Fekal Transplantasyon

Fekal Transplantasyon
Prof. Dr. A. Kadir Halkman
Ankara Üniversitesi Gıda Mühendisliği Bölümü
01. Giriş
Mikrobiyoloji, multidisipliner bir konudur. Gıda mikrobiyolojisi, klinik mikrobiyoloji, veteriner
mikrobiyoloji, çevre mikrobiyolojisi vb. mikrobiyoloji bilim dalları bazen aynı yöntemleri
kullanır bazen materyalden kaynaklanan farklı uygulamalara rastlanır.
Bu makalede, klinik mikrobiyoloji ve klinik uygulamalara girilmemekte, konu sadece genel
bilimsel yaklaşım ile incelenmektedir.
02. Antibiyotikler
Her ne kadar ilk antibiyotik olan penisilinin 1928 yılında Alexander Fleming tarafından
tesadüfen keşfi ile başladığı kabul edilse de 19. yüzyılın ortalarında Louis Pasteur’ün "bazı
mikroorganizmaların diğerlerini öldürdüğü" şeklinde gözlemleri vardı.
Bugün dünyada 5000 kadar antibiyotik olduğu bilinmektedir ancak bunlardan, üzerinde
yoğun çalışılanların sayısı yaklaşık 1000 olup, bunların da 100 kadarı aktif olarak klinik
kullanımdadır.
Gereksiz ve/ veya yanlış antibiyotik kullanımına bağlı olarak son 60 yıl içinde bakterilerin
antibiyotiklere direnç kazandığı ve bağırsak mikroflorasında değişikliğe yol açtığı
bilinmektedir. Bir anlamda antibiyotiklerin altın çağı sona ermiştir.
03. Bağırsak mikroflorası / mikrobiyota
İnsan vücudunun farklı yerlerinde insan hücre sayısının 10 misli olmak üzere toplam 1014
(yüz trilyon) mikroorganizma bulunur. Bunların %70 kadarı ise (70 trilyon) bağırsakta yaşar.
Bugüne kadar insan bağırsaklarında yaşayan 400 kadar farklı tür belirlenmişse de 35 binden
fazla bakteri türü olduğu tahmin edilmektedir. Bir diğer deyiş ile bugün sahip olunan bilimsel
yöntemler, ancak 400 kadar farklı tür olduğunu belirleyebilmiştir.
Bağırsak bakterileri insanlar için yararlı olan çeşitli işlevleri vardır. Bunlar arasında
sindirilemeyen gıdaların parçalanıp emilmelerine yardımcı olmak, hücre gelişmesini teşvik
etmek, zararlı bakterilerin çoğalmasını baskılamak, bağışıklık sisteminin yalnızca patojenlere
cevap vermesini sağlamak ve bazı hastalıklara karşı korumak sayılabilir.
İnsan, doğduktan 1-2 yıl sonra bağırsak florası belirginleşir. Yaşlanmaya bağlı olarak florada
değişiklik görülür. Beslenme tarzı ve antibiyotik kullanımı ile de bağırsak mikroflorasında
değişiklikler olur.
04. Bağışıklık
Bağışıklık, bağırsak mikroflorası ile doğrudan ilgilidir. Bu anlamda, mikrofloradaki bakterilerin
türü, flora içindeki oranı ve patojenlere karşı koyma gücü önemlidir.
1
Doğal yollarla insanların bağışıklık sistemlerinin geliştirilmesi ve bu şekilde enfeksiyonların
önüne geçilmesi, antibiyotiklerden önce başlamıştır ve antibiyotiklerin altın çağında bile
gündemde olmuştur. Beslenme bilimindeki gelişmeler ve doğal beslenme tarzının bu
konudaki katkısı açıktır.
