Akut Lösemiler

Prof. Dr. Osman İLHAN
AÜTF 1972-2014
AKUT LÖSEMİLER
www.osmanilhan.com/akutlösemiler
1
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji BD
2
Aşk asla pişmanlık duymamaktır
1971
3
4
5
6
7
8
Akut Lösemi

Kemik iliğinde immatür blastların olgunlaşmaksızın
aşırı çoğalmaları ve ilikteki normal hematopoetik
elemanların yerlerini almaları sonucu ortaya çıkan
hastalığa akut lösemi denir.
9
Akut Lösemide
Epidemiyoloji-I
 ALL % 20
 AML % 80
} Yetişkinlerde
 Bifenotipik / Mikst lineage % 5-20
 AML de 5 yıllık yaşam







Yaş
<45
45-54
55-64
65-74
<65
>65
Yüzde(%)
52,1
33
19,7
8,7
37,9
5,1
 ABD de ölüm sebebleri arasında 6.sıradadır.
10
 Akut lösemiye yol açan klondaki belirsizlik nedeniyle AML ve
ALL dışında 3 farklı akut lösemi tipi vardır:
 Farklılaşmamış akut lösemi: Morfolojik ve immunolojik
farklılaşma özellikleri yoktur. Kök hücre fenotipi taşırlar
(HLA-DR, CC34, CD38 pozitif, TdT ve CD7 pozitif olabilir)
 Bilienal lösemi (mikst lineage):Blastlar iki farklı klondan
kaynaklanır (myeloid ve lenfoid).
 Bifenotipik lösemi: Blastta hem myeloid hem de lenfoid
fenotipin birlikte olmasıdır.
11
AKUT LÖSEMİLERDE
KLİNİK

Akut başlangıç

Genel durum bozukluğu sıktır

Anemi, nötropeni ve trombositopeni sıktır

Organomegali, lenfadenopati, yumuşak doku
infiltrasyonu çeşitli boyut ve sıklıkta

Tedavi genellikle hastaneye yatırılmayı gerektirir.
12
Kemik İliği İşgal Edilirse
Trombositopeni
Kanama
Eritrositopeni
Anemi
Nötropeni
İnfeksiyon
13
Kemik İliği Dışına Taşarsa
 Lenf bezleri
 Karaciğer
LAP
HSM
 Dalak
 Santral
Sinir Sistemi
Kitle
 Cilt
 Gingiva
 Testis
Nörolojik
Bulgu
14
Akut Lenfoblastik
Lösemi
15
2000-2009 Akut Lenfoblastik Lösemi (Yaşa
göre Dağılım)- ABD (/100.000)
16
 Lenfoblastların maturasyon duraklaması
ve
kontrolsuz çoğalması ile karakterize olan,
fatal seyirli, klonal hematopoetik dokunun
malign hastalığıdır.
 Kemik iliği kökenlidir ve
hücreler T veya B
lenfoblastların özelliklerini taşırlar.
17
 ALL kemoterapiye cevap veren,
ilk yaygın
malignitedir.
 Bundan tam
yirmi yıl önce özellikle
çocuklarda, hastaların yaklaşık yarısında,
geliştirilmiş kemoterapi protokolleri ile, uzun
süreli yaşam sağlanmıştır.
 Buna karşılık yetişkinlerde hala standart bir
tedavi yöntemi geliştirilememiştir.
18
Sıklık

Çocuklarda, özellikle 15 yaşın altında en sık görülen
malignitedir.

Beyazlarda daha sıktır ve çocuklarda 3 ile 7 yaş arasında
pik yapar.

Yetişkinlerde ise akut lösemilerin %15 –20 sini oluşturur.
19
Patogenez

Bütün ALL olgularında blastlar, tek hücreden transforme
olurlar. Yani KLONALDIR.

Klonalite lenfoblastlarda immunglobulin ve T lenfosit
antijen gen rearanjmanının gösterilmesi ile
ispatlanmıştır.

