipleme ile pre B-ALL teşhisi konan hastaya St. Jude Total XIII yüksek risk kemoterapi protokolü başlandı. İndüksiyon tedavisinin 15. gününde nötropenik ateşi gelişen hastaya ampirik sefepim ve amikasin başlandı. Tedavinin 6. gününde karın ağrısı ve sağ alt kadran hassasiyeti gelişen hastanın klinik ve radyolojik bulguları tiflit ile uyumluydu. Aynı zamanda sağ yan ağrısı, sağ akciğerde solunum seslerinde azalma ve krepitan raller izlenen hastanın akciğer grafisinde ve tomografisinde pulmoner aspergilloz ile uyumlu bulgular saptandı. Ampirik antibiyotik kombinasyonuna metronidazol, amfoterisin B (5 mg/kg dozunda) ve vankomisin eklendi. Aynı zamanda abdomen tomografisinde hepatosplenik kandidiazis tesbit edilen hastanın kan kültüründe amfoterisin B’ye hassas kandida tropikalis üredi. Hasta bu tedavilere klinik olarak cevap verdi. Nötropenisi düzeldi. Tiflit bulguları geriledi. Ayrıca akciğerdeki kaviter lezyon boyutlarında artış olmadı. Genel durumu düzelen hasta ani pulmoner kanama nedeniyle kaybedildi. Postmortem çalışmalarında akciğerdeki lezyondan alınan dokunun patolojik incelemesinde invasif aspergillozis, karaciğerden alınan doku örneklerinde de kandida infeksiyonu gösterildi. Vaka nötropenik lösemili çocuklarda iki ayrı fungus enfeksiyonunun varolabileceğini vurgulamak amacıyla sunulmuştur. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 197 P058 Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar Katatere Bağlı “Breakthrough” Candida parapsilosis Fungemisi Gelişen Bir Febril Nötropeni Olgusu M. E. Tezcan1, G. Özkaya Şahin2, M. Akova2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 1 2 Albicans dışı Candida (ADC) türleri, tüm kandidemilerin %35-65’inden sorumludur. Tüm ADC türleri arasında en sık infeksiyon etkeni olarak izole edilen tür Candida parapsilosis’tir (%20-40). C. parapsilosis, kaspofungine orta düzeyde duyarlılık gösterebilir. Burada, kaspofungin alırken “breakthrough” C. parapsilosis fungemisi gelişen bir hematolojik malignite olgusunda izlenen tedavi stratejisinin anlatılması amaçlanmıştır (1). Olgu: Ağustos 2005’te akut myeloblastik lösemi tanısı alan, 48 yaşındaki kadın hastada birinci konsolidasyon kemoterapisi sonrası febril nötropeni atağı gelişti. Fizik muayenede jugüler kateter çevresinde kızarıklık ve hassasiyet de saptandığından hastaya amikasin, sefepim ve teikoplanin tedavileri başlandı. Antibakteriyel tedaviye 5. günde hala ateş yanıtı alınamaması üzerine empirik olarak kaspofungin tedavisi başlandı. Yine ateş yanıtı alınamayan hastanın kan ve kateter kültüründe, antifungal tedavinin 5. gününde Candida parapsilosis üremesi olduğu öğrenildi. Kaspofungin kesilerek amfoterisin B lipit forma geçildi ve jugüler kateter çekildi. Bu değişikliklerden 48 saat sonra hastanın ateşi düştü. Tartışma: Kaspofungin, invaziv aspergillozisin empirik tedavisinde kullanım onayı almış ilaçlardandır. Fakat kaspofunginin bazı ADC türlerinde etkinliğinin düşük olabileceği ve bu nedenle de “breakthrough” infeksiyonlara neden olabileceği unutulmamıştır (2). Yukarıdaki olguda kaspofunginin amfoterisin B lipit formuna değiştirilmesiyle ve infeksiyon odağı olan kateterin uzaklaştırılmasıyla, ateş yanıtı elde edilmiştir. Ateş yanıtı elde edilemeyen febril nötropeni olgularında, bakteriyel etkenlerin yanısıra kullanılmakta olan antifungale dirençli olabilecek fungal etkenler de düşünülmelidir. 198 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P059 Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar Hematolojik Maligniteli Hastalarımızda İzole Edilen Candida KEFYR: 4 olgu H. Üsküdar Teke¹, O. M. Akay¹, E. Gündüz¹, Z. Gülbaş¹, N. Kiraz², A. Kiremitçi² ¹Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Eskişehir ²Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Eskişehir Giriş: Kanserli hastalarda invaziv fungal enfeksiyonlar yüksek morbidite ve mortalite nedenleri arasındadır. Fırsatçı mantar enfeksiyonlarının önde gelen etkenlerinden biri Candida türleridir. Candida kefyr ise nadir izole edilebilen fungal bir patojendir. Metod: Ağustos 2004 ile Aralık 2005 tarihleri arasında, Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji bölümünde takip edilen, alınan kültürlerinde Candida kefyr üreyen 4 olgu sunuldu ve bulguları tartışıldı. Bulgular: İzlemleri sırasında Candida kefyr izole edilen 4 hastanın 1’i erkek, 3’ü kadındı. Ortalama yaş 53,25 idi. Hastaların 1’i MDS, 1’i lenfoma ve 2’si ise ANLL tanıları ile takip ediliyordu. ANLL tanılı 2 hastanın sitozin arabinosid ve daunomycinli remisyon-indüksiyon tedavileri sonrası, febril nötropenik dönemde iken alınan kan kültürlerinde Candida kefyr üredi. MDS tanılı hasta busulfex + siklofosfamid içeren hazırlama rejimi ile yapılan allojeneik periferik kök hücre naklinden 10 hafta sonra ishal, bulantı ve kusma ile kendini gösteren akut GVHD tanısı ile hospitalize edildi. Gaita kültüründe candida kefyr saptandı. Lenfomalı hasta ise diffüz large B-cell evre IV NHL tanısı ile izlenmekteydi. Aldığı kemoterapilere dirençli olması nedeni ile en son sitozin arabinosid + metotreksat içeren kemoterapi protokolü uygulandı. Febril nötropenik dönemde, sağ kasık bölgesindeki squam öz, yer yer hiperemik lezyonlardan alınan kültürlerinde Candida kefyr üretildi. Hastaların 3’ünün kültür antibiyogramı mevcutu. 2 hastada flukanazol altında iken üreme gözlendi. 4 hastanın tedavisine de amfoterisin-B eklendi. Mevcut antibiyogramları fluknazole duyarlı iken invivo olarak hastalarda yanıt alınamadı, amfoterisin B ile semptomları düzeldi. ANLL tanısı ile izlenen, kan kültürlerinde üreme olan hastaların ateşleri kontrole girdi ve 2 hasta remisyonda ANLL tanıları ile izlenmeye devam ediliyor. MDS’li hasta akut GVHD nedenli, lenfomalı hasta ise primer hastalalığının progresyonu ile ex oldu. Sonuç: Bulgularımıza göre; 1. Candida kefyr; kemoterapi alan, immundüşkün ve nötropenik hastalarda; birçok sistemde semptomatik enfeksiyonlar oluşturmaktadır. 