Rus asıllı bilim adamı Ilya Ilyich Mechnikov, Bulgar'ların neden sağlıklı ve uzun yaşadıklarını
araştırmış ve bunu yoğurt tüketimi ile ilişkilendirmiş, sonuçta immun sistem üzerindeki
çalışmaları karşılığı 1908 yılında Nobel tıp ödülünü almıştır. Mechnikov, yoğurttaki iki
bakteriden immun sistem üzerindeki asıl önemli olanın çubuk şeklinde olan olduğunu bulmuş
ve bu bakteriye Lactobacillus bulgaricus ismini vermiştir yani; sütte (lacto) bulunan çubuk
bakteri (bacillus) ve Bulgarlar (bulgaricus). Oysa yoğurdun orijinal olarak Kafkasya kökenli
olduğu tüm bilim dünyasında kabul edilmektedir. Ama ilk kez bir Rus bilim adamı bunu
Bulgarlar ile ilişkilendirilmiştir. Bilim felsefesi açısından saygı ile karşılanmaktadır 1.
05. Probiyotik ve Prebiyotikler
Probiyotikler, bağırsak hijyenini ve sindirimi iyileştirerek, konakçıda yararlı etkisi olan ve gıda
katkısı gibi kullanılan canlı mikroorganizmalardır. Bazı laktik asit bakterileri ve mayalar
probiyotik özellik gösterirler. Probiyotikler vücuttaki (bağırsaktaki) patojen bakterileri
baskılarlar, bağışıklık sistemini geliştirirler. Bunlar başta yoğurt olmak üzere çeşitli gıdalar ile
alınabileceği gibi toz hale getirilmiş preparatlar ile kapsül olarak da alınabilirler. Kapsül olarak
alınmasındaki en önemli yarar, kapsülün bağırsakta çözülmesini sağlayarak tüm
mikroorganizmaların midenin asit etkisinden kurtularak bağırsağa erişmesini sağlamaktır.
Gıdalar ile alınmasında en büyük sorun budur. Midenin yüksek asitliğinden kaçabilenler
bağırsağa erişebilirler. Bu nedenle probiyotik floranın bağırsakta yeteri kadar sayıda kolonize
olabilmesi için uzun süren kürlere gerek vardır.
Bir mikroorganizmanın probiyotik olarak nitelendirilmesi için yararlı etkilerine ilaveten
bağırsakta tutunabilme özelliği olması gerekir. Klasik yoğurt ve kefir mikroorganizmalarında
bu özellik olmadığı için probiyotik sayılmazlar. Ancak probiyotik olmamaları bu gıdaların
beslenme ve sağlık açısından önemsiz olduğunu göstermez.
Prebiyotikler ise probiyotiklerin gelişmesi için yararlı besin maddeleridir. İnce bağırsakta
sindirilmeden kalın bağırsağa geçerler. Doğal prebiyotikler arasında baklagiller, yerelması,
enginar, pırasa sayılabilir.
06. Fekal Transplantasyon
Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu, Fekal Bakteriyoterapi olarak da bilinir. Basitçe, özellikle
uzun süren antibiyotik tedavisinde bozulan bağırsak mikroflorasının, sağlıklı bireyin
dışkısından elde edilen mikroflora ile düzeltilmesidir. Tekrarlanan Clostridium difficile
enfeksiyonuna maruz kalan kişilerde bu uygulamanın %90 başarı sağladığı bildirilmektedir.
Amaç bağışıklığın artırılmasıdır. Obezite ve diğer hastalıklarda da kullanıldığı bildirilmektedir.
Güncel uygulamada sağlıklı bireyin dışkısı laboratuvar ortamında steril tuzlu su ile
homojenize edilir, süzülür ve bu şekilde içinde sadece sağlıklı kişinin bağırsak florası olan
renksiz ve kokusuz bir sıvı elde edilir. Bu sıvı lavman, enteral (burundan) beslenme ya da
endoskopik yöntemle hastanın bağırsağına aktarılır. Bir diğer yöntem, probiyotiklerde olduğu
gibi toz haline getirilerek bağırsakta çözünen kapsüle konulan içeriğin, doğrudan ağız yolu ile
verilmesidir ve ileride bu uygulamanın çok daha yaygınlaşacağı tahmin edilmektedir.
