1 TÜRKİYE ROMATİZMA ARAŞTIRMA VE SAVAŞ DERNEĞİ

TÜRKİYE ROMATİZMA ARAŞTIRMA VE SAVAŞ DERNEĞİ ANKİLOZAN SPONDİLİT
ULUSAL TEDAVİ ÖNERİLERİ
Hatice Bodur ¹, Filiz Sivas ¹, Özlem Yılmaz ¹, Salih Özgöçmen ², Rezzan Günaydın ³,
Taciser Kaya 3, Şebnem Ataman 4, Lale Altan 5, Zuhal Altay 6, Ece Aydoğ 7, Murat
Birtane8, Pınar Borman 9, Derya Soy Buğdaycı10, Bülent Bütün
11
, Haşim Çakırbay
12
,
Tuncay Duruöz13, Gülcan Gürer14, Simin Hepgüler15,Ayhan Kamanlı16, Ömer Kuru17,
Ayşe Küçükdeveci18, Barış Nacır9, Neşe Ölmez19, Aylin Rezvani
20
, Burcu Çörekçi
Yanık12
1
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği,
Ankara
2
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı,
Romatoloji Bilim Dalı, Kayseri
3
İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği,
İzmir
4
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı,
Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
5
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Bursa
6
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Malatya
7
Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı,
İstanbul
8
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Edirne
9
Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, Ankara
10
İstanbul Fizik Tedavi Ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
11
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı,
Romatoloji Bilim Dalı, Antalya
12
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Ankara
13
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı,
Romatoloji Bilim Dalı, Manisa
14
Van Devlet Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, Romatoloji Bölümü
15
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir
1
16
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı,
Romatoloji Bilim Dalı, Elazığ
17
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı,
Samsun
18
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Ankara
19
İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği,
İzmir
20
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim
Dalı, İstanbul
2
Özet
Amaç: Türkiye Romatizma Araştırma ve Savaş Derneği’nin (TRASD) Ankilozan
Spondilit (AS) için ulusal tedavi önerilerinin oluşturulmasıdır.
Gereç ve yöntemler: TRASD tarafından altı Romatoloji ve 19 Fiziksel Tıp ve
Rehabilitasyon uzmanı olmak üzere toplam 25 kişiden oluşan bir bilimsel kurul
oluşturuldu. Önerilerde 2006 yılında yayınlanan The ASsessment in Ankylosing
Spondylitis International Working Group (Ankilozan Spondilit Değerlendirme
Uluslararası Çalışma Grubu:ASAS)/ European League Against Rheumatism
(Romatizmaya Karşı Avrupa Ligi: EULAR) önerileri ve Ocak 2005 - Eylül 2010
arasında yayınlanmış olan ilişkili yayınlar konusundaki sistematik bir inceleme
temel alındı. Öneriler oluşturulurken Delphi süreci kullanıldı. Ankilozan spondilit
tedavisi ile ilgili 12 ana öneri oluşturuldu. Oylama yapılarak önerilerin güçlülük
düzeyi bir nümerik derecelendirme skalası ile belirlendi.
Bulgular: On iki öneri hasta değerlendirilmesini, hasta takibini ve farmakolojik ve
non-farmakolojik yöntemleri içermektedir. ASAS/EULAR önerilerine bazı ilaveler
ve önerilerde bazı küçük değişiklikler yapılmıştır. Tüm öneriler yeterli kuvvete
sahipti.
Sonuç: Bilimsel kanıtlar ve uzmanların görüş birliği ile AS tedavisine yönelik
ulusal öneriler oluşturulmuştur. Bu öneriler, yeni gelişmeler doğrultusunda düzenli
olarak güncellenmelidir.
Anahtar sözcükler: Ankilozan spondilit; ulusal öneriler; tedavi
3
Ankilozan Spondilit (AS) kronik, inflamatuar ve etiyolojisi bilinmeyen bir romatizmal
hastalıktır. Ülkemizdeki prevalansı % 0,49’dur (1).
Daha çok genç ve erişkin yaş
grubunu ve erkekleri etkilemekte, önemli fonksiyon kaybı ve yaşam kalitesinde
bozulmaya neden olmaktadır (2,3).
Geçmişte fizik tedavi ve semptom kontrol edici nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar
(NSAİ) AS tedavisinin temelini oluştururken, son 10 yılda biyolojik ilaçlarla tedavide
önemli gelişmeler sağlanmıştır. Hekimlerin bu tedavilerin yararları, riskleri ve
sosyoekonomik maliyetleri konusunda güncel ve kanıta dayalı bilgilerden haberdar
olmaları gereklidir. Kanıta dayalı tıp, tedavi kararlarında giderek daha fazla önem
kazanmaktadır. Hekimlerin kanıta dayalı tıp bilgilerinden haberdar olmalarının en pratik
yolu, tanı ve tedavi rehberleri ve tedavi önerileri geliştirilmesidir.
The ASsessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group (Ankilozan
Spondilit Değerlendirme Uluslararası Çalışma Grubu :ASAS)/ European League Against
Rheumatism (Romatizmaya Karşı Avrupa Ligi: EULAR) ortak bir çalışma ve işbirliği ile
AS tedavisi için kanıtlara ve uzmanların görüş birliğine göre 10 anahtar öneri oluşturmuş
ve 2006 yılında yayımlanmıştır. Önerilerin hastaların anlayabileceği versiyonu 2009
yılında yayımlanmıştır (4,5,6). AS tedavi önerilerinin 2010 güncellemesi ise yeni
yayınlanmıştır (7).
Bu çalışma, ülkemiz için Türkiye Romatizma Araştırma ve Savaş Derneği’nin (TRASD)
tedavi önerilerini oluşturma projesidir. ASAS/EULAR önerileri, güncel araştırmalar ve
ülkemiz koşulları da dikkate alınarak AS tedavi önerilerinin oluşturulması hedeflenmiştir.