2. Candida kefyr üreyen hastalarda, invitro flukanazol duyarlılığı olmasına karşın hastalar amfoterisin-B tedavisine yanıt vermektedirler. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 199 P060 Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar Klinik Olarak Liposomal Amfoterisin B’ye Yanıtsız Bir Hepatosplenik Kandidiyaz Olgusu Aybar Y¹, Aktuğlu G², Ülkü B², Mert A¹, Öztürk R¹ ¹İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyolji Anabilim Dalı, İstanbul ²İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Hepatosplenik kandidiyaz tedavisinde kabul edilen standart bir uygulama ve tedavi süresi yoktur. Merkezimizde izlediğimiz klinik ve radyolojik görüntüleme yöntemleri ile hepatosplenik kandidiyaz tanısı alan liposomal AmB ve flukonazol tedavisine yanıtsız uzun süreli kaspofungin tedavisi ile iyileşen bir olgu sunulmuştur. Primer deri kökenli lenfoblastik lenfoma tanısıyla Hematoloji servisinde izilenen 19 yaşında erkek hastaya 2003 yılında RİEHME protokolu faz I ve faz II indüksiyon tedavisi uygulanmış. GMALL faz I konsolidasyon tedavisi sonrası febril nötropenik atak gelişen hastaya meropenem ve amikasin tedavisi başlandı. Tedavinin 7. gününde ateşinin devam etmesi üzerine liposomal AmB (1mg/kg/gün) eklenen hastada bir kaç gün sonra sağ üst kadran ağrısı ve ikter gelişti. Karın USG ve BT’si ise normal idi. Liposomal AmB tedavisinin 30. gününde ateş ve karın ağrısı şikayetleri devam ediyordu; CRP değeri ise 34 kat yüksekti. Bunun üzerine çekilen üst karın MR’da karaciğer ve dalakta 1-2 cm boyutunda çoklu noduler lezyonlar saptandı (Şekil). İki kez yapılan karaciğer biyopsisi ile doku örneklerinin kültürlerinde üreme olmadı. Patolojik incelenmesinde lenfoma infitrasyonu gözlenmedi ve enfeksiyonu düşündüren bulgular saptanmadı. Mevcut tedaviye flukonazol eklendi ve bir aylık kombine tedaviye karşın klinik ve biyokimyasal yanıt alınamadı. AmB ve flukonazole klinik yanıtsız olduğu düşünülerek kaspofungin (ilk gün 70 mg, idame olarak 50 mg/gün) tedavisine geçildi. Kaspofungin tedavisinden yaklaşık 1.5 ay sonra klinik ve biyokimyasal yanıt alındı; ateş ve CRP değerleri geriledi. Tedavinin 5. ayında çekilen son MR da lezyonların iyileşme ile uyumlu olduğunun bildirilmesi (şekil) üzerine tedavi kesildi. Daha sonra primer hastalığı nüks eden hastaya kemik iliği transplantasyonu uygulandı. Febril nötropenik atakları döneminde ve sonrasında hepatosplenik kandidiyazda nüks görülmedi. Hepatosplenik kandidiyaz mevcut antifungal ilaçlara karşın tedavisi oldukça güç bir hastalıktır. Kaspofungin klasik tedaviye dirençli olgularda kullanılabilir. 200 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P061 Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar Amfoterisin B Tedavisine Yanıtsız Dissemine Trichosporonosis Olgusu E. Vanlı1, M. Yılmaz1, G. Çetin2, B. Ferhanoğlu2, F. Tabak1, G. Aktuğlu2, R. Öztürk1 İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul 2 İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul 1 Trichosporonosis, bağışıklığı baskılanmış hastalarda giderek artan sıklıkta görülen invazif bir fungal enfeksiyondur. Bu hastalar tedaviye rağmen %80’leri bulan mortaliteye sahiptir. Olgu: 62 yaşında kadın hasta, 2005 yılında NHL’dan ALL blastik dönüşümü nedeniyle hematoloji servisine yatırılarak kemoterapi başlandı. Ağustos 2005’de febril nötropeni protokolüne alındı. Kan kültüründe Klebsiella pneumoniae üreyen ve başlangıç tedavisine yanıt veren ve kontrol altına alınan ateşi 1 hafta sonra yeniden yükselince ampirik konvansiyonel amfoterisin B (1 mg/kg/gün) tedavisine başlandı. Alınan kan kültürlerinde maya izole edildi. Bu etkenin E testi ile MİK değerleri flukonazol için 3 µg/ml ve amfoterisin B için 0,125 µg/ml idi. Yaklaşık 2 hafta sonra lipozomal amfoterisin B (5 mg/kg/gün) tedavisine geçildi. Çekilen akciğer tomografisinde (HRCT) bilateral çevresinde buzlu cam görünümleri de olan nodüler lezyonlar saptandı ve bulgular fungal pnömoni lehine değerlendirildi. Hastanın nötropeniden çıkmasına rağmen ateşlerinin devam etmesi nedeniyle alınan kan kültüründe yine maya kolonileri izole edildi. Hastanın kan kültürlerinden izole edilen maya API 32 C ile Trichosporon mucoides olarak tanımlandı. Tedavinin 3. haftasında çekilen yeni akciğer tomografisinde iki taraflı, bazılarında hilal belirtisinin izlendiği çok sayıda nodüler lezyonlar ve yaygın buzlu cam görünümleri saptanması ve ateşlerinin devam etmesi nedeniyle de klinik tablosunun ilerlediğine karar verildi. Ayrıca karın tomografisinde karaciğer ve dalakta hipodens lezyonlar saptandı. Tedaviye flukonazol eklenen hastanın ateşlerinin devam etmesi üzerine bir hafta sonra yaklaşık 2 ay aldığı tüm antifungal tedavileri kesilerek, vorikonazol tedavisine başlandı. Tedavinin 3. haftasında ateşi düşen hasta, 3 ay tedaviye devam etti. Vorikonazol tedavisine yanıtlı kabul edilen hasta uygulanan yeni bir kemoterapi sonrası gelişen febril nötropeni atağı ile kaybedildi. Uzamış ateşi olan febril nötropenik hastalarda Trichosporon cinsi mantarlar, invazif pulmoner aspergilloz ve hepatosplenik kandidiyaza benzer klinik tablolara yol açabilmesi nedeniyle ayırıcı tanıda düşünülmelidir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 201 P062 Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar Katetere Bağlı “Breakthrough” Trichosporon spp. Fungemisi Gelişen Bir Febril Nötropeni Olgusu C. Burnik1, G. Özkaya2, M. Akova2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 1 2 Toprak ve taze suda doğal olarak bulunan ve normal cilt ve ağız florasında da bulunabildiği bilinen Trichosporon spp. immünokompromize kişilerde katetere bağlı fungemi, endokardit, peritonit ve menenjit gibi invaziv infeksiyonlara neden olabilir. Özellikle son iki dekadda immünokompromize konak popülasyonundaki artış ve invaziv işlemlerin daha sık uygulanır olması Trichosporon spp.’e bağlı infeksiyonlarla daha sık karşılaşılmasına neden olmuştur. Febril nötropeni hastalarında empirik antifungal tedavi uygulamalarında gerek amfoterisin B gerekse de kaspofunginin yaygın olarak kullanılması, bu