P8. Mycobacterium Tuberculosis ve Direnç

Mycobacterium Tuberculosis ve Direnç
Selin Yılmaz, Ayşe Şenol, Gülay Çandır, Bekem Güvenir
Danışman: J. Sedef Göçmen
ÖZET
Tüberküloz(TB) dünya çapında hala çözülemeyen en eski sağlık
sorunlarından biridir. Tüberküloz her yıl yaklaşık 9 milyon insanı enfekte
eden ve yaklaşık 2 milyon insanın ölümüne sebep olan bir enfeksiyon
hastalığıdır.
Türkiye’de de Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) önerilerine göre yürütülen
Tüberküloz
kontrol
programı
uygulanmaktadır.
Bu
programın
düzenlenmesi ve yönetilmesinden Verem Savaş Dairesi Başkanlığı
sorumludur. DSÖ, Tüberkülozu 1993 yılında Küresel Acil Durum adıyla
bildirimi zorunlu hastalık ilan etmiştir.
Hastalığa Mycobacterium tuberculosis basili sebep olmaktadır. Tüberküloz
% 85-90 oranında pulmoner tutulum gösterirken %10-15 ekstrapulmoner
yerleşim gösterir.
Tüberküloz, tedavi edilebilir bir hastalıktır. Tüberküloz tedavisinde
Streptomisin, İzoniazid(INAH) , Etambutol, Rifampisin, Prazinamid primer
ilaçlarken; Etionamid, Paraaminosalisilik asit, Tioasetozon, Sikloserin,
Kinolonlar sekonder ilaçlardır.
Primer direnç, daha önce hiçbir tüberküloz ilacı kullanmamış bir hastada,
bir veya daha fazla ilaca karşı dirençi gösterir.
Sekonder Direnç, hatalı tedavi veya tedaviye uyumsuzluk nedeniyle tedavi
sırasında gelişen dirençtir.
Birden çok ilaca dirençli tüberküloz; INAH ve Rifampisin’in her ikisini de
aynı anda içermeyecek şekilde, içinde en az 2 tane birinci basamak
antitüberküloz ilacının bulunduğu kombinasyondur.
Çoklu ilaç dirençli Tüberküloz(MDR), basilin, INAH ve Rifampisine aynı
anda direnç göstermesine denir.
Genişlemiş ilaç dirençli Tüberküloz (XDR), INAH ve Rifampisin direncinin
yanı sıra basilin ikinci basamak antitüberküloz ilaçlarda en az 3’üne direnç
göstermesidir. INAH ve Rifampisin’e ek olarak ikinci basamak herhangi bir
Florokinolona ve parental kullanılan antitüberküloz ilaçlardan en az birine
direnç olarak tanımlanmıştır.
Tüm İlaçlara Dirençli TB, duyarlılık testi yapılabilen tüm birinci ve ikinci
basamak antitüberküloz ilaçlara direnç olarak tanımlanmaktadır.
Çalışmamızda Tüberküloz, epidimiyolojisi, patogenezi, bakteriyolojisi ve
tedavisinde kullanılan ilaçlar irdelenmiş. Antitüberküloz ilaçların direnç
mekanizmaları ve direnç oranlarından ayrıntılı olarak söz edilmiştir.
Anahtar kelimeler: Mycobacterium tuberculosis, Antitüberküloz ilaçlar,
Direnç mekanizmaları.
GİRİŞ
Tüberküloz, değişik klinik görünümlere sahip kronik, nekrozitan bir
enfeksiyon
hastalığıdır.
Bu
hastalığın
oluşumundan
%97-99
oranında Mycobacterium tuberculosis sorumludur. Tüberküloz, Dünya
Sağlık Örgütü tarafından acil durum ilan edilen tek hastalıktır. Hastalığın
etkeni M. tuberculosis, 1882 yılında tanımlanmış, korunmak için 1921
yılında aşısı geliştirilmiş ve 1950'li yılların ortalarından beri etkili bir şekilde
tedavi edilmeye başlanmıştır. Bütün bunlara karşın tüberküloz, tüm
dünyada, özellikle de yoksul ülkelerde, önemli bir sağlık sorunu olarak
varlığını hala sürdürmektedir.
Tüm dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri tüberküloz basili ile enfektedir ve
her yıl yaklaşık 9 milyon insanı infekte eden ve yaklaşık 2 milyon insanın
ölümüne sebep olan bir enfeksiyon hastalığıdır(1,18,19).
