mert kazandı

PRETERM EYLEMDE
PROGESTERON
Prof. Dr. Mert KAZANDI
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
İstanbul-2012
Erken Doğum
Erken doğum sıklığı günümüzde gittikçe
artmaktadır (% 10
%14)
Dünya genelinde erken doğum sayısı
13 milyon doğum/yıl
Erken doğum neonatal morbidite, mortalite ve
uzun dönem nörolojik sekel sıklığında artışa
neden olur
Jodie M et al.The role of progesterone in prevention of preterm birth International Journal of Women’s Health 2009
Erken Doğumun Başlıca
Nedenleri
Erken Doğumu Azaltma Yöntemleri
 Primer Önleme Yöntemleri:
 Profilaktik serklaj
 Progesteron
 Enfeksiyon tanı ve tedavisi (Bakteriel Vaginozis,
Tricomonas vb)
 Tedavi Yöntemleri:
 Tokoliz
 Acil serklaj
 Antibiyotik tedavisi
Progesteronun Etki Mekanizmaları
Gap-junction formasyonunun azalması
Oksitosin antagonizması
Calcium-calmodulin-myosin light chain kinase
sistem supresyonu
Servikal stabilizasyon
Anti inflamatuar etki
Progesteron Kullanım Alanları
1. Erken doğum öyküsü olan hastalarda kullanılabilir
2. Azalmış servikal uzunluk saptanan hastalarda
kullanılabilir.
3. Erken doğum öyküsü ve / veya servikal kısalma
saptanan hastalarda serklaj ile progesteronun
beraber kullanılabilir
4. Tokolitik tedavi alan hastalarda birlikte veya tedavi
sonrası proflaktik amaçlı kullanılabilir
Erken doğum öyküsü
olan hastalarda
progesteron
kullanımı
Proflaksi
Erken doğum öyküsü olan tekil gebelikler
Tedavi başlangıcı 16-20 hafta
Tedavi sonlanması: 36. hafta veya doğuma kadar
250 mg 17 OHPC (IM)
Plasebo
(n:310)(haftalık )
(n:153)
Tedavi grubunda; <37 hafta doğum daha az (%36.3 & %54.9, RR, 0.66)
<35 hafta doğum daha az (%20.6 & 30.7, RR, 0.67)
<32 hafta doğum daha az (%11.4 & 19.6 , RR, 0.58)
NEC, IVH ve oksijen desteği anlamlı daha az
Meis PJ et al.Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha hydroxy progesterone caproate. N Engl J Med 2003.
•
•
•
Tekil, erken doğum öyküsü olan gebeler (2036 hafta arasında )
17-OHPC , 250 mg IM haftalık , tercihen 1620. haftalar arasında başlanıp 36 haftaya
kadar devamı ÖNERİLİR
Tüm gestasyonel haftalarda tekrarlayan erken
doğumu azaltmıştır
Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee. Progesterone and
preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical
practice. Am J Obstet Gynecol. 2012




142 yüksek riskli gebe(erken doğum öyküsü,
uterin anomali)
100 mg vajinal progesteron, gebeliğin 24-34
haftaları arasında
Tüm gestasyonel haftalarda tekrarlayan
erken doğumu azaltmıştır
Fonseca et al, Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the
incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled
double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003
Proflaksi
Hastaların daha önce erken doğum yaptıkları haftalara
göre değerlendirildiği diğer bir çalışmada;
34 hafta öncesi doğum yapanlarda proflaktik progesteron
tedavisi anlamlı bulunmuştur
Progesteron tedavisinden fayda görenler
20-28 haftalar arası doğum yapma öyküsü olanlar
28-34 haftalar arası doğum yapma öyküsü olanlar
Progesteron tedavisinin üstünlüğü saptanmayan
34-37 hafta arası doğum yapma öyküsü olanlar
MacKenzie R et al. Progesterone for the prevention of preterm birth among women at increase risk: a systematic
review and meta-analysis of randomized controlled trials.2006
Proflaksi
•Progesteron tedavisi ile erken doğumlarda yılda % 2’lik
bir düşme sağlanır
•Yılda 2 milyar dolar ekonomik kayıp önlenmektedir.
Bailit JL, Votruba ME. Medical cost savings associated with 17 alphahydroxyprogesterone
caproate. Am J Obstet Gynecol 2007;196:219.e1e7.