antifungallere dirençli olan Trichosporon spp.’e bağlı “breakthrough” invaziv infeksiyonların insidansında da artışlara neden olmuştur. Olgu: Akut myelositer lösemi tanısıyla izlenmekte olan 63 yaşındaki erkek hastada, konsolidasyon kemoterapisi sonrası febril nötropeni atağı gelişti. İki hafta öncesinde Hickmann kateteri takılmış olan hastanın, ateş dışında fizik muayene bulguları normal sınırlardaydı. Hastaya empirik olarak piperasilin-tazobaktam tedavisi başlandı. Antibakteriyel tedavinin beşinci gününde ateş yanıtı olmayan hastaya empirik olarak lipozomal amfoterisin B başlandı. Hastanın bir gün sonra çekilen akciğer yüksek çözünürlüklü tomografisinde mantar infeksiyonuyla uyumlu yaygın nodüller ve halo bulgusu saptandı, galaktomannan düzeyi 2.7 TU/ml idi. Antifungal tedavinin üçüncü gününde ateşi hala devam eden hastanın kan ve kateter kültüründe Trichosporon asahii üremesi olduğu öğrenildi. Lipozomal amfoterisin B kesilip vorikonazol tedavisine geçildi ve Hickmann kateter çekildi. Bu değişikliklerden 48 saat sonra hastanın ateşi düştü. Sonuç: Trichosporon spp. konağa özellikle gastrointestinal sistemden veya vasküler kateter aracılığıyla girer. Bu olguda giriş yolu kateter olmuştur. Mortalite hızı yaklaşık %85 olan invaziv Trichosporon infeksiyonlarında, immün rekonstitüsyon, giriş yolunun ortadan kaldırılması ve etkin antifungal tedavi ile yüz güldürücü sonuçlar alınabilir. Trichosporon spp.’in tedavisinde ilk seçenek vorikonazol veya posakonazoldür. Alternatif olarak flukonazol denenebilir. Ateş yanıtının alınamadığı febril nötropeni olgularında, bakteriyel infeksiyonların yanısıra breakthrough mantar infeksiyonları olasılığı da gözardı edilmemelidir. 202 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P063 Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar Hodgkin Hastalığında Hepatik Kandida Enfeksiyonu: Bir Olgu Sunumu Z. Akı1, N. Akyürek2, Ö. Güzel3, G.T. Sucak1, E. Senol3 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Ankara 3 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 1 2 Refrakter relaps Hodgkin hastalığı tanısı ile otolog kök hücre nakli (OKHN) yapılmak üzere yatırılan bir olguda karaciğer parankiminde radyolojik olarak tespit edilen lezyonların ayırıcı tanısının klinik önemi sunulmaktadır. Olgu sunumu: Refrakter relaps Hodgkin hastalığı lenfosit fakir tip evre IVB tanısı ile başvuran 24 yaşında kadın hasta 2 kür Gemcitabin (1000 mg/m2/gün 1., 8., ve 15. günlerde) ve Vinorelbin (30 mg/ m2/gün 1., 8., ve 15. günlerde) kemoterapisi ardından OKHN yapılmak üzere transplantasyon ünitesine yatırıldı. Nakil öncesi değerlendirme amacıyla yapılan radyolojik tetkiklerinde karaciğerde çok sayıda nodüler kitle lezyonları tespit edilen hastada primer hastalığa bağlı tutulum olabileceği ön planda düşünüldü. Hemostaz testlerinde uzama olan hastaya kanama riski nedeniyle karaciğer biyopsisi yapılmadan kemoterapisinin başlanmasına karar verildi. Biyokimyasal incelemelerinde ALP 204 U/L yüksek olması dışında bozukluk olmayan hastanın kemoterapisi başlandı. Yatışından kısa süre sonra 38.90C dereceye ulaşan aralıklı ateşi olan hastaya tüm kültür örnekleri alındıktan sonra immunosupresif olması gözönünde bulundurularak geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi başlandı. Bu tedavi ile ateş yanıtı alınamayan hastanın balgam ve gaita kültürlerinde C. albicans üremelerinin olması üzerine tedaviye caspofungin eklendi. Kombine antibiyotik tedavisi ile ateş yanıtı alınmayan hastanın kemoterapisinin 10. gününde karaciğer fonksiyon testlerinde (AST 57 U/L, ALT 55 U/L, ALP 334 U/L ve GGT 377 U/L) 15. gününde de bilirubin değerlerinde (T. Bilirubin 15,03, D. Bilirubin 12,81) artış olmaya başladı. Progresif olarak genel durumu bozulan, ateş yanıtı alınamayan hastada laboratuvar bulgularında progresif artışa kilo artışı, böbrek fonksiyon testlerinde bozulma ve uykuya meyil şeklinde şuur değişiklikleri eklendi. Mevcut tablosu ile primer hastalığın karaciğer tutulumu ön planda düşünülen hastada Gemcitabine bağlı hepatotoksisite, kemoterapiye sekonder venooklüziv hastalık gelişimi ve enfeksiyona sekonder karaciğer hasarı olabileceği de düşünüldü. Uygulanan destek tedavisine rağmen genel durumu düzelmeyen; asit, ikter ve ensefalopati ile karaciğer yetmezliği tablosu gelişerek exitus olan hastadan postmortem olarak alınan karaciğer biyopsisi; morfolojik olarak kandida ile uyumlu mantar enfeksiyonu olarak değerlendirildi. Sonuç: Hematolojik malign hastalıklarda uygulanan yoğun tedavilere ve hastalığın kendisine bağlı olarak gelişebilen immunosupresif durum invazif fungal enfeksiyonların da dahil olduğu enfeksiyon ilişkili komplikasyonların sık olarak ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu hastalarda klinik, laboratuvar, görüntüleme yöntemleri ve uygun koşullar sağlanabildiği takdirde doku biyopsisi ile ayırıcı tanının yapılmaya çalışılması hastanın takibinde önemli rol oynamaktadır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 203 P064 Olgu sunuları: Paraziter infeksiyonlar Akut Lenfoblastik Lösemi (All) Olgusunda Pulmoner ve İntestinal Ascariazis Ö. Şahin Balçık, M. Albayrak, F. Ceran, O. Yokuş, S. Dağdaş, M. Aylı, S. Erbaşı, G. Özet Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, Ankara Hepatobiliyer sistemin paraziter enfestasyonları gelişmekte olan ülkelerde daha yaygındır. Ancak gelişmiş ülkelerde de giderek artmaktadır. Bunun nedeni AIDS’li, organ transplantasyonu takiben immunsuprese ve kanser kemoterapisi uygulanan olguların sayısının giderek artmasıdır. ALL’li olgular immünsupresedir. ALL tedavisinde kullanılan kemoterapötikler ve özellikle kortikosteroidler de immünsüpresyona katkıda bulunurlar. İmmunsuprese olgularda parazitler hızla çoğalır ve yayılır. Ascariazisin etkeni Ascaris lumbricoides’tir. Ascariazis larval göç sırasında yerleştiği organlarda çeşitli histopatolojik değişimlere ve semptomlara neden olur. Akciğerlerde öksürük, ateş, eozinofili, gezici ve geçici infiltrasyonlar ile seyreden Löeffler