YÖNTEM
Çalışmanın metodolojisi belirlenirken EULAR’ın standart operasyon prosedürü temel
alındı (8). TRASD tarafından tedavi önerilerini oluşturmak üzere uzmanlardan oluşan bir
bilimsel kurul oluşturuldu. Bu kurul 6 Romatoloji ve 19 Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon
uzmanı olmak üzere toplam 25 kişiden oluştu. Kurul üyeleri ile ilk toplantı 2 Temmuz
2010 tarihinde Ankara’da gerçekleştirildi.
Katılımcılar ile yöntem ve süreç hakkında
görüş birliği oluşturuldu.
Tedavi önerileri için hedef hekim grubu, AS tanı ve tedavisi ile ilgilenen uzman hekim
grubu idi. Önerilerin oylanması sürecine katılmayacak olan iki uzman (HB, FS)
tarafından sistematik literatür taraması yapıldı. Önerilerin temelini 2006 yılında
4
yayınlanan ASAS/EULAR önerileri oluşturmaktadır (5). ASAS/EULAR önerilerinde Ocak
1996-Aralık 2004 dönemine ait bir literatür taraması mevcuttu. Ocak 2005 yılından
başlayarak Eylül 2010’a kadar sistematik bir literatür taraması gerçekleştirildi. Literatür
taramasında Medline (http//www.pub.med.gov), Cochrane Library ve Türk Tıp Dizini asıl
araştırma kaynağı olarak kullanıldı. Bilimsel çalışmalar geleneksel kanıt hiyerarşisine
göre sınıflandırıldı (Tablo 1). Derlemeler için geçerlilik (validasyon)
değerlendirmesi
yapıldı ve sadece tüm kriterleri taşıyan derlemeler kullanıldı (8,9). Literatür
taramasından elde edilen güncel makaleler ve bilgiler kısa bir rapor şeklinde bilimsel
komiteye gönderildi. Bilimsel kurul üyelerinden bağımsız olarak önerilerde bulunmaları
istendi. Oluşturulan tedavi önerileri için Delphi tekniği ile değerlendirmeye geçildi.
Önerilerin kabul düzeyi % 70 olarak kabul edildi. İki aşamada gerçekleştirilen Delphi
oylamasıyla tedavi önerileri oluşturuldu. E- mail yoluyla gerçekleştirilen bu süreçlerden
sonra önerilerin kabul gücünün belirlenmesi için 29 Nisan 2011’de Ankara’da ikinci
toplantı yapıldı. Nümerik skala ile oylama yapılarak önerilerin güçlülük düzeyi
değerlendirildi. Tablo 2’de tedavi önerileri görülmektedir.
AS Ulusal Tedavi Önerileri
1.Tedavi,
hastanın
özelliklerine
göre
planlanmalıdır.
Bu
planlama;
-Hastalığın mevcut belirti ve bulguları (aksiyel, periferik, entezal, ekstraartiküler tutulum)
-Semptom
ve
klinik
bulgular
ve
prognostik
göstergelerin
düzeyi
(hastalık
aktivitesi/inflamasyon, ağrı, işlevsellik, aktivite ve katılımın kısıtlanması, yapısal hasar,
kalça tutulumu ve spinal deformiteler)
-Demografik ve tıbbi özellikler (Yaş, cinsiyet, eşlik eden hastalıklar, diğer ilaçlar)
-Hastanın istek ve beklentileri dikkate alınarak yapılmalıdır.
Bu ilk öneri tedavi kararlarının alınmasında kolaylık sağlayacak ve rehber olabilecektir.
AS önemli fonksiyonel kayıplara, aktivite ve katılım kısıtlılıklarına neden olmaktadır.
Özellikle kötü prognozlu hastaların önceden tahmini önemlidir. 3 E inisiyatifi tarafından
bildirilen kötü prognostik belirteçler şunlardır; başlangıçdaki değerlendirmede radyolojik
yapısal hasar varlığı, kalça tutulumu, hastalık başlangıç yaşının genç olması, akut faz
5
reaktanlarının ve hastalık aktivitesinin persistan olarak yüksek seyretmesi [kanıt düzeyi
IV] (10).
AS’lilerin çoğunda hastalık alevlenmelerle (hastalık aktivitesinde yükselmeler) seyreder.
Stone ve arkadaşlarının çalışmasında hastaların % 96’sında (hemen tüm hastalar)
hastalığın alevlenmelerle seyrettiği, yaklaşık % 80 olguda ise tek veya tekrarlayıcı
alevlenmeler dışında sabit bir semptom düzeyi olduğu ve bu olguların sağlık
durumlarının daha kötü olduğu izlenmiştir [kanıt düzeyi III] .Bu sonuç tedavi yaklaşımına
yeni bir bakış açısı getirmiş ve hastaların çoğunun sürekli tedavi gerektirdiğini ortaya
koymuştur (11).
Son yıllara kadar hasta özelliklerine göre tedavi yanıtının belirlenebilmesi konusunda
yeterince kanıt yoktu. Etkili ancak pahalı yöntemler olan anti-TNF ajanların kullanılmaya
başlanmasıyla hastaya göre tedavi yanıtını değerlendirmek daha önemli hale geldi ve
çeşitli çalışmalar yapılmaya başlandı. Rudwaleit ve arkadaşlarının çalışmasında major
klinik yanıt (BASDAI 50) açısından kestirim değeri olan parametreler, manyetik resonans
görüntülemede (MRG) aktif spinal inflamasyon varlığı, daha kısa hastalık süresi ve daha
yüksek CRP değerleri olarak belirlenmiştir [kanıt düzeyi IIb] (12). İngiliz Biyolojik
Register [The British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR)] verilerine
göre tedavi başlangıcında inflamatuar belirteçleri daha yüksek olan hastaların anti-TNF
tedaviye yanıtlarının daha iyi olduğu gözlenmiştir [kanıt düzeyi IIb] (13). Adalimumab
(ADA) ile yapılan açık etiketli faz III çalışmada daha genç yaş, daha yüksek akut faz
cevabı ve HLA-B27 pozitifliği daha iyi klinik yanıt belirleyicileri olarak bildirilmiştir (14).
