Bio ExPERT

Transkript

Bio ExPERT

ISSN: 1309-2596
Cilt: 3, Sayı: 2, 2013
BioExPERT
Romatoid Artrit ve Biyolojik Tedaviler: 201 2’den Seçilmiş Çalışmalar
Bioexpert’in bu yılki ilk sayısında RA ile ilgili 2012 yılında yayınlanmış ve
yukarıdaki tanımlanan çerçeveye uygun olarak seçilmiş makaleleri sizler
için özetleyen derlemeleri bulacaksınız. Dr. Vedat Hamuryudan ve Dr.
Gülen Hatemi RA’da hem anti-TNF ajanları karşılaştıran çalışmaları ve hem
de yalnızca etanercept ile yapılmış klinik çalışmaları; Dr. Nevsun İnanç
infliksimab, golimumab ve certolizumab ile ilgili klinik çalışmaları; Dr.
İsmail Sarı adalimumab, abatacept ve JAK inhibitörleri ile ilgili klinik çalışmaları; Dr. Umut Kalyoncu ise tocilizumab ve rituksimab ile yapılmış klinik
çalışmaları gözden geçirdiler. Umarım hepinize yararlı olur.
“
“
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
BioExPERT
Romatoid Artrit ve Biyolojik Tedaviler:
2012’den Seçilmiş Çalışmalar
İçindekiler
yÖnsöz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . II
Romatoid Artrit Tedavisinde TNF’yi Hedef Alan Biyolojik Tedaviler
y Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Prof. Dr. Vedat Hamuryudan ve Doç. Dr. Gülen Hatemi
y Romatoid Artrit Tedavisinde Adalimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Doç. Dr. İsmail Sarı
y Romatoid Artrit Tedavisinde İnfliksimab, Golimumab ve Certolizumab . . . . . . . . . . . 9
Doç. Dr. Nevsun İnanç
y Farklı TNF İnhibitörlerinin Etkinlik ve Güvenlik Bakımından Karşılaştırılması . . . . . 16
Romatoid Artrit Tedavisinde TNF inhibitörleri Dışındaki Biyolojik Tedaviler
y Romatoid Artrit Tedavisinde Abatacept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
y Romatoid Artrit Tedavisinde Rituksimab ve Tocilizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Doç. Dr. Umut Kalyoncu
Romatoid Artrit Tedavisinde Hücre içi Sinyal Yolunu Hedef Alan Küçük Moleküller
y Romatoid Artrit Tedavisinde Tofasitinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
BioExPERT
201 2’den Seçilmiş Çalışmalar
Önsöz
Değerli Bioexpert Okuyucuları,
Bu yıldan itibaren ACR ve EULAR’da sunulan bildirilerin derlendiği 2 sayıya ilave olarak her yıl 2
sayı daha çıkarmayı hedefliyoruz. Bu sayılardan birinde Romatoid Artrit (RA), diğerinde ise Ankilozan Spondilit alanında biyolojik tedaviler ve yeni çıkan ilaçlar ile ilgili son bir yılda yayınlanmış,
önemli makaleleri değerli hocalarımız sizler için gözden geçirip özetleyecekler.
Bioexpert’in bu yılki ikinci sayısında RA ile ilgili 2012 yılında yayınlanmış ve yukarıdaki tanımlanan
çerçeveye uygun olarak seçilmiş makaleleri sizler için özetleyen derlemeleri bulacaksınız. Dr. Vedat
Hamuryudan ve Dr. Gülen Hatemi RA’da hem anti-TNF ajanları karşılaştıran çalışmaları ve hem
de yalnızca etanercept ile yapılmış klinik çalışmaları; Dr. Nevsun İnanç infliksimab, golimumab ve
certolizumab ile ilgili klinik çalışmaları; Dr. İsmail Sarı adalimumab, abatacept ve JAK inhibitörleri
ile ilgili klinik çalışmaları; Dr. Umut Kalyoncu ise tosilizumab ve rituksimab ile yapılmış klinik çalışmaları gözden geçirdiler. Umarım hepinize yararlı olur.
Haziran, 2013
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Romatoid Artrit Tedavisinde TNF’yi Hedef Alan Biyolojik Tedaviler
Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept
Etanercept 10 yılı aşkın süredir çeşitli inflamatuar
hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır ve etkinliği ve güvenliliği ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır.
Bu derlemenin amacı, 2012 yılında yayımlanmış olan,
etanercept ile ilgili seçilmiş makaleleri bir araya getirmek ve etanercept’in RA tedavisinde, hastalığın farklı
yönleri üzerindeki etkinliğini vurgulamaktır.
Erken romatoid artritte etanercept
Son yıllarda tartışılan konulardan biri de erken romatoid artrit tedavisinde ne kadar agresif davranılması
gerektiğidir. Birçok ülkenin geri ödeme sisteminde
RA hastalarının TNF-alfa antagonistleri ile tedavi
edilmesine ancak belli bir süre metotreksat kullanıp
yeterli yanıt alınamadıktan sonra veya metotreksat
tolere edilemediğinde izin verilmektedir. Ancak bazı
araştırıcılar RA tedavisinde, erken dönemde kombinasyon tedavisi ile daha erken remisyonu hedefleyen
bir yaklaşımın tek başına metotreksat ile tedaviden,
uzun vadede daha üstün sonuçlar sağladığını öne sürmektedir.
Moreland ve arkadaşları da erken RA hastalarında
tek başına metotreksat ile başlayıp yeterli yanıt alınamazsa kombinasyon tedavisine geçme ile doğrudan
kombinasyon tedavisi uygulamayı 2 yıllık randomize
kontrollü bir çalışma ile karşılaştırmışlardır (1). Bu
çalışmanın bir amacı da metotreksat ve etanercept ile
kombinasyon tedavisini metotreksat, sulfasalazin, hidroksiklorokin ile kombinasyon tedavisi ile karşılaştırmaktır. Erken RA’nın tanıdan itibaren 3 yıldan kısa bir
süre geçmiş olması olarak tanımlandığı bu çalışmada
hastalar 4 koldan birine randomize edilmişlerdir: 1.
başlangıçtan itibaren metotreksat ve etanercept; 2.
başlangıçtan itibaren metotreksat, sulfasalazin ve hidroksiklorokin; 3. başlangıçta tek başına metotreksat,
24. haftada DAS28 ≥3.2 ise metotreksat ve etanercept
ile kombinasyon tedavisi; ve 4. başlangıçta tek başına
metotreksat, 24. haftada DAS28 ≥3.2 ise metotreksat, sulfasalazin ve hidroksiklorokin ile kombinasyon
tedavisi kolları. Çalışmanın birincil değerlendirme
ölçütü DAS28-ESH, ikincil değerlendirme ölçütleri
ACR20, ACR50, ACR70, M-HAQ ve eklem hasarı© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
nın radyografik değerlendirilmesi için Sharp/van der
Heijde skorudur.
Bu çalışmada, DAS28-ESH skorunda 24. haftada başlangıca göre gözlenen düzelme, kombinasyon
tedavisi alan kollarda, tek başına metotreksat ile karşılaştırıldığında belirgin olarak fazla bulunmuştur (p
<0.0001). Bu açıdan iki kombinasyon kolu birbirine
üstünlük göstermemiştir. Buna karşılık 48-102. haftalar arasındaki ortalama DAS28-ESH skoru, başlangıçtan itibaren kombinasyon tedavisi alan kollar ile başlangıçta tek başına metotreksat kolları arasında benzer
bulunmuştur. DAS28-ESH skoruna göre remisyon
sağlanan hasta oranı da 4 kolda benzer bulunmuştur
(%56.6, %59.1, %52.9, %56.5). ACR yanıtları açısından sadece 102. haftadaki ACR 70 yanıtı etanerceptli
kombinasyon kollarında üçlü kombinasyondan üstün
bulunmuştur (%18.2 vs %11.3; p = 0.01). Fonksiyonel
değerlendirme açısından, M-HAQ skoru hem 1. yılda
hem de 2. yılda kollar arasında farklılık göstermemiştir. Radyografik progresyon açısından ise 102. haftadaki van der Heijde skoru, metotreksat ve etanercept
kombinasyonu kolunda üçlü kombinasyon koluna
göre daha düşük bulunmuştur. Yan etkiler açısından
bu 4 kol arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Bu sonuçlar ışığında yazarlar erken RA tedavisinde
başlangıçta tek başına metotreksat kullanılarak, daha
sonra gerekliyse etanercept veya 3’lü DMARD kombinasyon tedavisine geçmenin mantıklı bir yaklaşım olduğu sonucuna varmışlardır. Çalışmanın dizaynında 6
aydan sonra kombinasyon tedavisine geçiş planlanmışsa da, 12. haftadan sonra DAS28 yanıtının her 4 kolda
stabil hale geldiği gözlendiğinden, tedavi değişikliği kararı için 12 haftanın yeterli olabileceği düşünülmüştür.
Erken RA’da etanerceptin etkinliğinin değerlendirildiği bir başka çalışma da COMET çalışmasının post
hoc analizi ile, erken ve çok erken RA hastalarında
etanercept ve metotreksat kombinasyonunun karşılaştırıldığı Emery ve arkadaşlarının çalışmasıdır (2).
Daha önce yayımlanan COMET çalışmasında erken
RA hastalarında etanercept ve metotreksat kombinasyonunun tek başına metotreksata göre, hastalık aktivitesinde azalma ve remisyon oranları açısından üstün
1
BioExPERT
olduğu bildirilmişti. Erken RA, tanıdan itibaren 2 yıldan kısa süre geçmiş hastalar olarak tanımlanmıştı. Bu
çalışmada ise, orijinal çalışma popülasyonu içindeki,
tanıdan itibaren 4 ay veya daha kısa süre geçmiş olan
çok erken RA hastalarının DAS28’e göre remisyon ve
düşük hastalık aktivitesi sağlama oranları, tanıdan itibaren 4 ay – ila 2 yıl geçmiş olan erken RA hastaları
ile karşılaştırılmıştır.
Çalışmanın 52. hafta sonuçlarının post hoc analizinde, etanercept ve metotreksat kombinasyonu kolunda,
çok erken RA hastalarının DAS28 remisyon ve düşük
hastalık aktivitesi sağlama oranları erken RA hastalarına göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (sırasıyla
%70 vs %48, p = 0.004 ve %79 vs %62, p = 0.014).
Ancak tek başına metotreksat kolunda çok erken ve
erken RA hastaları arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir (sırasıyla %35 vs %32 ve % 47 vs % 47).
Bu çalışmada bahsedilmeyen kafa karıştırıcı yönlerden biri, izlemde tanısının RA dışında bir hastalık
olduğu ortaya çıkan hastaların olup olmadığıdır. Gerçek hayatta, dört ayın altı gibi kısa bir hastalık süresi
olan inflamatuar poliartritli hastaların bir kısmının zaman içinde RA dışında hastalıkları olduğunun ortaya
çıkması beklenebilir. Ancak bu çalışmada böyle hastaların olup olmadığından bahsedilmemektedir.
Etanerceptin hastaya bağlı değerlendirme
ölçütleri üzerine etkisi
Son yıllarda, ilaçların etkinliğini değerlendirmede
hastaya bağlı değerlendirme ölçütlerinin önemi artmıştır. Yaşam kalitesi de bu ölçütlerden biridir. Strand
ve arkadaşları RA, psoriatik artrit ve sedef hastalarında yaşam kalitesini ve etanerceptin yaşam kalitesi
üzerine etkilerini değerlendirmişlerdir (3).
Kısa form 36 (SF-36) yaşam kalitesini değerlendirmede yaygın olarak kullanılan bir ölçektir. Herhangi
bir hastalığa özgü olmayıp, jenerik bir ölçek olması
sayesinde pek çok farklı hastalıkta kullanılabilmektedir. Genellikle total skoru ile birlikte fiziksel ve mental
komponentlerinin skorları da ayrı ayrı değerlendirilmektedir. Düşük skorlar yaşam kalitesinin daha kötü
olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada da daha önce
etanercept ile yapılmış olan çeşitli randomize kontrollü çalışmaların (RA için COMET, psoriatik artirit için
160030 numaralı çalışma ve sedef için 160042 numaralı çalışma) SF-36 verileri “spydergram”lar (örümcek
ağı grafikleri) adı verilen, yazar tarafından geliştirilmiş bir yöntemle incelenmiştir.
Sonuçta SF-36’nın fiziksel komponentinin RA ve
psoriatik artirit hastalarında çalışma başında, yaş ve
cinsiyetleri ile uyumlu normlara göre düşük olduğu,
2
Cilt 3, Sayı 2
sedef hastalarında ise benzer olduğu görülmüştür.
Mental komponent ise RA hastalarında düşük, psoriatik artirit ve sedef hastalarında ise normlara yakın bulunmuştur. Etanercept ile tedavi sonrasında SF-36’nın
hem fiziksel hem de mental komponentinde, tüm hasta
gruplarında iyileşme gözlenmiştir. En belirgin iyileşme RA hastalarının fiziksel komponent skorlarında
elde edilmiştir.
Etanercept’in etkinliği ne zaman başlar?
TNF-alfa antagonistlerinin önemli avantajlarından biri
de hızlı etki etmeleridir. Bazı hastalar ilk dozu aldıktan
sonra günler içinde yakınmalarında ciddi bir azalma
olduğundan bahsederler. Bu etkinin tam olarak ne
zaman başladığını değerlendiren ilk çalışma ise Dougados ve arkadaşları tarafından kısa bir süre önce yayımlanmıştır (4). Bu açık çalışmada haftada 50 mg dozunda etanercept kullanan RA hastalarından, tedaviye
başladıktan sonraki ilk 14 gün boyunca her gün, daha
sonra tedavinin 4. haftasında ve son olarak 12. haftasında RAID anketini doldurmaları istenmiştir. RAID,
daha önce RA hastalarında valide edilmiş olan, hasta
kökenli değerlendirme ölçütlerinden oluşan kompozit
bir ölçektir. Bu ölçekte hastalara ağrıları, fonksiyonları, fiziksel iyilik halleri, psikolojik iyilik halleri, uyku
bozuklukları ve hastalıkla baş edebilmeleri ile ilgili
birer soru sorularak 0 ile 10 arasında bir puan vermeleri istenmiştir. Genel olarak literatürde 0 – 10’luk bir
skalada, 3 ve altında bir skor hasta açısından kabul
edilebilir olarak tanımlanmaktadır.
Başlangıçta aktif RA’sı olan 108 hasta (DAS28
ortalama 5.4 ± 0.8) çalışmaya alınmıştır. Tedavi başlangıcında ortalama RAID skoru 5.9 ± 1.7 (0.7 – 9.4)
bulunmuştur. Tedavinin birinci gününden itibaren
RAID skorunda anlamlı bir azalma gözlenmiştir.
RAID skoru kabul edilebilir düzeye inen (≤3) hasta
oranı ilk haftanın sonunda %29.8, ikinci haftanın sonunda %50, dördüncü haftanın sonunda %51.9 ve 12.
haftanın sonunda %56 bulunmuştur. Bu çalışma etanercept başlanan aktif RA hastalarının 1 hafta içinde klinik olarak anlamlı bir iyileşme hissettiklerini
göstermiştir.
Etanercept düşük dozda da etkili mi?
Biyolojik ajanlarla ilgili önemli endişelerden biri de
yüksek maliyetleridir. Maliyeti düşürme amacıyla,
remisyondaki hastalarda, kullanılan ilacın dozunu düşürmek zaman zaman denenen bir stratejidir. Tada ve
arkadaşları da, Japon RA hastalarının kilolarının batılı
hastalara göre daha düşük olabileceğini de göz önünde
bulundurarak standart ve düşük doz etanercepti eklem
© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
harabiyeti açısından karşılaştıran, prospektif, randomize, açık bir çalışma planlamıştır (5).
Ortalama DAS28 skorları 5.45 olan 70 aktif RA
hastası, 52 hafta boyunca etanercept 50 mg/hafta veya
25 mg/hafta alacak şekilde randomize edilmişlerdir.
Çalışmanın birincil değerlendirme ölçütü modifiye total Sharp skorundaki değişiklik, ikincil değerlendirme
ölçütleri ise DAS28’deki ve modifiye HAQ skorundaki değişiklik ve yan etki oranıdır. Radyolojik progresyon olmaması, total Sharp skorundaki artışın ≤0.5
olması olarak tanımlanmıştır.
Çalışma sonunda, radyolojik progresyonu olmayan hasta oranı 25 mg/hafta etanercept kullanan
grupta 50 mg/hafta kullananlara göre anlamlı olarak
düşük bulunmuştur (%68 vs %37, p = 0.041). Modifiye Sharp skoru 25 mg/hafta grubunda 1.03’lük bir
artış gösterirken, 50 mg grubunda 0.13’lük bir azalma
gözlenmiştir. DAS28 ve mHAQ skorları 52. haftada
iki grup arasında benzer bulunmuştur. Ancak mHAQ
skorunda anlamlı iyileşme 50 mg etanercept grubunda
daha hızlı ortaya çıkmıştır. Yan etkiler açısından iki
grup arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Sonuç olarak çalışılan popülasyonda etanerceptin
25 mg/hafta dozunda kullanılması klinik bulgular
açısından 50 mg/hafta dozuna benzer sonuçlar sağlamıştır. Buna karşın 52. haftada radyolojik ilerlemeyi
durdurmada, 50 mg/hafta dozunun 25 mg/hafta dozuna üstün olduğu söylenebilir. Ancak Sharp skorunun aralığının 0 ile 448 arasında olduğu düşünüldüğünde, iki etanercept dozu arasındaki farkın gerçek
bir anlamı olup olmadığı şüphelidir. Bu çalışma
kohortu daha uzun süre izlenebilirse, arada zaman
içinde daha belirgin bir fark ortaya çıkıp çıkmadığı
gözlenebilir.
Bir biyolojik ajana dirençli hastada başka bir
biyolojik ajan, ilk kez biyolojik ajan kullanan RA
hastalarında olduğu kadar etkili mi?
Biyolojik ajanlarla yapılmış olan randomize kontrollü
çalışmaların çoğu, daha önce hiç biyolojik ajan kullanmamış kişilerde yapılmıştır. Ancak gerçek hayatta
pek çok hasta birincil veya ikincil etkisizlik veya yan
etki nedeniyle bir biyolojik ajanı bırakıp başka bir biyolojik ajana geçmek zorunda kalmaktadır. Böyle hastalarda biyolojik ajanların etkinliğine ve güvenliliğine
dair veriler veritabanı çalışmalarından gelmektedir.
Amerika Birleşik Devletleri’ndeki CORRONA veritabanından da böyle bir veri yayımlanmıştır (6).
CORRONA veritabanına kayıtlı 16.696 hasta
arasında, bir TNF-alfa antagonisti başlanmış olan ve
Şubat 2002 ve Mart 2008 tarihleri arasında en az bir
viziti olan 2530 RA hastası çalışma için değerlendirilmiştir. Bunlar arasından başlangıçta remisyonda olan
hastalar ve daha önce TNF-alfa antagonisti olmayan
bir biyolojik kullanmış olan hastalar elendikten sonra
geriye kalan 2242 hastanın verileri analiz edilmiştir.
Bu 2242 hastanın 1475 tanesi daha önce bir biyolojik ajan kullanmamış, 767 tanesi ise daha önce
en az bir TNF-alfa antagonisti kullanmıştır. TNF-alfa
antagonistleri kendi aralarında karşılaştırıldığında
etanercept, adalimumab ve infliksimab arasında, modifiye ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları, klinik
hastalık aktivite indeksi (CDAII) ve DAS28 remisyon oranları açısından bir fark gözlenmemiştir. Daha
önce başka bir TNF-alfa antagonisti kullanmış hastalarla, ilk defa bir biyolojik kullanan hastalar karşılaştırıldığında ise, daha önce kullanmış hastalarda
yanıtın daha az olduğu gözlenmiştir. Tedavinin 6.
ayında mACR20 yanıtı sağlama açısından odds oranı, ilk defa biyolojik kullananlara göre daha önce 1
TNF-alfa antagonisti kullanmış olanlarda 0.54 (%95
CI 0.38 – 0.76), daha önce 2 TNF-alfa antagonisti
kullanmış olanlarda ise 0.42 (%95 CI 0.23 – 0.78)
bulunmuştur. Bu oran mACR50 yanıtı için sırasıyla
0.42 (%95 CI 0.27 – 0.65) ve 0.42 (%95 CI 0.20 –
0.86), mACR70 yanıtı için 0.28 (%95 CI 0.14 – 0.55)
ve 0.50 (%95 CI 0.19 – 1.32), DAS28 remisyon için
ise 0.29 (%95 CI 0.15 – 0.58) ve 0.26 (%95 CI 0.08
– 0.84) olarak bildirilmiştir. İlaçta kalma oranı da ilk
defa biyolojik kullanan hastalarda daha yüksek bulunmuştur. TNF-alfa antagonistleri birbirleri ile karşılaştırıldığında, ilaçta kalma oranı en yüksek olan
ajanın infliksimab olduğu gözlenmiştir.
Bu sonuçlara göre, bir TNF-alfa antagonisti kullandıktan sonra başka bir TNF-alfa antagonistine geçen
hastalarda tedaviye yanıt ve remisyon oranları, ilk
defa bir TNF-alfa antagonisti kullanan hastalara göre
daha düşüktür.
Sonuç
Özetle, RA hastalarında etanercept ile tedaviye çok erken dönemde, tanıdan sonraki 4 ay içinde başlamanın
bir yıl sonunda daha yüksek remisyon oranları sağladığı bildirilmiştir (2). Ancak başka bir çalışmada da
tanıdan itibaren 3 yıl içinde tedaviye başlanmış RA
hastalarında metotreksat monoterapisi ile başlayıp,
düşük hastalık aktivitesi sağlanamazsa kombinasyon
tedavisine geçmenin, iki yılın sonunda baştan itibaren
kombinasyon tedavisi kullanma ile benzer sonuçlar
verdiği gözlenmiştir (1). Etanerceptin klinik değerlendirme ölçütleri kadar, hastaya bağımlı değerlendirme
ölçütlerinde de belirgin iyileşme sağladığı gösterilmiş3
BioExPERT
tir (3). Üstelik hasta tarafından algılanan iyileşmenin
tedavinin 1. ayından itibaren başladığı bildirilmiştir
(4). Son olarak, gerçek hayat verilerinin analiz edildiği, CORRONA veritabanına kayıtlı hastalar arasında
yapılan bir çalışmada etanercept, adalimumab ve infliksimab için, tedaviye yanıt ve remisyon oranlarının,
ilk defa bu ajanları kullanan hastalarda, daha önce
başka bir TNF-alfa antagonisti kulanmış olanlara göre
daha iyi olduğu gözlenmiştir (6).
Kaynaklar
1. Moreland LW, O’Dell JR, Paulus HE, Curtis JR, Bathon JM,
StClair EW, et al. A randomized comparative effectiveness
study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment
of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis
Rheum. 2012;64(9):2824-35.
2. Emery P, Kvien TK, Combe B, Freundlich B, Robertson D,
Ferdousi T, et al. Combination etanercept and methotrexate
Cilt 3, Sayı 2
3.
4.
5.
6.
provides beter disease control in very early (<=4 months)
versus early rheumatoid arthritis (>4 months and<2 years):
post hoc analyses from the COMET study. Ann Rheum Dis.
2012;71(6):989-92.
Strand V, Sharp V, Koenig AS, Park G, Shi Y, Wang B, et
al. Comparison of health-related quality of life in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and psoriasis and effects
of etanercept treatment. Annals of the rheumatic diseases.
2012;71(7):1143-50.
Dougados M, Ripert M, Hilliquin P, Brocq O, Brault Y,
Logeart I. Onset of action of etanercept in rheumatoid arthritis based on patient-reported outcomes. Clin exp rheumatol.
2012;30(2):266-8.
Tada M, Koike T, Okano T, Sugioka Y, Wakitani S, Fukushima K, et al. Comparison of joint destruction between standard- and low-dose etanercept in rheumatoid arthritis from
the Prevention of Cartilage Destruction by Etanercept (PRECEPT) study. Rheumatology (Oxford). 2012;51(12):2164-9.
Greenberg JD, Reed G, Decktor D, Harrold L, Furst D,
Gibofsky A, et al. A comparative effectiveness study of
adalimumab, etanerceptandinfliximab in biologicallynaiveandswitchedrheumatoidarthritispatients: results from the US
CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2012;71(7):1134-42.
Romatoid Artrit Tedavisinde Adalimumab
Adalimumab (ADA), tümör nekrozis faktör alfa’ya
(TNF-α) yönelik geliştirilmiş tamamen insan kökenli monoklonal bir antikordur. Bu ilaç romatoid artrit
(RA), ankilozan spondilit (AS) gibi çeşitli inflamatuar
hastalıkların tedavisinde kullanılır. Bu ilacın immün
sistemi baskılaması başta enfeksiyon olmak üzere çeşitli potansiyel yan etkilere neden olmaktadır. Bu yazı
ADA tedavisinin etkinlik, güvenlik, yaşam kalitesi ve
immünojenisite ile ilişkisinin araştırıldığı çeşitli seçilmiş yazıların derlenmesini içermektedir (1-5).
Adalimumab: Romatoid artrit, jüvenil
idiopatik artrit, ankilozan spondilit, psöriatik
artrit, psöriazis ve Crohn hastalığı nedeniyle
klinik çalışmalara alınan 23.458 hastanın
uzun dönem güvenilirlik verileri
Burmester ve arkadaşları bu çalışmada Kasım 2010
tarihine kadar 71 farklı klinik çalışmada (randomize
kontrollü çalışma, açık çalışma, uzun dönem uzatma
çalışmaları gibi) farklı klinik endikasyonlarla ADA
tedavisi uygulanan 23.458 hastanın 12 yıllık süre
içerisindeki güvenilirlik verilerini analiz etmişlerdir
(1). Bu çalışmada ilk ADA uygulaması ile son ADA
dozu verilmesinden, 70 gün sonrasına kadar (5 yarı
4
ömür) ortaya çıkan yan etkiler ilaç kaynaklı olarak
değerlendirilmiş ve indidens hesaplamaları bu süreye göre yapılmıştır. Ölümcül olaylar, hastaneye yatış
gerektiren durumlar, sakatlık veya yetersizliğe yol
açan hadiseler, konjenital malformasyonlar ve cerrahi veya tıbbi girişim gerektiren olaylar ciddi yan
etkiler olarak sınıflandırılmıştır. Melanom dışı cilt
kanseri (NMSC) haricindeki malinite verileri 5 yıllık
yaş uyumlu Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) insidanslarına; NMSC verileri de 10 yıllık yaş uyumlu NCI
insidans verilerine göre kıyaslanmıştır. Bulgularda
en fazla ilaç uygulanan endikasyon RA hastalığı olarak dikkat çekmektedir (Tablo 1). Öte yandan ciddi
enfeksiyonlar en sık rapor edilen yan etkiler olarak
bildirilmiş ve bunlar en sık RA ve Crohn hastalığı
(CH) olgularında gözlenmiştir. En sık rapor edilen
enfeksiyonlar RA’da sellülit ve pnömoni; CH’de
gastrointestinal sistem (GİS) absesi, gastroenterit ve
pnömoni; jüvenil idiyopatik artrit (JİA)’de apandisit
ve herpes zoster; psöriyatik artritte (PsA) üriner sistem enfeksiyonu ve psöriyazisde ise sellülit olmuştur. AS olgularında ciddi enfeksiyonlarda artış tespit
edilmemiş (oran 100 hasta yılında <0.2); ADA kesilmesini gerektirecek enfeksiyonlar sırasıyla pnömoni,
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
bakteriyal artrit, gastrointestinal sistem absesi ve sellülit olarak rapor edilmiştir. Aktif tüberküloz (Tbc)
açısından bakıldığında bu durum tüm endikasyonlarda toplam 100 hasta yılında 0.2 bulunmuştur. Hastalık gruplarına göre bakıldığında Tbc en sık RA’da
bildirilmiş; AS ve JİA’da Tbc olgularına rastlanmamıştır (Tablo 1). Yazarlar gruptaki bu düşük Tbc oranını 1998 yılında uygulanmaya başlayan latent Tbc
taraması ve profilaksisi programına bağlamıştır (bu
programdan önce oran 100 hasta yılında 1.5). En sık
rapor edilen fırsatçı enfeksiyon özofagial kandidiazis
vakaları olmuştur.