sendromuna yol açar. Olgu: Elli yaşında kadın hastaya ALL tanısı ile kortikosteroid, antrasiklin ve alkilleyici ajan içeren kemoterapi uygulandı. Kemoterapinin on sekizinci gününde hastanın karın ağrısını takiben öğürme ile ağzından erişkin nematod geldi. Mikrobiyolojik değerlendirme sonucunda Ascaris lumbricoides olarak tanımlandı. Mebendazol tedavisi başlandı. Ancak tedavi altında hastada Löeffler sendromu gelişti. Hastanın semptomları hızla ilerledi ve hasta solunum yetersizliği tablosu ile exitus oldu. İntestinal ve pulmoner ascariazisin aynı anda görülmesi ve hızla ilerleyen solunum yetersizliğine yol açması nedeni ile bu olgu sunuma uygun bulunmuştur. Sonuç olarak paraziter enfestasyonların endemik olduğu bölgelerde yaşayan hastalara immunsupresif tedavi verilmeden önce nematodlara yönelik klinik ve laboratuvar incelemelerinin yapılması ve gereğinde antiparazitik ilaçların tedaviye eklenmesi olası ağır klinik tabloların gelişimini önleyebileceği düşünülmüştür. 204 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P065 Olgu sunuları: Paraziter infeksiyonlar Hematolojik Malignitelerde Kemoterapi Sonrası Gelişen Febril Nötropeni Seyrinde Entamoeba histolytica: 2 Olgu Sunumu M. Yılmaz1, M. Pehlivan1, V. Okan1, Y. Pehlivan1, C. Arıkan1, Y. Zer2 Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Gaziantep Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Merkez Laboratuvarı, Gaziantep 1 2 Entamoeba histolytica’nın neden olduğu amipli dizanteri karın ağrısı ve hassasiyet, tenezm, kanlı mukuslu diare ile karakterizedir. Endemik bölgelerde febril nötropeni izleminde gastrointestinal sistem yakınmaları gelişen hastalarda paraziter infeksiyonlar bildirilmektedir. Bu yazıda hematolojik maligniteli 2 olguda kemoterapi sonrası gelişen febril nötropeni seyrinde gelişen Entamoeba histolytica infeksiyonu sunulmuştur. Olgu 1: 56 yaşında kadın olgu, 10 yıl önce kronik lenfositer lösemi tanısı alarak klorambusil/prednizolon, CVP (siklofosfamid, vinkristin, prednizolon), (FC) fludarabin, sikklofosfamid den oluşan 3 sıra kemoterapi sonrası 1 ay önce relaps/refakter KLL kabul edilerek fludarabin, mitaksantron ve prednol (FND) tedavisi verildi. Kemoterapinin 11. günde hastada 5 > kez gün diyare, karın ağrısı, karında şişlik izlendi. Aynı dönemdeki fizik bakısında genel durumu iyi, ECOG performans durumu 1 ve barsak peristaltik sesleri artmış; laboratuvar incelemelerinde, lökosit 950/µL, nötrofil 20/µL saptandı. Hastaya parenteral sıvı desteği yapıldı. Gönderilen gaita örneklerinde Entamoeba histolytica trofozoidleri gösterildi. Bunun üzerine peroral ornidazol başlandı. Tedaviden 4. gününde şikayetleri gerileyen hastanın notropenisi ve ishalinin düzelmesi üzerine taburcu edildi. Olgu 2: 17 yaşında erkek olgu, şubat 2005’de Pre B cell ALL tanısı konulup CALBG remisyon induksiyon kemoterapisi başlandı. Remisyona girmeyen hasta primer refrakter ALL kabul edilerek FLAG rejimi başlandı. Kemoterapinin 1. gününde febril nötropeni atağı gelişmesi üzerine antipseudomonal beta laktam/ amikasin başlandı. 5 gün içinde ateşi kontrol altına alınamayan hastaya caspafungin eklendi. Febril nötropeni atağının 9. gününde ateşi devam eden hastada 8 > kez gün diyare, karın ağrısı, karında şişlik, bulantı, kusma ve oral alımın bozulduğu izlendi. Aynı dönemdeki fizik bakısında genel durumu orta, ECOG performans durumu 3 ve barsak peristaltik sesleri artmış; laboratuvar incelemelerinde, lökosit 120/µL, Hb 9.9 gr/dL ve trombosit 22000/µL saptandı. Hastaya parentaral sıvı tedavisi yapıldı. Gönderilen gaita örneklerinde Entamoeba histolytica trofozoidleri gösterildi. Tedaviye peroral ornidazol eklendi ve 4. gün gastrointestinal yakınmaları kayboldu. Tedavi 10 güne tamamlanarak kesildi. Sonuç ve Yorum: Fekal-oral yolla bulaş gösteren Entamoeba histolytica’nın neden olduğu amipli dizanteri bölgemizde sık olarak görülür. Diyare, karında rahatsızlık, iştahsızlık, gaz ve özgül olmayan diğer sindirim sistemi belirtileri olan hematolojik maligniteli hastalarda, Çukurova bölgesinde Taşova ve arkadaşları %3 Entamoeba histolytica saptamışlardır. Endemik bölgelerde kemoterapi sonrası gelişen febril nötropeni seyrinde karın ağrısı ve ishal bulguları saptandığında dışkıda mutlaka direkt mikroskopi ile trofozoidler araştırılmalıdır. Hasta ve hasta yakınlarının eğitimi bu bulaşın önlenmesinde temel yoldur. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 205 P066 Olgu sunuları: CMW Non Hodgkin Lenfoma Nedeniyle Otolog Kemik İliği Nakli Uygulanan Bir Hastada Gelişen CMV Enfeksiyonu B. Arda1, Ş. Özkören1, A. Zeytinoğlu2, M. Işıkgöz Taşbakan1, M. Töbü3, H. Pullukçu1, F. Büyükkeçeci3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir 3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir 1 2 Giriş: Sitomegalovirüs (CMV), beta grup insan herpes virüslerin bir üyesidir. Özellikle bağışıklık yetmezlikli hastalarda sık görülen fırsatçı patojenlerden biridir. Bu hastalarda duyarlı, güvenilir ve hızlı testlerle tanının konulması ve antiviral tedavisinin erken başlanması mortaliteyi önemli oranda azaltmaktadır. Bu bildiride kemik iliği naklinin 22. gününde, düşük antijenemi pozitifliği saptanan sistemik CMV enfeksiyonu sunulmuştur. Olgu: Hastanemiz İç Hastalıkları Kliniğinde non-hodgkin lenfoma tanısıyla yatmakta olan 28 yaşında kadın hastaya otolog kök hücre nakli yapıldı. Nakil sonrası 2. günde febril nötropeni gelişen hastada ampirik olarak antimikrobiyal (antibakteriyel ve antifungal) tedavi başlandı. Kültürlerinde üreme olmadı ve CMV antijenemi testi (CINAkit.CMV pp65(UL83), Argene, Fransa) olumsuz saptandı. OKİT sonrası 15.günde kemik iliği engraftmanı gerçekleşti. Ancak genel durum bozukluğu ve ateş yüksekliği devam eden hastada öksürük, balgam çıkarma yakınmaları başladı, ikter gelişti. Yapılan tetkiklerinde Lökosit sayısı: 4.900/mm3 (lenfomonositoz), AST: 318U/L, ALT: 392U/L, ALP:1252U/L, T. bilirubin: 9.14 mg/dl, D.bilirubin: 5.73 mg/dl, LDH:1509, üre:153 mg/dl, kreatinin: 2.98mg/dl olarak belirlendi. Akciğer grafisinde pnömonik infiltrasyon olan hastaya çekilen Toraks Spiral BT’sinde sağ akciğer üst lobta fokal interlobüler septal kalınlaşma alanları (viral enfeksiyon?) saptandı. Nötropenik dönemde CMV antijenemi testi olumsuz olan hastanın engraftman sonrası antijenemi kontrolünde 3 hücre / 2x105 hücrede olumlu olarak bulundu ve gansiklovir tedavisi başlandı. Tedavinin 2. gününde genel durumu düzeldi. Takibinde klinik ve laboratuvar değerleri normal sınırlara geriledi. Kontrol CMV antijenemi testleri olumsuz saptanan hastanın tedavisi 21 güne tamamlandı. 