İnsanların mikobakterilerle, yerleşik topluluklar oluşturması ve sığırların
evcilleştirmesiyle birlikte karşılaştıkları düşünülmektedir. M.Ö. 8000 ve
M.Ö. 5000 yıllarına ait insan iskeletlerinde asit ve alkole dirençli basiller
saptanmış. Mısırda ele geçirilen M.Ö.3500-3000 yıllarına ait mumyalarda
da tüberkülozu düşündüren lezyonlar saptanmıştır. Kısacası insanlığın var
olduğundan bu yana tüberküloz enfeksiyonu da vardır(1).
EPİDEMİYOLOJİSİ
Günümüzde dünya genelinde Tüberküloz önemli bir sağlık sorunu olmaya
devam etmektedir. Dünya nüfusunun 1/3’ünü oluşturan 1.7 milyar insan
tüberküloz basili ile enfekte olup tablo 1 ve tablo 2 de görüldüğü gibi
bunların büyük çoğunluğunu gelişmekte olan ülkelerdeki insanlar
oluşturmaktadır. Tüm dünyada 20 milyondan fazla tüberküloz hastası
bulunmakta olup, buna her yıl 8 milyon yeni hasta eklenmektedir.
Tüberküloz tüm dünyada önlenebilir ölüm nedenleri içinde ilk sırada yer
almaktadır(6,19).
Tablo 1 : Dünya'da tüberküloz vakalalarının genel dağılımı(19),DSÖ 2012 raporu
Tablo 2: Tüberküloz vakalarının insidansı(19), DSÖ 2012 raporu
Osmanlı İmparatorluğu döneminde 19. yüzyılın ortalarından itibaren
tüberküloz Anadolu coğrafyasında yayılmaya başlamış, birçok padişahın
ölümüne yol açacak yaygınlığa ulaşmıştır. Birinci dünya savaşının getirdiği
yoksulluk neticesinde 1940’ların sonunda en yüksek düzeyine ulaşmıştır.
TBMM’ce 1949 yılında onaylanan 5368 sayılı yasayla Türkiye’de tüberküloz
kontrol çalışmaları başlatılmıştır. İlki 1953’te olmak üzere 1980’e dek 9
kez kitlesel aşılama kampanyası yapılmıştır(11).
M.tuberculosis insandan insana solunum yolu ile geçer. 1-5 µm
büyüklüğündeki damlacıkların solunum yolu ile alınması ve bunların
alveollere yerleşmesiyle hastalık gerçekleşir. Kapalı ortamlarda, standart
nem ve ısı koşullarında aerosol halindeki tüberküloz basillerinin %60-71'i
üç saat, %48-56'sı altı saat, %28-30'u dokuz saat canlı kalmaktadır.
Pulmoner
tüberküloz
tüm
tüberküloz
olgularının
%80'ini
oluşturmaktadır. Ekstrapulmoner tüberküloz ise, plevra, lenfatik sistem,
genitoüriner sistem ve miliyer tüberküloz şekillerinde görülebilir. İmmun
sistemin baskılanmış olması örneğin HIV ile enfekte bireylerde tüberküloz
belirgin şekilde artmaktadır(7).
Tablo 3: TB olgularında yaş gruplarına göre hastalığın tutulum yeri,2009.
Türkiye verem savaş raporu 2011
TÜBERKÜLOZ BAKTERİYOLOJİSİ
Tüberküloz basili Actınomycetales takımı, Mycobacterıaceae ailesi ve
Mycobacterium cinsi içinde yer almaktadır. M. tuberculosis ve M. leprae
dışında 70'in üzerinde türü tanımlanmıştır.
Mycobacterium cinsi bakterilerin temel özellikleri yavaş üremeleri, aside
dirençli olmaları, hücre duvarlarında bol miktarda mikolik asit (lipid)
içermeleridir. Genomlarında ki GC oranı %59-65 dir.
Bakteriyolojik özellikleri ve DNA benzerlikleri nedeniyle birbirleriyle yakın
ilişkili türler "complex” olarak adlandırılır. "M. tuberculosis complex"
M. tuberculosis, M. bovis, M.microti, M.africanum ve M. Bovis BCG
içermektedir. Klinik açıdan bakıldığında hastalık yapma potansiyeli ve halk
sağlığı ile yakın ilişkisi nedeniyle M. tuberculosis cinsin en önemli üyesidir
ve günümüzde insanlarda görülen tüberkülozun esas nedenidir.