Tedavi seçiminde ekstraartiküler manifestasyonlar ve komorbid durumlar da mutlaka
dikkate alınmalıdır. Başlıca ekstraartiküler manifestasyonlar üveit, inflamatuar barsak
hastalığı (İBH), kutanöz bulgular, osteopeni ve osteoporoz, kardiak, pulmoner ve renal
tutulumdur (15). Anti-Tümör Nekrozis Faktör (anti-TNF) inhibitörü etanersept (ETA) ve
infliksimab (INF) kullanan hastalarda yapılan bir metaanalizde plaseboya göre üveit
insidansının azaldığı izlenmiştir [kanıt düzeyi Ia] (16). Retrospektif bir analizde de antiTNF antikorların üveit insidansını azalttığı doğrulanmıştır [kanıt düzeyi III] (17).
TNF-inhibitörü kullanan AS’lilerde İBH (yeni başlangıç veya alevlenme) insidansının
değerlendirildiği bir metaanalizde, insidans (100 hasta-yıl) INF, ETA, ADA ve plasebo
6
için sırasıyla 0.2, 2.2, 2.3, 1.3 olarak belirlenmiş ve plasebo ile anti-TNF’ler arasında fark
bulunmamıştır; ancak ayrı ayrı değerlendirme yapıldığında INF’la insidansın daha düşük
olduğu bildirilmiştir [kanıt düzeyi Ia] (18). ADA’ya maruziyet süresi daha kısa olduğu için
veriler daha azdır bununla birlikte açık etiketli bir çalışmada İBH’lı hastalarda yararlı
olduğu görülmüştür. INF ve ADA Avrupa ve ABD’de Crohn hastalığında ruhsatlıdır. INF
ülseratif kolit ve pediatrik Crohn hastalığında da ruhsatlıdır (15). Ülkemizde INF ve ADA
İBH’da ruhsatlıdır.
AS’de osteoporoz (OP) ve osteopeni sık görülen ve hastalığın erken dönemlerinde bile
izlenebilen bir sorundur. Kemik döngüsü belirteçlerinde, proinflamatuar sitokinlerde ve
akut faz cevabında yükselme ile birliktedir. AS’lilerde kemik mineral yoğunluğunun
(KMY) dual enerji X-ray absorbsiyometre (DXA) ile değerlendirilmesinin bazı kısıtlılıkları
vardır. Çünkü spinal ölçümler yeni kemik oluşumları nedeniyle özellikle ileri olgularda
olmak üzere güvenilir değildir. Femur boynu KMY azalmıştır ve vertebra kırık riski artışı
ile korelasyon gösterir. Bu nedenle AS’de femur boynu KMY ölçümü OP, osteopeni ve
kırık riski değerlendirmesi için daha uygun bir yöntem olarak görülmektedir (19). AS’de
OP tedavi seçeneklerine ilişkin pek az çalışma vardır. Romatoid artrit, Crohn hastalığı ve
spondilartropatilerde hastalık aktivitesinin kontrolünün kemik kaybını önlediğine dair
kanıtlar vardır. Yeni çalışmalarda anti-TNF ilaçların kemik yoğunluğu üzerine olumlu
etkisi olduğu görülmüştür (15, 19). Vistanan ve arkadaşlarının randomize kontrollü
çalışmasında INF tedavisi alanlarda vertebra ve kalça kemik yoğunluğunda artış
izlenmiştir [kanıt düzeyi Ib] (20).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,47± 0,64’dür.
2. Eklem dışı tutulumlar, ilgili uzmanlık alanları ile işbirliği içinde izlenmeli ve tedavi
edilmelidir.
Seronegatif spondilartropati
(SpA) başlığı altında heterojen bir grup hastalık yer
almaktadır. AS, psoriatik artrit, İBH, reaktif artrit, undiferansiye SpA ve juvenil SpA
örtüşmelerin ve kompleks klinik tutulumların olduğu bir grup hastalıktır (21). Hasta
çeşitli klinik tablolarla başvurabilir. Bu durum tedavi planında gözden kaçırılmamalı ve
ekstrartiküler bulguların ve komorbid durumların farkında olunmalıdır. ASAS SpA
klasifikasyon kriterleri (22) arasında da yer alan üveit, psoriasis, İBH gibi tutulumlar ilgili
uzmanlık alanları ile işbirliği içinde izlenmelidir. Bunların yanı sıra osteoporoz ve kırıklar,
7
kardiyovasküler, pulmoner ve renal hastalıklara multidisipliner olarak yaklaşılmalıdır
(Uzman görüşü, kanıt düzeyi IV).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,87 ± 0,35’dir.
3. Hasta izlemi, klinik tablo ve ASAS çekirdek seti dikkate alınarak, hastanın öyküsünü,
klinik parametreleri, laboratuar testleri ve görüntüleme bulgularını içermelidir. İzlem
sıklığına, hastalığın ve semptomların şiddetine ve ilaç tedavisine göre karar verilmelidir.