0 Kemik iliği nakli TZP Teikoplanin Amfoterisin B CMV antijenemi 2 5 7 12 13 20 206 25 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 41 X - + Gansiklovir tedavisi KCFT yüksekliği 22 X X Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Sonuç: CMV enfeksiyonu, bağışıklık sistemi baskılanmış solit organ, kemik iliği transplantasyon alıcılarında ve AIDS hastalarında önemli morbidite nedenidir. Febril nötropenik hastalarda antibakteriyel ve antifungal tedaviye yanıt vermeyen olgularda başta CMV olmak üzere viral enfeksiyonlar mutlaka düşünülmelidir. CMV antijenemi testi kısa sürede sonuç vermesi ve çok özel donanımlı laboratuvar koşulları gerektirmediği için avantajlıdır. Ancak kemik iliği tranplantasyonlarının erken döneminde gelişen nötropeni döneminde testin duyarlılığı azalmaktadır. Bu durumda viral genomu araştıran nükleik asit testlerinin kullanılması daha doğru olacaktır. Bu makalede sunulan olguda nötropenik dönemde CMV antijenemi testi olumsuz olmasına rağmen engraftman sonrası klinik, laboratuar bulguları ve düşük antijenemi olumluluğu ile hastaya CMV enfeksiyonu tanısı konmuş, antiviral tedavi ile klinik başarı sağlanmıştır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 207 P067 Olgu sunuları: Nedeni bilinmeyen ateş Akut Lenfoblastik Lösemili Bir Çocukta Pnömoni Tanısı İle İzlenen Diafragma Defekti H. Tezer1, M. Ceyhan1, İ. Yildirim1, S. Aytac2, M. Cetin2, M. Tuncer2, G. Secmeer1, A. B. Cengiz1, İ. Devrim1, S. Yetgin2 Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Hematoloji Ünitesi, Ankara 1 2 Akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı ile izlenen ve tedavi edilen 5 yaşında erkek hasta 2 günlük ateş ve öksürük şikayetleri ile başvurdu. Fizik incelemede vücut ısısı 38.60C, dinlemekle sol akciğer bazalinde akciğer seslerinin azaldığı saptandı. Hastanın beyaz küresi 600 (ANC 60) /mm3 idi. Akciğer grafisi sol alt lobta infiltrasyon olarak değerlendirildi ve antibiyotik tedavisi başlandı. Bir yıl önceki bilgisayarlı toraks tomografisinde aynı bölgede mantar enfeksiyonu olduğunun rapor edilmesi nedeniyle tedaviye amfoterisin B eklendi.Tedavinin 5. gününde semptom ve bulgularının kaybolmasına rağmen akciğer grafisi bulgularında değişiklik olamamsı nedeniyle çekilen bilgisayarlı tomografide görülen lezyonun barsak mezenterine ait olduğu saptandı ve diafragma hernisi tanısı konuldu. Diyafragma hernileri 2100-5000 canlı doğumda bir görülür ve diyafragmadaki konjenital veya edinsel defekte bağlı olarak abdominal içeriğin torasik boşluğa geçmesi olarak tanımlanır. En sık konjenital diyafragma tipi Bochdalek hernisidir. %70-75 sol taraftadır. Büyük hernilerde genellikle doğumdan hemen sonra bebeklerde solunum sıkıntısı ortaya çıkar ancak küçük herniler asemptomatik olduğundan genellikle başka nedenlerle çekilen akciğer grafileri ve bilgisayarlı tomografi yada magnetik rezonans gibi görüntülemelerle tanı alır. 208 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P068 Olgu sunuları: Nedeni bilinmeyen ateş Hipersplenizmi Olan Talasemi Majörlü Olguda Nötropeni ve Febril Nötropeni Atağı D. Yazman Burhan Nalbantoğlu Devlet Hastanesi, Hematoloji ve Onkoloji Servisi, Lefkoşa Pekçok sebebe bağlı olabilecek splenomegali, uygunsuz hipersplenik sekestrasyona yol açar. Dalakta sekestre edilen lökosit ve trombositler normal yaşam sürelerine devam edebilir ve enfeksiyon, travma gibi durumlarda gerektiğinde dolaşıma yavaş da olsa verilebilirler. Hipersplenizme bağlı nötropenik ateş nadir durumlarda tanımlanmıştır. Splenomegali/hipersplenizme yol açan sebeplerden biri olan talasemi majörde ise, lökopeni sık gelişip bunun enfeksiyonlara yatkınlık sağladığı bilinmekle birlikte, literatürde ilaçlara bağlı olmayan nötropenik ateşli talasemili olgu tanımlamasına rastlanmamaktadır. Talasemi major olan ve splenektomize olmamış bulunan genç olgumuzda ilaçlara bağlı olmayan sitopeniler bir sure sonra mutlak nötrofil sayısının 1.1 x 109/L’e düşmesi sırasında 4 gün süren nötropenik ateşe yol açmış, kan ve idrar kültürlerinde miroorganizma üretilememiş ve klinikte ateş dışında herhangi bir enfeksiyon belirteci olmamakla birlikte, SBA 5 günlük ikili antibiyoterapi (sefepim, amikasin) ve 2 günlük G-CSF ile tedavi sonrası düzelmiştir. Ateşsiz üç gün sonunda nötropeniden çıkan hasta ayaktan amoksisilin klavulonat ile bir hafta daha tedavi edilmiştir. Üçay sonrasında vakaya splenektomi uygulanarak sitopenilerinde düzelme sağlanmıştır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 209 P069 Febril Nötropeni ile İlgili Bir Web Eğitim Sitesi: www.febrilnotropeni.net Diğer konular H. Akan1, M. Akova2, T. Çalıkoğlu3, K. Hakan Gülkesen4 Febril Nötropeni Çalışma Grubu, 1 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara 2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara 3 Ankara Onkoloji Hastanesi, Ankara 4 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara İnternet üzerinde sağlık personelini ilgilendiren çok sayıda eğitim portalı vardır. www.febrilnotropeni. net, febril nötropeni ile ilgili sorunlara eğilen bir Türk web sitesi olup, Febril Nötropeni Çalışma Grubu tarafından Mayıs 2002 tarihinden beri yayınlanmakta ve yönetilmektedir. Bu çalışmada bu portalin Aralık 2004-Kasım 2005 tarihleri arasında 11 aylık kullanım süreci incelenmiştir. Bu portal serbest kullanımlı olup, kullanım için kayıt istenmektedir. Halen 2000’in üzerinde kayıtlı üye vardır. Bunlardan %20’si uzmanlık öncesi