M.tuberculosis compleks dışındaki mikobakterilere "tüberküloz dışı
mikobakteriler" veya "atipik mikobakteriler" denmektedir (7).
PATOGENEZ
Tüberküloz, T lenfositler, makrofajlar ve bunlardan salınan sitokinler ile
kontrol edilebilen hücre içi bir enfeksiyondur. Hastalık sırasında antikor
yanıtının oluşmasına rağmen humoral immünitenin konak savunmasına
önemi yoktur. Tüberküloz, enfeksiyon oluşumu ve hastalık gelişimi olmak
üzere iki aşamalı bir hastalıktır. M. tuberculosis mukusu geçemediğinden
enfeksiyon oluşumu için mutlaka bakterinin alveoler alana ulaşması
gerekir. İnsanda minimal enfekte edici basil sayısı tam olarak
bilinmemekle birlikte 1-3 basilin hastalık oluşumunda yeterli olabildiği
düşünülmektedir.
Akciğer tüberkülozunda, hastalık, basilin alveollere girişinden kavite
oluşumuna dek beş evrede özetlenebilir.
Tüberküloz; primer, sekonder, milier, ekstrapulmoner, olmak üzere farklı
şekillerde de karşımıza çıkabilir (7,20).
I-
TÜBERKÜLOZ’ DA TANI
Bakteriyolojik Tanı
a. Mikroskobik
10x100 EZN boyası
i. Ehrlich-Ziehl-Neelsen boyama yöntemi
ii. Roadamin-Auramin boyama yöntemi
b. Kültür
Löwenstein Jensen besiyeri TB kolonileri
II-
i. Yumurta temelli besi yerleri-Löweinstein Jensen,
Petragnani, Trudeau, Dorset besiyerleri
ii. Yarı yada tam otomatize besi yerleri -M. Growth
Incubator Tube (MGIT)
c. Moleküler tanı yöntemleri
d. Tiplendirim testleri
e. Direnç testleri
Tüberkülin Deri Testi (9).
TEDAVİ
Tüberkülozda etkili tedavi 1950 yılından bu yana yapılmaktadır.
Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlara antitüberküloz ilaçlar denir.
Antitüberküloz İlaçlar;
Birinci seçenek ilaçlar: İzoniazid (INH), Rifampisin(RIF), Prazinamid(PZA),
Streptomisin(SM), Etambutol(EMB) olarak sayılabilir. EMB dışındakilerin
hepsi bakterisidaldir. Toksisiteleri azdır ve kombine olarak kullanılabilirler.
İkinci seçenek ilaçlar: Sikloserin, etionamid, tiasetozon, kanamisin,
kapreomisin ve p-aminosalysilicacid (PAS) olarak sıralanır. Bu ilaçlar
birinci seçenek ilaçlara göre daha toksik, daha az tolere edilebilen ve daha
az etkili ilaçlardır. Bu grup ilaçlara ß laktamaz İnhibitörleri, kinolonlar,
amikasin ve rifabutini eklemekte mümkündür. Bu yeni ilaçlar özellikle
dirençli tüberküloz olgularında kullanılmaktadırlar(4).
Tüberküloz, basillerin duyarlı olduğu en az iki ilaçla tedavi edilmelidir. Hiç
ilaçla karşılaşmamış M. tuberculosis suşlarında bile kendiliğinden ilaca
dirençli mutantlar gelişebilmektedir. Kazanılmış direnç ise hatalı tedavi
rejimlerinin kullanılması veya tedaviye uyumsuzluk nedeniyle tedavi
süresince gelişen direnç olarak tanımlanır. Tedavi almakta olan bir hastada
tedavi sırasında direnç gelişimi ciddi bir sorundur. Genellikle tedavi
başarısızlığına yol açar(4, 5,13).
ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLARA DİRENÇ GELİŞİMİ
1980’ler den bu yana kısa süreli kemoterapi ve etkili kombinasyonlarla
hastalığın tamamen ortadan kaldırılabileceği düşünülmekteydi. Fakat
tüberküloz olgularındaki düşme eğilimi 1984’lerde duraklamış ve 1985 den
sonra bildirilen tüberküloz olguları hızla artmaya başlamıştır. Tüberküloz
insidansındaki bu artma evsizlik, intravenöz ilaç kullanımı gibi sosyal
problemlerin yanı sıra HIV epidemisi ile paralellik göstermektedir(8,10).