The ASsessment of SpondyloArthritis International Society (Spondilartrit Uluslarası
Değerlendirme Topluluğu ASAS; başlangıçta
The ASsessment in Ankylosing
Spondylitis International Study Group) ilk kez 1995‘de çalışmalarına başlayan bir
gruptur. Temel hedefi spondilartropatili hastalarda daha iyi son durum sağlamaktır. Bu
temel hedef içinde spondilartropatilerle ilgili farkındalığı artırmak, erken tanıyı
kolaylaştırmak, değerlendirme yöntemlerini geliştirmek ve geçerlilik çalışmalarını
yapmak ve tedavi modalitelerini değerlendirmek yer almaktadır. ASAS hem klinik kayıtlar
için ve hem de hastalığı kontrol edici ilaç kullanımı için çekirdek setler oluşturmuştur
(Tablo 3). Bunun yanı sıra tedavi yanıtı için de ASAS 20, 40 5/6 düzelme kriterleri ve
parsiyel remisyon kriterleri oluşturulmuştur (22). Biz de Türkiye Romatizma Araştırma
Savaş Derneği izlem programında (TRASD-İP)
ASAS çekirdek set parametrelerini
kullanmaktayız.
ASAS, hastalık aktivitesini değerlendirmek için yeni bir indeks olarak ASDAS’ı
(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) geliştirmiştir. Yeni indeks için çeşitli
parametreler üzerinde çalışılmış, spinal ağrı (BASDAI soru 2), hastanın global
değerlendirmesi, periferik ağrı ve şişlik
(BASDAI soru 3), sabah tutukluğu süresi
(BASDAI soru 6), CRP (mg/l) veya ESH (mm/s)’den oluşan versiyon üzerinde görüş
birliği oluşmuştur (Tablo 4). ASDAS’ın performansı BASDAI ve CRP’den daha iyi ve
ayırt edicidir [kanıt düzeyi II b] (23,24). ASDAS’ın SpA’larda yapısal geçerliliği ve cevap
verebilme kapasitesinin araştırıldığı bir çalışmada anti-TNF kullananlarda, ASDAS
değişikliklerinin BASDAI, CRP ve Berlin MRG skoru değişiklikleri ile korelasyon
gösterdiği ve cevap verme kapasitesinin BASDAI ve CRP’den daha iyi olduğu
görülmüştür [kanıt düzeyi II b] (25).
8
Son 10 yılda omurga ve sakroiliak eklemlerin MRG çalışmaları hem hastalığın
anlaşılmasına,
hem
de
erken
tanıya
önemli
katkılar
sağlamıştır.
Aksiyel
spondilartropatilerin klasifikasyonunda sakroilik eklem MRG’si yerini almıştır. MRG
henüz ASAS çekirdek set içinde yer almamakla birlikte inflamasyon hakkında objektif
kanıtlar verdiği için hem günlük pratikte, hem de klinik çalışmalarda objektif bir son
durum ölçeği olarak kullanılmaktadır (22).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,33± 1,18’dir.
4. AS’nin ideal tedavisi için farmakolojik ve nonfarmakolojik yöntemler birlikte
uygulanmalıdır.
Farmakolojik ve nonfarmakolojik yöntemleri karşılaştıran başa baş bir çalışma yoktur. Bu
iki tedavi yöntemi hastalığın başlangıcı ve devamı boyunca birbirini tamamlar. Hastalığın
tüm dönemlerinde nonfarmakolojik yöntemler
önemlidir. Ancak nonfarmakolojik
yöntemler konusunda yeterli veri yoktur ve yapılan çalışmaların çoğu farmakolojik
yöntemlere aittir (5).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,80± 0,56’dır.
5. Non farmakolojik tedavi yaklaşımları; başta hasta eğitimi ve düzenli egzersiz programı
(yer ve su içi egzersizleri) olmak üzere balneoterapi ve spa terapisi, fizik tedavi
modaliteleri, iş ve uğraşı tedavisini içerir.
-Hasta dernekleri ve yardım grupları yararlı olabilir.
Uzmanların görüşü,
farmakolojik tedavideki tüm gelişmelere karşın fizik tedavi
yöntemlerinin AS tedavi planında temel yöntemlerden biri olmaya devam ettiği
yönündedir (26).
Rehabilitasyonda hasta eğitimi giderek önem kazanmaktadır. Hastalar geleceklerine dair
belirsizlikten rahatsızlık duyarlar. Eğitim ve davranışsal tedavi hastanın öz yönetimini
daha iyi yapabilmesini hedefler. Hasta gereksinimleri ve kendine bakımı konusunda
bilgilenir. Motivasyon artar, anksiyete azalır (27). Literatürde AS’de eğitimle ilgili yayın
yetersizdir. Artritli hastalarda grup eğitiminin etkisini araştıran eski bir çalışmada kendine
bakım kursunun, kendine bakım ve psikolojik iyilik hali açısından kısa süreli pozitif
etkileri olduğu gözlenmiştir [kanıt düzeyi III] (28). AS’de eğitim kursunun maliyet etkin
olduğunu gösteren bir analiz de mevcuttur. On kişi katılımlı kurslarda hasta başı maliyet
117 avro, 6 kişi katılımlı kurslarda 186 avro olarak bulunmuştur. Buna karşın indirek
9
maliyetten 2500 avro azaltmış, böylece maliyeti fazlası ile kompanse etmiştir
(29).
Kronik hastalıklarda (artrit, diabet, hipertansiyon, kronik ağrı) kendine bakım eğitim
programlarını değerlendiren bir Cochrane analizinde 7442 hastanın yer aldığı 17 RKÇ
analiz edilmiştir. Bu programların, hastanın kendine bakımındaki güveni ve sağlık
algısında orta düzeyde ve kısa süreli iyileşmeler sağladığı izlenmiştir. Hastaların aerobik
egzersiz sıklığı da artmıştır. Ağrı, özürlülük, halsizlik ve depresyon düzeylerinde klinik
önemi olmayan küçük düzelmeler olmuştur. Yaşam kalitesi, doktor viziti sıklığı ve
hastanede harcanan zaman süresinde değişiklik izlenmemiştir. Hiçbir yan etki olayı
bildirilmemiştir [kanıt düzeyi Ia] (30). AS’lilerde jenerik olmayıp hastalığa özgü eğitimin
sonuçlarını araştıran ve ülkemizde yapılan yeni bir prospektif RKÇ’de ise, AS’liler yine
AS tanılı bireylerce akran eğitimine alınmışlardır. Bu çalışmada da dört haftalık eğitimin
sonunda hastaların yaşam kalitesi düzeyinde bir değişiklik olmadığı saptanmıştır.