ALL olgularında lösemik hücrelerinin çoğalma zamanı üç
gün olup, DNA sentezi süresi, normal hücrelere göre 2025 saat daha uzundur. Yani çoğalma hızı normal
lenfoblastlardan daha hızlı değildir.
20
Etiyopatogenez









Konjenital
A-Genetik faktörler
Monosigot ikizler
Trizomi 21 (Down
sendromu)
Fanconi anemisi
Bloom sendromu
Ataksi telenjiektazi
B-Parenteral maruz kalma
İntrauterin rasyasyona
maruz kalma
Mesleki faktörler
 Annenin sigara içmesi
 İmmunolojik faktörler
 Viral ajanlar
 İyatrojeneik faktörler
 Çevresel faktörler
 Malign hastalıklarda
ikincil olarak gelişme

21
ALL’yi FAB Özelliklerine Göre
Sınıflandırma
Alttip
Özellikler
Sıklık (%)
L1
Küçük, uniform
çekirdek düzenli, dar
sitoplazmalı, nukleolus
yok
31
L2
Büyük, uniform değil,
çekirdek düzensiz,
nukleolus belirgin
60
L3
Büyük, uniform, bazofil,
vakuollü sitoplazmalı,
çekirdek düzenli,
nukleolus var
9
Bu sınflandırmaya göre ALL-L2 olguları, AML-M1 olguları ile morfolojik olarak
karışabilirler. Bu nedenle kesin tanıya gidebilmek için mutlaka
immunfenotiplendirme yapmak gerekir.
22
23
24
25
ALL’de Sitokimya
Alttip
MPO
SBB
NSE
PAS
AF*
L1
-
-
±
+
±
L2
-
-
±
+
±
L3
-
-
-
-
-
*T-ALL için pozitif, golgi zonunda lokalizedir.
26
Periodic Asit Schiff: PAS
27
B-ALL Alttipleri
Pro-B
Erken-Pre-B
Pre-pre-B
+
CD10-erken pre-B CD10 erken pre-B
Common-ALL
Null-Hücre
B2-alttip
B1-alttip
Pre-B
Geçişsel
Pre-B-ALL
Olgun
B-ALL
B3 Alltip
m
TdT
TdT
TdT
TdT
HLADR
(CD19)
(CD24)
HLADR
CD19
CD24
CD10
(CD20)
HLADR
CD19
CD24
CD10
(CD20)
CD22
HLADR
CD19
CD24
CD10
(CD20)
CD22
Ig
HLADR
CD19
CD24
CD10
CD20
CD22
28
T-ALL Alttipleri
T1 Evresi
T2 Evresi
Pre-T
T
İmmatür-T
Pro-T
Pre-T
T3 Evresi
Matür-T
Erken-T
Kortikal-T
Geç-T
Erken
Timosit
Ortak
Timosit
Meduller
Timosit
TdT
TdT
TdT
TdT
CD3
CD5
CD7
CD3
CD5
CD7
CD2
CD3
CD5
CD7
CD1
CD2
CD4+8
CD3
CD5
CD7
CD2
CD4/8
TCR
29
İmmun Fenotiplendirme
CD antijenleri
13,14,33,34
2,3,4,8
19,20,22
AML
T-ALL
B-ALL
30
ALL’de Sitogenetik ve
Moleküler Genel Özellikler-I
Sayısal Kromozomal Değişiklikler
 Altı tane ploidi grubu tanımlanmıştır:
 Hipodiploid (46 kromozomdan az)
 Diploid (normal 46 kromozom)
 Psödodiploid (Anomalili 46 kromozom)
 Hiperdiploid (46-50 kromozom)
 Hiperdiploid (50 kromozomdan fazla)
 Triploid/Tetraploid (65 kromozomdan fazla)
 Hiperdiploid vakalarda özellikle 50 kromozomdan fazla
olanlar iyi prognoza sahiptir.
31
ALL’de Sitogenetik ve
Moleküler Genel Özellikler-II
Yapısal kromozomla değişiklikler
t(9;22)(q34;q11) veya Philedelphia kromozumu (Ph):
Erişkinlerin % 15-50’sinde mevcuttur.
Daha ileri yaş, yüksek lökosit sayısı ve L2 morfolojisi ile
ilişkilidir.
Vakaların % 50-80’inde bcr-abl füzyon geni p190 tirozin kinaz
ürünü oluşturur.
Olguların %20-50’si p190’dan ziyade p210’u gösterir. Beş yıllık
sağ kalım %0-10 civarındadır.
32
ALL’de Sitogenetik ve
Moleküler Genel Özellikler-III
Yapısal kromozomla değişiklikler
 t(8;14),
t(8;2) ve t(8;22): Bu translokasyonlar
Burkitt lenfoma ve olgun B hücre ALL’nin çoğunda
mevcuttur.
 t(14;18):
Bcl-2’nin aşırı ifadesi, gecikmiş apopitozis
ve uzamış büyüme ile birliktedir. Bu hastaların da
prognozu kötüdür.
 t(4;11)
 t(1;19)
ve 11q23’deki diğer anomaliler
33
34
Klinik Özellikleri-I
AML olgularında olduğu gibi normal hematopoezin
eksikliği sonucu kandaki hücrelerin yetmezliğine bağlı
semptom ve bulgular vardır.
Tanı klasik olarak ilk 6 hafta içerisinde konulur
(semptomların başlangıcından itibaren)
ALL olgularında prodromal dönem yoktur.
Semptomların çoğu anemiye bağlıdır. Bunlar;
Halsizlik, çabuk yorulma, egzersiz toleransında azalmadır.
Solukluk gözlenebilir.
35
Klinik Özellikleri-II