Armstrong J. 17 Progesterone for preterm birth prevention: a potential $2 billion
opportunity. Am J Obstet Gynecol 2007;196:194-5
2011 yılında öyküsünde en az BİR ERKEN DOĞUM
olan ve TEKİL GEBELİĞE sahip olgulara erken
doğumun önlenmesi amacıyla PROFLAKTİK 17 OHPC
tedavisi FDA tarafından onaylandı.
Kısa serviks saptanan
asemptomatik
Hastalarda
Progesteron
kullanımı
Servikal Uzunluk
2. trimesterde (16-23 hft) saptanan kısa servikal
uzunluk (<25 mm) erken doğumu öngörmede
günümüzde kullanılan en iyi belirteç olarak kabul
edilmektedir.
Önceki gebelikte erken doğum olması tekrar erken
doğum riskini 2.5 kat arttırır.
Servikal Uzunluk Ölçüm Tekniği
Mesane boş olmalıdır.
Prob vajene yerleştirilir, mesane
amnion sıvısı ve fetusun prezente
olan kısmı belirlenir
Orta hat sagital planda serviks
bulunur, internal ve external servikal
os visüalize edilir.
Servikal kanal uzunluğu, internalexternal os arası ölçülerek
yapılmalıdır.
15 sn süreyle fundal bası yapılarak
ve hastadan ıkınması istenerek
hunileşme olup olmadığına bakılır.
Kısa serviks
24,620 gebeye 22 haftada rutin servikal uzunluk ölçümü
413 (%1.7) gebe < 15 mm
24- 34 haftalar arasında tedavi
Sonlanma noktası 34 hafta öncesi doğum
200 mg vajinal progesteron
Plasebo
(her gece)
Tedavi grubunda <34 hafta doğum daha az (%19.2 vs.
%34.4;RR0.56)
Neonatal morbitide anlamlı azalma yok
Tedaviye bağlı yan etki yok.
Fonseca EB, Celik E, Parra M et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix.
N. Engl.J. Med. 357(5), 462–469 (2007)
Kısa serviks
Randomize plasebo kontrollü diğer
bir çalışmada;
Progesteron vaginal jel (90 mg) kısa serviksli
olgularda erken doğum sıklığını anlamlı bir şekilde
azaltmış
DeFranco EA, O’Brien JM, Adair CD et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early
preterm birth andimproved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a
randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ultrasound Obstet. Gynecol. 30(5), 697–705 (2007)
Asemptomatik, tekil gebelik
19 - 23+6 hafta arasında kısa servikal uzunluk (10-20 mm
20 - 23+6 ve 36+6 arası tedavi veya doğuma kadar
Sonlanma noktası 33 hafta öncesi doğum
Vajinal jel progesteron 90 mg
Plasebo
(n:235)
(n:223)
Tedavi grubunda; <33 hafta doğum daha az (%8.9 vs %16.1)
<28 hafta doğum daha az (%5.1 vs %10.3)
<35 hafta doğum daha az(%14.5 vs %23.3)
RDS, Herhangi neonatal morbidite veya mortalite, <1500 gr daha az
Tedaviye bağlı yan etki yok
Hassan SS, Romero R, Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short
cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2011;38:18-31




Erken doğum öyküsü yok, serviks <20
mm, hafta <24, tekil gebe
Vajinal yoldan 90 mm jel veya 200 mg
supp.
Erken doğum ve perinatal mortaliteyi
azalttığı için ÖNERİLİR.
Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee. Progesterone and preterm birth
prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am J Obstet Gynecol. 2012
Kısa serviks
Servikal uzunluk <25mm olan 5 çalışmanın meta
analizinde
Vajinal progesteron kullanımı 33 hafta, 35 hafta ve 28 haftadan önce doğumlarda
anlamlı azalma sağlamıştır.
RDSi, <1500 g doğum ağırlığı, YD YBU yatış, mekanik ventilatör gereksinimi daha
az bulunmuş.
Maternal yan etki ve konjenital anomali fark yok
Bu çalışmaların önemi kısa servikal uzunlukta da
progesteronun etkinliğidir.
Bu formulasyon ile ilgili FDA onayı için gerekli
değerlendirmeler yapılmaktadır.
ARomero R, Nicolaides K, Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the
midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual
patient data.Am J Obstet Gynecol 2012
Tokolitik tedavi ile
beraber
Progesteron
kullanımı
Erken doğum nedeniyle hospitalize edilen 190 kadın
94 kadın tokoliz+steroid & 96 kadın tokoliz+200 mg vajinal
progesteron 34. haftaya kadar randomize edilmiştir.