dönemde, %28’i üniversitede infeksiyon hastalıkları, mikrobiyoloji, hematoloji-onkoloji dallarında uzman, %24’ü üniversite dışı ancak eğitim kuruluşlarında uzman olarak çalışmaktalar. Bunun dışında kalanlar ise ilk basamak pratisyenleri, diğer uzmanlık dalları çalışanları ve farmasötik sektör çalışanları olarak belirlenmiştir. Portalin masrafları sitenin organizasyon ve içeriği ile ilgisi olmayan, ancak isimleri sitede belirtilen ilaç endüstrisi kuruluşlarının eğitim destekleri ile karşılanmaktadır. Tüm üyelere 2 üniversite öğretim üyesi tarafından seçilen makale ve haberler e-posta ile gönderilmektedir. Bu makaleler önemli tıp dergilerinin içerik uyarılarından ve iyi bilinen eğitim sitelerinden (CDC, WHO, Medscape gibi) elde edilmektedir. Kısa bir Türkçe bildiri konulmakta ve olanaklı olan durumlarda makalenin bildirisine ulaşılabilmektedir. Eğer herkese açık tam metin varsa buna da link verilmektedir. Bunun dışında kılavuzlar, serbest slayt setleri, çalışma protokolleri, grubun yenilemeleri, Sürekli Tıp Eğitimi (STE) aktiviteleri, anketler ve çeşitli toplantılar duyurulmaktadır. Çalışmanın yapıldığı dönemde site 30.740 kez ziyaret edilmiş ve toplam 282.239 hit almıştır. Buna karşın hit sayısı sadece 2006 yılının Ocak ayında 137.000’in üzerine çıkmıştır. Çalışma dönemi içinde siteden indirilen dosyaların büyüklüğü yaklaşık olarak 5.5 Gb olarak saptanmıştır. Yine Ocak 2006 ayı içinde siteden indirilen veri dosyalarının büyüklüğü 1,75 Gb olarak ölçülmüştür. Sitenin okunma ve giriş sıklığı gün içinde en sık sabah 9.00-11.00 saatleri arasında olup, hafta içi günlerde hafta sonuna kıyasla daha yüksek olarak belirlenmiştir. Ayrıca siteye konulan haberlerin, güncelliği (örneğin Ocak 2006’daki kuş gribi salgını sırasındaki haberler), güvenilir kuruluşlar tarafından yayınlanan veriler olup olmaması da okunma sıklığını etkileyen faktörler arasındadır. Sitenin sayfaları en sık infeksiyon hastalıkları uzmanları, takiben klinik mikrobiyologlar, hematologlar ve farmasötik endüstri çalışanları tarafından izlenmektedir (sırasıyla %33, %19, %9 ve %8). Sonuç: Web üzerinden sunulan bilgiler güncelliğini çok kısa sürede yitirebilmesine karşın, güvenilir ve sürekli yenilenen bilgilerin sunulması gerek sağlık çalışanları gerekse diğer okuyucular tarafından yüksek ilgiyle izlenmektedir. 210 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P070 Diğer konular Hastane Kaynaklı İnfeksiyon Etkeni Pseudomonas aeruginosa İzolatlarında Per-1 Türü Genişlemiş Spektrumlu Beta-Laktamaz (GSBL) Enzimlerinin Varlığının Önemi P. Zarakolu1, G. Metan2, N. Aydın3, B. Altun1, G. Hasçelik2, M. Akova1 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 2 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri 3 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara 1 Amaç: Bu çalışmada Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hastanesi’nde hastane kaynaklı infeksiyonlardan izole edilen çoklu dirençli Pseudomonas aeruginosa izolatlarında PER-1 türü genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz enzimlerinin varlığının saptanması amaçlanmıştır. Yöntem: Ocak 2002- Aralık 2004 tarihleri arasında yatarak tedavi gören hastalara ait farklı klinik örneklerden hastane kaynaklı infeksiyon etkeni olarak izole edilen 67 P. aeruginosa (17 kan, 17 idrar, 17 püy, 9 bronkoalveolar lavaj, 2 derin trakel aspirat, 2 katater, 1 beyin omurilik sıvısı, 1 torasentez sıvısı, 1 parasentez sıvısı) suşu çalışmaya alındı. Tür düzeyinde tanımlanmaları Sceptor (Beckton Dickinson, USA) sistemi ile yapılan izolatlar çalışma dönemine kadar -80ºC’da saklandı. BlaPER-1 genleri PZR ile saptandı. İzolatlar arası genetik benzerliğin saptanması için PFGE yöntemi kullanıldı. Bulgular: PZR deneyleri sonucunda izolatların %22.7’sinin (15/67) PER-1 enzimi sentezlediği saptandı. İzolatlar belirgin klonal çeşitlilik göstermekteydi. Sonuç: Sefepim ve seftazidim nötropenik ateş tedavisinde ampirik olarak sık kullanılan antimikrobiyaller olmalarına rağmen PER-1 türü GSBL üreten P. aeruginosa izolatların etken olduğu infeksiyonlarda uygun bir seçenek olmamaktadır. Özellikle PER-1 türü GSBL enzimleri üreten P. aeruginosa suşlarının yüksek oranda saptandığı bölgelerde çoklu dirençli suşlarla yapılan çalışmalar uygun ampirik tedavi seçimlerine yönelik önemli ip uçları vermektedir. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 211 P071 Diğer konular Genişlemiş Spektrumlu Beta-Laktamaz (GSBL) Üreten Pseudomonas aerugınosa ve Acınetobacter baumannıı İzolatlarının Çeşitli Antimikrobiyallere Duyarlılık Durumu 2 G. Metan1, P. Zarakolu , G. Hasçelik3, M. Akova2 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 3 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara 1 2 Amaç: Bu çalışmanın amacı Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hastanesi’nde 2002-2004 yıllarında İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi tarafından takip edilen hastalardan hastane infeksiyonu etkeni olarak izole edilen, genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ürettiği saptanmış olan Pseudomonas aeruginosa (n=48) ve Acinetobacter baumannii (n=53) suşlarının duyarlılık durumunun belirlenmesidir. Yöntem: İzolatların seftazidim, sefotaksim, sefepim, tobramisin, siprofloksasin, piperasilin-tazobaktam, imipenem ve meropenem duyarlılıkları Etest (AB Biodisk, Solna, Sweden) yöntemiyle saptanmıştır. Bulgular: A. baumannii izolatlarının tobramisin duyarlılığı %54.7, karbapenem duyarlılığı %49.1 iken, diğer ajanlara karşı duyarlılık %25’in altında idi. P. aeruginosa izolatlarının siprofloksasin, karbapenem grubu, piperasilin-tazobaktam ve tobramisine karşı duyarlılık oranı %35-38 arasında idi. P. aeruginosa izolatlarının % 37.5’inin, A. baumannii izolatlarının ise %37.7’sinin eş zamanlı olarak imipenem/meropenem, piperasilin-tazobaktam siprofloksasin ve tobramisine karşı dirençli olduğu saptandı. Sonuç: GSBL üreten P. aeruginosa ve A. baumannii izolatlarının, sadece üçüncü ve dördüncü kuşak sefalosporinlere karşı değil, karbapenem grubu dahil tedavide kullanılan diğer antibiyotiklere karşı da yüksek oranda dirençli oldukları gözlendi. 