Tablo 4 : Dünyadaki HIV ıle enfekte tüberküloz vakaların dağılımı(19), DSÖ
2012 raporu
M.tuberculosis’te klinik açıdan ilaç direnci primer ya da sekonder olarak
gelişebilir. Hiç bir tüberküloz ilacı ile karşılaşmadığı halde tüberküloz basili
toplulukları içinde doğal olarak 105-8 basilde bir oranında ilaca dirençli
mutantlar bulunur. Örneğin bu oran INH ve SM için 106 basilde bir basildir.
RIF için aynı oran 108 basilde bir basildir. Bir basilin hem INH hem de
RIF’e mutasyonel olarak dirençli olma olasılığı ise 1014 (106 X108)'dür.
Mutasyonel direncin ilaç kullanmakla ilgisi bulunmamaktadır. Çünkü
ilaçlarla karşılaşmak mutasyona yol açmamaktadır. Eksik ya da uygunsuz
ilaç kullanımı ile duyarlı basillerin ortadan kalkarken, dirençli mutantların
sayıca artmasına bağlı olarak gelişen bu direnç sekonder ya da kazanılmış
dirençtir. Bu şekilde dirençli hastanın basilleri ile enfekte olmuş ve hiç ilaç
kullanmamış kişilerde görülen direnç ise primer direnç olarak bilinir. MDRTB olguları primer ya da sekonder direnç sonucu gelişebilir(5, 7,14).
ÇOK İLACA DİRENÇLİ TÜBERKÜLOZ
Tüberküloz etkin ve uygun tedavi ile başarıyla tedavi edilebilmektedir. Bu
gerçek son 15 yıl içinde, etkenin antitüberküloz ilaçlara giderek artan
oranda direnç kazanması ve tedavide alternatif ilaçların azlığı sonucunda
değişmekte ve tüberküloz kontrolünde ciddi sorunlar yaşanmaktadır.
En az INH ve RIF'e dirençli M. tuberculosis suşları ile oluşan tüberküloza
çok ilaca dirençli tüberküloz MDR-TB (Multidrug resistant tuberculosis)
denmektedir. Klinik olarak en önemlisi INH ve RİF direncidir. Bu direnç
kalıbının tedavi başarı şansı %56'dır.
Yetersiz tedavi programlarının uygulandığı gelişmekte olan ülkelerde MDRTB sorunu yıllardır yaşanmaktadır. Son yıllarda HİV ile beraber gelişmiş
ülkelerde de gözlenmektedir. Nitekim ABD'de primer direnç %13 sekonder
direnç %26,2 olarak bulunmuştur.
Türkiye’de aynı yıllarda primer direnç %14-27, sekonder direnç %37-66
olarak bulunmuştur(14,15, 16).
MDR Tüberküloz, INAH ve rifampisine aynı anda direnç göstermesidir.
XDR-Tüberkülozun ilk çıkışı 2005 yılıdır. Bu yıldaki tanım INAH ve
rifampisin direncinin yanı sıra ikinci basamak anti-tüberküloz ilaçlarda en
az 3’üne direnç göstermesidir şeklindedir. Daha sonra 2006 yılında, bu
tanım değişmiş ve INAH ve rifampisine ek olarak ikinci basamak herhangi
bir florokinolona ve parental kullanılan anti-tüberküloz ilaçlardan en az
birine direnç olarak tariflenmiştir.
Tüm İlaçlara Dirençli TB, duyarlılık testi yapılabilen tüm birinci ve ikinci
basamak anti-tüberküloz ilaçlara direnç olarak tanımlanmaktadır(2,5,9).
Rifampisin direncine %96 oranında, RNA polimerazın beta alt ünitesini
kodlayan rpoB geninin 81 bp’lik bölgesindeki (27 kodon, 507- 533)
mutasyonlar sebep olur.En sık görülen ve yüksek MİK değerli dirençten
sorumlu mutasyonlar 526 ve 531. Kodonlardadır (%65-86). Düşük MİK
değerli rifampisin direnci 511, 516, 518 ve 522. kodonlardaki
mutasyonlarla ilişkili bulunmuştur.
En sık Ser 531 Leu(% 42) ve His 526 Tyr (% 23) mutasyonları
saptanmıştır.Etambutol, Arabinozil transferazenzimini kodlayan embCAB
geninde meydana gelen mutasyonlar % 70 oranında etambutol
direncinden sorumludur.