1
Felsefe, tek kelime ile tarif edilirse "sorgulamaktır". Mechnikov'dan önce hangi milletten olursa olsun
hiçbir bilim insanı bunu sorgulamamıştır.
2
Liyofilize formdaki (dondurularak kurutulmuş) fekal mikrobiyotanın ağızdan verilmesinin en
büyük avantajı vücuda sadece bakterilerin aktarılmasıdır. Oysa diğer uygulamalarda çok
miktarda sıvı vücuda verilmekte ve hastanın bu suyu vücuttan atma (dışkılama) gereksinimi
olmaktadır. Tersine olarak liyofilizasyon sırasında sadece ne olduğu bilinen bakterilerin
canlılığı izlenebilmektedir. Liyofilizasyon işlemi sırasında henüz izole bile edilememiş ve 35
bin olduğu tahmin edilen türlerin ne denli tahrip olduğu ve fekal mikrobiyota
kombinasyonunda nasıl bir değişiklik olduğu bilinmemektedir. Devamında liyofilizasyon işlemi
sırasında bakteri canlı kalsa bile aktivitesinde zayıflama olabilmektedir. Bununla birlikte
liyofilizasyon işlemi bugün bilinen en iyi mikroorganizma koruma yöntemlerinden birisidir.
Fekal transplantasyon konusu aslında çok da yeni değildir. 4. YY'da Çin'de gıda
zehirlenmesine maruz kalmış ya da akut diyare geçiren kişilere "sarı çorba" adıyla sindirim
yolu ile (ağızdan) uygulamalardan bahsedilmektedir. Benzer şekilde 17. YY'da veteriner
mikrobiyoloji uygulamalarında da fekal transplantasyon ilgili kayıtlar vardır. Arabistan ve
Suriye çöllerinde yarı göçebe olarak yaşayan Bedouin kabileleri basilli dizanteri tedavisi için
taze ve sıcak deve dışkısı tüketmektedirler ve 2. Dünya Savaşı sırasında Afrika'daki Alman
askerleri tarafından bu uygulamanın yararı onaylanmıştır. Deve dışkısının etkisinin
muhtemelen Bacillus subtilis tarafından üretilen subtilisin adlı antimikrobiyelden
kaynaklandığı tahmin edilmektedir.
Fekal transplantasyonun insanlardaki ilk bilimsel uygulamanın 1958 yılında yapıldığı
bildirilmektedir. ABD'deki Denver Hastanesinde Dr. Eiseman ve ark. Clostridium difficile
sorunu olan 4 hastaya bu yöntemi uygulamışlar başarılı sonuç almışlardır. Bu çalışmanın
sonuçları yayımlandıktan sonra konuya ilgi giderek artmıştır. Bugün, konu üzerinde çalışan
uzmanlaşmış kliniklerde olduğu gibi genel sağlık hizmeti veren hastanelerde de fekal
transplantasyon uygulanmaktadır.
Fekal transplantasyonda üzerinde en çok tartışılan 3 konu donör, fekal mikrobiyotanın
hazırlanma ve uygulama yöntemi ve hastanın bu uygulamayı kabuldeki psikolojik sorunlardır.
Donör
FDA tarafından da onaylanmış fekal transplantasyon güncel uygulamada donör konusunda
dikkat çekilmektedir. Donörün arkadaş (tercihen eş) ya da hastanın birinci derece yakın
akrabaları olması benimsenmektedir. Donörün sağlıklı olması yanında son 3 (kimi kaynaklara
göre 6 ay) ay içinde antibiyotik kullanmamış olması, dövme ve/ veya pearcing yaptırmamış
olması, hapishaneye girmemiş olması, yüksek riskli kişilerle cinsel ilişkiye girmemiş olması,
kronik diyaresi olmaması, kronik yorgunluğa sahip olmaması, kan nakli yaptırmamış olması,
ailesinde kanser olmaması vb. gibi kurallar da vardır.