Kanama diyatezi hastaların yarısında görülür ve hastayı
doktora getiren özelliktir.

Kolay berelenme ve spontan kanama dikkati çeker.
Kanamalar genelikle mukozaldır.

Epistaksis, hematüri veya gaitada gizli kan görülebilir.

Daha az oranda nötropeninin sebep olduğu, bakteriyel
fokal veya sistemik enfeksiyonlar görülebilir.

ALL’de ateş enfeksiyon göstergesidir.
36
Klinik Özellikleri-III

Ağrı, hastaların %25’inde görülür.


Kemik ağrısı en sık görülendir. Kol, bacak, sırt ağrısı
olabilir. Bazende ekleme lokalizedir. Abdominal ağrı
beklenen bir bulgu değildir, varsa intrabdominal
enfeksiyona işaret edebilir.
%10 olguda tanı esnasında lenf bezi büyümesi veya
menengial löseminin kafa içi basıncı artırması
nedeniyle başağrısı ve kusma görülebilir.
37
Fizik Muayene-I

Hastaların yarısında ateş ve akut hastalık tablosu vardır.

Solukluk, az sayıda hastada ağır aneminin sebep olduğu
kalp yetmezliği bulguları olabilir.

% 75’inde peteşi-ekimoz görülebilir.

Ağır anemi özellikle epistaksis, ani solukluğa yol açabilir
veya fazla miktarda kan kaybı nedeniyle şok tablosu
gelişebilir.
38
Fizik Muayene-II

Hastaların % 75’inde lenf bezi büyüklüğü ve
splenomegali tespit edilir.

Splenomegali genellikle kot kenarını 6 cm.den fazla geçmez.
Hastaların %50’sinde hepatomegali vardır.
 Kafaiçi basıncı olan hastalarda papil ödemi ve retinal
hemoraji görülebilir.
 Sternum hassasiyeti hastaların 1/3’ünde mevcuttur.
Mediastinal kitleye bağlı olarak (T-ALL) hastalarında
solunum ile ilgili bulgular tespit edilebilir.

39
Tanı Esnasında Lökosit
Sayısı
Lökosit sayısı
(x109/L)
%
<5
30
5-10
13
10-20
13
20-50
18
50-100
9
>100
17
40
Laboratuar Bulguları - I

Anemi ve trombositopeni (<100.000/mm3) vardır.

%25 olguda anemi derindir. Anemi genellikle
retikulositopeni ile beraberdir.


Buna karşılık bazı hastaların periferik yaymasında
normoblastlar görülebilir.
Kemik iliği aspirasyonu hipersellülerdir.
Yağ hücreleri genellikle yoktur.
 Normal hematopoetik hücreler azalmış veya yoktur; kemik
iliğinde nekroz gelişebilir.

41
Laboratuar Bulguları - II

Bazı durumlarda aplastik tablo ortaya çıkabilir.
Pansitopeni ve ilikte aplazi vardır. Buna ‘alösemik
lösemi’ denir.