Streptomisin, Ribozomal protein S12’yi11 kodlayan rpsL genindeki
mutasyonlar (% 60) ve 16S rRNA’yı kodlayan rrs genindeki mutasyonlar
(< %10) streptomisin direncinden sorumludur.
Kanamisin,Amikasin,Kapreomisin, Streptomisin ile kanamisin veya
amikasin arasında çapraz direnç bulunmazken, kanamisin ve kapreomisin
arasındaki çapraz direnç değişkendir. Kanamisin ve amikasine karşı
yüksek MİK değerli dirençten rrs geninde A 1400 G nükleotid değişikliğinin
sorumlu olduğu düşünülmektedir. Florokinolonlar, DNA giraz enzimi gyrA
geni tarafından kodlanan iki A alt ve gyrB geni tarafından kodlanan iki B
alt birimden oluşur. MTK’in gyrA genindeki küçük bir bölgesinde oluşan
mutasyonlar yüksek MİK değerli kinolon direncinden sorumlu bulunmuştur
(> % 90)(16,17). GyrA genindeki Ser 95 Thr mutasyonu polimorfizm
olarak değerlendirilmiştir, duyarlı izolatlarda da vardır. Bununla birlikte
gyrB genindeki mutasyonlar nadirdir, düşük MİK değerli dirençten
sorumludur ve fenotipe her zaman direnç olarak yansımamaktadır.
Rifabutin, Rifampisin ve rifabutin arasında çapraz direnç oranı yüksektir.
Ethionamid, Ethionamid direncinden inhA genindeki mutasyonların
sorumlu olduğu düşünülmektedir.Pirazinamid,PZA direncinin, %72- 97
kadar olguda, pirazinamidazı kodlayan pncA geninde ortaya çıkan
mutasyonlara bağlı olduğu belirlenmiştir.İzoniazid, Katalazperoksidaz
enzimini kodlayan katG genindeki mutasyonlar % 60-70 oranında
izoniazide karşı yüksek MİK değerli dirençten sorumludur(3,20)
Tablo 5: Antitüberküloz ilaçlarda dirençten sorumlu mutasyon bölgeleri
TÜRKİYE’DE DİRENÇLİ TÜBERKÜLOZ
Türkiye Verem Savaş Dairesi Başkanlığı 2010 raporunda duyarlılık testi
çalışılan hastaların %80,9’ü 4 ilaca duyarlı, %19.1’i en az 1 ilaca duyarlı,
%13.8’i İNAH’a dirençli, %6.6’sı Rifampisin’e dirençli,%4.3’ü Etambutol’e
dirençli ve %7.5’i Streptomisin’e dirençli olarak bildirilmektedir. Yine
Türkiye Verem Savaş Dairesi Başkanlığı 2011 raporundan aldığımız tablo 5
te direnç oranları gösterilmiştir.(15,16, 17).
Tablo 5: Türkiyede 2005-2009 yılları arasında tespit edilen antitüberküloz
ilaçlara karşı direnç oranları, Verem Savaş Raporu 2011
SONUÇ
Bütün dünyada Tüberkülozun ortadan kaldırılabileceği varsayılırken;
Tüberküloz olguları artmaya başlamıştır. Tüberküloz insidansındaki bu
artma toplumlardaki yoksulluk yanı sıra HIV epidemisi ile paralellik
göstermektedir. Ayrıca beklide en önemsenmesi gereken neden dirençli TB
olgularıdır.
Sağlık bakanlığı verilerine göre Türkiye’de tedavi başarısı yüksektir.
Ülkemizde dirençli tüberküloz için çeşitli rakamlar bildirilmektedir. Özellikle
çok ilaca dirençli tüberküloz için yeni ve eski vakalarda saptanan kombine
ilaç direnci oranları %4,8 ile %17,2 arasında değişmektedir.
Türkiye’de anti tüberküloz ilaç direnci çok yüksek değilmiş gibi görünse de,
mutlaka dikkate alınması gerekir. Hedef bu direnç oranlarının daha düşük
seviyelere indirilmesi olmalıdır.
KAYNAKLAR
1)
Barış Y. İ. Dünyada Tüberkülozun Tarihçesi. TürkToraksDerg. Aralık
2002;3/3 :338-340
2)
Baylan O.Çok İlaca Dirençli Tüberkülozdan Sonra Yaygın İlaca
Dirençli ve Tüm İlaçlara Dirençli Tüberküloz Formları: Eski Hastalığın Yeni
Yüzleri.Mikrobiyol Bul 2011;45(1):181-1957
3)
Boechat AL, Ogusku MM, Sadahiro A, et al. Association between the
PTPN22 1858C/T gene polymorphism and tuberculosis resistance.