Malinite (lenfoma ve NMSC dışı) açısından bakıldığında 100 hasta yılında toplam 0.7 olay tanımlan-
mıştır. Bu oran lenfoma için 0.1 ve NMSC için 0.2
olarak verilmiştir. Malinite oranlarının yaş ve cinsiyet uyumlu genel popülasyon kıyaslama verileri Tablo 2’de özetlenmiştir. Buna göre lenfomanın RA’da;
NMSC’nin ise RA, Ps ve CH’de daha sık ortaya çıktığı görülmektedir. Mortalite verilerinin değerlendirilmesinde yaş ve cins uyumlu kontrollerle kıyaslandığında RA, AS ve Ps hastalarında beklenenden daha
az sıklıkta mortaliteye rastlanmıştır. Diğer hastalık
gruplarında bu oran toplumla benzer bulunmuştur.
Sonuç olarak bu çalışma önemli sayıda hastada uzun
bir izlem süresinde farklı hastalık gruplarında ADA
tedavisinin güvenilirliği ile ilişkili önemli veriler
sunmaktadır.
Tablo 1. Çeşitli klinik endikasyonlarla adalimumab uygulanan hastalardaki güvenlik verilerinin
endikasyona göre dağılımları
RA
JİA
AS
PsA
Ps
CH
14.109
212
1684
837
3010
3606
4.6
2.0
1.4
2.8
1.7
6.7
Aktif Tbc
0.3
0
0
0.2
0.1
<0.1
Fırsatçı mikroorganizmalar
<0.1
0
0
0
0
<0.1
Demiyelinizan hastalıklar
<0.1
0
<0.1
0
0
0.1
Lupus benzeri sendrom
<0.1
0
0.1
0
0
<0.1
Konjestif kalp yetmezliği
0.2
0
0.1
0
<0.1
0
Yeni başlangıçlı psöriasis veya
psöriasisde alevlenme
<0.1
0
<0.1
0.1
<0.1
<0.1
Malinite (lenfoma ve NMSC
dışı)
0.9
0
0.2
0.2
0.6
0.5
Lenfoma
0.1
0
<0.1
0.2
<0.1
<0.1
NMSC
0.2
0
0.3
0.1
0.1
<0.1
Melanoma
<0.1
0
<0.1
0
0.2
0
Ölümle sonlanan advers
reaksiyonlar
0.8
0
<0.1
0.3
0.2
0.1
N
Ciddi enfeksiyonlar
*Veriler 100 hasta yılındaki değerlerdir. Oranın <0.2 olması normal popülasyonda gözlenen sıklıkla benzer anlamındadır.
Tablo 2. İncelenen hastalarda malinite, lenfoma, NMSC ve mortalite verileri
Malinite
Lenfoma
NMSC
Mortalite
RA
0.93 (0.82-1.06)
2.74 (1.83-3.93)*
1.39 (1.19-1.6)*
0.75 (0.63-0.88)*
AS
0.51 (0.16-1.19)
1.93 (0.03-10.7)
0.8 (0.29-1.74)
0.14 (0-0.78)*
PsA
0.68 (0.22-1.59)
5.88 (0.66-21.2)
1.25 (0.46-2.72)
0.34 (0.04-1.24)
Ps
0.96 (0.65-1.36)
0.63 (0.01-3.49)
1.76 (1.26-2.39)*
0.32 (0.14-0.63)*
CD
1.52 (0.95-2.31)
2.58 (0.29-9.31)
2.29 (1.44-3.47)*
0.45 (0.15-1.06)
Yaş ve cins uyumlu kontrollerle karşılaştırıldığında elde edilen SIR (malinite için SMR) oranları (%95 güven aralıklarıyla
birlikte). *Verilerin normal popülasyondan farklılığını göstermekte.
5
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
HIT HARD çalışması
tür. Ancak, 48. haftada gruplar arasındaki klinik sonlanım noktaları birbirine benzer oranlarda bulunmuştur (DAS28: 3.2 ± 1.4 vs 3.4 ± 1.6; p=0.41). Önemli
bir bulgu olarak radyografik progresyonun PBO alan
grupta biyolojik tedavi alan hastalardan anlamlı olarak
daha fazla olduğu görülmüştür (Sharp/van der Heijde
skoru: ADA+MTX 2.6 vs PBO+MTX 6.4; p=0.03,
Ratingen skoru: 1.7 vs 4.2; p=0.01).
Sonuç olarak bu çalışmaya oldukça erken dönem
hastalar alınmıştır (hastaların çoğunda hastalık süresi 3 ay civarındadır). Elde edilen sonuçlara göre 48.
haftadaki remisyon oranı, hastalık aktivite ve fonksiyonunda gruplar arasında fark tespit edilememesi nedeniyle MTX erken RA’da tek başına iyi bir seçim gibi
görünmektedir. Buna karşın erken biyolojik ilaç başlanması bu hastalarda radyografik progresyonu daha
fazla önlemektedir.
Detert ve arkadaşları çift kör randomize kontrollü HIT
HARD (High Induction Therapy with Anti-Rheumatic Drugs) çalışmasında 18-75 yaş arası, aktif, daha
önce DMARD tedavisi almamış (DMARD naif) erken RA hastalarında (hastalık süresi maksimum 1 yıl)
adalimumab+MTX kombinasyonunun baştan itibaren
plasebo (PBO)+MTX alan aynı özellikteki hastalarla
karşılaştırıp bu yaklaşımın uzun vade sonuçlarını değerlendirmişlerdir (2). Çalışmaya toplam 172 hasta
alınmıştır. Bunların 87’si biyolojik ilaç (40 mg ADA,
2 haftada bir) ve MTX (15 mg/hafta SC), 85 hasta
PBO+MTX (15 mg/hafta SC) grubuna randomize
edilmiş, yirmi dördüncü haftada biyolojik ilaç ve PBO
tedavileri kesilerek sadece SC 15 mg/hafta MTX ile
devam edilmiştir. Çalışma 24 hafta daha sürdürülerek
toplam 48 haftaya tamamlanmıştır. Çalışmayı PBO
grubunda 57, biyolojik tedavi grubunda ise toplam
76 kişi tamamlamıştır. Birincil sonlanım noktası 48.
haftadaki DAS28 skoru, ikincil sonlanım noktası ise
remisyona giren hasta oranları (DAS28 <2.6), ACR
yanıt oranları, HAQ skoru ve radyografik progresyon
olarak alınmıştır. Grupların bazal değerlendirmeleri
(demografik veriler, hastalık süreleri, bazal DAS28,
Sharp/van der Heijde [SHS] ve Ratingen skorları,
RF ve ACPA pozitiflikleri) benzer oranlardadır. Ortalama hastalık süreleri biyolojik grubunda 1.8 ± 2.09
ay, PBO grubunda ise 1.6 ± 1.7 aydır. Yirmi dördüncü
haftada ADA+MTX tedavisi alan hastalarda DAS28
skoru diğer grupla karşılaştırıldığında anlamlı oranda daha düşük gözlenmiştir (3 ± 1.2 vs. 3.6 ± 1.4;
p=0.009). İkincil sonlanım açısından DAS28 remisyon oranı (%47.9 vs. %29.5; p=0.021) ve HAQ skoru
(0.49 ± 0.6 vs. 0.72 ± 0.6; p=0.0014) biyolojik tedavi
alan grupta almayana göre anlamlı oranda daha düşük-
Düşük hastalık aktivitesine ulaşılan
romatoid artrit hastalarında adalimumab
tedavisinin kesilmesi nasıl sonuçlanıyor?
(BRIGHT çalışması)
Harigai ve arkadaşlarınca gerçekleştirilen BRIGHT
(Biologics-free RemIssion and low disease activity
after stoppinG adalimumab in Japanese patients with
rHeumatoid arThritis) retrospektif özellikli bir çalışma olup Japonya’da gerçekleştirilmiştir (3). Buradaki hastalar daha evvel katıldıkları bir çift kör plasebo
kontrollü çalışmada subkutan ADA (40 mg, 2 haftada
bir) kullanan ve açık uzatma döneminde DAS28<2.7
olan hastalardan oluşmaktadır. Araştırmacılar bu kriterlere uyan toplam 61 hasta tespit etmiş; merkezlere
mektup yazarak çalışmaya davet etmişler; bunların
sadece 46’sı BRIGHT çalışmasına katılmıştır. Bu 46
hastanın 34 tanesi (%73.9) uzatma döneminde sadece
Tablo 3. Çalışma grubundaki hastalarda 24 ve 48. haftalarda birincil ve ikincil sonlanım değerleri
24. hafta
48. hafta
ADA+MTX
PBO+MTX
ADA+MTX
PBO+MTX
3.0 ± 1.2*
3.6 ± 1.4
3.2 ± 1.4
3.4 ± 1.6
47.9 *
29.5
42.4
36.8
ACR20 (%)
79.0
67.6
66.0
74.9
ACR50 (%)
63.8
48.7
52.6
51.4
DAS28
DAS28<2.6 (%)
ACR70 (%)
48.0 *
26.8
40.5
34.0
0.49 ± 0.6*
0.72 ± 0.6
0.61 ± 0.6
0.66 ± 0.6
SHS skoru
2.6*
6.4
Ratingen skoru
1.7*
4.2
HAQ-DI
*gruplar arasındaki anlamlı farka işaret etmektedir.
6
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
ADA monoterapisi, 12’si ADA+DMARD kombinasyonu almıştır. Şekil 1’de çalışma protokolü özetlenmiş
olup uzatma döneminin son günü (son ADA uygulaması) 0. gün olarak kabul edilmiş, bu dönemden sonra
hekim tercihine göre 24 hasta ADA tedavisine devam
etmiş, geri kalan 22 hastada ilaç kesilmiştir. Birincil
sonlanım noktası ilaç kesilmesi sonrası 52. haftada
düşük hastalık aktivitesini koruyan hasta oranı olarak
alınmıştır.
Çalışmaya giren hastaların hastalık süreleri ortalama 10.3 yıldır. Çalışmanın gidişatında 22 hastanın 14’ü bir daha biyolojik almamış; ancak bu hastaların sadece 4’ü (%18.2) bu süre boyunca düşük
hastalık aktivitesinde seyretmiştir. Tedavi kesilen
hastaların %36.4’ünde tekrar biyolojik ilaç başlanmıştır (Tablo 4).
Sonuç olarak yazarlar uzun hastalık süresi olan RA
hastalarının bir kısmında biyolojik kesimi sonrası dü-
0. hafta
DAS28CRP < 2.7
N = 46
ADA devam eden, N = 24
ADA kesilen, N = 22
52. haftada
ADA devam eden ve
DAS28CRP < 2.7
N = 16 (%66.6)
Şekil 1. BRIGHT çalışması
protokolü ve grupların
birincil sonlanım noktasına
erişim oranları
DAS28CRP < 2.7
N = 4 (%18.2)
Tablo 4. Tedaviye devam eden ve etmeyen hastalardaki çeşitli parametreler*
Tedaviye devam eden
grup, n=24
Tedavi kesilen grup,
n=22
MTX alan veya başlanan hasta oranı, %
50
63.6
MTX dışı DMARD başlanan hasta oranı, %
4.2
22.7
52. haftada kortizon kullanan hasta oranı, %
62.5
68.2
Tekrar biyolojik başlanan hasta oranı, %
36.4
*Hiçbir karşılaştırma arasındaki fark anlamlı değil.
Tablo 5. Grupların anti adalimumab antikoru gelişimi açısından incelenmesi
Medyan AAA (AU/ml) seviyeleri
Doz gruplarının AAA gelişimi
açısından MTX almayan
hastalarla karşılaştırılması (OR
ve %95 güven aralığı değerleri)
MTX yok, n=70
57 (26–249)
Düşük doz MTX, n=40, 5-10 mg/
hafta
52 (18–623)
0.36 (0.18 – 0.74)
Orta doz MTX, n=54, 12.5-20 mg/
hafta
51 (23–107)
0.22 (0.10 – 0.46)
Yüksek doz MTX, n=108, ≥22.5
mg/hafta
32 (16–45)
0.14 (0.07 – 0.28)
7
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
şük hastalık aktivitesinin mümkün olabileceğini öne
sürmüşlerdir.
Metotreksat kullanımı adalimumab ile
tedavi edilen romatoid artrit hastalarında
immünojenisiteyi doza bağımlı bir şekilde
azaltmaktadır
RA hastalarında ADA’ya karşı antikor gelişimi tedavide etkinlik kaybı ile birliktedir. Yapılan bir çalışma antikor gelişen hastaların uzun süreli ve şiddetli hastalığı
olduğunu, MTX gibi beraber kullanılan ilaçları daha
az ve daha düşük dozda kullandıklarını ortaya koymuştur. Beraber MTX kullanımının ADA immünojenitesine olumlu etkide bulunduğu bilinmekle birlikte
hangi dozdaki MTX’in bu konuda yeterli olduğuna
ilişkin eldeki veriler sınırlıdır. Bu nedenle Krieckaert
ve arkadaşları bu sorunun yanıtını araştırmışlardır (4).
Çalışmada toplam 272 kişilik bir RA kohortu kullanılmış ve hastalar bazalde aldıkları MTX tedavisine
göre gruplandırılmışlardır. Buna göre: MTX almayan (n=70), düşük doz (n=40, 5-10 mg/hafta), orta
doz (n=54, 12.5-20 mg/hafta) ve yüksek doz (n=108,
≥22.5 mg/hafta) bazal MTX alanlar şeklinde gruplar
oluşturulmuştur. 154. haftadaki ADA’ya karşı gelişen
antikorlar (AAA) ölçülmüş ve gruplara göre karşılaştırmaları yapılmıştır (Tablo 5). Bulgulara göre ortanca
AAA seviyeleri MTX almayan hastalarda daha yüksek olmasına karşın gruplar arasında istatistiksel fark
tespit edilememiştir. Öte yandan OR (Odds Ratio) değerlerine bakıldığında antikor gelişiminin doz bağımlı
bir şekilde azaldığı görülmektedir. Sonuç olarak bu
çalışma MTX’in doz bağımlı bir şekilde AAA azalttığını ortaya koymaktadır.
Randomize çok merkezli çalışmadan elde
edilen verilere göre erken romatoid
artritte adalimumab kullanan hastalarda
yaşam kalitesi ölçeklerinin
değerlendirilmesi
Bu çalışmada Strand ve arkadaşları erken RA (<3 yıl)
nedeniyle ADA+MTX kullanan hastalarda yaşam kalitesi değişikliklerini değerlendirmişlerdir (5). Çalışma
çok merkezli, çift-kör, faz 3, aktif karşılaştırmalı bir
klinik çalışma olan ve 3 grup hastadan oluşan (ADA
40 mg 2 haftada bir + haftalık MTX, haftalık MTX ve
ADA 40 mg 2 haftada bir) ve 104 hafta süren PREMIER
çalışmasının hasta verileri analiz edilerek yapılmıştır.
HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability
Index), SF-36 (Short-Form 36 Health Survey), SF-6D
(Short-Form 6 Dimension), VAS (visual analog scale), hastanın global değerlendirmesi (PtGA), FACIT-F
(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) ve HUI-3 (Health Utility Index Mark 3) gibi çeşitli hastalık ölçütleri kullanılmış, 799 hasta çalışmaya
alınmıştır (268 ADA+MTX, 257 MTX monoterapisi ve
274 ADA monoterapisi). Grupların bazal değerlendirmesinde yaş, cinsiyet, hastalık süresi, DAS28, önceki
DMARD kullanımları ve kortizon dozları birbirlerine
benzerdir. 104. hafta değerlendirmesinde HAQ-DI,
SF-36 (gerek mental gerekse fiziksel komponentler),
SF-6D, VAS-PtGA, VAS-ağrı, FACIT-F ve HUI skorlarında bazale göre ADA+MTX grubunda MTX monoterapisine göre anlamlı oranda iyileşme izlenmiştir (Tablo 6). Buna karşın ADA ve MTX monoterapilerinde
gruplar arasında çoğu parametrede anlamlı fark tespit
edilememiş, dahası var olan anlamlılıkların çoğu MTX
monoterapisi lehinde bulunmuştur.
Tablo 6. Tedavi gruplarının yaşam kalitesi ölçekleri açısından karşılaştırılması
ADA+MTX
HAQ-DI
MTX
ADA
Bazal
104. hafta
Bazal
104. hafta
Bazal
104. hafta
1.5 (0.6)
0.3 (0.5)*
1.5 (0.7)
0.5 (0.6)
1.6 (0.6)
0.6 (0.6)†
SF-36
Mental
Fiziksel
31.7 (7.8)
44.1 (12.5)
48.8 (8.3)
51.8 (8.8)*
32.2 (7.9)
43.5 (12.4)
45.9 (7.8)
52.4 (8.4)
30.7 (7.4)
42.6 (12.1)
44.7 (8.0)
49.8 (8.1)
SF-6D
0.55 (0.11)
0.76 (0.14)*
0.56 (0.11)
0.73 (0.14)
0.54 (0.11)
0.7 (0.13)†
FACIT-F
28.4 (11.7)
43 (8.1)*
29 (11.1)
42.5 (8.1)
26.3 (11.3)
40.8 (8.1)
HUI-3
0.39 (0.29)
0.79 (0.19)*
0.39 (0.27)
0.74 (0.19)
0.39 (0.28)
0.70 (0.21)
VAS-hasta
global
66.8 (22.1)
9.4 (14.9)*
63 (25)
12.9 (15.7)
67.8 (23.3)
19.8 (16.5)†
VAS-ağrı
62.5 (21.3)
9.6 (14.9)*
59.6 (24.3)
12.5 (15.8)
64.6 (23.6)
19.6 (16.6)†
Veriler ortalama ve standart sapma şeklinde verilmiştir.*ADA+MTX alan hastaların, † sembolü ADA monoterapisi alan
olguların 104. hafta değerlerinin MTX monoterapisi alan hastalara göre istatistiksel anlamlılığını göstermektedir.
8
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Sonuç olarak bu çalışmanın verilerine göre 2 yıllık
bir süre zarfında ADA+MTX kombine tedavisi erken
RA’da yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonu tek başına
ADA veya tek başına MTX’e göre daha fazla iyileştirmektedir.
Kaynaklar
1. Lacerda AP. Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic
arthritis, psoriasis and Crohn’s disease. Ann Rheum Dis.
2013 Apr; 72(4):517-524.
2. Detert J, Bastian H, Listing J, Weiss A, Wassenberg S, Liebhaber A, et al. Induction therapy with adalimumab plus
methotrexate for 24 weeks followed by methotrexate mono-
therapy up to week 48 versus methotrexate therapy alone
for DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis:
HIT HARD, an investigator-initiated study. Ann Rheum Dis.
2012 Jul 10.
3. Harigai M, Takeuchi T, Tanaka Y, Matsubara T, Yamanaka
H, Miyasaka N. Discontinuation of adalimumab treatment
in rheumatoid arthritis patients after achieving low disease
activity. Mod Rheumatol. 2012 Nov; 22(6):814-822.
4. Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Wolbink GJ. Methotrexate reduces immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner. Ann
Rheum Dis. 2012 Nov; 71(11):1914-1915.
5. Strand V, Rentz AM, Cifaldi MA, Chen N, Roy S, Revicki
D. Health-related quality of life outcomes of adalimumab
for patients with early rheumatoid arthritis: results from
a randomized multicenter study. J Rheumatol. 2012 Jan;
39(1):63-72.
Doç. Dr. Nevsun İnanç
Romatoid Artrit Tedavisinde İnflisimab, Golimumab ve Certolizumab
Romatoid artrit (RA), tümör nekroz faktör alfayı
(TNF-alfa) hedef alan tedavilerin ilk kullanılmaya
başlandığı hastalıklardan biridir. Romatoid artrit tedavisinde on yıldan uzun bir süredir kullanılarak etkinlik
ve güvenilirliğini kanıtlamıştır. TNF-alfa RA’nın sinovyal inflamasyonunda kilit rolü olan bir proinflamatuar sitokindir.
İnfliksimab FDA tarafından 1999 yılında RA’da kullanımı onaylanan ilk TNF-alfa blokeridir. İnfliksimab
insan TNF-alfa için spesifik, kimerik bir IgG1 kappa
monoklonal antikordur. Adalimumab, 2002 yılında
FDA tarafından onaylanan insan TNF-alfa için spesifik rekombinan insan IgG monoklonal antikorudur. İlk
TNF-alfa bloker ilaçlar grubunda bulunan son ajan ise
etanercepttir. TNF-alfa, etanercept ile diğer iki ajandan
farklı bir mekanizma ile inhibe edilmektedir. Etanercept,
dimerik füzyon proteinidir ve insan immünglobülin
G1’in Fc bölümüne bağlanan 75kDa(p75)TNF reseptörün ekstrasellüler bağlanma bölümünden oluşmaktadır.
Yeni iki TNF-alfa blokeri ise 2009 yılında FDA tarafından RA tedavisinde kullanılmak üzere onaylandı.
Bu ilaçlardan certolizumab pegol, insan antikor fab
fragmanı yaklaşık 40 kDa polietilenglikol (PEG) ile
konjuge edilerek insan TNF-alfa için spesifik bir ajan
oluşturulmuştur. İkinci ajan golimumab ise yine insan
TNF-alfa için spesifik insan IgG1 kappa monoklonal
antikorudur.
Bu yazımızda ilk TNF-alfa bloker ajan infliksimab
ve TNF-alfa bloker tedavi seçenekleri içerisine son
katılan certolizumab pegol ve golimumab ile geçtiğimiz yıl içerisinde yapılan çalışmaları özetlemeye
çalışacağız.
İnfliksimab (IFX) ile romatoid artrit
tedavisinde yeni bilgiler
TNF-alfa bloker tedavilerinin RA’da kulllanılmaya
başlanması ardından kardiyovasküler sistem üzerine
olan etkileri güvenlik endişesi yaratmaya başlamıştır.
Halbuki TNF-alfa kalp yetmezliği hastalarında serum
düzeyi yüksek bulunan ve kalp fonksiyonları üzerinde direkt negatif inotropik etkisi bilinmekte olan bir
sitokindir (1). TNF-alfa düzeylerini düşürmeyi hedefleyen tedavilerin kalp yetmezliği üzerinde olumlu
etkileri olacağı düşüncesi ile başlatılan çalışma, kalp
yetmezliği hastalarının kalp fonksiyonları üzerinde
TNF-alfa bloker tedavinin etkisiz kalması hatta kötüleşmeye sebep olması nedeni ile sonlandırılmıştır
(2, 3). Sitokin kaskadında oluşan etkileşimlerin ciddi
sitokin dengesizliklerine yol açarak beklenmedik bir
kardiyovasküler toksisiteye neden olmuş olabileceği
ileri sürülmüştür (4). Önemli sayıda kalp yetmezliği
olgusunun kardiyak açıdan sağlıklı ve risk faktörleri
bulunmayan RA hastalarında saptanmaya başlanması
ardından TNF-alfa bloker tedavilerin kalp fonksiyonları üzerine etkilerinin incelenmesi önem kazanmıştır.
Kotyla ve ark. 23 DMARD tedavisine dirençli RA
hastasında infliksimab (IFX) tedavi öncesi ve tedaviden bir yıl sonra kardiyak fonksiyonları ekokardiyog9
BioExPERT
rafi ve biyokimyasal belirteçler ile değerlendirmiştir
(5). İlginç olarak IFX ile TNF-alfa nötralizasyonu
sonucu konvansiyonel ekokardiyografi ile değerlendirilen sol ejeksiyon fraksiyonlarının tüm hastalarda
düzeldiği ve sol ventrikül kitlesinde de bu tedavi ile
ilk kez azalma sağlandığı gözlenmiştir. İlave olarak
kardiyak fonksiyonları değerlendirmek amacı ile bakılan tüm belirteçler; N-terminal pro-brain natriuretic
peptide (NT-proBNP), IL-6 ve endotelin-1 (ET-1) düzeylerinde de düşme saptanmıştır. Bu veriyi destekler
bir şekilde NT-ProBNP’nin RA hastalarında hastalık
aktivitesi ve CRP ile korele olarak azaldığı yeni birkaç çalışma ile de gösterilmiştir (6, 7). Çalışmada RA
inflamatuar cevabında yer almayan bir biyobelirteç
olarak ET-1 kullanılması ve bu parametrenin düzeylerinde de düşme saptanması IFX tedavisi ile endotelde
ve kalp fonksiyonlarında direkt bir düzelme olduğunu
göstermektedir. Sonuç olarak kalp yetmezliği olmayan RA hastalarında TNF-alfa bloker tedavi ile kalp
fonksiyonlarında da düzelme olacağı bildirilmiştir (5).
Metotreksat (MTX) tedavisine yetersiz yanıt alınan
veya hiç yanıt alınamayan RA hastalarında önemli bir
soru klinik ve radyolojik sonuçlar açısından MTX
tedavisine TNF-alfa bloker mi yoksa konvansiyonel
DMARD eklenmesi mi daha efektif olacaktır. İsveç
farmakoterapi çalışması (SWEFOT), başlangıç MTX
tedavisine cevabı yetersiz olan hastalara TNF-alfa
bloker (başlangıçta IFX etkisizlik durumunda 6 haftada bir doz artımı, toksisite durumunda ETA geçişi
ile) veya sulfasalazin ve hidroksiklorokin (siklosporin
geçiş seçeneği ile) katılmasının sonuçlarını erken RA
hastalarında karşılaştıran bir çok merkezli, randomize, aktif kontrollü bir klinik çalışmadır. 2009 yılında
bu çalışmanın primer sonlanım noktası olarak 1. yıl
EULAR iyi cevabı ile karşılaştırmalı etkinlik verileri yayınlanmıştı. Bu sonuçlara göre yetersiz MTX
cevaplı hastaların tedavisine IFX eklenmesi konvansiyonel DMARD eklenmesine göre daha iyi sonuçlar
vermiştir (8). Ancak bu bulgular iki sebeple temel tedavi sorununa tam cevap verememektedir. Bunlardan
birincisi konvansiyonel DMARD tedavileri klinik cevapları yavaş ortaya çıkar fakat bir yıldan uzun süreli
takipte DMARD tedavi etkinliği biyolojik tedaviler ile
benzer olabilir. İkinci olarak ise RA tedavisi sadece
klinik hastalık aktivitesini kontrol etmeyecek fakat
aynı zamanda radyolojik olarak değerlendirilebilen
eklemdeki yapısal hasar gelişimini de önleyecektir.
Bu iki konu dikkate alınarak van Vollenhoven RF ve
ark.’ları tarafından erken RA hastalarında SWEFOT
randomize klinik çalışmasının 2. yıl klinik ve radyolojik sonuçları yayınlanmıştır (9). SWEFOT çalışma10
Cilt 3, Sayı 2
sı sekonder analizleri olarak 3, 6, 9, 12, 18 ve 24. ay
EULAR ve ACR cevapları ile 12 ve 24 ay radyoloji
sonuçları, sağlık değerlendirme anketi yapabilirlik
indeksi (HAQ-DI) ile fonksiyonel durumları, sağlıkekonomi verileri çalışma başlangıcında belirlenmiştir.