Bu gibi hastalarda 1-10 ay içersinde akut lenfoblastik
lösemi gelişir. ‘Common’ ALL olguları olup, steroid
tedavisine çok iyi cevap vermektedirler.
42
Tedavi

Remisyona Sokma Tedavisi: Remisyon
indüksiyon

Remisyona girenlerde remisyon sonrası tedaviler
(Postremisyon tedaviler): Remisyonu pekiştirme
(konsolide etme) tedavileri
43
TEDAVİ
Genel Prensipler
 Remisyon indüksiyon
 SSS profilaksisi
 Konsolidasyon
 İdame
 Kök Hücre
Nakli (Allojeneik veya Otolog)
44
Tedavi-I

ALL hastaya tanı konulduktan sonra ilk yapılacak tedavi
remisyon elde etmek için remisyon indüksiyondur.
Burada amaç periferde blastların kaybolması, kemik
iliğinde ise %5’in altına düşmesidir.

Remisyona giren hastada, remisyon indüksiyon
tedavisinde kullanılan ilaçlar kan-beyin bariyerini
geçemediği için, olası SSS tutulmasına karşılık profilaktik
tedavi yapılmalıdır.
45
Akut Lösemide
Remisyon
Kemoterapi sonucu
o Kemik iliğinde blast oranının <% 5
o Lökosit sayısı >3000/mm3,
o Hb>10g/d,
o Trombosit>100000/mm3 dür.
46
47
48
49
Tedavi-II

Yakın zamana kadar konsolidasyon tedavileri
yapılmazken, son zamanlarda minimal rezidüel hastalığı
yok edebilmek için yüksek doz kemoterapi protokolleri
konsolidasyon tedavisi olarak verilmektedir.

İdame tedavisi ise en az 2 yıllık bir tedavi dönemini
kapsamaktadır.
50
Tedavi Sonucu
 Yetişkin
akut lenfoblastik lösemilerde;
 Remisyon
indüksiyon tedavisinden sonra
 Tam remisyon oranı % 63 ile 86 arasında
değişmektedir.
51
SSS Kontaminasyonu
ve Tutulumu

Tanı esnasında SSS lösemisi düşük oranda görülmektedir.
Burada en büyük sorun LP yaparken beyin omurilik sıvısında
kontaminasyondan dolayı lösemik hücre tespit edilmesidir.
Eğer hastanın lökosit sayısı >50.000/mm3 ise yapılacak olan IT
müdahalede, kontaminasyon nedeniyle yanlış olarak SSS
lösemisi olduğu söylenebilir. Lökosit sayısı yüksek olan
hastalarda tedavi ile lökosit sayısı <50000/mm3 olunca İT
işlem yapılmalıdır.

Tanı anında SSS lösemisi varsa, indüksiyon tedavisi ile birlikte
25-28 Gy radyoterapi ve IT kemoterapi (ARAC-MtxDeksametazon) uygulanmalıdır.
52
Yetişkin ALL de
Prognostik Faktörler
Özellikler
Prognostik Faktör
Yaş
< 30y
 30 y
İyi
Kötü
Lökosit Sayısı (x10e6)
< 30.000
 30.000 (> 100.000 T-ALL için)
İyi
Kötü
İmmunfenotip
T-ALL
Olgun B-hücreli; erken T-hücreli ALL
İyi
Kötü
Sitogenetik
12p anormalliği; t(10;14)(q24;q11)
Normal; hiperdiploid
t(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploid, -7, +8
İyi
Orta
Kötü
Tedaviye yanıt
4 hafta içinde tam yanıt
Minimal residuel hastalık
İyi
Kötü
53
54
55
Yetişkin ALL de
Risk Değerlendirmesi
İmmunfenotip
Olgun BALL
Erken B-ALL
yada T-ALL
Klinik Özellikler
Yaş  30y yada
Lökosit  30000
(T-ALL de  100000)
Diğer
Sitogenetik
t(9;22) yada
BCR-ABL
Tedaviye Yanıt
YÜKSEK
RİSK
t(4;11) yada diğer
MLL rearanjmanı
Diğer kötü-risk
sitogenetik
anormallikler
4 haftada TR ulaşamama
STANDART
RİSK
Diğer
Diğer
56
Türk Lösemi Grubu
Akut Lenfoblastik Lösemi
Çalışma Grubu ALL Tedavi Grubu
95-003
Remisyon İndüksiyon
A
Prednizolon
Vincristin
Cyclophosphamide
Daunarubicine
L-asparaginaz
B
Prednizolon
Vincristin
Idarubicine
L-asparaginaz
57
Türk Lösemi Grubu
Akut Lenfoblastik Lösemi Çalışma Grubu
ALL Tedavi Grubu 95-003
Postremisyon tedavi
1.konsolidasyon
ARAC-VP-16
SSS ışınlaması+
IT tedavi
2.konsolidasyon
HLA uygun verici
Allojeneik HKHN
YD Metotreksat
İdame
6-MP+MTX+Vcr+PDN
58
Kök Hücre
Transplantasyonu

