Diazo-Proflavin İçeren Duocarmycin Antibiyotiği Türevinin Sentezi

Diazo-Proflavin İçeren Duocarmycin Antibiyotiği Türevinin Sentezi

BP-TR-008
Diazo-Proflavin İçeren Duocarmycin Antibiyotiği Türevinin Sentezi ve DNA ile Etkileşiminin İncelenmesi
Bircan Çeken, Şafak Özhan Kocakaya, Hayrettin Dinç, Murat Kızıl
Dicle Üniversitesi, Fen Fakültesi, Kimya Bölümü, Diyarbakır
Kanser, vücudun herhangi bir yerine etki eden, 200’den fazla hastalığı tanımlamak için kullanılan genel bir
terimdir. Gelişmiş ülkelerde ölümün ikinci ana sebebi olmakla beraber gelişmekte olan ülkelerde de yetişkin
ölümlerinin üç ana sebeplerinden biridir *1+. DNA’yı hedef alan antikanser ajanlar klinik kullanım için en etkili
ilaçlardır ve kanser hastalarının hayatta kalma sürelerini anlamlı olarak arttırırlar. Bu nedenle, DNA’ yı hedef
alan ilaçların keşfi, kanser tedavisi için yeni ilaçların geliştirilmesinde temel yaklaşımdır.
Bu çalışmada, proflavin ve diazo grupları içeren Duocarmycin antibiyotiği analoğu sentezlendi [2].
Sentezlenen ligandın DNA kesim ve DNA’ ya bağlanma ilgileri sırasıyla, Agaroz Jel Elektroforezi ve Moleküler
Modelleme çalışmaları ile belirlendi. Sentezlenen ligandın bağlanma ilgisi, moleküler dinamik (MD)
simülasyonlar Amber (V10) kullanılarak yapıldı [3]. Molecular Docking çalışmalarında, Ligandın DNA ile ideal
etkileşimini sağlamak için, Dock 6.0 programı kullanıldı, ve bağlanma enerjleri MM/PB-SA programı
kullanılarak hesaplandı [4].
Çalışmada kullanılan DNA modeli, (2adw.pdb, 316d.pdb ), Protein Data Bank’ tan alınmıştır. DNA host olarak
2adw.pdb d (ACGTACGT) ve 316d.pdb d (GAAGCTTC) kullanılan moleküller modelleme çalışmalarımız
sentezlenen ligandın bağlanma özelliklerini incelemek için kalitatif bir methot sağlar. Modelimiz analiz
edildiğinde, DNA ligand kompleksinin kararlılığında, Van der Waals, elektrostatik, π-π etkileşimleri ve
hidrojen bağı gibi kovalent olmayan etkileşimlerin etkili olduğu gözlendi. Hesaplama sonuçları kompleksin
öngörülen serbest enerjisinin deneysel sonuçlarla uyum içerisinde olduğunu göstermiştir.
Bu çalışma TUBİTAK 109T788 nolu proje tarafından desteklenmektedir. Yazarlar desteklerinden dolayı
TÜBİTAK’ a teşekkür eder.
KAYNAKLAR
[1] Grey, N., Sener, S., Management [Online], Available at
:
http://www.hospitalmanagement.net/features/feature648, 2006.
[2] Tietze, F.L., Major, F., Synthesis of new water soluble DNA-Binding subunits for analogues of the cytotoxic
antibiotic CC-1065 an their Prodrugs, Eur. J. Org. Chem., 2314 -2321, 2006.
[3] Wang, J.M., Cieplak, P., Kollman, P.A. J., How Well Does a Restrained Electrostatic Potential (RESP) Model
Perform in Calcluating Conformational Energies of Organic and Biological Molecules? Comput.
Chem., 21, 1049-1074, 2000.
[4] Case, D.A., Cheatham III, T.E., Darden, T., Gohlke, H., Luo, R., Merz, K.M., Onufriev Jr., A., Simmerling, C.,
Wang, B., Woods, R., J. Comput. Chem., The Amber biomolecular simulation programs, 26, 16681688, 2005.
60