Çalışmaya katılan 487 hastanın 145’i 3. ayda
MTX tedavisine iyi cevap vermiştir. Çeşitli sebeplerle hastaların bir kısmı çalışma dışı kaldıktan sonra,
258 RA hastası MTX tedavisinin 3. ayından sonra
tedavilerine konvansiyonel DMARD veya IFX eklenmek üzere randomize edilmiştir. İki yıl izlem süresinde hastaların büyük bölümü çalışmayı tamamlamıştır. Ancak çalışma dışı kalan hastaların büyük
bölümü konvansiyonel DMARD grubundandır. 2009
yılında yayınlanan birinci yıl sonuçlarında IFX tedavisi eklenen grubun EULAR iyi cevap ile ACR20
ve ACR50 cevap oranları konvansiyonel DMARD
eklenen hastalardan daha yüksektir. 18 ve 24. ay sonuçlarına bakıldığında IFX grubunda bulunan hastaların cevap oranları yüksek kalmakla birlikte fark
istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Bu sonuçlar
tedavi süresi uzadıkça konvansiyonel DMARD ve
IFX tedavi protokolleri arasındaki etkinlik farkının
azaldığını göstermektedir (9).
Radyolojik değerlendirme Sharp-van der Heijde
modifikasyonuna göre çalışma başlangıcında, 12 ve
24. aylarda yapılmış ve 3. ayda farklı tedavi gruplarına randomizasyon sırasında ilave bir radyolojik
değerlendirme yapılmamıştır. Primer radyolojik analizler intention-to-treat yöntemi ile yani hastaların
tedaviye devam etmeleri, tedavi dışı kaldıktan sonra
kullandıkları ilaçlar dikkate alınmaksızın tüm hastalar katılarak yapılmıştır. Sekonder radyolojik analiz
için ise iki yıl boyunca tedavi protokolünde belirlenen ilaçları kullanan tüm hasta verileri kullanılmıştır.
Primer radyoloji analizlerinde tedavi başlangıcında
her iki tedavi grubunda da oldukça fazla radyolojik
hasar saptanmış ve 2 yıllık tedavi süresince bu hasar
oranlarında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı ilerleme gözlenmiştir. Ancak MTX tedavisi üstüne konvansiyonel tedavi eklenen grubun radyolojik progresyonunda IFX tedavisi eklenen gruba göre
progresyon anlamlı olarak daha fazla bulunmuştur
(toplam skorda tedavi farklılığı 3.23, %95 CI 0.146.32; P=0.009). Sekonder radyoloji analizlerinde de
benzer şekilde toplam skordaki progresyon konvansiyonel tedavi grubunda anlamlı olarak daha fazla
gözlenmiştir (p=0.013). Gruplar arasında radyolojik
progresyon açısından fark bulunmakla birlikte her iki
grupta da başlangıca göre radyolojik skorlarda ilerleme saptanmıştır. İlk yıl saptanan progresyonun ilk 3
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
ay uygulanan MTX tedavisinin yetersiz kalması ve
bu dönemde başlayan radyolojik hasar ile ilişkili olabileceği düşünülebilir. İkinci yıl süresince saptanan
radyolojik ilerlemedeki fark gruplar arasında daha
düşük bulunmuştur. Özellikle DMARD’ların gerçek
tedavi etkinliğinin bu dönemde ortaya çıkması bu
sonuçların nedeni olabilir. Ancak radyolojik progresyon farklarının analizinde kullanılan konservatif
analiz yöntemlerine rağmen farkın saptanması biyolojik tedavilerin klinik etkinlik yanında eklem hasarı
üzerine de koruyucu etkilerini desteklemektedir (9).
Bu çalışmanın direkt ve indirekt maliyet analizlerinin yapılması özellikle TNF-alfa bloker tedavilerinin
maliyet-etkililik durumlarını değerlendirmek açısından önemlidir. Kaynakların daha iyi kullanılabilmesi
için tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesinin her
hasta için bireysel olarak yapılması önerilmektedir.
Takeuchi ve ark.’ları 2009 yılında yayınladıkları
RISING çalışmasında MTX tedavisine dirençli RA
hastalarına IFX 3 mg/kg 0, 2 ve 6. haftalarda uyguladıktan sonra hastaları 3, 6 ve 10 mg/kg dozlarında 8
haftada bir IFX’ı MTX ile birlikte almak üzere randomize etmişlerdir (10). DAS28-CRP ve ACR’ye göre
hastaların 54. haftadaki klinik cevapları düşük-orta-yüksek serum başlangıç TNF düzeylerine göre
gruplandırılan hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışma
sonucunda klinik cevabın başlangıç TNF serum düzeyleri ile ilişkili olduğu ve başlangıç serum düzeyleri
yüksek olan hastaların daha yüksek doz IFX tedavisine ihtiyaçları olabileceği bildirilmiştir (11). RISING
çalışmasında serum IFX düzeyleri klinik cevap eşik
değerinin üzerinde bulunduğu halde IFX tedavisine
klinik cevap alınamayan hastalar saptanmıştır. Aynı
araştırmacılar 2012 yılında IFX etki mekanizmasını
daha iyi anlamak için klinik cevaba göre verileri tekrar analiz etmişlerdir. Toplam 271 hasta 54. haftada
serum IFX ve plazma IL6 seviyelerine göre 4 gruba
ayrılmıştır: Grup 1, IFX yüksek/IL6 düşük; Grup 2,
IFX yüksek/IL6 yüksek; Grup 3, IFX düşük/IL6 düşük; Grup 4, IFX düşük/IL6 yüksek (IFX ve IL6 için
cut-off düzeyleri sırasıyla 1.0 mikrogram/ml ve 10 pg/
ml). Hastalık aktivite indeksleri 54. haftada değerlendirildiğinde grup 1’de en düşük hastalık aktivitesi
saptanırken en yüksek hastalık aktivitesi grup 4’de
gözlenmiştir. Fiziksel fonksiyonun düzelmesinde de
benzer bir eğilim gözlenirken eklem hasarındaki progresyon açısından gruplar arasında fark saptanmamıştır. Araştırmacılar grup 1’deki etkinin güçlü bir TNF
ardı sıra IL6 baskılanmasından kaynaklanabileceğini
ve bu şekilde daha iyi klinik cevap elde edilebileceğini
bildirmişlerdir (10).
Romatoid artrit tedavisinde yeni bir antiTNF seçeneği olarak Golimumab
Golimumab yeni insan anti-TNF monoklonal antikoru, yüksek afinite ve spesifisite ile çözünür ve transmembran TNF ile bağlanır ve TNF’nin etkisini inhibe
eder.
Emery ve ark.’ları tarafından MTX tedavisi hiç
kullanmamış erken aktif RA hastalarında MTX öncesi
birinci basamak tedavide 4 haftada bir uygulanan golimumab+MTX’in MTX monoterapisine karşı etkinliğini gösteren faz III, çok merkezli, randomize, çift kör ve
plasebo kontrollü çalışma 2009 yılında yayınlanmıştı
(12). Keystone ve ark. ise GO-FORWARD çalışması
ile MTX tedavisi almalarına karşın aktif hastalıkları
devam eden RA hastalarını Grup 1, MTX+plasebo injeksiyon; Grup 2, plasebo kapsül+golimumab 100 mg;
Grup 3, MTX+golimumab 50 mg; Grup 4, MTX+golimumab 100 mg tedavi protokolleri alacak şekilde
randomize etmişlerdir. Çalışma sonunda tedaviye golimumab eklenmesinin 14. haftada ACR 20’yi sağlayan hasta oranlarında anlamlı yükseklik ve 24. haftada
da HAQ-DI’de düzelme sağlayarak fiziksel fonksiyon
üzerinde de olumlu etkileri gösterilmiştir (13).
Aynı araştırmacılar GO-FORWARD çalışmasının
52. hafta sonuçlarını da 2010 yılında yayınlamışlardır. İlk çalışmanın devamı olarak 16. haftada ACR
yanıtlarında %20’nin altında iyileşme görülen grup 1,
2 ve 3’de bulunan hastalara erken kaçış (early escape:EE) protokolü uygulanmıştır. Buna göre grup 1’de
plasebo injeksiyon 50 mg golimumab injeksiyonuna,
grup 2’de plasebo kapsül hastanın tarama döneminde
kullandığı dozda MTX tedavisine, grup 3’de ise golimumab 50 mg dozu 100 mg’a artırılmış, grup 4’de
değişiklik yapılmamıştır. İlk 24 hafta analizlerinde
golimumab+plasebo ve golimumab+MTX tedavileri
MTX+plasebo grubu ile karşılaştırılmıştır. 24. haftada
ise plasebo injeksiyonlar golimumab injeksiyona çevrilmiş ve 52 haftada son değerlendirmeler yapılmıştır.
Golimumab tedavisi alan hastaların 24. haftada elde
ettikleri cevap oranlarının 52. haftada da korunduğu
ve güvenlik verilerinin diğer anti-TNF ajanlar ile benzer olduğu gösterilmiştir (14).
Tanaka ve ark. ise golimumab farmakokinetik özelliklerini farklı sağlıklı etnik gruplarda benzer bulan
faz 1 çalışmadan hareketle GO-FORTH çalışmasında
MTX tedavisine dirençli aktif Japon RA hastalarında
golimumab+MTX tedavisinin etkinlik ve güvenilirliğini araştırmışlardır (15). Bu çok merkezli 24 haftalık
çalışmanın randomize, çift kör ve plasebo kontrollü
fazını takiben açık etiketli dönemi 3 yıla uzatılmıştır.
Çalışmaya katılan hastalar Grup 1, plasebo injeksi11
BioExPERT
yon ve oral MTX; Grup 2, golimumab 50 mg ve oral
MTX; Grup 3, golimumab 100 mg+oral MTX alacak
şekilde randomize edilmişlerdir. Gruplarda bulunan
hastalardan 14. haftada ACR 20’yi sağlamayanlara 16.
haftada çift kör erken kaçış (EE) protokolü uygulanarak grup 1’de bulunan hastalara golimumab 50 mg,
grup 2’de olan hastalara golimumab 100 mg verilmiş,
grup 3’ün tedavisinde değişiklik yapılmamıştır. Çalışmada klinik etkinlik ACR20, ACR50, ACR70 cevapları, ACR-N düzelme indeksi (index of improvement)
ve DAS28-ESR ile değerlendirilirken, radyolojik
hasar el-ayak grafileri Sharp-van der Heijde yöntemi
ile skorlanarak incelenmiştir. İlave olarak serum golimumab konsantrasyonu ile klinik etkinlik arasındaki
ilişki ve golimumaba karşı gelişen antikorlarda incelenmiştir. Golimumab 50 veya 100 mg’ı MTX ile birlikte kullanan Japon hastalar MTX monoterapisi alan
hastalardan 14. haftada anlamlı olarak daha yüksek
oranda ACR 20 yanıtını sağlayarak çalışmanın (%73.4
vs %27.3, p ≤0.001) primer sonlanım noktasını karşılamışlardır. Benzer bir çalışma dizaynı olan GOFORWARD çalışması ile 14. hafta primer sonlanım
sonuçları ve 24. hafta fonksiyonel durumdaki düzelme
oranları da uyumlu bulunmuştur. DAS28 skorunda
düzelme ve DAS28 remisyon oranları açısından da
golimumab+MTX tedavisi ile MTX+plaseboya göre
istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha iyi sonuçlar
alınmıştır. Bu çalışmanın radyografi sonuçlarında ise
24. haftada golimumab+MTX alanlar MTX+plasebo
kullanan hastalara göre daha az progresyon göstermişlerdir (13). GO-FORWARD çalışmasında ise minimal
radyografik progresyon tüm gruplarda saptanmıştı ve
golimumab kombinasyonlu tedavinin plasebo koluna
üstünlüğü gösterilememişti (16). Radyografik progresyon üzerindeki etkisi başka çalışmalarda gösterilmiş olan CRP düzeylerinin GO-FORTH çalışmasının
başlangıcında sadece orta düzeyde yüksek olmasının
progresyonun düşük kalması ile ilişkili olabileceği
düşünülmüştür. MTX tedavi dozu GO-FORTH çalışmasında (6-8 mg/hafta) Japon tedavi pratiğini yansıtır
şekilde GO-FORWARD (10-15 mg/hafta) çalışmasına
göre düşük tutulmuştır. Bunun sonucu ACR20 yanıt
yüzdesi GO-FORTH çalışmasında (%70) diğer golimumab çalışmalarından (%60) biraz daha yüksek bulunmuştur. Çünkü diğer çalışmalardaki hastalar daha
yüksek MTX dozlarına dirençli hastalardır. Bu ilaç
dozundaki farklılığın radyografik progresyon farkı
üzerinde de etkili olmuş olabileceği düşünülmüştür.
Güvenlik analizleri 16 ve 24. haftalarda yapılmıştır.
İnjeksiyon bölge reaksiyonları diğer injeksiyon ile uygulanan biyolojik ajanlara benzer şekilde %10 oran12
Cilt 3, Sayı 2
larında görülmüştür. Tüm yan etki oranları grup 1, 2
ve 3’de bulunan hastalarda sırasıyla %72.7, %75.6 ve
%78.2 olarak, ciddi yan etki oranları ise %1.1, %1.2 ve
%2.3 şeklinde benzer oranlarda bulunmuştur. Güvenlik verilerinin çalışma gruplarının sayı olarak düşüklüğü ve güç analizi ön çalışmaları bulunmadığı dikkate
alınarak değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmıştır.
Genovese ve ark. ise GO-FORWARD çalışmasına
katılan 444 aktif RA hastasının 52. hafta da HAQ-DI
ile fiziksel fonksiyonlarını ve SF-36’nın fiziksel ve
mental komponent (PCS, MCS) özet skoru ile genel
sağlık değerlendirmelerini yapmışlardır (17). Yorgunluk (fatigue) ise kronik hastalık tedavisi fonksiyonel
değerlendirmesi (functional assessment of chronic
illness therapy-fatigue) (FACIT-Fatigue) ile yapılmıştır. HAQ-DI skorunun ≤0.5 olması normal fiziksel
fonksiyonu gösterirken, skorda ≥0.22 puanlık artış klinik olarak anlamlı kabul edilmektedir. SF-36’nın fiziksel fonksiyon (PCS) ve mental sağlığı (MCS) değerlendiren komponentlerinde klinik olarak anlamlılık için
ise ≥5 puan artış olmalıdır. FACIT-Fatigue skoru 0-52
arasındadır ve yüksek değerler daha az yorgunluk varlığı anlamındadır. RA hastalarında skorda 3-4 birimlik
değişiklik anlamlı sayılmaktadır. Çalışma sonuçlarına
bakıldığında golimumab+MTX kullanan hasta grubunda MTX+plasebo alanlara göre yaklaşık iki kat daha
fazla hastada HAQ-DI skorunda en az 0.25 birim ve
üstü düzelme olmuştur. Bu düzelme oranları benzer şekilde veya daha fazla oranda olacak şekilde 52. haftada da devam etmiştir. SF-36 PCS ve MCS skorlarında
golimumab tedavi kollarında plasebo koluna göre 14.
ve 24. haftalarda düzelme istatistiksel olarak anlamlı
iken 52. haftalarda iki tedavi protokolü arasında fark
gözlenmemiştir. Her 3 golimumab tedavi protokolünde de plasebo koluna göre bazal değerlendirmeye göre
FACIT-Fatigue skorunda 14. ve 24. haftalarda anlamlı
düzelme saptanmıştır. Sonuç olarak MTX tedavisine
eklenen golimumab tedavisi ile MTX tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden RA hastalarının fiziksel
fonksiyon, genel sağlık (general health) ve yorgunluk
parametrelerinde düzelme saptanmış ve bu düzelme
fiziksel fonksiyonda 52. haftada da korunmuştur (17).
Smolen ve ark.’ları tarafından TNF-alfa inhibitör
tedaviye rağmen hastalıkları aktif devam eden RA
hastalarına grup 1, plasebo; grup 2, golimumab 50
mg ve grup 3 golimumab 100 mg ile tedavi etkinliğini araştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo
kontrollü faz III GO-AFTER çalışmasında her iki doz
ile de plaseboya göre yüksek ACR 20 cevap oranları (%35 ve %38 vs %18 sırasıyla, p ≤0.001 her ikisi
için) elde edilmiş ve 24. haftaya kadar beklenmedik
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
bir güvenlik tehdidi saptanmamıştır (18). Aynı araştırmacılar GO-AFTER çalışmasının etkinlik ve güvenlik
verilerini çalışmanın 160. haftaya uzatma döneminde
(GO-AFTER LTE) de araştırmışlardır (19). GO-AFTER çalışmasında da diğer golimumab çalışma dizaynlarına benzer şekilde 16. haftada hassas-şiş eklem
sayılarında %20 altında düzelme saptananlarda erken
kaçış (early escape; EE) ile plasebo grubunda golimumab 50 mg’a ve golimumab 50 mg grubunda da golimumab 100 mg’a geçiş sağlanmıştır. Ayrıca 24. haftada cevap oranlarına bakılmaksızın plasebo grubunda
bulunan tüm hastalar golimumab 50 mg’a geçirilmiş
diğer hastalar ise aynı tedavilerine devam etmiştir.
GO-AFTER LTE 5 yıl (240 hafta) izlemi planlanan bir
çalışmadır. Araştırmacılar 2012 yılında çalışma kapsamında tedavileri başlanan 459 hastadan 160. haftaya
kadar tedavilerine devam eden 236’sının (%51) analizlerini yapmıştır. Grup 1, grup 2 ve grup 3 de bulunan
hastaların 160. haftada ACR20’ye ulaşma oranları sırasıyla %63, %67 ve %57 iken HAQ’da ≥0.25 birim üstü
düzelme saptanan hasta oranları ise %59, %65 ve %64
olarak bulunmuştur. Golimumab 50 mg ve 100 mg 14.
hafta etkinlik karşılaştırmaları benzer bulunsa da hastaların %70’inde çalışmanın uzatma döneminde golimumab 100 mg dozuna çıkılması, anti-TNF tedaviye
yanıtsız dirençli bir hasta grubu olduğunu yansıtır bir
bulgu olarak yorumlanmıştır. Düşünülebilecek diğer
açıklamalar ise golimumab 50 mg tedavisinin etkinlik süresinin 24 haftanın üstünde yetersiz kalabileceği
veya araştırmacıların görüş ayrılıklarının objektif doz
artışı kriterlerinden bağımsız olarak golimumab 100
mg dozuna geçilmesine neden olmuş olabileceğidir.
Çalışmaya randomize edilen hastaların 160. haftada yaklaşık %50’si tedavilerine devam etmemişlerdir. Bu oran GO-BEFORE ve GO-FORWARD çalışmalarına göre daha yüksek olmakla beraber çalışma
popülasyonunun daha önce kullandıkları anti-TNF ve
DMARD tedavilerine cevapsız ve intoleran hastalardan oluştuğu düşünüldüğünde beklenen bir sonuç olduğu bildirilmiştir.
Yan etkiler 100 hasta yılında ciddi infeksiyonlar
için golimumab 50 mg ve golimumab 100 mg gruplarında sırasıyla 4.7 (2.63-7.75) ve 8.07 (6.02-10.58);
malinite için 0.95 (0.20-2.77) ve 2.04 (1.09-3.49);
ölüm insidansı ise 0.00 (0.00-0.94) ve 0.62 (0.17-1.59)
olarak saptanmıştır. Yan etki oranlarında 160. hafta
verilerinin 16. haftaya göre yüksek bulunması tedavi
gruplarında yaklaşık 6 kat daha uzun izlem süresi ve
hastaların yaklaşık çalışma başlangıcında %31 olan
100 mg golimumab tedavi oranlarının 160. haftada
%81’e çıkmasının etkili olmuş olabileceği düşünül© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
müştür. Lenfoma saptanan 4 hasta çalışma başlangıcında hastalık süreleri 5-31 yıl arasında ve hastalık aktivite düzeyleri en yüksek olan gruptandı ve lenfoma
tanısı aldıkları dönemde de 3 hastanın hastalık aktivite
düzeyleri aynı şiddette devam etmekteydi.
Bu çalışma ile anti-TNF tedavisine devam edemeyen aktif RA hastalarında golimumab 50 mg ve 100
mg tedavileri etkili bulunmuş ve tedavi almaya devam
eden hastaların yaklaşık %57-67’sinde fiziksel fonksiyonlarda da düzelme sağlamıştır. Golimumab güvenlik verisine katkısı ise tedavi ajanı doz değişimine
izin vermesi ve tedavi gruplarının farklı izlem süreleri
bulunması nedeni ile sınırlı olmuştur (19).
Takeuchi ve ark. DMARD tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden Japon RA hastalarında golimumab monoterapisinin etkinliğini faz 2/3, çok merkezli,
randomize, çift kör, plasebo kontrollü 24 haftalık bir
çalışma ile değerlendirmişlerdir (20). Toplam 316 hasta
grup 1, plasebo; grup 2, golimumab 50 mg ve grup 3 golimumab 100 mg 4 haftada bir subkutan injeksiyonları
almış, 16. haftada grup 1’de golimumab 50 mg’a geçilmiştir. Çalışmanın primer sonlanma noktası 14. haftada
ACR20 iyileşme kriterlerine ulaşmak iken ACR50 ve
ACR70 cevap oranları da belirlenmiştir. Ayrıca yan etkiler izlenmiştir. ACR20 cevap oranlarına 14. haftada
bakıldığında grup 2 (51/101,%50.5) ve grup 3 (60/102,
%58.8) sonuçları grup 1’den (20/105, %19) yüksek
bulunmuştur (hepsi için p<0.0001). Plasebo grubunda
bulunan hastaların tedavileri 16. haftada golimumab
50 mg’a geçildikten sonra 24. haftada grup 1 ve grup 2
ACR cevap oranları benzer bulunmuştur. Bu çalışmada,
golimumab monoterapi tedavisi hastalık aktivitesi orta
düzeyde yüksek olan bir grup hastaya uygulanmasına
rağmen tedavi cevabında plaseboya göre anlamlı fark
saptanmıştır. Ancak bu fark golimumab+MTX kombinasyonu ile Japon hastalarda elde edilen klinik cevaba
göre daha düşük olmuştur (15).
GO-FORWARD çalışmasında da bu çalışmaya benzer şekilde MTX tedavisine dirençli hastalar golimumab 100 mg+MTX kombinasyon tedavisi kullanmış;
ancak bir grup hasta golimumab 100 mg monoterapi
olarak almıştır. Her iki çalışmada da ACR cevapları 14.
haftada değerlendirilmiş ve bu çalışmada grup 3 ile plasebo grubunun ACR yanıtları anlamlı farklı bulunurken
GO-FORWARD çalışmasında fark anlamlılığa ulaşmamıştır. GO-FORWARD çalışmasında bu sonuçlar çalışılan hasta popülasyonunda hastalık aktivitesinin relatif
olarak düşük olması ve MTX monoterapi grubunun
tedavi yanıtının yüksek olması ile açıklanmaya çalışılmıştır. Ancak monoklonal antikorların farmakokinetik
özelliklerini etkilediği bilinen hasta vücut ağırlığının
13
BioExPERT
da her iki çalışma sonuçları arasındaki farkı açıklayabileceği düşünülmelidir. Bu düşünceyi destekler şekilde
golimumab 50 mg+MTX tedavisi alan Japon RA hastalarında serum medyan golimumab konsantrasyonu
16. haftada 0.73 µg/ml olarak bulunmuş ve plasebo
grubuna göre radyografik progresyonda anlamlı azalma
saptanmışken, bu çalışmada böyle bir fark bulunmamış
ve golimumab 50 mg tedavi alan hastalarda 16. hafta
serum medyan golimumab konsantrasyonu 0.46 µg/ml
olarak daha düşük bulunmuştur.
Yan etki oranları 16 haftada grup 1, 2 ve 3’de sırasıyla %63.8, %62.4 ve %60.8 iken ciddi yan etki
oranları %1.9, %1.0 ve %2.0 olarak saptanmışır. Tüberküloz ve ölüm vakasına 24 haftalık izlemde hiç
rastlanmazken 16. haftadan sonra bir meme kanseri
olgusu belirlenmiştir.
Bu çalışma DMARD tedavisine rağmen hastalığı
aktif devam eden Japon RA hastalarında 50 ve 100 mg
dozlarda golimumab monoterapisinin 14 haftalık sürede RA semptom ve bulgularını plaseboya göre anlamlı şekilde düzelttiğini gösteren ilk çalışmadır. Ayrıca
golimumab 100 mg ile radyografik progresyonda da
plaseboya göre anlamlı azalma saptanmıştır (19).
Certolizumab pegol’ün (CZP) romatoid
artrit tedavisindeki yeri
Certolizumab pegol’de (CZP) insan antikor fab fragmanı yaklaşık 40 kDa polietilenglikol (PEG) ile konjuge
edilerek insan TNF-alfa için spesifik bir ajan oluşturulmuştur. CZP’nin orta ve şiddetli hastalık aktivitesi
bulunan RA hastalarında monoterapi (21) ve MTX ile
kombine kullanımında etkinliği önceki çalışmalarda
gösterilmiştir (22, 23). Romatoid artritte yapısal hasarı
önleme çalışmaları RAPID1 ve RAPID2’de CZP 200
mg veya 400 mg (0, 2 ve 4. haftalarda başlangıç 400 mg
CZP takiben) veya plasebo MTX ile kombine 2 haftada
bir subkutan verilerek etkinliği gösterilmiştir (22, 23).
CZP’nin monoterapi olarak kullanıldığı FAST4WARD
çalışmasında ise CZP 400 mg 4 haftada bir subkutan
olarak uygulanmış ve DMARD tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden hastalarda ACR20 ve ACR50
cevabı erken ve uzun süreli olarak sağlanmıştır.
MTX tedavisine rağmen hastalığı aktif devam eden
RA hastalarında CZP 400 mg+MTX’ın 4 haftada bir
uygulanmasının MTX+plaseboya karşı etkinlik, güvenilirlik ve tolerabilitesi 24 haftalık bir çalışmada Choy
E ve ark.’ları tarafından araştırılmıştır (24). Bu çalışmada CZP+MTX, MTX+plaseboya göre 2 kat daha fazla
ACR20 yanıtı ve 3 kat fazla ACR50 yanıtı sağlamıştır.
DAS28-3 ve hassas eklem dışındaki tüm ACR komponentlerinde 1 hafta gibi kısa bir sürede düzelme sap14
Cilt 3, Sayı 2
tanmıştır. Ancak bu çalışma ile daha önce yapılan CZP
çalışmaları arasında bazı farklar gözlenmiştir. Bu çalışmanın primer sonlanma noktası olan 24 haftada ACR20
sağlayan hasta oranları %45.9 ile FAST4WARD çalışması sonuçları (%45.5) ile benzer bulunurken RAPID1
(%58.8) ve RAPID2 (%57.3) çalışmalarından daha düşük sonuç elde edilmiştir. Bu farklılığın çalışmalar arasındaki farklı doz uygulamaları, çalışma başlangıcındaki hasta karakteristikleri, çalışmaya alınma kriterleri
ve sonuçların değerlendirilmesinde kullanılan yöntem
farklılıklarından kaynaklanabileceği bildirilmiştir. Çalışmada ciddi fırsatçı infeksiyon ve ölüm görülmemiş
ve tedavi ilişkili yan etki oranları gruplar arasında benzer bulunmuştur (%25 vs %27.7).
Keystone ve ark. romatoid artritte yapısal hasarı önleme çalışmalarından RAPID1’in 52 haftalık dönemini
tamamlayanları veya 16. haftada ACR20’i karşılayamadıkları için çalışma dışı kalan hastaları açık etiketli
bir çalışma kapsamında CZP 400 mg+MTX tedavisini
iki haftada bir uygulayarak izlemişlerdir (25). HAQ-DI
cevabı, ACR20/50/70 cevapları DAS28 ve radyografik
progresyon 52 haftalık RAPID1 çalışma dönemini tamamlayan hastalarda değerlendirilmiştir. ACR20/50/70
ve DAS28 intent-to-treat popülasyonunda da incelenmiştir. Bir veya birden çok kez CZP alan tüm hastalardaki yan etkiler değerlendirmeye alınmıştır.