Kök hücre nakli yetişkin ALL olgularında en önemli tedavi
yöntemidir. Buna karşılık ne zaman allojeneik kök hücre nakli
yapılması gerektiği konusunda tartışmalar vardır.

Bununla beraber yüksek risk grubunda yani kötü prognostik
özelliğe sahip yetişkin ALL olgularında hasta 50 yaşın altında
ve HLA uygun donörü var ise birinci tam remisyonda
yapılmalıdır.

Standart risk grubunda ise ikinci tam remisyonda uygulanması
daha uygundur.

Buna karşılık donörü olmayan hastalarda otolog kök hücre
nakli diğer tedavi seçeneğidir.
59
60
Probability of Survival
after HLA-identical Sibling
Donor Transplants for ALL,
Age ³ 20yrs, 2000-2009
- By Disease Status -
Probability of Survival, %
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
Early (N=1,918)
50
50
40
40
Intermediate (N=627)
30
30
20
20
Advanced (N=568)
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6
61
Probability of Survival after
Unrelated Donor Transplants
for ALL, Age ³ 20yrs, 2000-2009
- By Disease Status -
Probability of Survival, %
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
Early (N=1,458)
40
40
30
30
Intermediate (N=928)
20
10
0
10
Advanced (N=700)
P < 0.0001
0
20
0
1
2
3
Years
4
5
6
62
63
64
65
66
67
Sık Görülen Lenfositoz Nedenleri
ENFEKSİYONLAR: Boğmaca, Enfeksiyöz
mononükleozis,hepatit, CMV,kabakulak,
kızamık,kızamıkcık,toksoplazma, tüberküloz, brusella,
 TİROTOKSİKOZ
 ADDİSON
 RELATİF LENFOSİTOZ
 LÖSEMİ: ALL,KLL,PLL,HCL
 REGİONAL ENTERİT, ÜLSERATİF KOLİT

68
Lenfositozda
Ayırıcı Tanı
LENFOSİTOZ
PERİFERİK
YAYMA
OLGUN
•Atipik
(Örn,EMN, CMV,
İnfeksiyöz hepatit,
Toksoplazmozis)
•İlaçlar
(Örn.fenitoin)
Atipik değil
•KLL (Yetişkin)
•Pertusis
•Viral enfeksiyonlar
İMMATÜR
(BLAST)
Kemik İliği
Akut Lenfoblastik Lösemi
69
Akut Myeloblastik
Lösemi
70
2000-2009 Akut Miyeloblastik Lösemi (Yaşa
göre Dağılım)- ABD (/100.000)
71
AML’ye Yol Açan
Çevresel Faktörler
Benzen
Kemoterapi
Sigara
Alkile ediciler
İyonizan radyasyon
Topoizomeraz II
İyonize olmayan
radyasyon?
Kloramfenikol
Fenilbutazon
72
AML’ye Yol Açan
Genetik Hastalıklar
•
•
•
•
•
•
•
Konjenital Defektler
Down Sendromu
Bloom Sendromu
Monozomi 7
Klinifelter Sendromu
Turner Sendromu
Nörofibramatozis
Konjenital Dismorfik Sendrom
•
•
•
•
•
•
•
Kemik İliği Yetmezliği
Fankoni anemisi
Diskeratoz Konjenita
Shwachmann-Diamond
Sendromu
Amegakaryositik
Trombositopeni
Blackfan-Diamond Sendromu
Kostman Sendromu
Ailevi Aplastik Anemi
73
AML-WHO SINIFLANDIRMASI
(2002)
• Genetik anomalilerle giden



t(8;21)-AML
Eozinofilik+16 inversiyon/ t(16;16)AML
11q23 ile beraber AML (mikst lineal
lösemi)
• Multilineal displazi ile beraber
AML, MDS veya KMPH sonrası
AML
• Tedavi sonrası gelişen AML