InfectGenetEvol.
2013
Mar
14;16C:310-313.
doi:
10.1016/j.meegid.2013.02.019.Programa de Pós-Graduação em Imunologia
Básica e Aplicada, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal do
Amazonas, Manaus, Brazil.
4)
Çilli A.Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları. 21.Yüzyılda
Tüberküloz Sempozyumu kitabı, 163-172, 2003.
5)
Durmaz R.Mycobacteriıum tuberculosis'de Direnç Sorunu.ANKEM
Derg. 2005;19(2):107-110
6)
Dündar D,Sönmez G.Mycobacterium
tuberculosis
Kompleksi
İzolatlarının Primer Antitüberküloz İlaçlara Direnç Oranları.Klimik Derg.
Cilt:22 Sayı:2 Ağustos 2009
7)
Göçmen JS, Aksoy A.Solunum hastalıkları tanısında klinik
mikrobiyoloji laboratuvarının yeri.Solunum sistemi ve hastalıkları. Özlü T,
Metintaş M, Karadağ M, Kaya A.İstanbul Tıp Kitabevi.2010:325-347
8)
Korkmaz G ,Balcı İ ,Bayram A, ve diğerleri,Mycobacterium
tuberculosis Kompleks Kökenlerinin Birinci Seçenek Antitüberküloz İlaçlara
Duyarlılığının Saptanmasında BACTEC ve Agar Proporsiyon Yöntemlerinin
Karşılaştırılması. İnfeksiyon Dergisi 2006;20(1):7-14
9)
Köksalan OK .Günümüzde Tüberküloz Tanısı/Güçlükleri.ANKEM Derg.
2010;24(Ek 2):61-63
10)
Mboma SM, Houben RM, Glynn JR, et al.Control of (multi)drug
resistance and tuberculosis incidence over 23 years in the context of a wellsupported tuberculosis programme in rural Malawi.Karonga Prevention
Study, Chilumba, Malawi
11)
Öğer O. Tüberküloz Epidemiyolojisi
Durumu. KlimikDerg 1989; 2/1 : 42-44
ve
Türkiye’de
Tüberküloz
12)
Perinçek G, Tabakoğlu E , Otkun M , ve diğerleri.Mycobacterium
tuberculosis
Üremesi
Saptanan
Akciğer
Tüberkülozlu
Hastaların
Antitüberküloz İlaçlara Direnç Oranları.Türk Toraks Derg. 2011;11:111-3
13)
Saygan MB ,Ocak F, Ceyhan İ , ve diğerleri.Bölge Tüberküloz
Laboratuarlarında Gönderilen Mycobacterium tubeculosis Suşların Majör
Antitüberküloz İlaçlara Duyarlılıkları.Refik Saydam Hıfzısıhha Merkez
Başkanlığı Tüberküloz Referans Ve Araştırma Laboratuarı
14)
Tansel Ö,Antitüberküloz İlaçlara Karşı Direnç Mekanizmaları ve
Türkiye’de Durum (Cilt:16 Özel Sayı:1 Mart 2003)
15)
Tuncer İ. ,Türkdağı H. ,Yüksekkaya Ş. Konya Bölge Tüberküloz
Laboratuvarında
2001-2008
Yılları
Arasında
Soyutlanan
MikobakteriSuşlarının 1. Seçenek Antitüberküloz İlaçlara Direnci.TürkMik.
Cem. 2012; 42/1 :27-31
16)
Uçar E.,Kılıç A.,Ceyaln İ. ve diğerleri,Ülkemizin Yedi Farklı
Bölgesinden 2003-2006 Yılları Arasında Elde Edilen Mycobacterium
tuberculosis Suşlarının Majör Antitüberküloz İlaçlara Direnç Oranları,
Mikrobiyol Bul 2010;44:11-19
17)
Verem Savaş 2011 Raporu
18)
www.cdc.gov/tb
19)
www.who.int
20)
Yüksel P,Pirazinamide Dirençli MycobacteriumTuberculosis Kompleks
Kökenlerinde PncA Genindeki Mutasyonların Araştırılması.Tez No:
2002K120500 Edirne,2005