Bununla birlikte hem eğitim broşürü verilen kontrol grubunda hem de aktif eğitim
grubunda hastalık hakkındaki bilgi düzeyinin yükseldiği gözlenmiştir [kanıt düzeyi Ib]
(31).
AS’de egzersiz tedavisi (yer veya su içi) omurga ve eklem mobilitesini sürdürmeyi ve
iyileştirmeyi, alt ekstremite, bel ve karın kaslarını güçlendirmeyi, relaksasyonu ve fitnes
sağlamayı hedefler (27). Cochrane analizinde toplam 763 hastanın katıldığı 11
randomize veya yarı randomize ve en az bir kolunda fizyoterapi olan 11 çalışma
değerlendirmeye alınmıştır. Son durum değerlendirme ölçütü olarak ağrı, tutukluk, spinal
mobilite, fiziksel fonksiyon ve hastanın global değerlendirmesine odaklanılmıştır. Kişisel
ev veya gözlem altında egzersizlerin, egzersiz yapmama ile karşılaştırıldığı 4 çalışmada,
egzersizin spinal mobilite ve fiziksel fonksiyon açısından daha üstün olduğu
bulunmuştur. Üç çalışmada ise grup fizyoterapisi kişisel ev egzersizine üstün
bulunmuştur (32). 2006 yılından sonra Cochrane derlemesi periyodu dışındaki
çalışmalarda mobilizasyon ve ev egzersizlerinin göğüs ekspansiyonu, spinal mobilite ve
fiziksel fonksiyon üzerindeki olumlu etkilerine dair çalışmalar bildirilmiştir (27). Egzersizin
pulmoner fonksiyonlar üzerine etkisinin değerlendirildiği bir çalışmada ağrı, göğüs
ekspansiyonu, pulmoner fonksiyon parametreleri ve 6 dakika yürüme zamanı testinin
egzersiz grubunda kontrol grubuna göre anlamlı düzelme gösterdiği izlenmiştir.
Bu
çalışmada, aynı zamanda Global Postür Reedukasyonu metodu ile konvansiyonel
10
egzersizler karşılaştırılmış, Global Postür Reedukasyonu metodu ile özgül pulmoner
fonksiyon parametrelerinde daha fazla düzelme gözlenmiştir [kanıt düzeyi IIa] (33).
Karapolat ve arkadaşlarının RKÇ’sinde konvansiyonel egzersizlere ilaveten yüzme ve
yürümenin Notthingham Sağlık Profili skorlarında ve pulmoner fonksiyonlara olumlu
etkisi gösterilmiştir [kanıt düzeyi Ib] (34). Widberg ve arkadaşlarının prospektif
RKÇ’sinde 8 hafta süre ile haftada 1 saat kişisel manual mobilizasyon ve ev
egzersizlerinin göğüs ekspansiyonu, postür ve spinal mobilitede anlamlı olumlu etkileri
bildirilmiştir [kanıt düzeyi Ib] (35).
Balneoterapi Avrupa’da sık kullanılan ancak ABD’de kullanılmayan bir yöntemdir (27).
Cochrane derlemesinde van Tubergen’in, AS’de spa tedavisi ve haftalık grup
egzersizinin yalnızca egzersize göre ağrı ve iyilik hali açısından üstün olduğunu
gösteren 120 hastalık bir RKÇ’si mevcuttur (32 ). Yurtkuran ve arkadaşlarının spa
tedavisini NSAİ’lerle karşılaştıran RKÇ’sinde spa NSAİ kombinasyonu semptomları
rahatlatma ve spinal mobiliteyi düzeltmede yalnızca NSAİ’e göre üstün bulunmuştur
[kanıt düzeyi Ib] (36). Altan’ın randomize kontrollü çalışmasında balneoterapi tedavi
periyodu sonrasında, hastalık aktivitesi ve fonksiyonel parametrelerde anlamlı şekilde
düzelme bulunmuştur, bununla birlikte etki 6 ay sonra azalmıştır [kanıt düzeyi Ib] (37).
Falagas ve ark.’nın balneoterapi konusundaki RKÇ’leri değerlendiren metaanalizinde 29
RKÇ’nin 4’ü AS’de olmak üzere 22’si romatolojik hastalıklara aittir [kanıt düzeyi Ia].
Mevcut kanıtlar balneoterapinin etkinliğini göstermektedir fakat veriler çok kesin
çıkarımlar için yeterli değildir ve daha çok sayıda RKÇ yapılması gerekmektedir. Bu
metaanalizdeki 8 çalışma ülkemizde yapılmıştır (38). Bu kanıtlar ışığında, kaplıcadan
zengin ülkemizde, balneoterapi ve spa tedavisine ilişkin daha kapsamlı ve büyük
RKÇ’ler yapılmalıdır. Bu konuda çalışmalar yapıldıkça daha çok sayıda hastaya düzenli
balneoterapinin olası olumlu etkilerinden yararlanma şansı da sunulmuş olacaktır
Artritli hastalarda termal, elektriksel, ışık, ses ve manyetik enerjinin terapötik fizyolojik
etkilerinden de yararlanılabilir. AS’de termoterapiye ilişkin sistematik bir derleme yoktur.