Çalışma sonuçları değerlendirildiğinde 52 haftalık
tedavi dönemini tamamlayan hastaların 2 yıllık açık
etiketli uzatma döneminde de klinik iyileşme ve yarar
görme durumlarının devam ettiği görülmüştür. RAPID1
çalışmasının CZP 200 mg ve CZP 400 mg kollarının da
uzatma dönemi sonuçlarının benzer olduğu gözlenmiştir.
Çalışmanın açık uzatma döneminde 52 haftalık tedavi
dönemini iyi cevaplı olarak tamamlayan hastalarda CZP
dozunun 200 mg’dan 400 mg’a çıkarılması hastalık aktivitesi ve fonksiyonel durumu değerlendiren parametrelerde farklılık yaratmamıştır. Ancak ACR20 oranlarında
hafif bir düşme saptanmış ve bunun iyi cevaplı hastaların tedavi memnuniyetini yansıtır şekilde çalışmada
kaldıklarının, düşük tedavi cevaplı hastaların ise tedaviyi bırakmaları sonucunda olabileceği düşünülmüştür.
Çalışmanın uzatma dönemine izin vererek katılan hastalardan 52 haftalık ilk çalışma dönemini tamamlayanların
%91.1’inin 2 yıllık uzatma dönemini de tamamlamaları
MTX tedavisine iyi cevap alınamayan hastaların tedavisine CZP eklenmesinin uzun dönemde de etkinliğini sürdürdüğünü göstermiştir. İki yıllık izlemde CZP+MTX
ile radyografik progresyonda gerileme saptanmış ve yeni
bir güvenlik tehdidi saptanmamıştır (25).
Weinblatt ve ark.’ları 12 haftalık bir çalışmada en
az 1 DMARD’a yetersiz yanıt alınan RA hastalarını 4:1
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
oranında CZP (400 mg 0, 2 ve 4. haftalarda ardından
200 mg 2 haftada bir) ve plasebo gruplarına randomize
etmişlerdir (26). Hastalar daha önce anti-TNF tedavi almış olmalarına, birlikte MTX kullanmalarına ve hastalık
sürelerine (<2 vs ≥2 yıl) göre de ayrıca sınıflandırılmışlardır. Çalışmanın primer sonlanım noktası 12. haftadaki ACR20 yanıtları olarak belirlenmiştir. Bu çalışma ile
diğer TNF bloker çalışmalarından da farklı olarak ilk
kez MTX dışında diğer DMARD’lar ile birlikte TNF
bloker tedavinin etkinliği araştırılmıştır. Diğer CZP çalışmaları RAPID1, RAPID2 ve FAST4WARD çalışmalarına benzer şekilde bu çalışmada da CZP tedavisi ile
2. hafta vizitinde primer sonlanım hedefine ve sekonder
hedeflerinden çoğuna çok erken bir dönemde ulaşıldığı
gözlenmiştir. Aynı zamanda daha önce TNF bloker tedavi alan ve almayan hastaların da ACR20 ve ACR50
yanıtlarına benzer oranlarda ulaştıkları saptanmıştır.
CZP ve plasebo tedavi alan grupların güvenlik verileri
arasında da farklılık belirlenmemiştir. Araştırmacılar bu
çalışma ile CZP’nin günlük pratik ile uyumlu geniş bir
hasta profilinde etkili ve güvenli bir TNF blokeri olduğunu göstermişlerdir (26).
van der Heijde ve ark.’ları RAPID1 çalışması posthoc analizinde 1. yıllarında düşük hastalık aktivitesine
(LDA) ulaşan hastaları ilk 12 haftada değişik zamanlarda DAS28 cevapsızlığına göre değerlendirmişlerdir (27). CZP 200 mg grubundaki hastaların %86.9’u
12. haftada DAS28 de ≥1.2 iyileşme göstermişlerdir.
DAS28 <1.2 olan hasta oranı 12. haftada %13.1 olup,
bunların yalnızca %2.0’si 1. yılda LDA’ya ulaşmışlardır. DAS28 iyileşme barajını geçemeyen hastalarda
cevapsızlığın süresi 1. yılda LDA ulaşma başarısını
etkilemiş, cevapsızlık süresinin uzaması LDA ulaşma
başarısının düşmesi ile ilişkili bulunmuştur. Bunlara
ek olarak 12. haftaya uzanan DAS28 cevapsızlığının
boyutu da 1. yılda LDA ulaşma başarısızlığını göstermiştir. DAS28’de ilk 12 haftada >1.8 düzeyindeki
değişiklikler >1.5, >1.2, >0.9’a göre 1. yılda LDA’ya
ulaşmada daha başarılı olmuşlardır. Uzun dönem tedavi sonuçlarının 12. hafta hastalık aktivite değerlendirmesi ile (belki görüntüleme yöntemleri ve biyokimyasal belirteçler de kullanılarak) öngörülebilmesi
hastalık maliyetlerini azaltacağı gibi gereksiz ilaç maruziyetini engelleyecek ve etkili olabilecek tedavilerin
erken uygulanmasını da sağlayacaktır (27).
Özet
TNF bloker ilaçlar 10 yılı aşkın bir süredir RA hastalarının tedavisinde etkinlik ve güvenilirliğini kanıtlayarak vazgeçilmez bir yer edinmişlerdir. Bu gruba yeni
ilave olan tedavi ajanları da ilk grupta bulunan ilaçla© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
rın oluşturduğu yerin avantajı ile pek çok ülkede kısa
sürede günlük pratiğe girmişlerdir. Ancak sayıları gün
geçtikçe artan TNF bloker tedavilerin ilk veya ikinci
tercih olabilmeleri için bazı farklılık ya da üstünlükleri
ile öne çıkmaları gerekecektir. Bu aşamada güvenlik,
kullanım kolaylığı, monoterapi olarak kullanılabilme
özellikleri ve uzun dönem etkinliğin devamı tercihde en önemli başlıklar gibi durmaktadır. Biyolojik
tedavilerin artan sayısı hasta için en uygun ve etkili
tedavinin erken dönemde belirlenmesini de gündeme
getirmiştir ve hem hastalık maliyetleri hem de immün
sistem üzerinde önemli etkileri olan ilaçlara gereksiz
maruziyeti önleyebilmek açısından bu da son dönemde önem kazanan bir konu olmuştur.
Kaynaklar
1. Sharma R, Anker SD. Immune and neurohormonal pathways
in chronic heart failure. Congest Heart Fail 2002; 8: 23-8.
2. Mann DL, McMurray JJ, Packer M ve ark. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: Results
of Randomised Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004; 109: 1594-602.
3. Chung ES, Packer M, Lo KH ve ark. Randomised, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha,
in patients with moderate-to-severe heart failure: Results
of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure
(ATTACH) trial. Circulation 2003; 107: 3133-40.
4. Prabhu SD. Cytokine-induced modulation of cardiac function. Circ Res 2004; 95: 1140-53.
5. Kotyla PJ, Owczarek A, Rakoczy J ve ark. Infliximab Treatment Increases Left Ventricular Ejection Fraction in patients
with Rheumatoid Arthritis: Assessment of Heart Function by
Echocardiography, Endotelin 1, Interleukin 6, and NT-pro
Brain Natriuretic Peptide. J Rheumatol 2012; 39: 701-6.
6. Provan SA, Angel K, Odegard S ve ark. The association between disease activity and NT-proBNP in 238 patients with
rheumatoid arthritis: A 10 year longitudinal study. Arthritis
Res Ther 2008; 10:R70.
7. Solus J, Chung CP, Oeser A ve ark. Amino-terminal fragment
of prohormone brain-type natriuretic peptide (NT-proBNP)
in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 2662-9.
8. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P ve ark. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine
and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with
early rheumatoid arthritis(Swefot trial): 1-year results of a
randomised trial. Lancet 2009; 374: 459-66.
9. van Vollenhoven RF, Geborek P, Forslind K ve ark. Conventional combination treatment versus biological treatment
in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year
follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group
Swefot trial. Lancet 2012; 379: 1712-20.
10. Takeuchi T, Miyasaka N, Tatsuki Y ve ark. Inhibition of
plasma IL-6 in addition to maintenance of an efficacious
trough level of infliximab associated with clinical remission
in patients with rheumatoid arthritis: analysis of the RISING
Study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1583-5.
11. Takeuchi T, Miyasaka N, Inoue K ve ark. Impact of trough
serum level on radiographic and clinical response to infliximab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis:
results from the RISING study. Mod Rheumatol 2009: 19;
478-87.
12. Emery P, FleischmannnRM, Moreland LW ve ark. Golim-
15
BioExPERT
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
umab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal
antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naiv patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled study of golimumab before
methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60: 2272-83.
Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L ve ark. Golimumab, a human antibody to tumor necrosis factor alpha given
by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid
arthritis despite methotrexate therapy: GO-FORWARD
Study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 789-96.
Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L ve ark. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52 week results of the GO-FORWARD
study. Ann Rheum Dis 2010; 50: 792-802.
Tanaka Y, Harigai M, Takeuchi T ve ark. Golimumab in
combination with methotrexate in Japanese patients with
active rheumatoid arthritis: results of the GO-FORTH study.
Ann Rheum Dis 2012; 71: 817-24.
Emery P, Fleischmann R, van der Heijde D, ve ark. The
effects of golimumab on radiographic progression in rheumatoid arthritis: results of randomized controlled studies
of golimumab before methotrexate therapy and golimumab after methotrexate therapy. Arthritis Rheum. 2011
May;63(5):1200-10.
Genovese MC, Han C, Keystone EC ve ark. Effect of Golimumab on Patient-reported Outcomes in Rheumatoid Arthritis: Results from the GO-FORWARD Study. J Rheumatol 2012; 39: 1185-91.
Smolen JS, Kay J, Doyle MK ve ark. Golimumab in patients
with active rheumatoid arthritis after treatment with tumor
necrosis factor alpha inhibitors(GO-AFTER study): a multicentre, randomised double-blind, placebo,controlled, phase
III trial. Lancet 2009; 374: 210-21.
Smolen JS, Kay J, Landewe RBM ve ark. Golimumab in
patients with active rheumatoid arthritis who have previous
experience with tumor necrosis factor inhibitors: results of
a long-term extension of the randomised, double-blind, placebo-controlled GO-AFTER study through week 160. Ann
Cilt 3, Sayı 2
Rheum Dis 2012; 71: 1671-9.
20. Takeuchi T, Harigai M, Tanaka Y ve ark. Golimumab monotherapy in Japanese patients with active rheumatoid arthritis
despite prior treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: results of the phase 2/3, multicentre, randomised,
double-blind, placebo-controlled GO-MONO study through
24 weeks. Ann Rheum Dis 2012; 0: 1-8.
21. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven R ve ark. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every
4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous
disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD
study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 805-11.
22. Keystone E, van der Heijde D, Mason D ve ark. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective
than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifthy-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group
study. Arthritis Rheum 2008; 58: 3319-29.
23. Smolen JS, Landewe RBM, Mease P ve ark. Efficacy and
safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active
rheumatoid arthritis: the RAPID2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009; 68: 797-804.
24. Choy E, McKenna F, Vencovsky J ve ark. Certolizumab
pegol plus MTX administered every 4 weeks is effective in
patients with RA who are partial responders to MTX. Rheumatology 2012; 51: 12226-1234.
25. Keystone EC, Combe B, Smolen J ve ark. Sustained efficacy
of certolizumab pegol added to methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 2-year results from the RAPID
1 trial. Rheumatology 2012; 51: 1628-38.
26. Weinblatt ME, Fleischmann R, Huizinga TWJ ve ark. Efficacy
and safety of certolizumab pegol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: results from the REALISTIC phase IIIb study. Rheumatology 2012; 51: 2204-14.
27. van der Heijde D, Keystone EC, Curtis JR ve ark. Timing
and magnitude of Initial Change in Disease Activity Score
28 Predicts the Likelihood of Achieving Low Disease Activity at 1 Year in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with
Certolizumab Pegol: A Post-hoc Analysis of the RAPID 1
Trial. J Rheumatol 2012; 39: 1326-33.
Farklı TNF İnhibitörlerinin Etkinlik ve Güvenlik Bakımından
Karşılaştırılması
Romatoid artrit (RA) tedavisi ve öngörülen tedavi hedefleri son 10 yıl içinde kullanılmaya başlayan biyolojik ajanlarla birlikte büyük bir değişikliğe uğramıştır.
Günümüzde RA hastalarının, eklem hasarı gelişmeden,
yaşam kalitelerini koruyarak, remisyonda izlenmeleri
hedeflenmektedir. Bu nedenle biyolojik ajanlar RA tedavisinde giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır.
Kullanılacak biyolojik ajanların seçiminde hekimleri
yönlendirecek, biyolojik ajanları kafa kafaya karşılaştıran çalışmalar çok az sayıdadır. Bu nedenle, biyolojik
ajanları etkinlik ve güvenlilik açısından karşılaştırabil16
mek amacıyla bazı meta-analizler yapılmıştır. Bu makalede bu meta-analizlerin bir araya getirilerek özetlenmesi amaçlanmıştır. Meta-analizlerin bir kısmında hem
etkinlik hem de güvenlik ile ilgili analizler yapılmıştır.
Bu makalede, etkinlikle ilgili analizler ve güvenlikle ilgili analizler ayrı ayrı verilecektir.
Etkinlik
Metotreksat yanıtsız hastalarda
Schmitz ve arkadaşları metotreksata yanıtsız RA hastalarında, bir TNF-alfa antagonistini plasebo ile karşı© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
laştıran çalışmaları sistematik literatür taraması ile belirledikten sonra, bu ajanların etkinlikliğini Bayesian
bir yaklaşımla karşılaştırmışlardır (1). Bunun için Avrupa’da lisanslı olan 5 TNF-alfa anatgonisti ile, yani
adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab ve
infliksimab ile yapılmış olan çalışmalar dahil edilmiştir. Bu karşılaştırmayı yaparken kullanılan 3 sonlanım
ölçütü 24. haftada ACR20 yanıtına ulaşma oranı (RR),
ACR50 yanıtına ulaşma oranı ve HAQ skorundaki iyileşmenin yüzdesidir.
Sistematik literatür taraması ile, belirlenen dahil
edilme kriterlerine uyan, Ekim 2010 tarihine kadar yayımlanmış, 16 çalışma saptanmıştır (2-17). Çalışmaların 5 tanesinde adalimumab (toplam 1914 hasta), 4
tanesinde infliksimab (toplam 1960 hasta), 3 tanesinde
certolizumab (toplam 1821 hasta), 2 tanesinde etanercept (toplam 323 hasta) ve 2 tanesinde golimumab
(toplam 548 hasta) kullanılmıştır. Çalışmaların 11
tanesinde her iki kolda da metotreksat kullanılmıştır;
dört tanesinde iki kolda da metotreksat kullanılmamıştır; bir çalışmada ise kombinasyon tedavisi ve monoterapi kolları vardır. Bu çalışmalarda kullanılan tüm
TNF-alfa antagonistlerinin plaseboya göre anlamlı bir
üstünlük sağladıkları görülmüştür.
TNF-alfa antagonistleri arasındaki fark, karışık tedavi karşılaştırması modeli ile karşılaştırıldığında, 24.
haftada belirlenen her 3 sonlanım ölçütünü sağlamada
etanerceptin infliksimab ve golimumabdan, certolizumabın ise infliksimab ve adalimumabdan üstün olduğu
görülmüştür. ACR20 yanıtı için etanercept vs infliksimab RR 1.9 (%80 CI 1.4, 2.5); golimumab vs etanercept
RR 0.5 (%80 CI 0.3, 0.8); certolizumab vs infliksimab
RR 2.6 (%80 CI 1.9, 3.7); certolizumab vs adalimumab
RR 2.1 (%80 CI 1.5, 2.9) bulunmuştur. ACR50 yanıtı
için etanercept vs infliksimab RR 2.4 (%80 CI 1.2, 4.2);
golimumab vs etanercept RR 0.5 (%80 CI 0.3, 1.0);
certolizumab vs infliksimab RR 2.4 (%80 CI 1.7, 3.5);
certolizumab vs adalimumab RR 1.7 (%80 CI 1.2, 2.5)
bulunmuştur. HAQ skorundaki iyileşme yüzdesi açısından ise etanercept vs infliksimab RR 0.21 (%80 CI
0.13, 0.28); golimumab vs etanercept RR -0.09 (%80
CI -0.19, 0.00); certolizumab vs infliksimab RR 0.15
(%80 CI 0.10, 0.21); certolizumab vs adalimumab RR
0.05 (%80 CI 0.00, 0.09) bulunmuştur. Certolizumab
ile ACR20 ve ACR50 yanıtları golimumaba göre daha
iyidir (ACR20 için RR 2.6 %80 CI 1.8,4.0 ve ACR50
için RR 2.1 %80 CI 1.2, 3.4). HAQ skorlarındaki iyileşme açısından ise adalimumab, certolizumab, etanercept
ve golimumabın infliksimabdan, etanerceptin ise adalimumabdan daha etkili olduğu bildirilmiştir.
Bu analizin sonucunda, etkinlik açısından TNF-alfa antagonistleri arasında fark olduğu sonucuna varıl© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
mıştır. Bu çalışmada kullanılan karışık tedavi karşılaştırması modelinin, değişikliğe hassasiyetinin daha iyi
olması nedeniyle, ACR yanıtları gibi iki uçlu sonlanım
ölçütlerindense, HAQ skoru gibi süregen sonlanım
ölçütlerindeki farkı yakalamada daha başarılı olduğu
bildirilmiştir. Bu çalışmada HAQ skorundaki iyileşmeye göre sıralandığında, TNF-alfa antagonistleri
etanercept, certolizumab, adalimumab, golimumab ve
infliksimab şeklinde sıralanmaktıadır. Etanercept ve
certolizumabın genel olarak diğer ajanlara olan üstünlüğünün, immünojenisitenin daha az olması ile açıklanabileceği öne sürülmüştür.
Buna karşılık Gallego-Galisteo ve arkadaşları tarafından yapılan bir meta-analizde, hastalık modifiye
ajanlara dirençli RA hastalarında, TNF-alfa antagonistleri arasında ACR 50, ACR20 ve ACR 70 yanıtları açısından sonuçlarda bir fark olmadığı şeklinde yorumlanmıştır (18). Bu meta-analize, EMEA tarafından RA’nın
birincil tedavisinde kullanım için onaylanmış biyolojik
ajanlarla yapılmış, Eylül 2010 tarihine kadar yayımlanmış randomize plasebo kontrollü çalışmalar dahil edilmiştir. Bu biyolojik ajanlar etanercept, adalimumab,
abatacept, infliksimab, tocilizumab, golimumab ve
certolizumab pegoldür. Dahil edilen çalışmalarda, hastaların son 6 aydır metotreksat kullanıyor olmaları ve
en az son 2 aydır haftada ≥10 mg dozunda stabil olarak
kullanıyor olmaları şartı aranmıştır. Birincil sonlanım
noktası olarak ACR50 yanıtı, ikincil sonlanım noktaları
ise ACR20 ve ACR70 yanıtları kullanılmıştır.
Bu meta-analize dahil edilen toplam 10 çalışmanın
ikisinde adalimumab, birinde etanercept, birinde infliksimab, ikisinde abatacept, birinde tocilizumab, birinde
golimumab ve ikisinde certolizumab kullanılmıştır (4,
6, 8, 12, 13, 17, 19-22). Bu 10 çalışmanın biyolojik ve
metotreksat kollarında toplam 1884 hasta, plasebo ve
metotreksat kollarında ise 1374 hasta vardır. Çalışmaların 6 tanesi, bir önceki meta-analize de dahil edilmiş
olan çalışmalardır, 4 tanesi ise farklıdır (19-22).
Birincil sonlanım ölçütü olan ACR50 yanıtını sağlamada, plaseboya göre mutlak yanıt oranı etanercept
için %36 (%95 CI 22-50), adalimumab için %33 (%95
CI 27-41), tocilizumab için %33 (%95 CI 25-41), certolizumab için %30 (%95 CI 24-36), abatacept için
%24 (%95 CI 18-29), golimumab için %24 (%95 CI
12-35), infliksimab için %21 (%95 CI 11-31) olarak
saptanmıştır. Görüldüğü gibi tüm ajanlar için güvenilirlik aralıkları büyük ölçüde örtüşmektedir. Aynı durum ikincil sonlanım ölçütleri olan ACR20 ve ACR70
yanıtları için de söz konusudur.
Aaltonen ve arkadaşları tarafından yayımlanan
üçüncü meta-analizde de etkinlik açısından biyolo17
BioExPERT
jik ajanlar arasında fark olmadığı bildirilmiştir (23).
Diğer iki meta-analizden farklı olarak bu meta-analize randomize kontrollü olmayan çalışmalar da dahil
edilmiştir. Etkinliği değerlendirmek için burada da
ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtları alınan hastaların oranı kullanılmıştır. Birincil değerlendirme ölçütü
ACR50 yanıtı alınan hastaların oranıdır.
Bu meta-analize 26’sı randomize kontrollü çalışma
olan toplam 40 yayın dahil edilmiştir (2-6, 8, 11-15,
17, 24-51). Bunların 12 tanesi daha önce bahsedilen
ilk meta-analize de alınmış olan çalışmalardır (2-6,
11-15, 17). TNF-alfa antagonistlerinin plaseboya karşı
ACR50 yanıtı sağlama açısından üstünlüğü değerlendirildiğinde RR (%95 CI) infliksimab için 3.08 (0.9110.43), etanercept için 8.61 (3.55-20.86), adalimumab
için 4.34 (3.30-5.70), golimumab için 1.56 (0.93-2.6)
ve certolizumab için 5.95 (3.97-8.92) bulunmuştur.
Bu üç meta-analiz arasındaki farklar dahil edilen
çalışmaların ve kullanılan meta-analiz yönteminin
farklı olmasından kaynaklanmaktadır. Dahil edilen
toplam 48 çalışmanın hiçbiri 3 meta-analizde de yer
almamaktadır ve sadece 18 tanesi iki meta-analize
birden dahil edilmiştir. Ortak olmayan çalışmalar arasında, tocilizumab ve abatacept gibi farklı biyolojik
ajanların da kullanılmış olması, ilk meta-analizdeki
çalışmaların bazılarında her iki kolda ek olarak metotreksat kullanılmamış olması, üçüncü meta-analize
randomize kontrollü olmayan çalışmaların da dahil
edilmiş olması gibi farklar vardır.
TNF-alfa antagonistine yanıtsız veya tolere edemeyen hastalarda
Moots tarafından yapılan bir sistematik literatür taramasında da daha önce en az bir TNF-alfa antagonisti
ile tedavi edilmiş hastalar arasında farklı biyolojik ajanlara yanıt değerlendirilmiştir (52). Mayıs 2009 – Ocak
2011 tarihleri arasında yayımlanan makaleler ve kongre
abstraktları taranarak, en az bir TNF-alfa antagonistine
yanıtsız RA hastalarında abatacept, adalimumab, etanercept, infliksimab ve rituksimab’ın kullanıldığı çalışmalar dahil edilmiştir. Bu hasta grubunda biyolojik
ajanların etkinliğini birbiriyle karşılaştıran randomize
kontrollü çalışma bulunamamış, ancak farklı biyolojiklerle yapılan çalışmalar ve veritabanlarından elde edilen
sonuçlar indirekt olarak karşılaştırılabilmiştir.
Toplam 4 randomize kontrolü çalışma ve 41 kongre bildirisi analize dahil edilmiştir. Bu çalışmalardan
6 tanesi TNF-alfa antagonistleri ile ilgilidir (53-58).
Fleischmann ve arkadaşları etanercept veya adalimumaba yetersiz yanıt veren 197 RA hastasının
%51’inde infliksimab ile 26. haftada EULAR yanıtı
18
Cilt 3, Sayı 2
sağlandığını bildirmişlerdir (53). Başka iki çalışmada
ise infliksimab ve etanercept ile yetersiz yanıt alınan
hastalarda adalimumabın ACR20/50 ve DAS28 yanıtı açısından etkili olduğu bildirilmiştir (54, 55). Bu
çalışmalardan birinde daha önce 3 biyolojik ajan ile
tedavi edilen hastaların, 2 biyolojik ajan ile tedavi
edilenlere göre, adalimumaba daha az yanıt verdiği
bildirilmiştir (54). Küçük bir kohort çalışmasında
ise, bir TNF-alfa antagonistine karşı antikor geliştiren hastalarda etanerceptin, geliştirmeyenlere ve daha
önce TNF-alfa antagonisti kullanmamışlara göre daha
iyi yanıt verdiği bildirilmiştir (56). Bir veritabanı çalışmasında, bir monoklonal antikor TNF-alfa antagonistinden etanercepte geçmenin, diğer monoklonal
antikor TNF-alfa antagonistine geçmekten daha iyi
yanıt verdiği bildirilmiştir (57). Buna karşılık diğer
bir çalışmada ikinci TNF-alfa antagonistine yanıtın,
daha önce kullanılan TNF-alfa antagonistinden etkilenmediği bildirilmiştir (58).
TNF-alfa antagonistine yeterli yanıt vermeyen hastalarda abataceptin etkinliğine dair veriler, abatacept
ile yapılmış 3 adet Faz III çalışmanın uzun dönem
izlemlerine ve subanalizlerine dayanmaktadır (2, 59,
60). Bunlardan ARRIVE çalışmasının bir subanalizinde, daha önce infliksimab almış hastalarda, abataceptden önce 2 aylık bir infliksimabdan arınma dönemi
geçiren ve geçirmeyen hastalar arasında etkinlik açısından bir fark olmadığı görülmüştür (59). ATTEST
çalışmasının bir subanalizinde ise daha önce kullanılan infliksimaba yanıt düzeyinin, abatacepte yanıtı etkilemediği görülmüştür (2). Abatacepte geçildiğinde,
infliksimaba iyi yanıt vermeyen hastalar da, iyi yanıt
vermiş olanlara benzer oranlarda yanıt alınmıştır.
TNF-alfa antagonistlerine yeterli yanıt vermeyen
hastalarda rituksimabın etkinliğini değerlendiren birçok çalışma vardır. Bir veya iki TNF-alfa antagonistine yeterli yanıt vermeyen RA hastalarında yapılan
randomize kontrollü Faz III REFLEX çalışmasının
uzun dönem izleminde, bu hastalarda rituksimabın 2
yıla kadar iyi radyolojik yanıt sağladığı görülmüştür
(61, 62). Başka bir Faz III çalışma olan SUNRISE çalışmasında da bu grup hastada tekrarlayan rituksimab
uygulaması ile ACR ve DAS28 yanıtının iyi olduğu
bildirilmiştir (63). Çeşitli rituksimab çalışmalarına
katılan hastaların sonuçlarının toplanarak değerlendirildiği bir çalışmada da tekrarlayan rituksimab uygulamasının, zaman içinde süre giden etkinlik sağladığı görülmüştür (64). Avrupa’daki 10 veritabanının
sonuçlarının bir arada değerlendirildiği bir çalışmada
ise, rituksimab ile 6. ayda, daha önce TNF-alfa antagonisti kullanmamış veya sadece 1 TNF-alfa antago© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
nisti kullanmış hastalarda, iki ve daha fazla TNF-alfa
antagonisti kullanmışlara göre daha iyi yanıt alındığı
(sırasıyla DAS28 -2.1, -2 ve -1.3) bildirilmiştir (65).