212 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 P072 Karbapenem Dirençli Genişletilmiş Spektrumlu Beta-Laktamaz Salgılayan Esherichia coli İzolatı Diğer konular G. Metan1, D. Gülmez2, Ö. Uzun3, S. Kocagöz4, G. Hasçelik2 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, Anabilim Dalı, Kayseri 2 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara 3 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 4 Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul 1 Amaç: Genişlemiş spektrumlu betalaktamaz (GSBL) salgılayan Escherichia coli, hastane kaynaklı enfeksiyonlarda sık izole edilmektedir. Bu suşlarda görülen çoklu direnç nedeniyle, ağır infeksiyonların tedavisinde karbapenemler tedavide birinci seçeneği oluşturmaktadır.Karbapenem direnci Enterobacteriaceae ailesinin üyelerinde farklı merkezlerden artan sıklıkta bildirilmeye başlanmıştır. Bu çalışmada Türkiye’de ilk kez izole edilen, GSBL salgılayan karbapenem dirençli bir E. coli suşu sunulmuştur. Yöntem: Kronik böbrek yetmezliği tanısıyla izlenen 45 yaşındaki erkek hasta, Temmuz 2004’te bilateral plevral efüzyon nedeniyle hastanemize yatırıldı. Serviste farklı antibiyotik tedavileri altında iyileşme sağlanamadı ve hasta, ikinci ayın sonunda İç Hastalıkları yoğun bakım ünitesine devredildi. Verilen 20 günlük imipenem tedavisinin ardından tekrar yükselen ateş nedeniyle plevral sıvıdan yapılan kültürlerindeki üreme GSBL pozitif karbapenem dirençli E. coli olarak tanımlandı (BD phoenix, USA). İzolata CLSI önerileri doğrultusunda fenotipik doğrulama testi olarak sefotaksim-sefotaksim/klavulanat ve seftazidim-seftazidim/klavulanat ile kombine disk yöntemi uygulandı. Metallo beta laktamaz varlığını saptamak için EDTA’lı disk difüzyon yöntemi kullanıldı. Bulgular: Hastada tanımlanan E. coli izolatının kombine disk yöntemi (sefotaksim ve seftazidim) ile yapılan GSBL fenotipik doğrulama testleri pozitif bulundu. EDTA’lı disk difüzyon yönteminde, EDTA varlığının imipenem ve meropenem direncini ortadan kaldırdğı gözlendi. Tanı sonrası antibiyotik duyarlılık sonuçlarına göre tedavisine amikasin eklenen hasta düzelme göstermedi ve tedavinin 14’ üncü gününde kaybedildi. Sonuç: E. coli izolatlarında GSBL enzimleri sık olarak saptanmaktadır. İmipenem/meropenem ise bu bakterilerle gelişen infeksiyonlarda etkin bir ajan olarak kullanılmaktadır. Artan karbapenem kullanımıyla birlikte bu antibiyotiklere karşı direnç de yaygınlaşmaktadır. Çoklu direnç gösteren bakterilerin karbapenem direnci de kazanması tedavi seçeneklerini oldukça azaltacaktır. 7. Febril Nötropeni Simpozyumu 213 P073 Türkiye Klinik Araştırmalar Eğitimi: Akademika Diğer konular H. Akan1, M. Akova2, E. Kansu3, O. Akbaş4, N. Ömeroğlu5, E. Tetik5, E. Taylan5, İ. Hakkı Ayhan6 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 3 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara 4 Hacettepe Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, Ankara 5 Monitor CRO; İstanbul 6 Sanofi- Aventis, İstanbul 1 2 Türkiye Doğu Avrupa bölgesinde İyi Klinik uygulamalar (İKU/GCP) kurallarını yerleştiren ilk ülkelerden biri olmuştur. 1990’lı yılların başında başlayan bu süreç halen devam etmekte olup, Avrupa Topluluğu uyum çalışmaları nedeni ile artan hızda devam etmektedir. İyi Klinik Uygulamalar halen çok az sayıda Tıp Fakültesi müfredatında yer almaktadır. Bu konudaki sürekli eğitimi sağlamak için mezuniyet sonrası dönemde açılan kurslar önemli rol oynamaktadır. AKADEMIKA® bu alanda, özellikle klinisyenleri ve çalışmalarda görev alanları eğitmek amacı ile kurulmuş olan bir organizasyondur. Şu ana kadar Aralık 2003 ve Şubat 2006 tarihleri arasında 8 kurs yapılmış olup, toplam 405 kişi bu kursu almıştır. Kursu düzenleyenler bir onkolog, bir hematolog, bir infeksiyon hastalıkları uzmanı, bir farmakolog ve bir Sözleşmeli Araştırma Kurumu yöneticisi olmak üzere 5 kişidir. Bu kursta görev alan öğretim üyeleri aynı zamanda konu ile ilgili değişik idari görevlerde de çalışmaktadır. (ör. Etik Kurullar). Toplantı sponsorluğunu bir ilaç firması yapmakta olup (Sanofi-Aventis) bilimsel içerikle ilişkisi yoktur. Kurs programı, konuşmalar, interaktif toplantılar, video gösterileri ve olgu tabanlı senaryolardan oluşmaktadır. Kurs programı, katılımcıların klinik araştırmalar konusundaki o andaki durumunu saptamaya yönelik,interaktif bir anketle başlamakta, bunu katılımcıların kurs önceki bilgilerini ölçen 24 soruluk bir anket izlemektedir. Bu anket, kurs sonunda geri bildirim oturumu öncesi tekrarlanarak, katılımcıların kurs sırasında kazanımları ölçülmektedir. Program İKU genel prensipleri ve Helsinki Deklarasyonu, ICH-GCP, EU Directive 2001/20/EC ve yerel yasal düzenlemelerle ilgili bilgi veren bir girişler başlamaktadır. Programın geri kalanı klinik araştırmaların yürütülmesi ile ilgilidir. AKADEMİKA® Türkiye’de sürekli klinik araştırma eğitimi veren nadir programlardan olup, gerek T.C. Sağlık Bakanlığı, gerekse uluslararası alanda bu konudaki en önemli sivil toplum kuruluşu olan ACRP tarafından akreditasyon çalışmaları başlamıştır. Bu çabaların amacı, Türkiye’de klinik araştırmaların kalitesini yükseltmek ve bu konuda eğitilmiş kişi sayısını arttırmaktır. AKADEMİKA® toplantılarına katılmak için www. Akademika.org web sitesi ile başvuru yapmak yeterlidir. 