İnfraruj banyosunun ağrı, tutukluk ve halsizliğe olumlu ilişkisine dair küçük bir gözlemsel
çalışma mevcuttur [kanıt düzeyi III] (39). TENS’in ağrı üzerinde olumlu ancak istatistiksel
anlamlılığa ulaşmayan etkisine ait bir RKÇ mevcuttur (27). Gürçay’ın randomize
kontrollü çalışmasında Stangerbath’ın (elektroterapi ve hidroterapi kombinasyonu)
11
spinal mobilite, fonksiyonel kapasite, hastalık aktivitesi ve yaşam kalitesi üzerinde
olumlu etkisi gösterilmiştir [kanıt düzeyi Ib] (40). AS’deki etkisine ait kontrollü çalışmalar
olmamakla birlikte masaj ağrıyı azaltan güvenli bir yöntemdir (27).
AS’de uğraşı tedavisini (UT) değerlendiren bir RKÇ’de anti-TNF alan 27 olgunun 14’ü
UT’ye alınırken 13 hasta kontrol grubu olarak alınmıştır. Başlangıçtaki klinik bulgular
benzer iken 16 hafta sonra UT grubunda BASFI, BASDAI, BASMI, SF-36 ve ağrı
skorlarında anlamlı düzelmeler izlenmiştir. Bu gruptaki hastalar, eklem koruma ve enerji
koruma ile ilgili kendine bakım tekniklerini daha sık kullanmıştır [kanıt düzeyi Ib] (41).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,47± 0,64’dür.
Tablo 5’de nonfarmakolojik yöntemlere ilişkin araştırmaların kanıt grupları özetlenmiştir.
6. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİ) ağrı ve tutukluğu gidermede ilk basamaktır.
-Gastrointestinal yan etki yönünden daha yüksek risk taşıyan hastalarda, NSAİ ve
gastroprotektif ajan kombinasyonu veya selektif COX-II inhibitörü verilebilir.
AS’de NSAİ’ler sadece analjezik etkisinden dolayı değil aynı zamanda yüksek
antiinflamatuar belki de antiosteoproliferatif potansiyelleri nedeniyle de kullanılırlar.
Normalde 1-2 hafta içinde NSAİ’nin optimal etkisi ortaya çıkar, bazen optimal ilaç ve
doza karar vermek için daha uzun tedavi periyodu gerekli olabilir. NSAİ ailesinden 2-3
ilaç optimal dozda denenmelidir. NSAİ’lere cevap kişisel farklılık gösterebilir (42-44).
NSAİ’ler spinal ağrıyı ve periferik eklem ağrısını azaltır, fonksiyonu düzeltir. Selekoksible
yapılan bir çalışmada hastalar 2 yıl izlenmiş ve sürekli ilaç almanın, intermitant (ihtiyaca
göre) ilaç almaya göre, radyolojik progresyonu geciktirdiğine dair veriler elde edilmiştir.
Bununla birlikte bu çalışma sürekli tedavinin hastalık modifiye edici etkisine dair ilk
çalışmadır ve daha ileri çalışmalar gerekir [kanıt düzeyi Ib] (45).
3 E insiyatifi tarafından NSAİ’lerin aktif hastalığın semptomları için ihtiyaç duyulduğunda
kullanılması önerilmektedir. Hastalık aktivitesi persistan olgularda ise sürekli NSAİ
kullanması gerekebileceği fakat kardiyovasküler toksisite dahil yan etki riskinin
artabileceği I b düzeyinde kanıtlara dayandırılarak önerilmiştir (10).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,87± 1,77’dir.
12
7.Ağrı kontrolünde, NSAİ’lerin yetersiz, kontrendike olduğu veya iyi tolere edilemediği
durumlarda, parasetamol ve opioidler gibi analjezikler düşünülebilir.
Parasetamol
ve
basit
analjezikler
AS’de
prospektif
olarak
çalışılmamıştır.
Muskuloskeletal hastalıklarda yapılan çalışmalarda GİS toksisitesi plasebodan yüksek
değildir [Ia kanıt] (5). Kanser dışı kronik ağrılarda (osteoartrit, romatoid artrit, nöropatik
ağrılar, fantom ekstremite ağrısı, fibromiyalji) opioid kullanımına ilişkin metaanaliz 6019
hastadan oluşan 41 randomize çalışmayı içermektedir. Opioidler ağrı ve fonksiyon
açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Güçlü opioidler ağrıda naproksen ve
nortriptilinden üstün bulunmuştur. Yan etkiler arasında, yalnızca bulantı ve konstipasyon
klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur [kanıt düzeyi Ia]. Popüler söylem kronik
ağrıda kötüye kullanım olmayacağına dair olsa da böyle bir sonuca varabilmek mümkün
değildir.
Çünkü
çalışmaların
süresi
kısadır
ve
çalışmaların
tasarımı
bunu
değerlendirmeye uygun değildir (46).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,73 ±2,09’dur.
8. Lokal inflamasyon bölgelerine kortikosteroid enjeksiyonu yapılabilir. Aksiyel hastalıkta
sistemik steroidlerin kullanımına dair yeterli kanıt yoktur.
AS’de sistemik glukokortikoidlerin (GK) etkisini araştıran kontrollü çalışma mevcut
değildir. Kontrolsüz klinik deneyimlerde RA’nın aksine semptomları ve yapısal hasarı
gidermediği (en azından küçük ve orta dozlar için) söylenebilir.
Pulse tedavi spesifik bir tedavi yöntemidir. ≥250 mg prednizon eşdeğeri /gün genellikle
İV
olarak kısa süreli (≤5 gün) verilir. İV pulse GK tedavisinin etkisine dair birkaç
gözlemsel ve açık çalışma mevcuttur. Kalça ve sakroiliak eklemler dahil intraartiküler GK
uygulaması kısa süreli iyileşmeler sağlar.