Başta belirtildiği gibi TNF-alfa antagonistlerine
yetersiz yanıt veren hastalarda biyolojik ajanların etkinliğini birbiriyle karşılaştıran randomize kontrollü
çalışma bulunamamış olmasına rağmen, bir kaçı veritabanı ve kohort çalışması bu karşılaştırmayı indirekt
olarak yapmaya imkan vermektedir. İsveç’in STURE
veritabanı ve İspanya’nın MIRAR veritabanı, bu grup
hastada rituksimabın başka bir TNF-alfa antagonistine
geçmekten daha iyi yanıt verdiği öne sürülmüştür (66,
67). STURE’de rituksimab ile DAS28 yanıtı bir monoklonal antikor TNF-alfa antagonistine göre anlamlı
olarak daha iyi (p=0.002) bulunmuştur (66). Etanercepte göre de daha iyi bir yanıt görülmesine rağmen,
bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. MIRAR’da ise rituksimab ile, başka bir TNF-alfa antagonistine göre 9-12. ayda, hem DAS28 (p=0.016) hem
de EULAR (p=0.04) yanıtının anlamlı olarak daha iyi
olduğu bildirilmiştir (67). Tek merkezli bir kohort çalışmasında da rituksimab ile DAS28 yanıtı, başka bir
TNF-alfa antagonistine göre anlamlı olarak daha iyi
(-1.64 vs -1.19, p=0.013) bulunmuştur (68). Buna karşılık başka bir tek merkezli çalışmada bu grup hastada
rituksimab ile başka bir TNF-alfa antagonistine geçme
arasında DAS28 ve EULAR yanıtı açısından anlamlı
bir fark bulunmamıştır (69).
Güvenlilik
Aalton ve arkadaşları tarafından yapılan, meta-analizde biyolojik ajanlar da yan etkiler açısından karşılaştırılmıştır (23). Bu analizde güvenlilik açısından birincil sonlanım noktası olarak yan etki nedeniyle ilacı
bırakma oranı seçilmiştir. Dahil edilen 25 çalışmada
TNF-alfa antagonisti kullanan toplam 6292 hastada yan
etki nedeniyle ilacı bırakma oranı plasebo kollarındaki
toplam 2994 hastadan farklı bulunmamıştır (RR 1.26,
%95 CI 0.93-1.71). Ancak tek tek biyolojikler analiz
edildiğinde bu oranın infliksimab (3.22, 1.76-5.91),
adalimumab (1.59, 1.13-2.23) ve certolizumab (2.72,
1.23-6.01) için artmış, etanercept için ise (0.71, 0.540.92) azalmış olduğu görülmüştür. Ciddi yan etki oranı
ise biyolojikler arasında, certolizumab kullananlarda
(RR 2.24, 1.38-363) etanercept kullananlara göre (RR
0.9, 0.68-1.20) anlamlı olarak fazladır. Hem TNF-alfa
antagonisti kullanan hem de plasebo kolundaki herkesin metotreksat kullandığı çalışmalar ayrı olarak analiz
edildiğinde, etanercept ile görülen yan etki nedeniyle
ilacı bırakma oranındaki azlığın anlamlılığını yitirdiği
görülmüştür (RR 0.78, 0.56-1.09).
Malinite riski
Biyolojik ajanların kullanımı ile malinite riskinin artıp
artmadığı hala tartışılan bir konudur. RA hastalarında biyolojik ajanlarla tedavinin malinite riski üzerine
etkisini inceleme amacıyla yapılan bir meta-analizde
abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksimab, rituksimab ve tocilizumab ile yapılmış ve Temmuz 2012 tarihine kadar
yayımlanmış randomize plasebo kontrollü çalışmalar
incelenmiştir (70). Dahil edilen toplam 63 çalışmadaki 29.423 hastanın 15.989’u biyolojik ve metotreksat, 3615’i sadece biyolojik ve 9819’u kontrol koluna
randomize edilmiştir. Toplamda 211 hastada neoplazi
geliştiği gözlenmiştir. Bunların 118’i solid tümörler,
48’i cilt kanserleri, 14’ü lenfomalar ve 5’i diğer hematolojik malinitelerdir. Yirmi altı hastada malinitenin ne
olduğu belirtilmemiştir. İlk yılda herhangi bir malinite
gelişimi için insidans oranı biyolojik ve metotreksat
grubu için 0.77 (%95 CI 0.65-0.92), sadece biyolojik
grubu için 0.64 (%95 CI 0.42-0.95) ve kontrol grubu
için 0.66 (%95 CI 0.52-0.84) bulunmuştur. İlaçlara,
malinite tipine ve zamana göre analiz edildiğinde 52.
haftada TNF-alfa antagonisti ile birlikte metotreksat
kullanan grupta kontrollere göre malinite riskinde
anlamlı bir artış gözlenmiştir (Peto OR 2.1; %95 CI
1.1-3.9). Ancak rastgele etki modelinde bu anlamlılık
kaybolmuştur (RR 1.8; %95 CI 0.82-3.8). Ayrıca istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da lenfoma gelişimi açısından TNF-alfa blokerleri alanlarda kontrol grubuna
göre odds oranı 2.1 (%95 CI 0.55-8.4) bulunmuştur.
Bunun dışında, anakinra ile birlikte metotreksat kullanmanın tek başına metotreksat kullanmaya göre malinite riskini azalttığı bildirilmiştir (OR 0.11, 0.03-0.45).
TNF-alfa antagonistleri ile kanser riskini araştıran, ve bunu “intention to treat” ve “per protocol”
modelde ayrı ayrı analiz eden bir başka meta-analizde TNF-alfa antagonistlerinin erişkin RA hastalarında kanser riskini arttırdığına dair bir kanıt bulunmadığı sonucuna varılmıştır (71). Bu çalışmaya
Aralık 2012 tarihine kadar yayımlanmış, infliksimab,
etanercept, adalimumab, golimumab ve certolizumab
ile yapılmış, çift kör randomize kontrollü çalışmalar
dahil edilmiştir.
Analize dahil edilen 33 randomize kontrollü çalışmada hem per protocol modelde (OR 0.93; %95 CI
0.59-1.44) hem de intention to treat modelde (OR
1.27; %95 CI 0.82-1.98) TNF-alfa antagonistleri ile
ilişkili artmış kanser riski bulunmamıştır. Melanom
dışı cilt kanseri riski de her iki modelde artmamıştır
(OR 1.37; %95 CI 0.71-2.66 ve OR 1.90; %95 CI
0.98-3.67). En az 52 hafta sürmüş 13 çalışmanın so19
BioExPERT
nuçları ayrı olarak incelendiğinde de hem rastgele etki
analizinde (OR 1.39; %95 CI 0.77-2.49) hem de sabit
etki modelinde (OR 1.6; %95 CI 0.97-2.64) malinite
riskindeki artış anlamlı bulunmamıştır.
Kanser riski açısından yapılan bu meta-analizleri
değerlendirirken, bunların sadece randomize kontrollü
çalışmalarda ortaya çıkan maliniteleri değerlendirmiş
olduğu, bu çalışmalara alınan hastaların genellikle
başka hiçbir sorunu olmayan seçilmiş bir popülasyon
olduğu ve uzun dönem izlem sonuçlarını içermediği
unutulmamalıdır.
İmmünojenisite
İmmünojenisitenin, TNF-alfa antagonistlerine sekonder yetersiz yanıtın önemli nedenlerinden biri olduğu düşünülmektedir. Garces ve arkadaşları yaptıkları
meta-analizde infliksimab, etanercept ve adalimumab
kullanan hastalarda ilaca karşı antikor gelişiminin tedavi yanıtına etkisini ve immünsüpresyonun bu antikorların saptanmasını nasıl etkilediğini incelemişlerdir. Ağustos 2012 tarihine kadar olan yayınların dahil
edildiği bu makalede, RA dışında spondilartrit, inflamatuar barsak hastalığı ve sedef hastalarında yapılan
çalışmalar da dahil edilmiştir.
Analize, 1 randomize kontrolü çalışma ve 16 gözlemsel çalışmaya alınmış olan toplam 865 hasta dahil
edilmiştir. Bunların 540 tanesi RA hastasıdır. Dahil
edilen çalışmalarda etanercepte karşı antikor gelişimi
saptanmamıştır. Buna karşılık infliksimab ve adalimumab kullanan hastalarda antikor gelişiminin ilaca
yanıtı azalttığı (RR 0.68; %95 CI 0.12-0.36) gözlenmiştir. TNF-alfa antagonisti ile eş zamanlı olarak
metotreksat veya azatioprin/merkaptopürin alan hastalarda antikor gelişiminin hemen hemen yarı yarıya
azaldığı (RR 0.53; %95 CI 0.42-0.67) saptanmıştır.
Bu meta-analizin sonucunda immünojenisitenin
etanercept kullanımında sorun yaratmadığı, buna karşılık infliksimab ve adalimumaba karşı oluşan antikorların ilaç yanıtını azalttığı ve bu durumun eş zamanlı
immünsüpresif kullanımı ile azaltılabildiği sonucuna
varılmıştır.
Sonuç
Yazının başında da belirtildiği gibi biyolojik ajanları kafa kafaya karşılaştıran kontrollü çalışmalar çok
azdır. Bu nedenle bu karşılaştırmayı indirekt olarak
yapmaya yarayan sistematik derlemelere ve meta-analizlere başvurulmuştur. Ancak bir meta-analizin ancak
analiz ettiği çalışmalar kadar kaliteli olabileceği, dahil
edilen çalışmalardaki sorunların meta-analizin sonuçlarına da yansıyacağı unutulmamalıdır.
20
Cilt 3, Sayı 2
Kaynaklar
1. Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, Pollono EN,
Cueto JP, Gonzales-Crespo MR, et al. Risk of malignancies in
patientswithrheumatoid arthritis treatedwithbiologictherapy:
a meta-analysis. JAMA : thejournal oftheAmericanMedicalAssociation. 2012;308(9):898-908.
2. Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Effi cacy and
safety of abatacept or infl iximab vs placebo in ATTEST:
a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and
an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis
2008;67:1096–103.
3. Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, et al. Certolizumab
pegol plus methotrexate is signifi cantly more effective than
placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: fi
ndings of a fi fty-two-week, phase III, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group study.
Arthritis Rheum 2008;58:3319–29.
4. Smolen J, Landewé RB, Mease P, et al. Effi cacy and safety
of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled
trial. Ann Rheum Dis 2009;68:797–804.
5. Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with
methotrexate: a randomized, doubleblind, placebo-controlled,
dose-ranging study. Arthritis Rheum 2008;58:964–75.
6. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab,
a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal
antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients
taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35–45.
7. Kim HY, Lee SK, Song YW, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of the human
anti-tumor necrosis factor antibody adalimumab administered as subcutaneous injections in Korean rheumatoid arthritis patientstreated with methotrexate. APLAR J Rheumatol 2007;10:9–16.
8. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody)
versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving
concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354:1932–9.
9. Zhang FC, Hou Y, Huang F, et al. Infl iximab versus placebo
in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a preliminary study from China. APLAR J Rheumatol 2006;9:122–6.
10. Westhovens R, Yocum D, Han J, et al. The safety of infl
iximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a
large, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum
2006;54:1075–86.
11. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of
etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc
fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253–9.
12. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with
adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis
receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum
2004;50:1400–11.
13. van de Putte LBA, Atkins C, Malaise M, et al. Effi cacy
and safety of adalimumab as monotherapy in patients with
rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying
antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis
2004;63: 508–16.
14. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, et al. Effi
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
cacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4
weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous
disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD
study. Ann Rheum Dis 2009;68:805–11.
Miyasaka N. Clinical investigation in highly disease-affected rheumatoid arthritis patients in Japan with adalimumab
applying standard and general evaluation: the CHANGE
study. Mod Rheumatol 2008;18:252–62.
Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478–86.
Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid
arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD
Study. Ann Rheum Dis 2009;68:789–96.
Gallego-Galisteo M, Villa-Rubio A, Alegre-del Rey E, Marquez-Fernandez E, Ramos-Baez JJ. Indirectcomparison of
biologicaltreatments in refractoryrheumatoidarthritis. Journal
of clinicalpharmacyandtherapeutics. 2012 Jun;37(3):301-7.
Kremer JM, Dougados M, Emery P et al.Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator
abatacept.Arthritis and Rheumotism, 2005;52:2263–2271.
Kremer JM, Genant HK, Moreland LW et al. Effect of abatacept in patients with methotrexate resistant active rheumatoid arthritis; randomised trial. Annals of the Internal Medicine, 2006;144:865–876.
Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al. OPTION Investigators. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with
tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION
study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial.
Lancet, 2008;371,987–997.
Strand V, Mease P, Burmester GR et al. Rapid and sustained
improvements in health-related quality of life, fatigue, and
other patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis patients treated with certolizumab pegol plus methotrexate
over 1 year: results from the RAPID 1 randomized controlled trial. Arthritis Research & Therapy, 2009;11:R170.
Aaltonen KJ, Virkki LM, Malmivaara A, Konttinen YT,
Nordstrom DC, Blom M. Systematic review and meta-analysis of theefficacyandsafety of existing TNF blocking agents in treatment of rheumatoidarthritis. PloSone.
2012;7(1):e30275
Abe T, Takeuchi T, Miyasaka N, Hashimoto H, Kondo H,
et al. (2006) A multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled trial of infliximab combined with low dose
methotrexate in Japanese patients with rheumatoid arthritis.
Journal of Rheumatology 33: 37–44.
Bessette L, Schiff MH, Kieserman M (2007) The efficacy
and safety of abatacept or infliximab in ra patients with
an inadequate response to mtx: results from a 1-year double-blind, randomized, placebo-controlled trial. The Journal
of rheumatology 34: 1627.
Lipsky PE, van der Heijde D, St Clair W, Furst DE, Breedveld FC, et al. (2000) Infliximab and methotrexate in the
treatment of rheumatoid arthritis. The New England journal
of medicine 343: 1594–1602.
Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Furst D, et
al. (2004) Sustained improvement over two years in physical
function, structural damage, and signs and symptoms among
patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab
and methotrexate. Arthritis and rheumatism 50: 1051–1065.
Quinn MA, Conaghan PG, O’Connor PJ, Karim Z, Greenstein A, et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poorprognosis rheumatoid
arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of
synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab
withdrawal: results from a twelve-m. Arthritis and rheuma-
tism 2005;52: 27–35.
29. Smolen JS, Han C, Bala M, Maini RN, Kalden JR, et al. (2005)
Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab
plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no
clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the
anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomi. Arthritis and rheumatism 52: 1020–1030.
30. Smolen JS, Van Der Heijde DMFM, St Clair EW, Emery P,
Bathon JM, et al. (2006) Predictors of joint damage in patients
with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from
the ASPIRE trial. Arthritis and rheumatism 54: 702–710.
31. St Clair EW, van der Heijde DMFM, Smolen JS, Maini
RN, Bathon JM, et al. (2004) Combination of infliximab
and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a
randomized, controlled trial. Arthritis and rheumatism 50:
3432–3443.
32. van Vollenhoven RF, Schiff M, Keiserman M, Codding C,
Songcharoen S, et al. (2008) Safety of abatacept or infliximab
in RA patients with an inadequate response to MTX: Results
from a 1-year double-blind randomized clinical trial. Scandinavian journal of rheumatology Suppl 123: 52.
33. Bathon JM, Genovese MC (2003) The Early Rheumatoid
Arthritis (ERA) trial comparing the efficacy and safety of
etanercept and methotrexate. Clinical and experimental
rheumatology 21: 195–197.
34. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff
MH, et al. (2000)A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoidarthritis. The New
England journal of medicine 343: 1586–1593.
35. Emery P, Breedveld FC, Hall S, Durez P, Chang DJ, et al.
(2008) Comparison ofmethotrexate monotherapy with a
combination of methotrexate and etanerceptin active, early,
moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): arandomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 372:
375–382.
36. Emery P, Breedveld F, van der Heijde D, Ferraccioli G,
Dougados M, et al.(2010) Two-year clinical and radiographic results with combination etanerceptmethotrexatetherapy
versus monotherapy in early rheumatoid arthritis: a twoyear,double-blind, randomized study. Arthritis and rheumatism 62: 674–682.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM,
Tesser JR, et al.(2002) Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoidarthritis: two-year radiographic
and clinical outcomes. Arthritis and rheumatism46: 1443–
1450.
38. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, Li J, Freundlich B, et al. (2008)Improvements in clinical response between 12 and 24 weeks in patients withrheumatoid arthritis
on etanercept therapy with or without methotrexate.Annals
of the rheumatic diseases 67: 1444–1447.
39. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, Kafka S, Lovy M, et
al. (2004) Onceweeklyadministration of 50 mg etanercept
in patients with active rheumatoidarthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlledtrial.
Arthritis and rheumatism 50: 353–363.
40. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden
J, et al. (2004)Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate comparedwith each treatment alone in
patients with rheumatoid arthritis: double-blindrandomised
controlled trial. Lancet 363: 675–681.
41. Lan J-L, Chou S-J, Chen D-Y, Chen Y-H, Hsieh T-Y, et al.
(2004) Acomparative study of etanercept plus methotrexate
and methotrexate alone inTaiwanese patients with active
rheumatoid arthritis: a 12-week, double -blind, randomized,
placebo-controlled study. Journal Of The Formosan MedicalAssociation 103: 618–623.
21
BioExPERT
42. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA,
Fleischmann RM,et al. (1999) Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized,controlled trial. Annals of
internal medicine 130: 478–486.
43. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe´ R, Bruyn GAW,
Cantagrel A, et al.(2007) Disease remission and sustained
halting of radiographic progression withcombination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis and rheumatism 56: 3928–3939.
44. van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H,et al. (2006) Comparison of etanercept and
methotrexate, alone and combined,in the treatment of rheumatoid arthritis: two-year clinical and radiographicresults from
the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. Arthritis
andrheumatism 54: 1063–1074.
45. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB,
Pavelka K, et al. (2006) The PREMIER study: A multicenter,
randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate
alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive
rheumatoid arthritis who had not had previo. Arthritis and
rheumatism 54: 26–37.
46. Chen D-Y, Chou S-J, Hsieh T-Y, Chen Y-H, Chen H-H, et al.
(2009) Randomized, double-blind, placebo-controlled, comparative study of human anti-TNF antibody adalimumab in
combination with methotrexate and methotrexate alone in
Taiwanese patients with active rheumatoid arthritis. Journal
of the Formosan Medical Association =Taiwan yi zhi 108:
310–319.
47. Jamal S, Patra K, Keystone EC (2009) Adalimumab response in patients with early versus established rheumatoid
arthritis: DE019 randomized controlled trial subanalysis.
Clinical rheumatology 28: 413–419.
48. Keystone EC, Haraoui B, Bykerk VP (2003) Role of adalimumab in the treatment of early rheumatoid arthritis. Clinical
and experimental rheumatology 21: 198–199.
49. Kim H-Y, Lee S-K, Song YW, Yoo D-H, Koh E-M, et al.
(2007) study of the human anti-tumor necrosis factor antibody adalimumab administered as subcutaneous injections
in Korean rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. APLAR Journal of Rheumatology 10: 9–16.
50. van de Putte LBA, Rau R, Breedveld FC, Kalden JR, Malaise MG, et al. (2003) Efficacy and safety of the fully human
anti-tumour necrosis factor monoclonal antibody adalimumab (D2E7) in DMARD refractory patients with rheumatoid
arthritis: a 12 week, phase II study. Annals of the Rheumatic
Diseases 62: 1168–1177.
51. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, Hsia EC, Strusberg I, et al. (2009) Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with
active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a
phase III, multicenter, randomized, double-bli. Arthritis and
rheumatism 60: 2272–2283.
52. Moots RJ, Naisbett-Groet B. The efficacy of biologicagents
in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a systematicreview. Rheumatology (Oxford). 2012;51(12):2252-61
53. Fleischmann RM, Goldman JA, Leirisalo-Repo M et al.
Treatment with infliximab improves clinical response and
physical function in patients with moderate or severe rheumatoid arthritis actively switch from etanercept or adalimumab therapy. Arthritis Rheum 2010;62(Suppl):S178.
54. Feuchtenberger M, Babinsky K, Georgi J et al. Effectiveness
of adalimumab for atients with rheumatoid arthritis previously treated with other biologics: subanalysis from a German non-interventional study of adalimumab. Ann Rheum
Dis 2009;68(Suppl 3):427.
22
Cilt 3, Sayı 2
55. Burmester GR, Kary S, Unnebrink K, Guerette B, Oezer U,
Kupper H. Treatment of rheumatoid arthritis with adalimumab is effective for patients with and without history of
other anti-TNF therapies. Rheumatology 2010; 49(Suppl
1):i89_111.
56. Jamnitski A, Bartelds GM, Nurmohamed MT et al. The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab
determines the outcome of switching to etanercept. Ann
Rheum Dis 2010;69(Suppl 3):540.
57. Chatzidionysiou K, van Vollenhoven R. TNF switch after
failure of one or more TNF inhibitors: results of an observational study. Arthritis Rheum 2010;62(Suppl):S177.
58. Lequerre T, Farran E, Abdesselam TA et al. Switching
from one to a second anti-TNFalpha blocking agent is pertinent whatever the reason (primary failure, loss of efficacy, intolerance) in a population of 356 rheumatoid arthritis
patients with standardized evaluations. Ann Rheum Dis
2009;68(Suppl 3):433_4.
59. Schiff M, Le Bars M, Gaillez C et al. Efficacy and safety
of abatacept in patients with A and an inadequate response
to anti-TNF therapy by prior number of anti-TNF therapies
used. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 3):574_5.
60. Genovese MC, Schiff M, Luggen ME et al. Abatacept
demonstrates consistent safety and sustained improvements
in efficacy through 4 years of open-label treatment in patients with an inadequate response to anti-TNF therapy. Arthritis Rheum 2009;60(Suppl):S632.
61. Keystone E, Emery P, Peterfy CG et al. Rituximab inhibits
structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis
with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2009;68: 216_21.
62. Cohen SB, Keystone E, Genovese MC et al. Continued inhibition of structural damage over 2 years in patients with
rheumatoid arthritis treated with rituximab in combination
with methotrexate. Ann Rheum Dis 2010;69: 1158_61.
63. Mease PJ, Cohen S, Gaylis NB et al. Efficacy and safety
of retreatment in patients with rheumatoid arthritis with
previous inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors: results from the SUNRISE trial. J Rheumatol
2010;37:917_27.
64. Keystone E, Fleischmann RM, Emery P et al. Sustained efficacy is achieved with repeat courses of rituximab in patients
with rheumatoid arthritis with an inadequate response to
one or more TNF inhibitors. Rheumatology 2010;49(Suppl
1):i89_111.
65. van Vollenhoven R, Chatzidionysiou K, Nasonov E et al.
Six-month results from the collaborative European registries
for rituximab in rheumatoid arthritis (CERERRA). Efficacy
of rituximab is highest in RF-positive patients and in those
who failed at most one prior anti-TNF. Arthritis rheum
2009;60(Suppl):S624_5.
66. Chatzidionysiou K, van Vollenhoven R. Rituximab vs anti-TNF after failure of anti-TNF: an bservational study. Arthritis Rheum 2010;62(Suppl):S173.
67. Gomez-Reino JJ, Sanmarti R, Romero AB, Monclus L. Rituximab vs TNF-inhibitor cycling in patients who previously
failed to TNF inhibitors: the MIRAR study. Arthritis Rheum
2010;62(Suppl):S172_3.
68. Kekow J, Muller-Ladner U, Schulze-Koops H et al. Real life
treatment with rituximab in TNF blocker non responders is
superior to treatment with a second TNF blocker. Arthritis
Rheum 2010;62(Suppl):S171.
69. Buch M, Vital EM, Dass S et al. Switching to rituximab and
an alternative TNF inhibitor in patients with rheumatoid arthritis that have failed previous TNF inhibitor(s) are both effective treatment options with good maintenance rates. Ann
Rheum Dis 2010;69(Suppl 3):379.
70. Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, Pollono
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
EN, Cueto JP, Gonzales-Crespo MR, Fulton S, Suarez-Almazor ME. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis.
JAMA. 20125;308(9):898-908.
71. Moulis G, Sommet A, Bene J, Montastruc F, Sailler L, Montastruc JL, et al. Cancer risk of anti-TNF-alpha at recommendeddoses in adultrheumatoidarthritis: a meta-analysis
with intention to treat and per protocol analyses. PloSone.
2012;7(11):e48991.
72. Garces S, Demengeot J, Benito-Garcia E. Theimmunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediatedinflammatorydiseases: a systematicreview of theliteraturewith a
meta-analysis. Annals of therheumaticdiseases. 2012 Dec 6
(Epub ahead of print)
Romatoid Artrit Tedavisinde TNF inhibitörleri Dışındaki Biyolojik Tedaviler
Romatoid Artrit Tedavisinde Abatacept
Abatacept (ABA) T lenfosit aktivasyonu için gerekli
kostimulatör yolağa ait sinyalizasyonu bloke ederek
etki eden ilaçlardan birisidir. Romatoid artrit (RA) tedavisinde onay almış nispeten yeni bir biyolojik ajandır.
Bu ilacın etkinliği, güvenilirliği, yaşam kalitesi üzerine
etkisine yönelik çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bu yazıdaki seçilmiş çalışmalarda abatacept ile ilişkili çeşitli
etkinlik ve güvenilirlik verileri yer almaktadır (1-7).
verilerine göre anti-TNF diğer tedavilere ve konvansiyonel DMARD’lara yanıt vermeyen orta ve şiddetli
RA hastalarının yaklaşık üçte birinde ABA ile tatmin
edici klinik yanıt gözlenmiştir.
Orta ve şiddetli romatoid artrit hastalarında
abataceptin etkinlik ve güvenilirliği
Genovese ve arkadaşlarınca gerçekleştirilen bu çalışma (2) ATTAIN (Abatacept Trial’in Treatment of
Anti-TNF INadequate responders) çalışmasına katılan ve sonrasında uzun süreli uzatma dönemine (LTE)
alınan hastaların verilerinin derlenmesiyle gerçekleştirilmiştir. LTE dönemine 317 hasta alınmış, 5 yıllık
süre sonunda bu hastaların 150’si (%47.3) çalışmayı
tamamlamıştır. En sık çalışmadan düşme nedeni etkisizlik olup, 69 hasta (%21.8) bu nedenle çalışmayı terk
etmiştir. LTE döneminde ABA’ya ilave olarak en sık
kullanılan ilaç MTX (%82), kortikosteroid (%83.9) ve
NSAİİ (%83) tedavileri olmuştur. Bu süre zarfında en
sık rapor edilen yan etkiler üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, nazofarenjit, sinüzit ve bel ağrısıdır. LTE
döneminde ciddi yan etki gelişim insidans hızı 100
hasta yılı başına 19.18 olarak rapor edilmiştir. En sık
rapor edilen ciddi enfeksiyon pnömoni olup 15 vakada
tanımlanmıştır. Bu süre boyunca tüberküloz ve fırsatçı enfeksiyonlara rastlanmamıştır. Çalışma grubunda
toplam 21 malinite tanımlanmış olup bunun insidans
hızı 100 hasta yılı başına 2.11 olarak hesaplanmıştır.
En sık maliniteler 6’şar hasta ile bazal ve skuamöz
hücreli kanserlerdir. On yedi hastada otoimmün olay
tanımlanmış ve bunlardan en sık karşılaşılanı hafif
Cortejoso-Fernández ve arkadaşlarınca yapılan tek
merkez çalışmasında (1) toplam 16 hasta yer almaktadır. Deskriptif ve longitudinal özellikli bu çalışmada ABA başlanan hastalar 6 ay boyunca izlenmişlerdir. Daha önce konvansiyonel hastalık modifiye
edici ilaç (DMARD) almış ve en az bir anti-TNF
tedaviyi tolere edememiş veya etkisizlik nedeniyle
kullanamamış hastalarda ABA tedavisi başlanmışır.