Doğum haftası arasında iki grup arasında fark yok
Ancak uzamış gebelik progesteron grubunda anlamlı yüksek
(7.6 vs 6.3 hafta, p=0.039).
Sadace uterin kontraksiyonları 27 . Haftadan sonra başlayan
gebelerde 34. haftadan önce doğum ve düşük doğum ağırlıklı
bebek progesteron grubunda anlamlı az.
Bomba-Opon DA et al. Vaginal progesterone after tocolytic therapy in threatened preterm labor. 2011
Tokolitik tedavi
sonrasında
Progesteron
kullanımı
Erken doğum tehdidi nedeniyle tedavi edilen ve kontraksiyonları
durdurulduktan sonra 70 kadın;
400 mg progesteron sup & tedavi verilmeyen kontrol grubu olarak
randomize edilmiştir
Tedavi verilen grupta
Doğuma kadar geçen süre anlamlı daha uzun
Daha az RDS (%10.8 vs %36.4) P = 0.021
Düşük doğum ağırlığında azalma
Daha fazla doğum ağırlığı (3101.54 +/- 587.9 g vs r 2609.39 +/- 662.9 g, P =
0.002) izlenmiştir
Ancak preterm eylem tekrarında, neonatal sepsis, YBU yatış arasında fark
saptanmamıştır.
Borna S et al. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomised
controlled trial. 2008
28- 36 hafta arasında erken doğum nedeniyle hospitalize
edilen 173 kadın;
Başarılı tokoliz sonrası 36. haftaya kadar ek tedavi olarak
200 mg vajinal progesteron & plasebo olarak randomize
edilmiştir.
Progesteron grubunda doğuma kadar geçen süre daha
uzun (p=0.004)
 Fakat progestreon hem <34 hafta hem de < 37 hafta
doğumlar ile ilişkisiz bulunmuştur.
Neonatal ve maternal komplikasyonlarda fark yok
Sharami SH et al. Maintenance therapy by vaginal progesterone after threatened idiopathic preterm labor: a randomized
placebo-controlled double-blind trial 2010
•
Erken doğum eyleminde olan 24-34 hafta hastalarda
•
6 gr Mgsülfat ile yükleme sonrası 2 gr/h idame tedavi
kontraksiyonlar durana kadar tedavi
•
Uterin kontraksiyonlar durduktan 24 saat sonra tedavi
kesilmiş
•
Hastaların yarısına 400 mg Cyclogest/gece, 37. haftaya
kadar
•
•
Progesteron grubunda, ortalama doğum haftası daha
yüksek, daha fazla ortala doğum süresini geciktirme ve
daha iyi nenonatal sonuçlar bildirilmiştir. Servikal
uzunluk ve dilatasyonda fark saptanmamıştır.
Gargari S. Outcome of vaginal progesterone as a tocolytic agent: randomized
clinical trial. Obstet Gynecol 2012




184 hasta, 24-31 hafta arası, serviks
<25 mm
Tokoliz tedavisi sonrasında ,500 mg IM
17-OHPC /haftada iki kez 36. hafta
veya erken doğuma kadar kullanılmış.
Doğum zamanı ve doğum gecikme
YAPMAMAKTADIR
Am J Obstet Gynecol , 2012
Kısa serviks dışında
erken doğum için
riski olan hastalarda
Progesteron
kullanımı
1-Serklaj ile
Birlikte
Progesteron
kullanımı
Serklaj + progesteron
Erken doğum öyküsü olan 1014 gebe
16-22 haftada 300 gebe de servikal uzunluk <25mm
Serklaj
Serklaj yapılmamış
(n:148)
(n:152)
.
47 gebeye ek olarak
52 gebeye
17 OHP
17 OHP
Vincenzo BERGHELLA, Dana FIGUEROA, Jeff M. SZYCHOWSKI. 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm
birth in women with prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol. 2010 April ; 202(4): 351
Erken doğum öyküsü+ kısa serviksli hastalara yapılan serklaj
sonrası 17OHPC tedavisinin additif bir etkisi görülmemiştir
Serklaj yapılmayan ve progesteron tedavisi almayanlarda
24 hafta öncesi erken doğum ve perinatal ölüm anlamlı olarak
daha fazla bulunmuştur.