Küçük RKÇ’lerde intra veya periartiküler
steroid injeksiyonun sakroiliit ağrısına yararı gösterilmiştir (1b kanıt). Sakroiliak
eklemlerde MRG, bilgisayarlı tomografi (BT) rehberliğinde uygulama yapılması tedavi
etkinliğini uzatır. Uzmanlar seçilmiş olgularda yararlı olduğunu bildirmekteyse de
periferik artrit veya entezite etkisine dair klinik çalışma yoktur. Tendon rüptürü ihtimali
göz ardı edilmemelidir (47).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,20 ± 2,04’dür.
13
9. Hastalık modifiye edici ajanların (sulfasalazin: SSZ, metotreksat: MTX dahil) aksiyel
hastalığa etkisine dair kanıt yoktur. SSZ periferal artritte kullanılabilir.
SSZ AS’de en iyi araştırılmış hastalık modifiye edici ajandır. Tüm çalışmalar
değerlendirildiğinde sonuç olarak SSZ aksiyel tutulum için önerilmemektedir; fakat
periferik artritli hastalarda önerilmektedir [kanıt düzeyi Ia] (48, 49). Ancak bu
araştırmalarda hastalık süresi uzundur. SSZ’nin hastalık süresi kısa olanlarda etkisine
dair çalışmalar gereklidir. Hastalık süresi < 5 yıl olan andiferansiye SpA’lı olgularda çok
merkezli plasebo kontrollü 6 ay süreli bir çalışmada 2 g/gün SSZ,
periferik artriti
olmayan inflamatuar bel ağrılı grupta spinal ağrı ve sabah tutukluğunda plasebodan
üstün bulunmuştur. Diğer son durum ölçütlerinde ise fark izlenmemiştir. [kanıt düzeyi Ib]
(50). Kabasakal ve ark’larının aktif sakroiliitli 55 hastada MTX, SSZ ve MTX+SSZ
gruplarını karşılaştırdıkları ve dinamik MRG ile değerlendirme yaptıkları çalışmada SSZ
ile daha iyi yanıt alındığı ancak bunun istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığı izlenmiştir.
Özellikle erken dönemde hastalık modifiye edici ajan olarak MTX ve MTX+SSZ’den
daha iyi yanıt veren bir ilaç olabileceği öne sürülmüştür [kanıt düzeyi IIb] (51). SSZ’nin
üveite etkisini araştıran bir randomize kontrollü çalışmada (RKÇ) SSZ’nin akut anterior
üveit sıklığını azalttığı bildirilmiştir [kanıt düzeyi Ib] (52).
MTX’le yapılan 3 RKÇ’de olumlu etkisi izlenmemiştir [kanıt düzeyi Ib]. MTX’le yapılan
çalışmalarda 7,5-10 mg oral, 12,5 mg İM ilaç kullanılmıştır. Etkisizliğin ilaç dozunun
düşüklüğüne bağlı olabileceği düşüncesi ile yapılan daha yeni bir çalışmada 20 mg/hafta
subkutan MTX kullanılmıştır. Bu açık çalışmada aktif AS’li 20 hastada, 4 hafta boyunca
haftada 15 mg,
sonraki 12 hafta 20 mg subkutan MTX olmak üzere 16 haftalık tedavi
ile şiş eklem sayısındaki küçük ve anlamlı olmayan bir düşme dışında aksiyel
bulgularda, klinik parametrelerde ve CRP’de fark gözlenmemiştir [kanıt düzeyi III] (53).
20 mg /gün leflunomid (LEF) ile yapılan 6 aylık bir çalışmada periferik artritte düzelme
izlenirken, aksiyel semptomlarda düzelme görülmemiştir [kanıt düzeyi III] (54).
Diğer ilaçlara dair pek az kanıt vardır. İV pamidronatın aksiyel ağrı ve fonksiyona yararı
[kanıt düzeyi III] bildirilmiştir, ancak periferik hastalığa olan etkisi değerlendirilerek
çalışma güçlendirilmemiştir. Bu sorulara cevap verecek daha ileri RKÇ’lere gerek vardır
(10).
14
Bu önerinin güçlülük düzeyi 7,80 ± 2,54’dür.
10. ASAS önerilerine göre konvansiyonel tedaviye rağmen hastalık aktivitesi süren
olgularda anti-TNF tedavi verilmelidir. Aksiyel tutulumlu hastalarda anti-TNF öncesi veya
birlikte DMARD kullanma zorunluluğunu destekleyen kanıt yoktur.
INF, ETA ve ADA kullanımına dair 1b düzeyinde kanıtlar vardır. Son kanıtlar anti-TNF
tedavi etkisinin 2 hafta kadar kısa olabilecek kadar hızlı başladığını, tedavi sürdürüldüğü
müddetçe devam ettiğini göstermektedir. Tedavi durdurulunca hastaların çoğunda relaps
gelişmektedir. İlacın tekrar başlanması güvenilir ve etkindir. AS’de MTX’in ilavesinin
yararına dair kanıt yoktur. Anti-TNF ilaçlar genellikle iyi tolere edilir. Anti-TNF ilaçların
uzun dönemli etkinlik ve güvenilirliklerine ilişkin yayınlar mevcuttur [kanıt düzeyi III].
Fakat halen optimal doz, tedavi süresi ve hastalık progresyonu üzerindeki etkisine ait
cevaplanmamış sorular vardır (26, 55-61). ASAS 2003’de anti-TNF kullanımına dair
konsensus raporu yayımlamış ve 2006 yılında güncellemiştir Son olarak ise aksiyel
spondilartropatilerde kullanımına ilişkin 2010 güncellemesi yayınlanmıştır. Anti-TNF ilaç
kullanımında bu öneriler kullanılmalıdır (62).
Özetle INF, ETA, ADA klinik olarak benzer etkinlikte bulunmuştur. Anti-TNF tedavilerin
geleneksel tedavilere göre çok etkin olduğu görülmüştür, ancak pahalıdırlar. Pahalı
olmakla birlikte, hastanın fonksiyonu ve üretkenliği devam ettiği için ekonomik olabilir.