Buna karşı donörün hasta ile aynı çevreyi paylaşmasının (arkadaş, eş) ve aynı genetik
yapıyı (1. derece akrabalar) taşımasının risklerinden de bahsedilmektedir. Çeşitli ülkelerde
bu amaçla donör veri tabanları ve dışkı bankaları kurulmaya başlanmıştır.
İyi bir donör tanımının henüz tam olarak yapılamamış olması bu konudaki tartışmaları
sürdürmektedir. Sağlıklı, düzenli bir sindirim sistemine sahip, antibiyotik kullanmamış kişilerin
fekal mikrobiyotasının her hastaya iyi gelmeyeceği ve dolayısı ile olabildiğince farklı
donörlerin fekal mikrobiyotasının karıştırılarak bir anlamda geniş spektrumlu bir fekal
mikrobiyota oluşturulması bugün daha fazla benimsenmektedir.
Bu konu üzerinde rastgele seçilmiş donörler ve hastalara uygulanmasındaki çalışmalar
yoğun bir şekilde sürdürülmektedir. Tersine olarak hastanın donör seçme konusundaki
tercihleri de dikkate alınmaktadır.
3
Fekal mikrobiyotanın hazırlanma ve uygulama yöntemi
Asıl sorun olarak gösterilen konu dışkının steril tuzlu içinde homojenize edilme yöntemidir.
Bu amaçla laboratuvar tipi elektrikli karıştırıcı (blender) kullanılmakta ancak bu işlem
sırasında oluşan anaforun, çok büyük çoğunluğu anaerop bakterilere ne denli zarar verdiği
endişe konusudur. Oysa gıda mikrobiyolojisi laboratuvarında kullanılan stomacher böyle bir
soruna neden olmamaktadır.
Bir diğer sorunlu konu dışkı hacminin 9-10 misli steril tuzlu su (serum fizyolojik) ile
homojenize edilmesidir. Dolayısı ile elde edilen homojenizatın hacmi filtrasyon sonrasında
bile yüksek olmakta ve hastaya nakilde sorun çıkartmaktadır. Oysa gıda mikrobiyolojisi
laboratuvarında da gıda numunesinin 9 misli hacimde homojenizasyon çözeltisi kullanılması
pek çok standartta gösterilmesine rağmen özel uygulamalarda gıda numunesi hacminin x 4
olarak kullanılması ve hatta numunenin fiziksel yapısı uygunsa eş hacimde homojenizasyon
çözeltisi kullanılmaktadır.
Güncel uygulamada donörün dışkısı fekal transplantasyon için 8 saat içinde hazırlanıp
hastaya verilmektedir. Bu süre içinde donörün bağırsak enfeksiyonlarına neden olan bakteri
ve virüsleri içerip içermediğinin belirlenmesi çok gelişmiş ve dolayısı ile yüksek fiyatlı
teknikler ile yapılabilir. Donör, transplantasyon aşamasında ishal olmayabilir ancak pekâlâ
taşıyıcı (portör) olabilir ve bağışıklık sistemi zayıflamış hastada ilave enfeksiyona yol açabilir.
Bu açıdan yaklaşıldığında dışkı bankasından yararlanılması daha akılcıdır çünkü bu
bankadaki tüm dışkıların, bu gibi olumsuzluklara karşı test edilmesi için yeterli süre vardır.
Dışkı bankalarında korunan dışkılar dondurulmuş şekilde saklanmaktadır. Liyofilize fekal
mikrobiyotada olduğu gibi dondurma işleminin mevcut bakteriler üzerinde ne denli olumsuz
etki yaptığı bugün için tam olarak bilinmemektedir.
Hastanın bu uygulamayı kabuldeki psikolojik sorunlar
Kimi hastalar yakınlarından sağlanan fekal mikrobiyotayı, kimi hastalar ise tanımadıkları bir
donörden sağlanan fekal mikrobiyotayı tercih ederken, bu uygulamanın çok genel olarak
"estetik olmayan" ve "antipatik" olarak kabul edildiği bildirilmektedir.