214 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006 Yazar Dizini Rakamlar, poster numarasını ve konuşma özetlerinin sayfa numarasını işaret etmektedir. A Akalın H., P029, P035, P036, P044, P056, 89 Akan H., P037, P042, P048, P001, P008, P069, P073, 106, 30 Akan Ö.A, P042, P048, P020 Akay O.M., P059 Akbaş O., P073 Akbulut H., P006 Akdoğan E., P012, P043 Akı Z., P016, P017, P063 Akova M., P002, P009, P034, P049, P051, P058, P062, P070, P071, P069, P073, 114, 17 Akova Y. A, P021 Aksaray N., P054 Aksoy F., P012, P047 Aksoylar S., P004, P018 Aktuğlu G, P060, P041, P061 Akyürek N., P063 Alabaz D., P022, P054 Albayrak M., P064 Alhan E., P054 Ali R., P007, P026, P029, P035, P036, P044, P056 Alioğlu B., P057 Altıntaş A., P013 Altun B., P070 Altundal Y., P026, P029, P035, P036, P044, P056 Altunsoy A., P037 Altuntaş F., P025, P030, P033 Antmen B., P055 Ar C.M. 98 Arda B., P039, P053, P066 Arıkan C., P065 Arslan F., P041 Arslan H. P052, 119 Arslan Ö., P048 Aşçıoğlu S., P027 Aşık M., P006 Atay A.A., P040 Avcı Z., P057 Ayaz C. P013 Aybar Y, P060 Aydemir Ş., P018 Aydın K., P009, P012, P043, P047 Aydın N., P070 Aydınoğlu B., P014, P027 Aydoğan H., P040 Aygün G, 84 Ayhan İ. H, P073 Aylı M., P064 Aytaç S., P067, P024, P031, P032 Ayyıldız O., P013 Azap A., P037, P042, P048 Azap K.Ö., P021 7. Febril Nötropeni Simpozyumu B Bahadır O., P047 Bal Ç, 13 Balçık Ö.Ş, P064 Başustaoğlu A.C, P040 Bayık M., P038 Baykara M., P001 Bayram İ., P022, P046, P054 Bilgin D., P038 Bodur H, 37 Boğa C., P052 Boz G. P043 Buldu H.M., P033 Bulut Y., P004 Burnik C., P062 Büyükçelik A., P001, P006 Büyükkeçeci F., P066, P039 C Celeboğlu G.N, P011 Cengiz A.B. P067, P032 Ceran F., P064 Ceyhan M., P024, P031, P032, P067 Ç Çalıkoğlu T., P069 Çelik Ü. S, P022, P054, P055 Çetin G., P061 Çetin M., P033, P024, P025, P030, P031, P032 Çetin M., P067 Çetingül N., P004, P018 Çınar H.G., P045 Çiftçioğlu A., P037 Çilli F., P018 Çimentepe M, P019 Çoğulu Ö., P004 Çolak D., P028, 25 Çulha V. K, P011 D Dağdaş S., P064 Dağlı M, P019 Demirhan B. P057 Demirkazık A., P001, P006 Demiroğlu Y.Z., P052 Devrim İ. P067 Dirican A., P039 Doğan M., P001, P006 Doruk H., P001, P006 Durmuş A., P012, P043 E Ellis M., 63 Emektaş G., P015 Ener B., P029, P035, P036, P044, P056 Erbaş G., P050 Erbaşı S., P064 Erbey F., P022, P046, P054 Ercan İ., P007, P026 Ergönül Ö, 102 Erol Ç., P016, P017 Ersöz G., P015 Eser B., P025, P030, P033 F Ferhanoğlu B., P041, P061, 67 Fıratlı T., P038 G Geyik M. F, P013 Glasmacher A, 28 Gülbaş Z., P059 Güleç M. P030 Gülkesen K. H P069 Gülmez D., P072 Gültekin M., P028 Gündüz E., P059 Gür D, 3 Güven S., P005 Güzel Ö., P016, P017, P050, P063 H Haberal M. P021 Hasçelik G., P072, P070, P071 Hazar V., P023, P028 Hoşoğlu S., P013 İ İçli F., P006, P001 İskender G, P019 İskender S., P043 İskit A.T, P049 İzmirli Ş., P041 K Kadıoğlu B., P004, P018 Kandemir Ö., P003, P010 Kansoy S., P018, P004 Kansu E., P073 Kantar M., P004, P018 Kantar N.Ü, P014, P027 Kara A., P032, P045 Karadağ E., P057 Kaya A., P010, P015 Kaynar L., P025, P030, P033 Keskin K., P026, P029 Kılınç Y., P055 Kızılkılıç E., P052 Kiraz N., P059 Kiremitçi A. P059 Kocabaş E., P054, P055 Kocagöz S., P072 Koç A.N, P030, P033 Koçyiğit İ., P033, P025, P030 215 Kodallı N., P038 Korten V. P038 Koşucu P., P047 Köksal İ., P012, P047 Kömür M., P046 Kurt H., P037 Kutluk T, 47 Kuşoğlu H., P038 Kürekçi A.E., P040 L Leblebisatan G., P055 M Maschmeyer G, 83 Meral A, 55 Mert A, P060 Mert K., P055 Metan G., P070, P071, P072 Mete B., P041 Mutlu G., P028 Mülazımoğlu L., P038, 19 N Nakas D., P014, P027 Nordmann P., P042 O Odabaşı Z., P038 Oğan C, P019 Okan V., P005, P065 Omay S.B, P012, P047 Onay H., P004 Ongut G. P028 Ovalı E., P012, P047 Ozan Ü., P007, P026, P029 Ö Öksüz Ş., P045 Ömeroğlu N., P073 Öncel M.Y, P057 Öz Ö., P026 Özaras R, 22 Özbek N., P057 Özbek Ö., P057 Özcan K., P046 Özcan N., P046 Özçelik T., P007, P026, P029, P035, P036, P044, P056 Özdoğu H., P052 Özet G. P064 Özgüç M, 10 Özkalemkaş F., P007, P026, P029, P035, P036, P044, P056 Özkan A., P026, P029, P035, P036, P044, P056 Özkasap S., P045 Özkaya G., P009, P051, P062 Özkınay F., P004 Özkocaman V., P007, P026, P029, P035, P036, P044, P056 Özkören Ş., P066 216 Özsüt H, 32, 4 Öztuna F., P043 Öztürk R., P060, P061, P041, 40 Özveren A., P002 P Pehlivan M., P005, P065 Pehlivan S. P005 Pehlivan Y., P065 Poirel L., P042 Pullukçu H., P066 Pürnak T., P049 S Saba R., P028 Saliba F, 8 Sambatakou H, 65 Sancak B., P049 Sarı İ., P033, P025, P030 Sarıalioğlu F, 45 Sayılır K, P019 Seçmeer G., P067, P024, P031, P032 Shorbagi A., P002 Sipahi O.R., P053 Soyer N.A., P053 Soysal T., P041 Soyupak S., P055, P046, P054 Sönmez M., P012, P043, P047 Sözen E., P012 Sucak G., P016, P017, P050, P063 Sucu N., P012 Ş Şahin E., P003, P010, P015 Şahin G.Ö, P034, P058, P002 Şardan Y.Ç P014, P027 Şaşmaz İ., P055 Şardan Çetinkaya Y., 95 Şaylı T. R, P011 Şenol E., P016, P017, P063, 117, 82 Şenses Z., P040 Şentürk E., P026 T Tabak F., P041, P061 Taçyıldız N, 50 Tanır G., P045 Tanrıkulu A., P038 Tanyeli A., P022, P046, P054 Taşbakan Işıkgöz M, P066, P039, P053 Taylan E., P073 Taylan H.R., P012 Tek İ., P001, P006 Teke Üsküdar H., P059 Tetik E., P073 Tezcan G., P023 Tezcan M.E., P058 Tezer H. P067 Tiftik N., P003, P010 Timurağaoğlu A., P028 Tombuloğlu M., P053 Topçuoğlu P., P048 Tosun İ., P043, P047 Töbü M., P039, P066 Tunalı A., P007, P026, P029, P035, P036, P044, P056 Tuncer M., P024, P031, P032, P067 Tunç B. P045 Turhan A., P039 Turunç T., P052 U Ulusoy S., P039, P053 Uncu H., P052 Ursavaş A., P044 Usta N., P043 Utkan G., P006 Uygun V., P023 Uysal G. P011 Uysal S., P020, P042, P048 Uzun Ö., P072 Ü Ülkü B, P060 Ünal A., P025, P030, P033 Ünal N., P034 Üstün C., P013 V Vanlı E., P041, P061 Vural T., P028 Y Yağcı M., P050, P016 Yalçın B., P001, P006 Yaman M., P028 Yaralı N., P045 Yaycıoğlu R.A, P021 Yazman D., P068, P008 Yegin A., P017, P050 Yenigün A., P019 Yeşilipek A., P023 Yetgin S., P032, P024, P031, P067 Yıkılmaz A., P030 Yıldırım G., P014, P027 Yıldırım İ. P032, P024, P031, P067 Yıldırım T., P051 Yıldız K., P047 Yıldız O., P025, P030, P033 Yılmaz B.A, P048 Yılmaz B.T., P057 Yılmaz G., P012, P021 Yılmaz M., P005, P012, P043, P047, P061, P065 Yokuş O., P064 Z Zarakolu P., P070, P071 Zengin H., P014, P027 Zer Y., P065 Zeytinoğlu A., P066 Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006
Benzer belgeler
Konuşma Metinleri - Febril Nötropeni Portalı
Dr. Halit Özsüt
Current Approaches for Invasive Fungal Infections and the CLEAR® Experience ............................................................................ 8
Faouzi Saliba, MD
Genombil...