Çalışma grubundaki hastaların 5’i orta, 11’i de şiddetli hastalık aktivitesindedir. Altı aylık süre sonunda
ABA uygulanan hastaların 5’inde (%31.2) EULAR
etkinlik kriterlerine göre “tatmin edici” klinik yanıt
gözlenmiş; buna karşın 6 hastada (%37.5) etkisizlik
nedeniyle ilaç kesilmiştir. Hastalar yan etki açısından değerlendirildiklerinde, infüzyon reaksiyonuna
rastlanmamış buna karşın çeşitli yan etkiler rapor
edilmiştir. Bu yan etkilerden en sık gözlenenleri
dispne (7/16), halsizlik ve asteni (6/16) ve ciltte kuruluk (5/16) yakınmalarıdır. İki hastada enfeksiyon
ve nötropeni nedeniyle ilaca geçici olarak ara verilmiştir. Hasta grubunda herhangi bir tüberküloz veya
malinite vakasına rastlanmamıştır. Bu çalışmanın
Anti-TNF tedavilere yeterli yanıt vermeyen
romatoid artrit hastalarında abatacept
tedavisinin güvenlik ve etkinliği: 5 yıllık
izlem verileri
23
BioExPERT
ve orta şiddette psöriyazis (n=4) olarak bildirilmiştir.
Bu çalışmada elde edilen etkinlik ve güvenlik verileri
Tablo 1’de özetlenmiştir. Beşinci yıldaki verilere göre
hastaların %22.3’ünde remisyon, %36.9’unda düşük
hastalık aktivitesi, %62.5’inde HAQ skorunda iyileşme (≥0.5) belirlenmiştir. Çift kör dönemle karşılaştırıldığında 5. yıldaki ciddi yan etki, ciddi enfeksiyon,
otoimmün olaylar ve malinite gelişimi her iki dönemde
de benzer oranlardadır. ABA ile ilişkili en uzun süreli
çalışmalardan olan bu çalışmanın en çarpıcı sonuçlarından biri ilacın yan etki değil de etkisizlik nedeniyle
kesilmesidir. Etkisizlik nedeniyle tedavi kesimi hastaların %71’inde ilk 2 yılda ortaya çıkmıştır. Anti-TNF
çalışmalarındaki verilere bakıldığında bu çalışmadaki
ciddi enfeksiyon ve advers olay ile ilişkili insidans
oranları anti-TNF kullanan hastalardakinden daha düşük orandadır. Sonuç olarak anti-TNF yanıtsız RA hastalarında ABA tedavisi uzun dönemde etkin, güvenli ve
iyi tolere edilen bir tedavidir.
Birleşik Krallık’da metotreksat kullanımına
karşın aktif romatoid artrit hastalarında
abatacept ve metotreksat kombinasyonunun
diğer biyolojik tedavilerle dolaylı olarak
karşılaştırılması
Guyot ve arkadaşları MTX tedavisine yeterli yanıt vermeyen erişkin aktif RA hastalarında yaptıkları bu sistemik literatür taramasında temel olarak plasebo kontrollü
randomize ve çift kör çalışmaları gözden geçirmişlerdir (3). Burada tek başına MTX’a yanıt vermeyen ve
ABA+MTX tedavisi uygulanan hastalara ilişkin veriler
diğer uygun biyolojik ilaç (certolizumab, golimumab,
etanercept, adalimumab ve infliksimab) çalışmaların-
Cilt 3, Sayı 2
daki verilerle dolaylı olarak karşılaştırılmış, toplam 11
çalışma analiz edilmiştir. Birincil sonlanım noktası olarak 6. ayda bazale göre olan HAQ-DI skorunda klinik
anlamlı değişim (≥0.3) ve ACR yanıtları alınmıştır.
Bu çalışmada başlıktan da görüldüğü üzere etkinlik
ve fonksiyon açısından indirekt karşılaştırmalar yapılmıştır. Bulgulara göre ABAve MTX kullanan hastalarda HAQ skorundaki değişim ve ACR yanıtları plaseboya göre anlamlı oranda daha yüksektir. Öte yandan
bu parametreler diğer biyolojik tedavilerle görülenlere
benzer düzeylerdedir (Tablo 2). Sonuç olarak araştırmacılar ABA’nın etkinlik ve fonksiyonel iyileşme
açısından RA’da kullanılan diğer biyolojik ilaçlarla
benzer etkinliğe sahip olduğunu öne sürmüşlerdir.
Kronik Hepatit B’li romatoid artrit
hastalarında abatacept tedavisinin etkinlik
ve güvenilirliği
Kim ve arkadaşları retrospektif bir çalışmada kronik hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu olan ve ABA
kullanan RA hastalarını değerlendirmişlerdir (6). Primer sonlanım noktası olarak her vizitte DAS28ESH
skoru ve HBV reaktivasyonu ile ilişkili değişkenleri toplam 8 hastada (3E, 5K) araştırmışlardır (AST,
ALT, HBVDNA). Bu hastaların hepsi daha önceden
DMARD tedavisi (KS, HCQ, MTX, leflunomid, prednizolon) 3 tanesi ABA dışında başka biyolojik tedaviler almış hastalardı. ABA tedavisinin ortanca izlem
süresi 21 ay (3-33 ay) olup 4 hastaya tedavi öncesi
anti-viral profilaksi verilmiştir. Sonuçlara göre HBV
profilaksisi alanlarda viral reaktivasyon gözlenmemiş,
ancak bazale göre DAS28ESH skorlarında anlamlı
iyileşme görülmüştür. Profilaksi almayan 4 olguda
Tablo 1. Primer ve sekonder etkinlik sonuçları (İstatistik anlamlılık gösteren)
5. yıl sonuçları
ACR20, %
76.4
ACR50, %
51.8
ACR70, %
22
DAS28≤3.2, %
36.9
DAS28<2.6, %
22.3
HAQ-DI skorunda bazale göre ortalama değişim (%95 güven aralığı)
-0.57 (-0.69 ile -0.45)
HAQ-DI skorunda anlamlı azalma gösteren hasta oranı, %
62.5
SF-36 fiziksel komponentte bazale göre ortalama değişim (%95 güven aralığı)
7.34 (4.94 ile 9.74)
SF-36 mental komponentte bazale göre ortalama değişim (%95 güven aralığı)
6.42 (3.97 ile 8.87)
Ciddi advers olay 100 hasta yılında (%95 güven aralığı)
19.18 (16.1 ile 22.7)
Ciddi enfeksiyon 100 hasta yılında (%95 güven aralığı)
3.5 (2.4 ile 4.9)
Maliniteler 100 hasta yılında (%95 güven aralığı)
2.1 (1.3 ile 3.2)
24
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Tablo 2. ABA+MTX tedavisinin etkinlik ve fonksiyonel iyileşme açısından diğer tedavilerle dolaylı
olarak karşılaştırılması
HAQ-DI skorunda bazale
göre değişim (%95 güven
aralığı)
6. aydaki % değerler
ACR20
ACR50
ACR70
Plasebo
-0.27 (-0.30 ile -0.24)*
29*
12*
4*
Abatacept
-0.57 (-0.69 ile -0.43)
55
31
14
İnfliksimab
-0.46 (-0.62 ile -0.3)
52
26
14
Etanercept
-0.55 (-0.74 ile -0.36)
52
31
15
Adalimumab
-0.6 (-0.78 ile -0.43)
71
54
28
Golimumab
-0.61 (-0.85 ile -0.36)
61
34
16
Certolizumab pegol
-0.65 (-0.81 ile -0.5)
82
57
34
*Abatacept ve plasebo arasındaki istatistiki anlamlı farkı göstermektedir.
HBV reaktivasyonu gelişmiş, fakat bazale göre DAS28ESH skorunda iyileşme gözlenmemiştir. HBV reaktivasyon gelişmesi için ABA tedavi sonrası ortalama
10.5±11.4 ay süre geçmiştir. Hastalarda reaktivasyon
dışında başka bir yan etkiye rastlanmamıştır. Bu olgu
serisinden çıkan sonuç ABA tedavisinin kronik HBV
enfeksiyonu olan RA hastalarında antiviral profilaksi
ile birlikte uygulanabileceği yönündedir.
Romatoid artrit nedeniyle abatacept tedavisi
alan 3 hastada psöriyasiform döküntü
gözlenmesi
Konsta ve arkadaşlarının sunduğu bu vaka serisinde
RA nedeniyle ABA tedavisi uygulanan 3 hastada ortaya çıkan paradoksal psöriyazis yan etkisi tanımlanmıştır (7). Bahsedilen hastaların hiçbirinde psöriyazis
açısından kişisel veya aile öyküsü yoktur ve hiçbiri
psöriyazise iyi geldiği bilinen MTX, siklosporin veya
leflunomid gibi tedavileri almamaktadır. Bahsedilen
ilk vaka 63 yaşındaki bir kadın hasta olup ABA tedavisinin 9. ayında psöriyazis ile ilişkili tırnak lezyonları
ortaya çıkmıştır. Bu hastada daha önce adalimumab
tedavisi esnasında palmoplantar püstüloz (PPP) gelişim öyküsü olması çok ilginçtir. İkinci olgu 60 yaşında erkek hasta olup, bu hastada ABA tedavisinin 10.
ayında PPP gelişmiştir. Üçüncü olgu 62 yaşında erkek
hasta olup tedavinin 14. ayında baldır bölgesinde plak
tarzında psöriyatik lezyonlar ortaya çıkmıştır. Lezyonlar tüm olgularda hafif şiddette olup hastaların hiçbirinde ABA tedavisinin kesilmesine gerek kalmamış ve
sadece topikal steroidlerle tedavi edilmişlerdir. Sonuç
olarak bu çalışma yukarıda değerlendirilen Genovese
ve arkadaşlarının çalışmasıyla birlikte değerlendirildiğinde ABA tedavisinin otoimmüniteyi tetikleyici bir
özellik gösterdiğini düşündürmektedir.
İntravenöz abatacept tedavisinden subkutan
tedaviye geçen hastalarda ne oluyor? Faz
IIIb ATTUNE çalışmasının sonuçları
ATTUNE (Abatacept in subjecTs who swiTch from
intravenoUs to subcutaNeous thErapy) çalışmasında
Keystone ve arkadaşları RA tedavisi amacıyla infüzyonel ABA kullanan hastalarda subkutan (SC) forma
geçilmesi sonrası güvenlik, etkinlik ve immünojenisitede herhangi bir değişim olup olmadığını araştırmışlardır (5). AIM ve ATTAIN çalışmalarının uzun
süreli uzatma dönemlerinde ABA kullanmaya devam
eden (4 yıl ve üzeri) 123 hasta çalışmaya alınmıştır.
Son infüzyondan sonra SC tedaviye geçiş (125 mg/
hafta) 30 gün içerisinde yapılmıştır. Bu çalışmadaki
birincil sonlanım noktası infüzyondan SC tedaviye geçildikten 3 ay sonraki güvenlik yanıtları, ikincil amaç
da bu süredeki immünojenisite olarak planlanmıştır.
Etkinlik parametreleri 12. ayda değerlendirilmiştir. Üç
ay sonra çalışmadaki hasta sayısı 120’ye (%97.6), 12
ay sonra 112’ye (%91.1) inmiştir. On iki aylık süreçte
toplam 2 hastada (%1.6) injeksiyon yeri reaksiyonu
ortaya çıkmış; bunların hafif şiddettedir ve ilk 3 aylık
dönemde gözlenmiştir. Başka SC biyolojik ilaç tedavileri ile injeksiyon yeri reaksiyonlarının %3-19 oranında bildirildiği göz önüne alındığında bu çalışmadaki
rakamın makul sınırlarda yer aldığı kabul edilebilir.
İmmünojenisite açısından bakıldığında ilk 3 ayda hastaların %6.6’sında antikor saptanmış, bunun da 12.
ayda etkinlik parametrelerinde olumsuz bir duruma
yol açmadığı gözlenmiştir. Öte yandan 12 ay sonunda
hastaların %90 kadarının ilaçta kalmaları nedeniyle İV
infüzyon alan hastaların SC tedaviye sorunsuzca geçebileceği öne sürülmüştür. Tablo 3’de çalışmaya ilişkin
veriler özetlenmiş olup bu araştırmadan çıkan temel
sonuç infüzyonel ABA tedavisi alan RA hastalarında
25
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Tablo 3. İV tedaviden SC abatacept tedavisine geçilen RA hastalarında 3 ve 12. aylarda elde edilen
immünojenisite, etkinlik ve güvenlik verileri
3. ay
12. ay
Ciddi yan etki (n, %)
1 (0.8)
13 (10.6)
Yan etki nedeniyle ilaç kesimi (n, %)
1 (0.8)
4 (3.3)
İnjeksiyon yeri reaksiyonları (n, %)
İnfeksiyonlar (n, %)
Malinite (n, %)
Otoimmün olaylar (n, %)
ELISA ile antikor tespiti, (n, %)
Elektrokemilüminesans ile antikor tespiti, (n,%)
2 (1.6)
2 (1.6)
20 (16.3)
56 (45.5)
0
2 (1.6)
0
2 (1.6)
8/122 (6.6)
0
Ortalama DAS28CRP
3.44
Ortalama HAQ-DI
0.86
0.9
Düşük hastalık aktivitesi olan hastaların oranı, %
54.6
51.3
Remisyona giren hastaların oranı, %
38.7
39.8
haftalık SC tedaviye geçişin güvenlik kaygısına neden
olmadan oldukça iyi tolere edildiği yönündedir.
Subkutan abatacept uygulanan aktif
romatoid artritli erişkin hastalarda
ilacın kesilmesi ve sonrasında yeniden
uygulanmasının immünojenisite, etkinlik ve
güvenlik üzerine etkisi (Phase IIIb ALLOW
çalışması)
Kaine ve arkadaşları ALLOW (Evaluation of Abatacept Administered SubcutaneousLy in AduLts With
Active RheumatOid Arthritis: Impact of Withdrawal
and Reintroduction on Immunogenicity, Efficacy and
Safety) çalışması olarak adlandırılan bu faz III araştırmada MTX kullanan RA hastalarında haftalık SC ABA
uygulamasının geçici bir süre kesilmesinin immünojenisite, güvenlik ve etkinlik parameteleri üzerine etkilerini analiz etmişler (4). Toplam 36 hafta süren ve
167 hastanın alındığı bu çalışmada aktif RA hastalarına
önce 1. Dönem diye de adlandırılan 12 hafta boyunca
haftalık 125 mg SC ABA uygulaması yapılmıştır. Bu
süreden sonra hastalar 12 hafta süresince plasebo ve
ABA kollarına randomize edilmişler (2. Dönem) ve
sonraki 12 haftalık dönemde her iki gruptaki hastaların
hepsi ABA almışlardır (3. Dönem). Birincil sonlanım
noktası 6. aydaki (2. Dönem sonu) immünojenisite ve
güvenlik, sekonder sonlanım noktası ise 9. aydaki (3.
Dönem sonu) immünojenisite, güvenlik ve etkinlik
verileri olarak alınmıştır. İmmünojenisite açısından
ELİSA ve elektrokemiluminesans (ECL) ile ABA ve
CTLA4’e yönelik antikor gelişimi ölçülmüştür. Çalışma sonuçlarına göre ilacın kesilip tekrar uygulanma26
3.48
sı sonrasında ortaya çıkan antikorlar plasebo ve ABA
gruplarında benzer oranlardadır. Öte yandan ABA
tedavisinin 3 ay kesilip tekrar başlanması sonucunda
immünojenisite %3’den az olguda ortaya çıkmaktadır.
Toplam 2 tane injeksiyon yeri reaksiyonu tanımlanmıştır; bunların her ikisi de ilk dönemde ortaya çıkmıştır.
Kesilip tekrar başlanan hastalarda bu açıdan artış gözlenmemişir. İnfeksiyon sıklığı dönem 2 ve 3’de benzerdir. En sık enfeksiyonlar dönem 2’de vajinal; dönem
3’de ise üriner sistem, üst solunum yolu enfeksiyonları, larenjit ve flu olarak raporlanmıştır. Toplam 2 ciddi
enfeksiyon (sellülit ve salmonella gastroenteriti) bildirilmiş olup bunların ikisi de Dönem 1’de görülmüştür.
ABA’nın kesilme döneminde hastalık aktivitesinde
artma raporlanmış; ancak ilacın tekrar uygulanması
ile etkinliğin sürekli tedavi alan hastalardakine benzer
oranlara çıktığı bildirilmiştir. Sonuç olarak ADA tedavisinin kesilip tekrar başlanması iyi tolere edilmekte,
immünojenisitede artışa neden olmamakta ve etkinliğe
negatif yansıması olmamaktadır.
Kaynaklar
1. Cortejoso-Fernandez L, Romero-Jimenez MR, Pernia-Lopez MS, Montoro-Alvarez M, Sanjurjo-Saez M. Effectiveness and safety of abatacept in moderate to severe rheumatoid arthritis. J Pharm Pharm Sci. 2012; 15(1):46-51.
2. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le Bars M, Aranda R,
Elegbe A, et al. Longterm safety and efficacy of abatacept
through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor
inhibitor therapy. J Rheumatol. 2012 Aug; 39(8):1546-1554.
3. Guyot P, Taylor PC, Christensen R, Pericleous L, Drost P,
Eijgelshoven I, et al. Indirect treatment comparison of abatacept with methotrexate versus other biologic agents for active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy in the
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
United kingdom. J Rheumatol. 2012 Jun; 39(6):1198-1206.
4. Kaine J, Gladstein G, Strusberg I, Robles M, Louw I, Gujrathi S, et al. Evaluation of abatacept administered subcutaneously in adults with active rheumatoid arthritis: impact
of withdrawal and reintroduction on immunogenicity, efficacy and safety (phase Iiib ALLOW study). Ann Rheum Dis.
2012 Jan; 71(1):38-44.
5. Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, Elizondo MG, et al. Abatacept in subjects who switch
from intravenous to subcutaneous therapy: results from
the phase IIIb ATTUNE study. Ann Rheum Dis. 2012 Jun;
71(6):857-861.
6. Kim PS, Ho GY, Prete PE, Furst DE. Safety and efficacy of
abatacept in eight rheumatoid arthritis patients with chronic hepatitis B. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Aug;
64(8):1265-1268.
7. Konsta M, Rallis E, Karameris A, Stratigos A, Sfikakis
PP, Iliopoulos A. Psoriasiform lesions appearing in three
patients with rheumatoid arthritis during therapeutic administration of abatacept, a selective inhibitor of T-cell
costimulation. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Feb;
26(2):257-258.
Doç. Dr. Umut Kalyoncu
Romatoid Artrit Tedavisinde Rituksimab ve Tocilizumab
Romatoid artrit (RA) tedavisinde ilk kullanıma giren
anti-tümör nekrosis faktör (TNF) ajanlardan sonra birçok farklı etki mekanizmasında biyolojik ajan
geliştirilmiş ve kullanıma girmiştir. Halen RA hastalarının yaklaşık %40’ı hastalık düzenleyici ilaçlara
(DMARD) ve/veya anti-TNF’lere dirençlidir. IL-6
blokeri tocilizumab (TCZ) ve B hücre blokeri rituksimab (RTX) RA’da son zamanlarda geliştirilen etkili
tedavi seçenekleridir. Bu derlemede RA tedavisindeki önemli tedavi seçeneklerinin 2012 yılı içerisindeki
önemli yayınları gözden geçirilecektir.
2012 yılında RTX’ın etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili uzun dönem veriler ve kayıt sistemlerinden önemli
çalışmalar yayınlanmıştır. Bu derlemede önemli görülen çalışmalardan kısaca bahsedilecektir. 2006 yılında anti-TNF ilaçlara dirençli aktif RA hastalarında
RTX+metotreksatın (MTX) etkinliği faz III REFLEX
çalışmasında (Randomized Evaluation of Long-Term
Efficacy of Rituximab in RA) gösterilmişti. Bu çalışmanın 5. yıl sonuçları 2012 yılında yayınlanmıştır (1).
REFLEX çalışmasında başlangıçta 480 hastaya RTX
verilmiştir, 5 yıllık takip sonucunda 2. kür 317, 3. kür
259, 4. kür 195 ve 5. kür 122 hastaya uygulanmıştır.
Etkinlik açısından değerlendirildiğinde 1. kürden sonra elde edilen ACR 50 yanıtı (%31) sonraki kürlerde
de korunmuş hatta bir miktar artmıştır (%41-48 arası).
DAS-28 düşük hastalık aktivitesi 1. kürde %17 hastada sağlanırken, sonraki kürlerde de %26-35 hastada
düşük hastalık aktivitesine ulaşılmıştır. Benzer iyilik
halinin fonksiyonel iyileşmede de devam ettiği görülmüştür. Radyolojik progresyonun değerlendirilebildiği 105 RTX hastasında plaseboya göre 5. yılda daha
az radyolojik ilerleme olduğu saptanmıştır. Beş yıllık
süreçte 1768 hasta-yılı takip sağlanmıştır ve ciddi
yan etki görülmesi sıklığı 22/100 hasta-yılıdır. Ciddi
enfeksiyon sıklığı 5.6/100 hasta-yılında saptanmıştır.
Ciddi yan etki ilk 1 yıl, ciddi enfeksiyon ise ilk 2 yıl
içerisinde yüksektir, daha sonraki yıllarda azalma göstermektedir. Ciddi fırsatçı enfeksiyonlar çok nadirdir
ve tüberküloz saptanmamıştır. Bu sonuçlar RTX’ın
uzun dönemde etkili ve güvenilir olduğunu göstermekle birlikte şu durum da akılda tutulmalıdır: İlk
kürde 480 hasta RTX almışken devam eden takipte bu
sayı azalmış ve 5. kürde 122 hastaya (%25) kadar düşmüştür. Bu nedenle sonuçları ilaca devam eden hasta
grubu açısından yorumlamak daha sağlıklı olacaktır.
2011 yılında erken RA’da MTX naiv hasta grubunda RTX ve MTX’ın eklem hasarını belirgin engellediği IMAGE çalışmasının 1. yıl sonuçlarında gösterilmiştir. Bu çalışmanın birinci kolunda plasebo+MTX
(233 hasta), ikinci kolda RTX 2x500 mg+MTX (239
hasta) ve üçüncü kolda RTX 2x1000 mg+MTX (244
hasta) bulunmaktadır. Hastaların %80’inde ikinci yıl
sonuçlarına erişilebilmiştir (2). Buna göre ikinci yılın sonunda RTX grubunda hem 2x500 mg hem de
2x1000 mg grubunda total Sharp skorunda, erozyon
skorunda ve eklem aralığında daralmada plaseboya
göre anlamlı daha az kötüleşme görülmüştür. Çalışma dizaynının gücü RTX 1000 mg ve 500 mg’ı ayırt
etmek için oluşturulmamakla birlikte tüm parametrelerde RTX 2x1000 mg ile sayısal olarak daha iyi
sonuçlara ulaşılmıştır. Bu çalışmada saptanan önemli
sonuçlardan birisi de mevcut radyolojik progresyonun
ilk 6 ay içerisinde görüldüğü daha sonra ek progresyon olmadığıdır. Bu çalışma aynı zamanda MTX naiv
erken aktif RA hastalarında RTX ve MTX kombinasyonun oldukça iyi klinik cevaba neden olduğunu da
göstermektedir (ACR-70 cevabı %40, EULAR iyi ce27
BioExPERT
vabı %48, DAS-28 remisyon %32, HAQ’da 0.22’lik
azalma %86).
IMAGE çalışmasının ilk yıl sonuçlarında radyografik progresyonun yalnızca RTX 2x1000 mg dozunda
engellenmesi buna karşılık klinik etkinlik sonuçlarının
2x1000 mg ve 2x500 mg dozlarında benzer olması nedeniyle IMAGE çalışmasını yapan grup, 9 RA hastasını içeren açık uçlu bir çalışma planlamışlardır (3).
Bu çalışmaya anti-TNF dirençli olup 2x1000 mg RTX
sonrası orta-iyi EULAR cevabı gözlenen hastalar dahil
edilmiştir. İlk yükleme tedavisinden sonra 6 ay geçmiş
ve DAS-28>2.6 olan hastalara 1x1000 mg RTX verilmiştir. Hastalar 48 ay takip edilmiştir ve ayda bir
DAS-28 değerleri ölçülmüştür. Eğer takipte DAS-28
sokuru 2.6 üzerine çıkmış ve son tedaviden itibaren 24
hafta geçmişse idamede 1x1000 mg RTX verilmiştir.
Kırk sekiz ayın sonunda iyi DAS-28 cevabının devam
ettiği ve radyolojik progresyonun durduğu saptanmıştır. Bu küçük hasta gruplu çalışma sonuçları ileride
yapılacak büyük çalışmalar için bir erken-çalışma olarak düşünülebilir; eğer bu sonuçlar büyük hasta gruplu
çalışmalarla doğrulanırsa 2x1000 mg RTX başlangıç
tedavisinden sonra idamede 1x1000 mg RTX ile hastalar takip edilebilir. Böylece cost-efektif bir yaklaşım
sağlanabilir.
RTX’in sağladığı iyi radyolojik cevabın patogenezini açıklayacak bir çalışma Boumans MJH ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (4). Bu çalışmada
28 RA hastasına RTX verilmiş ve tedavi öncesi ve
16. haftada sinoviyal doku örneklemesi yapılmıştır.
Sonuçta osteoklastogeneziste önemli olan RANK/
RANKL/osteoprotegerin sisteminde bazı önemli değişiklikler olduğu saptanmıştır. Sinovyumda RANK
(+) osteoklast prekürsörlerinde %99, RANKL ekspresyonunda %37 oranında azalma olduğu tekrar eden
biyopsilerde ortaya konulmuştur. Ancak sinoviyal osteoprotegerinde değişme olmamıştır. RANK/RANKL/
osteoprotegerin sistemindeki değişiklik ile total Sharp
skorundaki değişme arasında bir ilişki saptanmamıştır.
Bu sonuçlar B hücreleri ile RANK/RANKL/osteoprotegerin sistemi arasındaki ilişkiyi ve RTX’in bu sisteme olumlu katkısını ortaya koymaktadır.
RA’da yapılan randomize kontrollü çalışmalarda
(RKÇ) RTX tek başına veya MTX ile kombine olarak kullanılmaktadır. Oysa MTX’ın bazı hastalarda
tolere edilemediği de bir gerçektir. Gerçek hayatta
RTX ile birlikte kullanılacak diğer DMARD’lar ile
ilgili CERERRA çalışması (European Collaborative
Registries for the Evaluation of Rituximab in Rheumatoid Arthritis) dizayn edilmiştir (5). Burada 11
Avrupa ülkesinde araştırmacı insiyatifinde, endüstri
28
Cilt 3, Sayı 2
destekli olarak RTX+MTX veya leflunomid kullanan
hastaların başlangıç 3, 6, 9 ve 12. aydaki etkinlik parametreleri değerlendirilmiştir. RTX tek başına (505
hasta), RTX+MTX (1195 hasta) ve MTX+leflunomid
(177 hasta) verileri hesaba katılmıştır. Çok değişkenli
analizde gruplar arasında fark iki durumda ortaya çıkmıştır; birincisi anti-CCP pozitifliği [Odds Ratio 2.2
(1.1-4.2)] ve ikincisi leflunomid kullanımıdır [Odds
Ratio 2.8 (1.0-7.9)]. Yan etkiler açısından da gruplar
arasında fark saptanmamıştır. Leflunomidin B hücreleri üzerine olan etkisi nedeniyle RTX ile birlikte kullanımının sinerjistik etki yaratabileceği düşünülmüştür. Bu gözlemsel takip çalışması RTX+leflunomid
kombinasyonun, RTX tek başına veya RTX+MTX
kombinasyonuna göre iyi bir alternatif olabileceğini
düşündürmektedir. Ancak bu değerlendirmeyi yaparken şu da akılda tutulmalıdır; leflunomid kullanılan
hastalar büyük oranda MTX’ı tolere edemeyen veya
yan etki oluşturan hastalardır. Bu nedenle bu çalışmada seçim bias olmuş olabilir. Bu nedenle RTX ve leflunomid kombinasyonu daha etkilidir demeden önce
RKÇ’ya gereksinim vardır.