07. Probiyotik Bakteri/ Fekal Transplantasyon Uygulama Kıyaslaması
Probiyotik bakterilerde daha önceki kural bu bakterilerin kaynağı idi ve sonuçta tek kaynak
olarak henüz süt emmekte olan bebeklerin dışkıları kalıyor idi. Bebeklerin dışkılarından izole
edilen bakterilerden probiyotik karakterde olanlar laboratuvar ortamında geliştirilip yoğurt gibi
çeşitli süt ürünleri üretiminde kullanılmakta ya da doğrudan liyofilize edilip kapsül halinde
tüketiciye sunuluyordu. Son zamanlarda probiyotik bakteri kaynağı olarak insan kaynaklı
olma kuralı kaldırılmıştır ve çiğ süt başta olmak üzere her türlü hammaddeden probiyotik
bakteri izolasyon imkânı getirilmiştir. Bu konuda muhtemelen bebek dahi olsa ana kaynağın
dışkı olması etkili olmuştur.
Probiyotik bakteriler üzerinde, bunların başta süt ürünleri üretiminde kullanılarak çok ciddi
ticari kazançlar elde edilebilmesi nedeniyle oldukça yoğun Ar-Ge çalışmaları yapılmaktadır.
Oysa fekal mikrobiyotanın süt ürünleri vb. üzerinden böylesi bir pazarlanma şansı yoktur.
Dolayısı ile dışkıdaki bakterilerin izolasyonu, tanımlanması, hangilerinin patojenlere karşı
daha etkili olduğunun araştırılması yerine bugün için en mantıklı çözüm, fekal mikrobiyotanın
olduğu gibi hastaya aktarılması özellikle ekonomik açıdan çok daha mantıklı görülmektedir.
4
08. Sonuç
-Fekal transplantasyon yepyeni bir uygulama değildir,
-Kimi kaynaklar %90 başarıyı abartılmış olarak kabul etmektedir,
-Konu üzerinde yoğun akademik çalışılmalar sürmektedir ancak probiyotiklerde olduğu gibi
sanayinin önemli finansal desteği yoktur,
-Ancak konu obezite ve kilo kaybı konusunda kanıtlanır ise hatta bu konuda birkaç bilimsel
makale yayımlanır ve medya üzerinden servis edilirse konunun, ekonomik kazanç açısından
farklı derlendirileceği beklenebilir.
-Bugün için sadece yararlı bir uygulama olma potansiyeli vardır,
-Hastaların bu uygulamayı kabulünde, kullanılan materyal açısından itirazlarının giderilmesi
kısa dönemde beklenmemektedir.
Kaynaklar
Burke KE, Lamont JT. 2013. Fecal Transplantation for Recurrent Clostridium difficile
Infection in Older Adults: A Review. J American Geriatrics Society. 61, 1394-1398
Çelebi G, Uygun A. 2013. İntestinal Mikrobiyota ve Fekal Transplantasyon. Güncel
Gastroenteroloji. 17, 148-157
Demirci H, Uygun A. 2014. Fekal Transplantasyon Nasıl ve Kime Uygulanmalı? Güncel
Gastroenteroloji. 18, 444-447.
Fuller R.1989. A Review: Probiotics in man and animals. J Appl Bact 66, 365-378
İstanbullu Z. 2016. Fekal transplantasyon. Ankara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü,
Biyoloji AbD Dönem Projesi
Korkut E, Özden A. 2012. Fekal Transplantasyon. Güncel Gastroenteroloji. 16, 143-146
Korkut E, Özden A. 2014. Fekal Transplantasyonda Yeni bir Yöntem; Oral Kapsül Tedavisi.
Güncel Gastroenteroloji. 18, 448-449
Weil AA, Lohmann EL. 2015. Fecal Microbiota Transplant: Benefits and Risks. Open Forum
Infectious Diseases doi 10.1093/ofid/ofv005
Yalçın SS, Merve Çiçek Kanatlı MÇ. 2015. İntestinal mikrobiyota transplantasyonu; neden,
kime, nasıl? Pam Tıp Derg 8,148-154
5