Alkile edici ajan sonrası
Topoizomeraz II inhibitör sonrası
• Kategorize edilemeyen diğer
AML










AML-minimal diferansiye
AML-maturasyon göstermeyen
AML-maturasyon gösteren
Akut miyelomonositik
Akut monoblastik ve monositik
Akut eritroid lösemi
Akut megakaryositik lösemi
Akut bazofilik lösemi
Akut panmiyelozis (Miyelofibrozisle
beraber)
Miyeloid sarkoma
74
AML’DE
FAB SINIFLANDIRMASI
 AML-M0= Minimal farklılaşan akut myeloblastik lösemi
 AML-M1=Maturasyon olmayan akut myeloblastik lösemi
 AML-M2: Maturasyın gösteren akut myeloblastik lösemi
 AML-M3=Akut promyelositik lösemi
 AML-M4=Akut myelomonositik lösemi
 AML-M5=Akut Monositik lösemi
 5a: Monoblastik
 5b: Monositik
 AML-M6=Akut Eritrolösemi
 AML-M7=Akut Megakaryositik Lösemi
75
KLOROMA GRANULOSİTİK SARKOM
AML’li hastaların bazılarında vücudun değişik
bölgelerinde solid tümör şeklinde ouşumlar görülür.
Yapılan incelemelerde bu kitlelerde miyeloblastların
olduğu tesbit edilir.
Bu durum genellikle monositer özellikli olgularda
olur.
76
AML’DE KLİNİK
 Hızlı ilerleyen halsizlik, infeksiyona bağlı ateş,
trombositopeniye bağlı olarak kanama diyatezi görülür.
 AML-M3’de kanama diyatezi belirgindir.
 Dişeti hiperplazisi yine AML-M3’te görülür.
 ALL’nin aksine lenf bezi büyüklüğü beklenmez.
 MDS’ye ikincil gelişenlerde prodrom dönemi olabilir. Ama
genelde akut lösemiler 6 ile 8 haftada gelişir.
 Hiperlökositoza bağlı olarak nörolojik bulgular tespit edilir.
77
Özel Klinik Durumlar

Promyelositik lösemi (M3) YDIP sıktır.

AML-M4-5’de dişeti hiperplazisi sıktır.

T-hücreli ALL mediastinal kitle ile sıklıkla birlikte
olabilir (Lenfoblastik lenfoma ile karışır)
78
TANI

M (morfolojik)
 çekirdek,
stoplazma, granül.vs yapısı

İ (immünhistokimyasal boyama)

C (cytogenetik )