2-Pozitif fFN testi
hastalarda
Progesteron
kullanım
•
•
176 daha önce erken doğum yapan hasta
Haftalık 17 OHPC tedavi edilen hastalarda servikal
uzunluk ile fetal fibronektinin etkisini
karşılaştırmışlar.
• 22-32 hafta arasındaki servikal uzunluğun erken
doğumu öngörmede etkili olduğu
• Fetal fibronektinin ise ETKİSİZ olduğu belirtilmiş.
•
•
25 mm az serviks erken doğum ile sıkı ilişkili
Romero ve ark .Am J obstet Gynecol 2012
Çoğul gebelikte
progesteron
kullanımı
İkiz gebelikte progesteron
17OHPC, ikiz gebelikte erken doğumda faydalı
bulunmamıştır
Rouse DJ et al. A trial of 17alpha hydroxy progesterone caproate to prevent prematurity in twins.2007
Norman et al. STOPPIT studty, Lancet 2009
Vaginal progesteron profilaksisi, ikiz gebelikte erken
doğumda faydalı bulunmamıştır.
Norman JE, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT):
a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis.2009.
Vaginal progesteron profilaksisi, yüksek riskli ikiz
gebelikte (kısa serviks/erken doğum öyküsü olan) faydalı
bulunmamıştır.
Klein K et.al. Vaginal micronized progesterone and risk of preterm delivery in high-risk twin pregnancies:
secondary analysis of a placebo-controlled randomized trial and meta-analysis.2011
Prg endikasyonu
Kullanım şekli
FDA onayı
Erken doğum
öyküsü
VAR
17 OHPC 250mg IM VAR
Haftalık, 16-20
haftadan itibaren
Kısa serviks(<15
mm,<24 hafta)
VAR
Tanıdan itibaren 90- YOK
200 mg
vajinal/gece
Çoğul gebelik
YOK
YOK
PPROM
YOK
YOK
fFN+
YOK
YOK
Serklaj
YOK
YOK
Tokoliz sonrası
idame
Tartışmalı
YOK
Norwitz E.R, Progesterone supplementtion and the prevention of
preterm labor. Reviews ın Obstetrics and Gynecology, 2011
PROGESTERON BİRÇOK YÜKSEK RİSKLİ KADINDA
ERKEN DOĞUMU ÖNLEMEDE ETKİLİ GİBİ
GÖRÜNMEKLE BİRLİKTE;
HER DERDE DEVA GİBİ GÖRÜLMEMELİDİR
(Progesteron not be seen as a panacea)
Norwitz E.R, Progesterone supplementtion and the prevention of preterm labor.
Reviews ın Obstetrics and Gynecology, 2011
SONUÇ
Erken doğum yapma öyküsü olan hastalara profilaktik progesteron
verelim mi?
Tekil gebeliklere verelim
İkiz gebelikte profilaktik progesteron kullanımının faydası var mıdır?
Yok gibi
Kısa serviks saptanan hastalarda profilaktik progesteron verelim
mi?
Vaginal progesteron verelim
Erken doğum öyküsü olan ve/veya kısa serviksli olgularda
progesteron ve serklaj uygulamasının, additif etkisi var mıdır?
Yok gibi
SONUÇ
Kimlere proflaktif progesteron başlayalım?
Erken doğum öyküsü olanlar ve / veya ultrason ile
servikal uzunlukta kısalma saptananlar
(<15 mm 22-26 gebelik haftasında )
Proflaktik tedavi ne zaman başlamalıdır?
16-20. Gebelik haftasından sonra
Tedavi ne zaman kadar sürdürülmeldir?
Prematürite riski azalıncaya kadar
SONUÇ
Hangi klinik durumda, hangi progesteronu,
ne kadar dozda kullanalım?
Erken doğum öyküsü olanlarda
17 alfa OHP 250 mg haftalık IM veya
100 mg günlük progesterone vajinal
22-26 gebelik haftasında <15mm servikal uzunluk
saptananlarda
200 mg günlük vajinal progesteron
SONUÇ
Erken doğumda tokolitik tedavi olarak tek
başına progesteron kullanalım mı?
Hayır
Erken doğumda tokolitik tedavi ile beraber
progesteron kullanalım mı?
Olabilir. Kesin kanıt yok
Erken doğumda tokolitik tedavi sonrasında
progesteron kullanalım mı?
Olabilir. Kesin kanıt yok ama destekleyen güçlü
çalışmalar mevcut.
SABRINIZ İÇİN
TEŞEKKÜRLER