Biyolojik kayıt sistemleri günlük hayatı yansıtması
açısından önemli veri kaynaklarımızdan birisidir. BSRBR kayıt sistemi (British Society for Rheumatology
Biologics Register) İngiltere biyolojik kayıt sistemidir.
RTX’in 6 aylık etkinliğini değerlendirmek amacıyla
540 anti-TNF dirençli ve 106 anti-TNF naiv hastanın
verileri bu kayıt sisteminde değerlendirilmiştir (6).
Anti-TNF dirençli grupta EULAR orta/iyi cevap oranı
%58 hastada saptanmıştır, RTX’in bu konudaki faz III
çalışması olan REFLEX’de bu oran %65’dir. Aradaki
bu farkı çalışmaya alma kriterleriyle açıklamak mümkündür, REFLEX çalışmasında başlangıç DAS-28
skoru 6.9 ± 1.0, bu gözlemsel kohortta 6.2 ± 1.2’dir.
Bu kayıt sistemindeki en önemli bulgu anti-TNF naiv
ve anti-TNF dirençli grup arasında saptanmıştır. Tek
değişkenli analizlerde DAS-28’de ortalama azalma,
EULAR cevap ve remisyon oranları anti-TNF naiv
hasta grubunda daha iyi olmakla birlikte, düzeltilmiş
propensite analizinde anti-TNF naiv ve anti-TNF dirençli grup arasında fark saptanmamıştır. Gerçek hayatı yansıtması açısından bu sonucun dikkate alınmasında fayda vardır.
RTX’in seropozitif (RF ve/veya anti-CCP pozitif)
hasta grubunda daha etkili olması B hücre blokeri
olması açısından akla yatkındır. Gerçekten de RTX
ile ilgili 4 RKÇ’nın (IMAGE, REFLEX, DANCER,
SERENE) meta-analiz sonuçları yayınlanmıştır (7).
1416 RTX ve 761 plasebo kullanan grupta seropozitifliğe göre bazı etkinlik farklılıkları olduğu ortaya
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
konulmuştur. Bu hasta grubunun %88-89’u seropozitiftir. RTX kullanan seropozitif grupta negatiflere göre
ortalama DAS-28 azalması 0.35 (0.12-0.58) daha iyidir, plaseboda ise benzer fark saptanmamıştır. Yüksek
HAQ skoru olanlarda DAS-28 azalması daha da belirgindir, ortalama 0.51 (0.18-0.89). RF veya anti-CCP
pozitifliği açısından etkinlik farkı ortaya konulmamıştır. Bu sonuçlara göre RTX seropozitif ve seronegatif
grupta etkilidir; ancak seropozitif grupta orta düzeyde
daha etkilidir. Fakat bu sonuçları değerlendirirken şu
da akılda tutulmalıdır: Seropozitiflik RF veya anti-CCP’ye göre yapılmıştır, belki de ileride saptanacak
başka biyo-belirteçlerle seronegatif olarak tanımlanan
grup seropozitife dönecek olabilir.
RA’da RTX etkinliğini belirleyecek seropozitiflik
dışında başka belirteçler üzerinde de durulmaktadır.
Bunlardan birisi Fcγ receptör IIIA polimorfizmidir.
SMART çalışması 224 RA hastasında 2 yıllık, çok
merkezli, randomize açık uçlu RTX’in etkinlik ve tolerabilitesini test eden bir çalışmadır (8). Bu çalışmada
111 hastada FCGR3A-158V/F polimorfizmine de bakılmıştır. Bu polimorfizmin FcγRIIIA (CD16) ekspresyonu ve RTX ilişkili sitotoksisite üzerinde rol oynadığı düşünülmektedir. Sonuçta çok değişkenli analizde
FCGR3A-158V alleli taşıyor olmak RTX’e cevapla
ilişkili bulunmuştur [Odds Ratio 3.8 (1.2-11.7)]. Daha
önceleri non-Hodgkin lenfoma hastaları ve HCV ilişkili kriyoglobülinemi hastalarında da bu polimorfizmin RTX cevabıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu
sonuçlar eğer doğrulanırsa tedavinin kişileştirilmesi
açısından yol gösterici olabileceği düşünülmelidir.
Modern Tıp’ta ileride “kişileştirilmiş tedavi yaklaşımı” üzerinde daha fazla durulacağı söylenebilir.
Kişileştirilmiş tedaviyle ilgili bir çalışma da sigara
içiciliği ve RTX cevabı arasında ortaya konulmuştur.
RTX kullanan 150 RA hastasında cevap ve seropozitiflik yanında sigara içme durumu da değerlendirilmiştir
(9). Altı ayın sonunda genel olarak RTX’e cevap veren
hasta oranı %57 bulunmuştur. RF ve anti-CCP pozitifliği ve cevap olasılığı daha önceki çalışmalarla benzerdir. İlginç olarak bu çalışmada hiç sigara içmemişlerde
cevap %98, daha önce sigara içip bırakmışlarda %61
ve halen sigara içenlerde %20 oranında saptanmıştır.
Bu sonuçların başka çalışmalarla da doğrulanması
halinde RTX gibi pahalı bir biyolojik tedaviyi uygulayacağımız hastalarda sigara durumuna göre tedavinin
kişileştirilmesi akla yatkın gibi görülmektedir.
RTX’in RA’da kullanıma girmesi bir anti-TNF
ilaca dirençli hasta grubunda RTX’in etkinliğinin
gösterilmesiyle olmuştur. Öte yandan bir anti-TNF’ye
dirençli RA hastasında anti-TNF’ler arasında değişim
de bir başka tedavi yaklaşımıdır. Bir anti-TNF ilaca
dirençli hasta grubunda bir diğer anti-TNF’ye mi yoksa RTX’e mi geçilmesi konusunda 2012 yılında biri
gözlemsel, biri de biyolojik kayıt sistemlerinden olmak üzere iki kanıt gelmiştir. MIRAR çalışması İspanya’da 100 merkezde yürütülen, 3 yıllık prospektif,
gözlemsel bir çalışmadır (10). Bu çalışmada en az 1
anti-TNF dirençli 1124 RA hastasından 591’i RTX,
533’ü bir başka anti-TNF kullanmıştır. Altıncı ayda
RTX grubunda iyi EULAR cevabının, anti-TNF’ye
göre kısmen daha iyi olduğu görülmüştür (%59 vs
%45, p=0.025), ancak bu fark 9 ve 12. aylarda ortadan
kalkmıştır. Anti-TNF’ler açısından da bir fark vardır,
özellikle monoklonal antikor kullananlarla RTX alanlar arasındaki fark daha belirgin bulunmuştur. Ancak
bu çalışmanın sonuçlarını değerlendirirken çalışmanın
başlangıç özellikleri üzerinde de durulması gerekmektedir. Hastalık süresi, eklem dışı tutulumlar, daha önce
kullanılan anti-TNF sayısı, 2 ve üzerinde DMARD
kullanan hasta yüzdesi ve başlangıç DAS-28 ortalaması açısından RTX kullanan hastalar daha ağır hastalık grubunu oluşturmaktadır. Her ne kadar düzeltilmiş
analizlerde seçim bias’ı açısından fark olmadığı belirtilse de bu çalışmanın sonuçlarını değerlendirirken
hastalık gruplarının başlangıç özellikleri arasındaki
farklar dikkate alınmalıdır. BSRBR biyolojik kayıt
sistemi de yukarıdaki soruya yanıtı araştırmıştır (11);
387 RTX ve 941 anti-TNF hastasının değerlendirildiği bu kayıt sisteminde çok değişkenli analizde bir
anti-TNF’den RTX’e geçilmesi bir diğer anti-TNF’ye
geçilmesine göre daha etkili bulunmuştur [EULAR
cevap verme için Odds Ratio: 1.31 (1.02-1.69), HAQ
skorunda minimal anlamlı azalma için Odds Ratio:
1.49 (1.07-2.08)]. Ancak MIRAR çalışmasına benzer
şekilde bu kayıt sistemine giren hastaların başlangıç
özellikleri arasında da fark saptanmıştır. Yaş, komorbiditeler, hassas eklem sayısı, global sağlık skoru,
DAS-28 skoru, ilk anti-TNF kesilme nedenleri ve ilk
kesilen anti-TNF açısından gruplar arasında anlamlı
farklar vardır. Bu nedenle sonuçlar değerlendirilirken
bu farklar göz önüne alınmalıdır.
RTX’in uzun dönemli yan etki takip sonuçları da
yayınlanmıştır (12). Sekiz RKÇ ve iki uzun dönemli
uzatma çalışmalarından elde edilen sonuçlar şu şekildedir: 3194 RTX hastası, en fazla 17 kür ve 9.5 yıllık takipte, 11.962 hasta yılı takip sağlanmıştır. Bu
hastaların 637’si (%20) 5 yıldan uzun süreli takip
edilmiştir. Tüm hasta grubu, 5 yıldan uzun süreli takip edilen hastalar ve plasebo+MTX alan hastaların
başlangıç özellikleri arasında fark saptanmamıştır.
Sonuçta tüm RTX grubunda, >5 yıl RTX grubunda
29
BioExPERT
ve plasebo+MTX gruplarında ciddi yan etkiler 100
hasta yılı başına (14.4, 14.3, 13.8), ciddi enfeksiyon
(3.94, 3.26, 3.79) olarak gözlenmiş ve gruplar arasında fark saptanmamıştır. Immünglobülin G düzeyinde
(IgM’de değil) normal düzeylere göre düşüklük olan
hasta grubunda ciddi enfeksiyon sıklığında bir miktar
artış görülmektedir (9.13/100 hasta-yılı vs 3.72/100
hasta yılı). Ciddi enfeksiyon görülme sıklığı (3.94/100
hasta-yılı) diğer biyolojik ajanlarla benzer oranlardadır
(3.0-5.2/100 hasta-yılı). Malinitelerde bir artış saptanmamıştır. Progresif multifokal lökoensefalopati rapor
edilmemiştir ve fırsatçı enfeksiyonlar oldukça nadirdir.
Anti-TNF’ler sonrasında beklenmedik şekilde ortaya çıkan psöriyazis bilinen bir yan etkidir. RTX kullanan hastalardan sonra psöriyazisin tetiklenmesi de
araştırılmıştır. Fransa’da AIR veri tabanı (AutoImmunity and Rituximab) 2006 yılından beri bu verileri kaydetmektedir (13). Sonuçta 1964 RTX kullanan hastanın 2’sinde yeni ortaya çıkan psöriyazis saptanmış.
Yeni psöriyazis ortaya çıkması 1.04/1000 hasta-yılı
olarak hesaplanmıştır. Bu veri tabanında RTX alan
RA hastalarının 132’sinde önceden psöriyazis öyküsü
bulunmaktaymış. Bu hastaların 5’inde psöryatik deri
lezyonlarında alevlenme görülmüş. Bu çalışmada psöriyazisin raporlanmamış olması olasıdır ve sonuçlar
yorumlanırken bu durum akılda tutulmalıdır. Yine de
RTX sonrasında anti-TNF’lere benzer şekilde artmış
bir psöriyazis sıklığından bu çalışmada söz edilmesi
şu aşamada mümkün değildir.
Romatoid artrit tedavisinde Tocilizumab
ACT-SURE çalışması 8 mg/kg/ay TCZ’nin etkinliğinin değerlendirilmesi amacıyla dizayn edilmiştir (14).
Bu çalışmaya DMARD dirençli ve/veya DMARD +
anti-TNF dirençli RA hastaları alınmıştır. Çalışmanın
en önemli özelliği “günlük romatoloji pratiğini” en
fazla yansıtması amaçlanarak TCZ ile birlikte kullanılacak diğer ilaçlara en az düzeyde müdahale edilmiş
olmasıdır. Sonuçta 25 ülkeden 264 merkezde yapılmış bu faz 3b, açık uçlu, tek kol çalışmaya anti-TNF
naiv (976), anti-TNF daha önce kullanmış (298) ve
anti-TNF yeni kesilmiş (407) olan toplam 1681 RA
hastası alınmış ve tedavi sonuçları 24. haftada değerlendirilmiştir. İlginç olarak diğer çalışmalarda genelde
sekonder ölçütler olarak planlanan yan etki ve ciddi
yan etki insidansı bu çalışmanın primer son noktasıdır. Hastaların %12.8’i 24 haftayı tamamlayamamıştır, bunların %5.1’inde ilacın kesilmesinin nedeni
yan etkilerdir (%1.1’de ilaç kesilme sebebi enfeksiyondur). Dört ölüm görülmüştür (1 streptokok sepsisi, 2 kardiyak arrest, 1 aort diseksiyonu). Hastaların
30
Cilt 3, Sayı 2
%7.8’inde ciddi yan etki gözlenmiştir (%56.1’ı, TCZ
ile ilişkili bulunmamıştır). Ciddi enfeksiyon hastaların
%2.1’inde ortaya çıkmıştır; anti-TNF-naiv hastalarda
bu yan etki daha az görülmüştür. Transaminazlarda 3
kat ve üstünde yükselme %3.3, mutlak nötrofil sayısının 2000 ve altında olması %33.5 hastada belirlenmiştir. Sadece bir hastada mutlak nötrofil sayısı 500’ün
altına düşmüş, ancak bu hastada ciddi enfeksiyon görülmemiştir. Yirmi dördüncü haftada klinik olarak anlamlı ACR-50 yanıt oranları anti-TNF naiv, anti-TNF
önce kullanılmış ve anti-TNF yeni kesilmiş hastalarda
sırasıyla %51.9, %35.2 ve %42.3 olarak gerçekleşmiştir. DAS-28 remisyon oranları ise anti-TNF naiv,
anti-TNF önce kullanılmış ve anti-TNF yeni kesilmiş
hastalarda sırasıyla %61.6, %48.5 ve %50.4 oranında
elde edilmiştir. EULAR orta-iyi cevap oranları da sırasıyla %86.1, %79.9 ve %79.6 hastada sağlanmıştır.
Genel olarak HAQ-DI azalma ortalaması 0.57’dir. Bu
çalışmanın birkaç önemli sonucu vardır. Birincisi birçok hasta efektif dozda bir veya daha fazla DMARD
almaktadır ve bu sayede belirgin etkinlik oranları sağlanmıştır. Yan etkilerde de anlamlı bir artış görülmemiştir. Anti-TNF temizlenme süresi olan ve olmayan
hastalarda yan etki açısından fark bulunmaması da
TCZ başlamadan önce anti-TNF temizlenmesini beklemenin gerekmediği şeklinde yorumlanmalıdır. Bir
beklenen sonuç da anti-TNF naiv hastalarda TCZ’nin
anti-TNF dirençli hastalara göre daha iyi olduğudur.
MTX monoterapisi RA tedavisinin başlangıcında
birçok romatoloji uzmanı tarafından önerilmektedir.
On iki hafta süreyle 15 mg/hafta metotreksat kullanmasına rağmen dirençli hasta grubunda TCZ tedavi
seçeneği çift kör plasebo kontrollü 24 haftalık ACTRAY çalışmasında test edilmiştir (15). Bu çalışmada
aktif hastalık durumu DAS-28 (ESH) >4.4 olarak
kabul edilmiştir. Genelde DAS-28’in 5.1 ve üzeri olması aktif hastalık kabul edildiği akılda tutulmalıdır.
Hastaların bir grubuna TCZ 8 mg/kg 4 haftada bir
ve MTX (279 hasta), diğer gruba ise TCZ ve plasebo (277 hasta) verilmiştir. 10 mg ve altı steroid dozu
(hastaların yaklaşık yarısı kullanmıştır) veya NSAİ
kullanımına izin verilmiştir, dozların çalışma süresince değiştirilmemesi istenmiştir. Yirmi dördüncü haftada etkinlik parametreleri açısından gruplar arasında
fark saptanmamıştır (DAS-28 remisyon %40.4’e karşı
%34.8, EULAR orta/iyi cevap %89.5’e karşı %86.2,
ACR-50 cevap %45.5’e karşı %40.2, radyolojik progresyon olmayan hasta yüzdesi %90.6’ya karşı %87.3).
Ancak ALT düzeyinde 3 kat ve üzerinde yükselme
TCZ+MTX kullanan hastaların %7.7’sinde, TCZ ve
plasebo alan hastaların ise %1.2’sinde görülmüştür.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Bu çalışmanın sonuçlarına göre MTX’a dirençli RA
hastalarında TCZ monoterapisi etkili ve daha güvenilir görülmektedir. Şu da akılda tutulmalıdır ki, bu hasta grubunda MTX zaten dirençlidir, bu nedenle TCZ +
MTX grubunda MTX’in ek bir yararı olmaması buna
bağlı olabilir.
ROSE çalışması (Rapid Onset and Systemic Efficacy) (16) DMARD dirençli orta-ciddi hastalık aktivitesi olan RA hastalarında TCZ etkinliğini gösteren
randomize kontrollü 24 haftalık bir çalışmadır. Çalışma grubu TCZ 8 mg/kg+DMARD (409 hasta) vs plasebo+DMARD’dan (205 hasta) oluşmuştur. TCZ’nin
klinik etkinliği benzer hasta gruplarında daha önce gösterilmiştir. Nitekim bu çalışmada da primer son nokta
olarak alınan ACR-50 yanıt oranı dahil olmak üzere
tüm klinik aktivite parametrelerinde TCZ, plaseboya
üstün bulunmuştur. Bu çalışmayı orijinal yapan çalışma dizaynındaki ilk değerlendirme süresindedir. TCZ
grubunda 40, plasebo grubunda ise 22 hastada 7. günde
hastalık aktiviteleri değerlendirilmiştir. Sonuçta 7. günde TCZ alan hastalarda plaseboya göre CRP ve ESH
düzeyindeki azalma, hasta global hastalık aktivitesi,
hasta global ağrı skorunda ve DAS-28 skorunda anlamlı iyileşme saptanmıştır. Ancak şiş ve hassas eklem
sayısı ve doktor global değerlendirmede fark gözlenmemiştir. Bu çalışma TCZ’nin erken dönemde etkisinin
başladığını göstermesi yanında ilk değişikliklerin doktor kökenli ölçütlerden ziyade hasta kökenli ölçütlerde
ortaya çıktığını da göstermesi açısından ilginçtir.
TCZ’nin etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili yakın zamanda yapılmış önemli çalışmaların bazı alt analizleri
2012 yılı içerisinde yayınlanmıştır. Bu çalışmalardan
birisi RADIATE (Research on Tocilizumab Determining Efficacy after Anti-TNF Failures) çalışmasıdır
(17). Hasta temelli ölçümler (patient reported outcomes, PROs) son dönemlerde romatolojide popüler
olan konulardan birisidir. RADIATE çalışmasında bir
veya daha fazla anti-TNF’ye dirençli hastalara plasebo (158 hasta), TCZ 4 mg/kg (161 hasta) veya 8 mg/
kg (170 hasta) verilmiştir ve etkinlik verileri daha
önce yayınlanmıştır. Bu alt analizde TCZ’nin PROs
üzerindeki etkinliği değerlendirilmiştir. Buna göre 24.
haftanın sonunda kontrol grubu, 4 mg/kg ve 8 mg/kg
TCZ’nin etkinliği sırasıyla şöyledir; hasta ağrı VAS
ortalama değişimi (-8.6, -21.0 ve -32.5), hasta global
değerlendirmesinde ortalama değişim (-15.4, -25.4 ve
-32.8), HAQ (-0.05, -0.31 ve -0.39), FACIT-yorgunluk skoru (4.22, 6.66 ve 8.83), SF-36 fiziksel komponent (2.22, 7.09 ve 8.02). Minimum klinik anlamlı
değişimler açısından da TCZ 8 mg/kg kontrol grubuna
göre daha etkili bulunmuştur (ağrı VAS %82’e karşı
%47, hasta global değerlendirme %81’e karşı %56,
HAQ %66’ya karşı %32, FACIT-yorgunluk %66’ya
karşı %55, SF-36 fiziksel komponent %68’e karşı
%38). Sonuç olarak; anti-TNF’ye dirençli hastalarda
hasta ölçüm parametreleri ve yaşam kalitesini düzeltmede TCZ etkilidir.
TCZ ile ilgili ikinci alt analiz LITHE çalışmasının
post-hoc analizidir (18). RA’da uzun zamandır kabul
edilen görüşe göre radyolojik ilerleme ile hastalık aktivitesi koreledir. Hastalık aktivitesi ne kadar iyi baskılanırsa radyolojik ilerleme de o kadar iyi kontrol altına alınır. Bu çalışmada plasebo, TCZ 4 mg ve TCZ 8
mg sonrasında bazal ve 1 yıl sonraki Genant-modifiye
Sharp skoru hesaplanmıştır. Beklendiği üzere plasebo
grubunda, aktif tedavi kollarındaki TCZ dozundan bağımsız olarak daha fazla radyolojik progresyon gelişmiştir. Bu alt analizde saptanan ilginç ve beklenmeyen
sonuç şudur: TCZ sonrasında hastalık aktivitesi (CRP
ve şiş eklem sayısı açısından) düşük ve yüksek olan
hasta gruplarında radyolojik progresyon açısından
fark gözlenmemiştir. Sonuçta hastalık aktivitesinden
bağımsız olarak TCZ tedavisi ile radyolojik ilerlemenin engellenebileceği saptanmıştır. Patogenetik olarak
bu durum şu şekilde açıklanmıştır. IL-6 osteoklastogenezis için major sitokinlerden birisidir. Bu sitokinin
blokajı, hastalık aktivitesini kontrol altına alamasa da
kıkırdak ve kemik yıkımını engelliyor olabilir.
RA’da TCZ tedavisi patogenez hakkında da bazı ek
bilgiler edinmemizi sağlamıştır. IL-6 ve IL-6R kompleksi lökosit migrasyonu ve aktivasyonunda rol oynamaktadır. IL-6 aynı zamanda myeloid serinin farklılaşmasında da önemlidir. Antijen prezentasyonunda
önemli hücrelerden birisi olan dendritik hücreler inflame RA sinovyumunda bol miktarda bulunmaktadır.
Dendritik hücreler myeloid (mDC) ve plazmositoid
(pDC) olarak ikiye ayrılmaktadır. RA’da mDC ile hastalık aktivitesi arasındaki ilişki daha önce gösterilmiştir. 45 RA ve 17 sağlıklı kontrol hastasının periferik
kanlarında DC sayısına bakıldığında ilginç olarak sağlıklı kontrole göre daha az mDC ve pDC saptanmıştır
(19). TCZ tedavisinden 12 hafta sonra, tedavi yanıtı
iyi olan hasta grubunda mDC hücre sayısında azalma
olurken, tedaviye cevapsız grupta mDC sayısında değişme olmamıştır. pDC ve T hücrelerinde ise TCZ’ye
cevap versin veya vermesin değişim olmamıştır. TCZ
ile nötrofil sayısında ve trombositlerde azalma olabileceği daha önce ortaya konulmuştur, mDC sayısının
da azalması TCZ’nin myeloid seride seçici bir etkisi
olduğunu göstermektedir.
RA hastalarında enfeksiyonlara yatkınlık hem hastalığın kendisinden hem de kullanılan ilaçlardan dola31
BioExPERT
yı sıklıkla görülmektedir. Enfeksiyonlardan korunma
amacıyla aşılama en rasyonel hedeftir. Ancak aşıların
hastalıktan ve tedavilerden nasıl etkilendiği cevabı
ortaya konulması gereken bir sorundur. İnfluenza aşılaması bu açıdan önemli bir örnektir. Mori S. ve arkadaşları B hücrelerinin antikor üreten plazma hücrelerine farklılaşmasında önemli bir sitokin olan IL-6’nın
TCZ ile blokajının influenza antikoru üretimine etkisini araştırmışlardır (20). TCZ 8 mg/kg, TCZ + MTX,
MTX ve RA kontrol gruplarında tedavi sonrası son
zamanlarda popüler olan H1N1 tipi de dahil olmak
üzere influenza aşısının antikor titreleri araştırılmıştır. Sonuçta çok değişkenli analizlerde TCZ’nin tek
başına veya MTX ile kombine edilmesinin influenza
antikor titresi üzerinde etkisi olmadığı bulunmuştur.
Öte yandan influenza aşısının RA hastalık aktivitesi
üzerine bir etkisi olduğu gösterilmemiştir. Sonuçta RA
hastalarının influenza aşılaması için desteklenmesi gerektiği vurgulanmıştır.
Cilt 3, Sayı 2
9.
10.
11.
12.
13.
Kaynaklar
1. Keystone EC, Cohen SB, Emery P, Kremer JM, Dougados
M, Loveless JE, et al. Multiple courses of rituximab produce sustained clinical and radiographic efficacy and safety
in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to 1 or more tumor necrosis factor inhibitors: 5-year
data from the REFLEX study. Journal of Rheumatology
2012;39:2238-46.
2. Tak PP, Rigby W, Rubbert-Roth A, Peterfy C, van Vollenhoven RF, Stohl W, et al. Sustained inhibition of progressive
joint damage with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: 2-year results from the randomised
controlled trial IMAGE. Ann Rheum Dis 2012;71:351-7.
3. Boumans MJ, Vos K, Gerlag DM, Tak PP. Biological treatment
of rheumatoid arthritis: towards a more cost-effective re-treatment regimen using rituximab? Ann Rheum Dis 2012;71:472-3.
4. Boumans MJ, Thurlings RM, Yeo L, Scheel-Toellner D, Vos
K, Gerlag DM, et al. Rituximab abrogates joint destruction
in rheumatoid arthritis by inhibiting osteoclasto. Ann Rheum
Dis 2012;71:108-13.
5. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, Lukina G, Hetland
ML, Tarp U, et al. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide
in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a
1-year follow-up study from the CERERRA collaboration.
Ann Rheum Dis 2012;71:374-7.
6. Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons
DP, Ashcroft DM, et al. Effectiveness of rituximab in patients with rheumatoid arthritis: observational study from
the British Society for Rheumatology Biologics Register.
Journal of Rheumatology 2012;39:240-6.
7. Isaacs JD, Cohen SB, Emery P, Tak PP, Wang J, Lei G, et
al. Effect of baseline rheumatoid factor and anticitrullinated
peptide antibody serotype on rituximab clinical response: a
meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013;72:329-36.
8. Ruyssen-Witrand A, Rouanet S, Combe B, Dougados M, Le
Loet X, Sibilia J, et al. Fcgamma receptor type IIIA polymorphism influences treatment outcomes in patients with
32
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
rheumatoid arthritis treated with rituximab. Ann Rheum Dis
2012;71:875-7.
Khan A, Scott DL, Batley M. Smoking, rheumatoid factor status and responses to rituximab. Ann Rheum Dis
2012;7:1587-8.
Gomez-Reino JJ, Maneiro JR, Ruiz J, Rosello R, Sanmarti
R, Romero AB. Comparative effectiveness of switching to
alternative tumour necrosis factor (TNF) antagonists versus
switching to rituximab in patients with rheumatoid arthritis
who failed previous TNF antagonists: the MIRAR Study. Ann
Rheum Dis 2012;71:1861-4.
Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons
DP, Ashcroft DM, et al. Rituximab or a second anti-tumor
necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis patients who
have failed their first anti-tumor necrosis factor therapy?
Comparative analysis from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis care & research.
2012;64:1108-15.
van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO, 3rd, Keystone
EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. Long-term safety
of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of
the global clinical trial programme with a focus on adverse
events of interest in RA patients. Ann Rheum Dis 2012 Nov
7. PubMed PMID: 23136242.
Thomas L, Canoui-Poitrine F, Gottenberg JE, Economu-Dubosc A, Medkour F, Chevalier X, et al. Incidence of new-onset and flare of preexisting psoriasis during rituximab
therapy for rheumatoid arthritis: data from the French AIR
registry. Journal of Rheumatology 2012;39:893-8.