F (flow sitometri)
79
AML’DE LABORATUAR-I
 Tam kan sayımında lökositoz beklenen bir oluşumdur. Ama her
zaman beklenmez.
 Özellikle AML-M3’de lökopeni olabilir.
 Anemi ve trombositopeni daima vardır.
 Periferik kan yaymalarında blastlar mevcuttur.
 Kesin tanı kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde blastların %’20
den fazla olması ile konulur.
 Ayırıcı tanı için morfoloji-histokimya, immunfenotiplendirme ve
sitogenetik analizler şarttır.
80
AML’DE LABORATUAR-II
 Sedimentasyon çok artmıştır.
 Biyokimya tetkiklerinde LDH, ürik asit artışı beklenir.
 Elektrolit imbalansı sıktır.
 Hipokalsemi, hipofosfatemi beklenen bir durumdur.
 Özellikle hiperlökositoz durumlarında psödohiperkalsemi
olabilir, yine bu olgularda psödohipoglisemi görülebilir.
81
82
83
Auer rod’lar
84
AML-M2
85
86
AML-M3 peroksidaz pozitif
87
AML-M4
88
M5-a (Monoblastik lösemi)
89
AML-M6
90
Aynı hasta PAS pozitif
91
AML’de Sitokimyasal
Reaksiyonlar
Reaksiyon
M1
M2
M3
M4
M5
M6
Peroksidaz
+
+++
+++
+++
+
+
Sudan Black
+
+++
+++
+++
+
+
NASDA
+
+++
+++
+++
+++
+
Florid
inhibisyonu
-
-
-
±
+
-
PAS
+
+
+
++
++
+
Lizozim
-
Düşük
Düşük
Orta
Yüksek
Düşük
92
MYELOPEROKSİDAZ
93
SUDAN BLACK
94
NONSPESİFİK
ESTERAZ
95
AML’de Kötü
Prognostik Faktörler
 60 yaş üstü
 Performans statusunun kötü olması
 Sekonder AML
 Tanı sırasında lökosit sayısının yüksek olması
 Multidrug rezistans varlığı
 Monositer kompenentin varlığı
 İstenmeyen sitogenetik bulgu (tirzomi 8, monozomi 7,
monozomi 5)
96
97
98
99
AML’DE MOLEKÜLER PATOLOJİLERİN
(NOKTA MUTASYONLAR) PROGNOSTİK ÖZELLİKLERİ VE
TEDAVİ YAKLAŞIMLARI (EBMT-2012)
Moleküler Patoloji
Prognosti
k
Özellikler
Tedavi önerisi
CBF+KIT Mutasyonu
Kötü
Allo KHT
FLT3-ITD Mutasyonu
Kötü
Allo KHT-FLT3 İnhibitörleri
MLL-PTD Mutasyonu
Kötü
Allo KHT Metiltransferaz veya
….deasetilaz inhibitörleri
Yüksek EVI 1 Ekspresyonu
Kötü
Allo KHT Metiltransferaz veya
….deasetilaz inhibitörleri
IDH1 ve IDH2 Mutasyonu
Kötü
NMP1 Mutasyonu (FLT3-ITD yok)
İyi
Konsolidasyon Kemoterapi
Biallel C/EBP Alfa Mutasyonu
İyi
Konsolidasyon Kemoterapi
Düşük BAALC Ekspresyonu
İyi
Konsolidasyon Kemoterapi
WTI Mutasyonu
Kötü
????
????
100
AML’DE TEDAVİ
Remisyon indüksiyon,
Konsolidasyon tedavisi,
Allojeneik kök hücre nakli
Otolog kök hücre nakli
İmmunoterapi (IL-2, anti-CD33)
101
AML’DE TEDAVİ
Remisyon
İndüksiyon
ARAC+Antrasiklin*
(7+3)
Tedaviye Mitoxantrone
eklenmesi veya ARAC dozunun
artırılması sonucu değiştirmez
Konsolidasyon
Yüksek doz ARAC içeren 2-4 kür
tedavi
Başarı %60-70
102
Probability of Survival after HLA-identical Sibling
Donor Transplants for AML
2000-2009
- By Disease Status -
Probability of Survival, %
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
Early (N=6,317)
50
50
40
40
Intermediate (N=1,675)
30
30
20
20
Advanced (N=2,645)
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6
103
Slide 21
Probability of Survival after Unrelated Donor
Transplants for AML, 2000-2009
- By Disease Status -
Probability of Survival, %
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
Early (N=4,260)
40
40
Intermediate (N=2,864)
30
30
20
20
Advanced (N=3,173)
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6
104
Probability of Survival after Autologous
Transplants for AML, 2000-2009
- by Disease Status -
Probability of Survival, %
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
Intermediate (N=672)
50
40
50
40
Early (N=1,979)
30
30
20
20
Advanced (N=139)
10
10
P < 0.0001
0
0
0
1
2
3
Years
4
5
6
105
ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİ
(AML İBNİ SİNA DENEYİMİ- 2004)
n=144
1.TR
2.TR/İleri
% 79,8
% 20,2
Genel
10 yıllık HSK*
10 yıllık TSK*
%40,6±5
%47,3±5
1.TR vs >1.TR
10 yıllık HSK*
10 yıllık TSK*
%57,6± vs %11,6±6
%61,6±%18,7±7
106
AML’DE TEDAVİ
Yaşlı hastalar
AML-M3
Relaps-refrakter hastalar
Hiperlökositozlu olgular
Menengial lösemi
107
AML’DE TEDAVİ
Yaşlı hastalar
 Düşük doz ARA-C (cilt altı)
 ARAC+Antrasiklin (5+2)
AML-M3
 All trans retinoik asit (ATRA) + Antrasiklin ile % 92 oranlarında
remisyon elde edilir.
 İlk secenek olarak allojeneik HKHN önerilmez.
108
109
AML’DE TEDAVİ
Relaps-refrakter
 Başarı düşüktür
 EMA (Etoposid, ARAC, Mitoxantron),
 FLAG±IDA (Fluadarbine, ARAC±Idarubicine)
 HAM (ARAC, Mitoxantrone)
Hiperlökositoz
 Lökosit sayısı >100.000/mm3 ise lökoferez ve
 Eş zamanlı hidroksiüre ile sitoredüksiyon yapılır.
110
111
112
113
114
Yaşlı AML Hastaları
Neden FARKLIDIR?

Yaşlı hastalarda komorbidite varlığı
 HT, İKH, DM, Aterosklerozis

Yaş (60) kendi başına TR, KR, GS için prognostik
belirleyici olması

Hastalarda yaş ilerledikçe kötü prognoz özelliğine
sahip kromozom anormalliklerinin artması
Luger S. ASH Education Program Book 2010:62
115
SIK GÖRÜLEN
LÖKOSİTOZ NEDENLERİ-I




AKUT ENFEKSİYONLAR:
Lokalize: pnömoni, menenjit, tonsillit, abse
Yaygın: akut romatizmal ateş, sepsis, kolera
İNFLAMASYON: Vaskülit
ENTOKSİKASYON:
Metabolik:Üremi,asidoz, eklampsi,akut gut
Zehirlenme: Kimyasallar, ilaçlar, zehir
Parenteral: Yabancı protein, aşı
AKUT KANAMA:
116
SIK GÖRÜLEN
LÖKOSİTOZ NEDENLERİ-II





AKUT HEMOLİZ:
MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR:
KML,PRV,AMM
DOKU NEKROZU:Akut Mİ,tümör nekrozu,
yanık,gangren, bakteriel nekroz
FİZYOLOJİK DURUMLAR: egzersiz, stress,
mensturasyon,doğum eylemi
STEROİD TEDAVİSİ:
117
OTOLOG PERİFERİK
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU
Kök hücre
çözdürülür
Remisyonda
hasta
Dondurma Enfüzyon
G
|
C
S
F
AFEREZ
G-CSF ±
Kemoterapi
Yüksek doz
tedavi
Kök hücre
mobilizasyonu
118
ALLOJENEİK KÖK HÜCRE
TRANSPLANTASYONU
Remisyonda
hasta
Vericiden kök hücre
toplanması
(Kİ veya PK)
Kök hücre
infüzyonu
Engraftman
Hazırlık rejimi
Katater
CY-Bu; Cy-TBI
Günler
-8 / -3
0
119
AML ve Lösemi Kök
Hücresi
120
AML ve Lösemi Kök Hücresi
Tedavide Yenilikler
121
122
AML ve Lösemi Kök Hücre
Tedavisinde Yenilikler
(Hücre Yüzey Markerları)

Gemtuzumab (anti CD33) (uzamış sitopeni)

CD123 (IL-3a rec) IL-3 difteri toxini ile konjuge ederek ,
hayvan modellerinde düşük toksisite ile etkinliği
gösterildi

H90 (anti CD 44) ; NOD/SCID örneklerde LKH’ni eradike
ettiği gösterildi
123
AML ve Lösemi Kök Hücre
Tedavisinde Yenilikler
(Sinyal Yolakları)

Rapamycin : (PI3K/PTEN/AKT/mTOR inhibitörü) AML
blastlarında apoptozu uyarır ve kendini yenileme
üzerine de etkilidir

mTOR inhibitörleri Cytarabin ve etoposidle sinerjistik
etki gösterir ve NOD/SCID farelere engraftmanı azaltır


Xu ve ark Blood 05
PKF115-584 :B-catenin/LEF1 bağlanmasını
engelleyerek Wnt hedef gen ürünü oluşumunu önler
ve sitotoksisiteyi uyarır
124
125
LÖSEMİDE AŞI
126
127
128
129
PROF. DR. O.S. SARDAŞ VE KİT EKİBİ- 1988
130