Bykerk VP, Ostor AJ, Alvaro-Gracia J, Pavelka K, Ivorra JA,
Graninger W, et al. Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to DMARDs and/
or TNF inhibitors: a large, open-label study close to clinical
practice. Ann Rheum Dis 2012;71:1950-1954.
Dougados M, Kissel K, Sheeran T, Tak PP, Conaghan PG,
Mola EM, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structuralresults of a 2-year
randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis
(ACT-RAY). Ann Rheum Dis. 2013;72:43-50.
Yazici Y, Curtis JR, Ince A, Baraf H, Malamet RL, Teng LL, et
al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe
active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response
to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSE study.
Ann Rheum Dis 2012;71:198-205.
Strand V, Burmester GR, Ogale S, Devenport J, John A,
Emery P. Improvements in health-relatedquality of life after
treatment with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis refractory to tumour necrosis factor inhibitors: results
from the 24-week randomized controlled RADIATE study.
Rheumatology 2012;51:1860-1869.
Smolen JS, Avila JC, Aletaha D. Tocilizumab inhibits progression of joint damage in rheumatoid arthritis irrespective
of its anti-inflammatory effects: disassociation of the link
between inflammation and destruction. Ann Rheum Dis
2012;71:687-693.
Richez C, Barnetche T, Khoryati L, Duffau P, Kostine M, Contin-Bordes C, et al. Tocilizumab treatment decreases circulating
myeloid dendritic cells and monocytes, 2 components of the
myeloid lineage. J of Rheumatology 2012;39:1192-1197.
Mori S, Ueki Y, Hirakata N, Oribe M, Hidaka T, Oishi K.
Impact of tocilizumab therapy on antibody response to influenza vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis 2012;71:2006-2010.Pisquod qui in comnihillest
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Romatoid Artrit Tedavisinde Hücre içi Sinyal Yolunu Hedef Alan Küçük Moleküller
Romatoid Artrit Tedavisinde Tofasitinib
Romatoid artritte plasebo kontrollü
tofasitinib monoterapisi
Tofasitinib (CP690,550) romatoid artrit (RA) tedavisi için geliştirilmiş olan oral yolla kullanılan immunmodulator ve hastalık modifiye edici ajanlardan
birisidir. Bu ilaç Janus kinaz (JAK) enzimini bloke
ederek etkisini gösterir. JAK enzimlerinin yer aldığı
hücre içi yolaklar immün hücre aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin üretimi ve sitokin sinyalizasyonunda önemli rol oynarlar. Tofasitinib ilk olarak bir
JAK3 inhibitörü olarak geliştirilmesine karşın, daha
sonra JAK1 ve JAK3’ü JAK2’ye göre fonksiyonel
olarak daha spesifik bir şekilde inhibe ettiği anlaşılmıştır. Dolayısıyla JAK-2 sinyalizasyonunu pek etkilemeden. JAK 1/3 inhibisyonu sonucu gamma zinciri
içeren sitokinler İL-2,-4,-7,-9,-15 ve -21 aracılı sinyalizasyonu engeller. JAK-1/2 interferon gamma ve
İL-6’nın, JAK-2/2 hematopoetik büyüme faktörlerinin hücre için sinyal yollarında rol oynar. Bu nedenle
tofasitinib doğuştan ve kazanılmış immün sistemi
modüle etmenin yanı sıra hematopoetik sistem üzerine de bir miktar etki gösterebilir. Bu yazıda yakın
dönemde çıkmış bazı tofasitinib makaleleri gözden
geçirilmiştir (1-4).
Bu çalışma DMARD’lara yetersiz yanıt veren aktif RA
hastalarında tofasitinimib (TOF) tedavisinin etkinlik
ve güvenilirliğini araştırmıştır (2). Bu çift-kör, plasebo
kontrollü ve paralel gruplu toplam 6 ay süren Faz 3 çalışmaya 18 yaş ve üzeri, en az 1 DMARD veya biyolojik ilaç tedavisine yanıt vermemiş (etkisizlik ve/veya
toksisite) aktif RA hastaları katılmıştır; dünyadaki 94
merkezden hasta alımı yapılarak Şubat 2009-Haziran
2010 tarihleri arasında bu çalışma gerçekleştirilmiştir.
Hastalar 4:4:1:1 oranına göre randomize edilmişlerdir:
TOF 5 mg (günde 2 kez = bid, 6 ay), TOF 10 mg (bid, 6
ay), plasebo (PBO) 3 ay (sonrasında 3 ay TOF 5 mg bid)
ve PBO 3 ay (sonrasında 3 ay TOF 10 mg bid). Birincil
sonlanım noktası 3. aydaki ACR20 yanıtına ulaşan hastaların oranı, bazale göre HAQ-DI skorundaki değişim
ve DAS28-ESR skoru <2.6 olan hasta oranı olarak ele
alınmıştır. PBO grubuna 122, TOF 5 mg’a 243 ve TOF
10 mg’a 245 hasta randomize edilmiştir. Bazal değerlendirmede hasta gruplarının yaş, cins dağılımı, hastalık
süresi ve hastalık aktiviteleri, önceki uygulanan tedavi
Tablo 1. Tofasitinibin tedavisi alan hastaların 3. aydaki etkinlik yanıtları
Tofasitinibin 3. aydaki etkinlik yanıtları
ACR-20
ACR-50
ACR-70
HAQ
skorunda
değişim
(%)
HAQ
skorunda
en az 0,3
birim
iyileşme
gösteren
hastalar
%
FACIT
skorunda
değişim
(%)
Tofasitinib
5 mg
59.8
31.1
15.4
-0.5
52.9
6.7
12.5
5.6
Tofasitinib
10 mg
65.7
36.8
20.3
-0.57
55.7
8
17
8.7
Toplam
plasebo
26.7
12.5
5.8
-0.19
31.7
2.8
10
4.4
P değeri
DAS-28DAS-28ESH <3.2 ESH <2.6
olan hasta olan hasta
oranları
oranları
%
%
Tüm ACR yanıtlarında gerek 5 gerek 10 mg tofasitinib plaseboya göre istatistiki anlamlı
P>0.05
33
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
dağılımları, kortikosteroid ve anti malaryal kullanımları
benzerdir. İlk 3 ay karşılaştırmalarında her iki PBO grubu kombine edilmiştir. ACR yanıtlarındaki ve fiziksel
fonksiyonda iyileşme 2. haftadan itibaren belirginleşmektedir. Bulgulara göre 3. aydaki değerlendirmede
her iki doz (5 ve 10 mg bid) TOF tedavisi kullanan hastaların ACR yanıtları, HAQ-DI skorundaki değişim ve
HAQ skorunda anlamlı iyileşme gösteren hasta oranları PBO’ya göre istatistiki olarak anlamlı oranda daha
fazla bulunmuştur (Tablo 1). Öte yandan DAS28 ESR
skorunda 3. ayda 2.6’nın altındaki hasta oranlarında
gruplar arasında bir fark tespit edilememiştir.
Üç ayda toplam 701 yan etki rapor edilmiştir. Bu
yan etkiler hastaların %54.1’de ortaya çıkmıştır. En
sık yan etkiler ÜSYE, baş ağrısı ve ishaldir. Yan etki
dağılımı gruplar arasında benzer gözükmektedir. On
iki hasta (%2) yan etkiler nedeniyle çalışmayı bırakmıştır; bu oran gruplar arasında farklı bulunmamıştır.
Üçüncü ayda PBO’ya göre ciddi enfeksiyon yan etkisi
TOF alanlarda anlamlı oranda artmıştır. En fazla yan
etki 10 mg grubunda gözlenmiştir. 3-6 ayda 244 (%40)
hastada yan etki tanımlanmıştır. Bu dönemde toplam
471 yan etkinin en sık görüleni ÜSYE ve baş ağrısı
olmuştur. Bu sürede 6 hasta (%1) çalışmayı bırakmıştır. Laboratuvar olarak bakıldığında LDL kolesterolde anlamlı artış, nötrofillerde anlamlı azalma, ayrıca
karaciğer testlerinde ve kreatininde artış gözlenmiştir.
Sonuç olarak günde 2 kez 5 ve 10 mg TOF kullananlarda PBO’ya göre anlamlı oranda hastalık aktivitesinde azalma ve fiziksel iyileşme mevcut. Bu durum
daha önce DMARD veya biyolojik ilaç kullanmış olan
aktif RA hastalarında elde ediliyor.
Hastalık modifiye edici tedavilere yetersiz
yanıt veren aktif romatoid artritli hastalarda
oral JAK inhibitörü tofasitinib (CP-690,550)
veya adalimumab monoterapisinin plasebo
ile karşılaştırılması. Faz IIb doz ayarlama
çalışması
Bu Faz IIb, randomize, çift kör, plasebo (PBO) kontrollü, aktif karşılaştırmalı, paralel gruplu çalışmada en
az 1 DMARD tedavisine yetersiz yanıt gösteren veya
toksisite nedeniyle kullanamayan aktif RA hastaları
(n=384) çalışmaya alınarak TOF ve ADA monoterapilerinin etkinliği ve güvenilirliği karşılaştırılmıştır
(1). Hastalar TOF (günde iki kez (bid) 1, 3, 5, 10, 15
mg), adalimumab (ADA, aktif karşılaştırma ajanı, 2
haftada bir 40 mg SC, toplam 6 enjeksiyon) ve PBO
gruplarına randomize edilmişlerdir. On ikinci haftada
ADA tedavisi alan hastalarda yanıta bakılmaksızın
günde 2 kez 5 mg TOF tedavisine geçilmiştir. İlk 12
hafta sonunda 1 ve 3 mg TOF veya PBO gruplarındaki
hastalardan bazale göre hassas ve şiş eklem sayısında ≥%20 azalma olmayanlar da körlük korunarak 12.
haftada 5 mg’lık TOF grubuna kategorize edilmişlerdir. Çalışmanın birincil amacı TOF monoterapisinin 5
farklı dozunun etkinliğini araştırmaktır. Bunun için de
majör etkinlik değerlendirme aracı olarak 12. haftadaki ACR20 yanıtı veren hasta oranı alınmıştır. Güvenlik
değerlendirmesinde tüm yan etkiler ve ciddi yan etkiler kayıt edilmiştir. Hastaların gruplara göre dağılımı
Şekil 1’de özetlenmiştir.
Hastaların bazal değerlendirmelerinde yaş, cins,
hastalık süresi, DAS28, HAQ-DI, hassas ve şiş eklem sayısı, önceki DMARD, MTX ve TNF kullanım
Tablo 2. Tofasitinib tedavisi alan hastalarda görülen advers reaksiyonlar
0-3 Ay
3-6 Ay
Plasebo
Tofasitinib
5 mg
Tofasitinib
10 mg
Plasebo
sonrası
Tofasitinib
5 mg
Plasebo
sonrası
Tofasitinib
10 mg
Tofasitinib
5 mg
Tofasitinib
10 mg
Yan etki n,
(%)
67 (54.9)
124 (51)
139 (56.7)
22 (36.1)
24 (39.3)
97 (39.9)
101 (41.2)
Ciddi yan
etki n, (%)
6 (4.9)
1 (0.4)
5 (2)
1 (1.6)
0
5 (2.1)
6 (2.4)
Ciddi
enfeksiyon
n, (%)
0
0
1 (0.4)
1 (1.6)
0
1 (0.4)
3 (1.2)
Yan etki
nedeniyle
ilaç kesimi
n, (%)
5 (4.1)
2 (0.8)
6 (2.4)
0
0
1 (0.4)
5 (2)
34
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Taranan = 555
Randomize edilen = 386
Plasebo
N = 386
T = 1 mg
N = 54
T = 3 mg
N = 51
T = 5 mg
N = 49
T = 10 mg
N = 61
T = 15 mg
N = 57
ADA = 40 mg
N = 53
N = 52
%91.2
N = 37
%69.8
ÇALIŞMAYI TAMAMLAYAN HASTALAR
N = 43
%72.9
N = 40
%74.1
N = 43
%82.7
N = 43
%86
N = 55
%90.2
Şekil 1. Çalışmanın akış şeması ve çalışma grubundaki hasta sayıları
sayıları, halihazırda kullanılan kortizon ve antimalaryel ilaç oranları benzerdir. Birincil sonlanım noktası
açısından bakıldığında (12. haftadaki ACR 20 yanıtları) ≥3 mg (2x1) TOF kullanan kişilerdeki ACR
20 yanıtlarının plaseboya göre anlamlı oranda daha
yüksek olduğu gözlenmiştir (Tablo 3). Yirmi dördüncü hafta sonuçlarına bakıldığında ACR 20 yanıtı
gösteren hasta oranı ≥5 mg TOF dozlarında PBO’ya
göre anlamlı olarak daha yüksektir. Ayrıca ≥10 mg
(2x1) TOF dozlarıyla PBO’ya göre 12 ve 24. haftada daha yüksek DAS28 ESR remisyon oranları elde
edilmiştir.
HAQ-DI skorunda bazale göre 12. haftada ≥5 mg,
24. haftada ≥10 mg dozlarda anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Klinik olarak anlamlı azalma (≥0.22) açısından
karşılaştırıldığında TOF tedavisi alanlar ile PBO alanlar arasında 2. haftadan itibaren TOF lehine anlamlı
bir fark görülmektedir.
On ikinci hafta verilerinde ADA ve TOF tedavi
gruplarının ACR yanıt oranları arasında fark yoktur.
ADA’dan TOF tedavisine geçilen hastalarda 24. haftadaki ACR yanıt oranları baştan itibaren tofasitinib
5 mg 2x1 alan hastalarda 12. haftada gözlenen ACR
yanıt oranlarına benzerdir (Tablo 4); ayrıca bu hastalar
Tablo 3. 12 ve 24. haftadaki ACR yanıt oranları
12. hafta yanıtları
ACR20
ACR50
ACR70
24. hafta yanıtları
DAS28
ESR<2.6
ACR20
ACR50
ACR70
Plasebo
22
10.2
3.4
3.6
25.4
10.2
6.8
Tofasitinib
1 mg
31.5
11.1
5.6
7.7
24.1
7.4
5.6
Tofasitinib
3 mg
39.2*
23.5
11.8
5.9
37.3
27.5*
13.7
Tofasitinib
5 mg
59.2*
36.7*
12.2
12.5
51*
34.7*
20.4*
Tofasitinib
10 mg
70.5*
44.3*
24.6*
14.8*
65.6*
44.3*
37.7*
Tofasitinib
15 mg
71.9*
50.9*
26.3*
19.3*
66.7*
54.4*
33.3*
Adalimumab
40 mg
35.9
18.9
3.8
3.9
*Tofasitinibin plaseboya göre istatistiksel anlamlılığı göstermektedir. Tofasitinib ve adalimumab değerleri arasında
istatistiksel fark bulunmamaktadır.
35
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Tablo 4. Adalimumab tedavisine randomize edilen hastaların 12. ve 24. haftadaki ACR yanıt
oranları**
12. hafta yanıtları*
24. hafta yanıtları**
ACR20
ACR50
ACR70
ACR20
ACR50
ACR70
Adalimumab tedavisine klinik
yanıt vermemiş hastalar
4.8
0
0
52.6
21.1
10.5
Adalimumab tedavisine klinik
yanıt vermiş hastalar
80
44
8
71.4
42.9
23.8
*İlk 12 hafta hastaların adalimumab tedavisi aldığı dönemdir
**Hastalar 12. haftadan sonra 24. haftaya kadar tofasitinib 5 mg bid almışlardır
TOF tedavisini iyi tolere etmişlerdir. Bu durum daha
önce anti-TNF kullanan hastalarda da bu ilacın etkin
ve güvenli olduğunu düşündürmektedir.
Güvenlik verilerine bakıldığında gerek yan etki gerekse ciddi yan etki ortaya çıkan hasta oranları gruplar
arasında benzer oranlardadır. TOF tedavisi alan hastalarda en sık gözlenen enfeksiyonlar sırasıyla üriner
sistem enfeksiyonu, pnömoni ve sinüzittir. Tedavi süresince fırsatçı mikroorganizma ile enfeksiyon tespit
edilememiştir. TOF alanlarda nötrofil sayılarında doza
bağlı azalma gözlenmiştir. Öte yandan trombosit sayılarında ve hemoglobin değerlerinde azalma, kreatinin
seviyelerinde artış ve yine doz bağımlı LDL ve HDL
kolesterol değerlerinde artış rapor edilmiştir. Nötropeni, anemi ve transaminaz yüksekliği nedeniyle tedavi
kesilen hasta bildirilmemiştir.
Sonuç olarak DMARD’a yanıtsız aktif RA hastalarında TOFA’nın ≥3 mg dozları 12 hafta; ≥5 mg dozları
da 24 haftalık tedavide etkin olduğu gösterilmiştir. Bu
çalışmada bahsedilen tedavinin etkinliğinin yanı sıra
makul bir güvenlik profili de izlenmiştir.
Tek başına metotreksata yeterli yanıt
vermeyen aktif romatoid artritli hastalarda
oral JAK inhibitörü tofasitinib (CP-690,550)
tedavisinin plaseboyla karşılaştırıldığı faz IIb
doz ayarlama çalışması
Daha önce tek başına MTX kullanmasına karşın aktif
olan RA hastalarında arka planda MTX ile kullanılan
6 farklı dozdaki TOF tedavisinin PBO ile karşılaştırıldığı etkinlik, güvenlik ve tolerabilitenin değerlendirildiği 24 haftalık çift kör faz IIb doz ayarlama çalışmasıdır (3). Bu çalışmada aktif RA hastaları TOF
(20 mg/g tek doz veya 1, 3, 5, 10 veya 15 mg günde
2 kez) veya PBO gruplarına randomize edilmişler ve
tüm hastalar arka planda bazal MTX almaya devam
etmişlerdir. Birincil sonlanım noktası olarak 12. haftadaki ACR20 yanıtları alınmıştır; 12. haftaki değerlen-
Taranan = 685
Randomize edilen = 509
Plasebo
N = 69
T = 1 mg
N = 71
T = 3 mg
N = 68
T = 5 mg
N = 71
T = 10 mg
N = 75
T = 15 mg
N = 75
T = 20 mg
N = 80
N = 60
%80
N = 66
%82.5
ÇALIŞMAYI TAMAMLAYAN HASTALAR
N = 54
%78.3
N = 61
%86.9
N = 57
%83.8
N = 56
%78.9
N = 67
%88
Şekil 2. Çalışmada tedavi gruplarına göre hasta sayıları
36
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
dirmede ACR20 yanıtına ulaşamayan PBO ya da TOF
(1 ve 3 mg bid veya 20 mg/g) alan hastalarda tedavi
TOFA 5 mg bid şeklinde değiştirilerek kalan 12 haftada bu tedavi kullanılmıştır. Şekil 2’de çalışmaya giren
ve tamamlayan hasta oranları yer almaktadır.
Bulgular değerlendirildiğinde 12. haftadaki ACR
20 yanıtı görülen hasta oranları ≥3 mg TOFA dozlarında PBO’ya göre anlamlı olarak daha yüksektir. Anlamlı etkinin ortaya çıkması 2. haftadan itibaren başlamıştır. ACR yanıt oranlarının hafta ve gruplara göre
dağılımı Tablo 5’te özetlenmiştir.
Yan etki açısından bakıldığında rapor edilen yan
etkilerin çoğunun hafif şiddette olduğu, ciddi kabul
edilen yan etkilerin de büyük kısmının 15 mg bid
grubunda olduğu gözlenmiştir. En sık rastlanan yan
etkiler diyare, üst solunum yolu enfeksiyonları ve baş
ağrısı olarak bildirilmiştir. Yirmi bir hastada (%4.1)
ciddi ilaç ilişkili yan etki ortaya çıkmıştır. Karaciğer
enzimlerinde, kolesterol ve kreatinin seviyelerinde
yükselme ve nötrofil ve hemoglobin düzeylerinde
düşme ile ilişkili sporadik vakalara rastlanmıştır.
İnfeksiyonlar bir doz ilişkisi olmadan TOF grubunda PBO grubuna göre daha sık gözlenmiştir. En sık
gözlenen enfeksiyonlar bronşit (%1.6), nazofaranjit
(%1.4), üst solunum yolu enfeksiyonu (%1.4), idrar
yolu enfeksiyonu (%1.4) ve oral herpes virus enfeksiyonu (%1.4) olarak belirtilmiştir. Ciddi enfeksiyon
5 hastada ortaya çıkmıştır; bunlardan 3 olgu pnömoni
olup bu hastalardan biri kaybedilmiştir. Sonuç olarak
MTX ile birlikte kullanılan ≥3 mg TOFA tedavisinin
klinik etkinliği 2. haftada başlayıp 24 haftaya dek devam etmektedir.
RA’da tofasitinib veya adalimumab: plasebo
karşılaştırmalı çalışma
Bu randomize, faz 3, 12 aylık çalışmada van Vollenhoven ve arkadaşları MTX’e yetersiz yanıt veren
aktif RA hastalarında TOF’un 5 ve 10 mg bid dozlarının etkinliğini PBO ve ADA (40 mg, 2 haftada bir
SC) tedavileri ile karşılaştırmışlardır (4). Çalışmaya
717 hasta randomize edilmiş, ancak 556’sı (%77.5)
12 aylık çalışmayı tamamlamışır. Bu hastalar sabit
dozlarda MTX almışlardır. Üçüncü ayda ACR20
yanıtına ulaşmayan PBO grubundaki hastalar kör
bir şekilde TOF 5 veya 10 mg bid kollarına randomize edilmişlerdir. Grupların başlangıçtaki yaş cinsiyet gibi demografik verileri benzer, hastalık süresi, RF ve CCP gibi laboratuvar değerleri ve önceki
anti-TNF ve DMARD kullanım oranları benzerdir.
Altıncı ayda PBO grubundaki diğer hastalar yanıta
bakılmaksızın benzer şekilde TOF 5 veya 10 mg bid
kollarına randomize edilmişlerdir. Üç tane birincil
sonlanım noktası konulmuştur. Bunlar: 6. aydaki
ACR20 yanıtı görülen hasta oranı, 3. ayda bazale
göre HAQ-DI değişimi ve 6. ayda DAS28-ESR skoruna göre remisyona (DAS28 < 2,6) giren hasta ora-
Tablo 5. Doz gruplarının 12 ve 24. hafta yanıtları
12. hafta yanıt oranları (%)
ACR
20
ACR
50
ACR
70
DAS28
CRP
bazale
göre
değişim
DAS28
CRP
<2.6
hasta
oranı%
6.1
Plasebo
33.3
-0.84
Tofasitinib 1 mg
2x1
45.7
-1.42*
Tofasitinib 3 mg
2x1
52.9*
Tofasitinib 5 mg
2x1
50.7*
Tofasitinib 10 mg
2x1
58.1*
Tofasitinib 15 mg
2x1
56*
*
Tofasitinib 20 mg/g
53.8*
*
*
*
-1.79*
*
-1.69*
24. hafta yanıt oranları (%)
ACR
20
ACR
50
ACR
70
DAS28
CRP
bazale
göre
değişim
DAS28
CRP
<2.6
hasta
oranı%
*
*
*
*
*
*
*
*
*
23.1*
*
-1.83*
27.5*
*
*
-2.03*
29.2*
*
*
*
*
*
*
-1.69*
20.8*
*
*
*
*
*
*Plaseboya göre istatistiki anlamlılık.
37
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 2
Tablo 6. Tedavi grubunun primer etkinlik parametreleri
3. ayda
HAQ-DI
bazale göre
azalma
6. ayda
12. ayda bazale göre değişim
ACR20
yanıtı (%)
DAS28
ESR<2,6
olan
hastalar
(%)
Nötrofil
sayısı 10-3/
mm3
Hemoglobin
g/dL
LDL
kolesterol,
%
Kreatinin,
mg/dL
Tofasitinib 5
mg 2x1
0.55*
51.5*
6.2*
-0.66±0.14
0.31±1.06
10.28±2.10
0.06±0.01
Tofasitinib
10 mg 2x1
0.61*
52.6*
12.5*
-0.93±0.14
-0.01±2.65
21.12±2.12
0.07±0.01
Adalimumab
40 mg 2
haftada bir
0.49*
47.2*
6.7*
-1.19±0.13
0.46±1.16
1.45±2.05
0.03±0.01
Plasebo
0.24
28.3
1.1
nıdır. Altıncı aydaki ACR20 yanıt oranı TOFA 5 mg
(%51.5), 10 mg (%52.6) ve ADA (%47.2) tedavisi
alanlarda PBO’ya (%28.3) göre anlamlı oranda yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde aktif tedavi gruplarında 6. aydaki remisyona girme oranı ve 3. aydaki
HAQ-DI skorundaki azalma plaseboya göre anlamlı
oranda daha fazla gözlenmiştir (Tablo 6). Bu yanıtlar
12 ay boyunca sabit devam etmiştir
Yan etkiler TOF gruplarında PBO’ya göre daha
fazla oranda bildirilmiştir. ADA dahil tüm tedavi
gruplarında nötrofil sayılarında hafif ve ciddi olmayan
azalmalar görülmüştür. Çalışma boyunca ciddi enfeksiyon 5 mg dozda %3.4, 10 mg dozda %4 ve ADA grubunda %1.5 hastada gözlenmiştir. 10 mg TOF tedavi
grubunda 2 adet pulmoner tüberküloz bildirilmiştir.
Sonuç olarak MTX alan hastalarda TOF tedavisinin
ADA ile benzer etkinlikte olup PBO’ya göre üstün olduğu bildirilmiştir.
38
Kaynaklar
1. Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, Lee EB, Kanik KS, Sadis S, et al. Phase IIb dose-ranging study of the
oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) or adalimumab
monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 2012 Mar;
64(3):617-629.
2. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, Schulze-Koops H, Connell CA, Bradley JD, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med.
2012 Aug 9; 367(6):495-507.
3. Kremer JM, Cohen S, Wilkinson BE, Connell CA, French
JL, Gomez-Reino J, et al. A phase IIb dose-ranging study
of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) versus
placebo in combination with background methotrexate in
patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate
response to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2012 Apr;
64(4):970-981.
4. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, Lee EB, Garcia Meijide JA, Wagner S, et al. Tofacitinib or adalimumab
versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012
Aug 9; 367(6):508-519.
ISSN: 1309-2596
Cilt: 3, Sayı: 2, 2013
BioExPERT
Romatoid Artrit ve Biyolojik Tedaviler: 201 2’den Seçilmiş Çalışmalar
Bioexpert’in bu yılki ilk sayısında RA ile ilgili 2012 yılında yayınlanmış ve
yukarıdaki tanımlanan çerçeveye uygun olarak seçilmiş makaleleri sizler
için özetleyen derlemeleri bulacaksınız. Dr. Vedat Hamuryudan ve Dr.
Gülen Hatemi RA’da hem anti-TNF ajanları karşılaştıran çalışmaları ve hem
de yalnızca etanercept ile yapılmış klinik çalışmaları; Dr. Nevsun İnanç
infliksimab, golimumab ve certolizumab ile ilgili klinik çalışmaları; Dr.
İsmail Sarı adalimumab, abatacept ve JAK inhibitörleri ile ilgili klinik çalışmaları; Dr. Umut Kalyoncu ise tocilizumab ve rituksimab ile yapılmış klinik
çalışmaları gözden geçirdiler. Umarım hepinize yararlı olur.
“
“

Bio ExPERT

Transkript

Benzer belgeler

Prof Dr Salih Pay - Ankara Romatoloji Sempozyumu

Romatoid Artrit - Romatoloji Bilim Dalı

Smolen JS ve ark. Lancet 2014

genel bilgiler - Dicle Üniversitesi

romatoid artrit - romatizmahastaliklari.com

Bio ExPERT