Bunun için farmakoekonomik çalışmalar gerekir. Romatoid artrit, AS ve psoriatik artrit
hastalarında anti-TNF ilaçların (ETA, INF, ADA), Health Assessment Questionnaire
(HAQ) kullanılarak gerçek yaşamdaki
etkinlik ve maliyet analizleri yapılmıştır. HAQ
skorunun seçilme nedeni iş göremezlik, morbidite ve mortalitenin çok iyi bir prediktörü
olmasıdır. HAQ skorunun tedaviyle düştüğü ve bu düşmenin 3-5 yıl sürdüğü izlenmiştir.
HAQ skorunda minimal klinik önemi olan düşme için anti-TNF tedavi verilmesi gereken
hasta sayısı (the number needed to treat: NNT) 2 olarak bulunmuştur ve bu iyi ve yeterli
bir sonuç görünmektedir [kanıt düzeyi IIb] (63). Klinik yarar için ise NNT‘nin 1 ve 2
arasında olduğuna dair veriler vardır (55).
Golimumab AS tedavisinde kullanılan bir diğer anti-TNF ilaçtır (64) ancak henüz
ülkemizde ruhsatlı değildir.
Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,80 ± 1,61’dir.
15
11. Total kalça artroplastisi, refrakter ağrısı veya özürlülüğü olan ve radyolojik olarak
yapısal
hasarı
bulunan
hastalarda,
yaşa
bağlı
olmaksızın
düşünülmelidir.
Seçilmiş olgularda düzeltici osteotomi ve stabilizasyon işlemleri gibi spinal cerrahi
yöntemleri yararlı olabilir.
Kalça artroplastisine dair en iyi kanıt IV düzeyindedir. Prospektif kohortlarda ağrıda
rahatlama ve fonksiyonda düzelme izlenir. Revizyon oranını yaş ve cinsiyet belirlese de
fazla değildir. Heterotopik ossifikasyon gelişimi diğer hastalıklardan daha sık değildir. Bu
durum NSAİ kullanımına da bağlı olabilir. Uzman görüşü preoperatif NSAİ kesilmesine
gerek olmadığı şeklindedir, perioperatif kanamaya etkisi olmadığı bildirilmiştir. Sementli,
sementsiz protezlerin dayanıklılığı ve komplikasyonlar arasında fazla fark yoktur ancak
genç hastalarda daha sonraki revizyon daha kolay olduğu için genellikle sementsiz
protez tercih edilir (5). Yapılan yeni bir retrospektif analizde 92 sementsiz artroplastili
olguda 5. yılda devam oranı % 98,8, 8,5 yılda % 85,8 olarak izlenmiştir. Bu kohortta
heterotopik ossifikasyon % 13 olarak bildirilmiştir (26).
Kifoz, horizontal görme kaybı, ağrılı spinal psödoartroz veya Anderson lezyonu, ağrı ve
instabil spinal kırıklar gibi durumlarda, spinal stenoz, miyelopati, kauda ekuina sendromu
gibi nörolojik komplikasyonlarda spinal cerrahi gerekebilir (5). Bir başka çalışmada
torakolomber kifozu azaltmak için wedge osteotomi yapılan 20 hastada ortalama 17°
kifoz azalması izlenmiş ve 1 yılın sonunda 16 hastanın sonucu iyi, 4 hastanın ise orta
olarak bildirilmiştir (26).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,80± 2,11’dir.
12.Hastalığın seyri esnasında aniden gelişen ve doğrudan inflamasyona bağlanamayan
omurga ağrıları araştırılmalıdır.
Akut vertebra fraktürü varlığında omurga cerrahının değerlendirmesi ve görüşü mutlaka
alınmalıdır.
AS’nin bir diğer iyi bilinen komplikasyonu osteoporoz ve osteopenidir. Osteoporotik ve
füzyonlu vertebrada minör bir travmayla bile kolayca kırık gelişebilmektedir (19).
Vertebra kırıkları spinal deformiteyi artırır (hiperkifozis). Vertebra kırıklarına bağlı spinal
16
kord yaralanmaları da gelişebilir. Bununla birlikte çoğu hekim rutin uygulamada hastayı
bu açılardan değerlendirmemektedir (19). Bunların yanı sıra vertebra kırıklarında tanıda
çeşitli nedenlerle güçlükler yaşanır. İlki, her 3 veya 4 vertebra kırığından yalnızca bir
tanesinin tipik klinik semptom ve bulgulara sahip olmasıdır. Kaldı ki AS’lilerde akut ve
kronik sırt ağrısı sık olduğu için semptomatik klinik vertebra fraktürü bile gözden
kaçırılabilir. Ağrı hastalık aktivitesine bağlanıp ayırıcı tanıda kırık düşünülmeyebilir. İkinci
neden vertebra fraktürlerinin radyografilerde de sıklıkla gözden kaçabilmesidir. Üçüncü
neden AS’de vertebra gövde fraktürleri yanı sıra, postmenopozal OP’da nadir görülen
dorsal ark ve pedikül kırıkları da olabilmesidir ki bu kırıkların lokalizasyonları nedeniyle
tanıları da güçtür. Dördüncüsü; torasik bölgenin görüntüleme kalitesinin kosta ve
yumuşak dokular nedeniyle çoğunlukla düşük olması ve tarama çalışmalarında torokal
değil lumbar vertebralara ilişkin veriler bulunmasıdır. Bu nedenle tüm vertebra krıklarının
prevalans çalışmalarında
torasik bölge gözden kaçabilmektedir. Beşincisi; vertebra
kırığının tanımı konusunda görüş birliği oluşmaya başlamış olmakla birlikte, henüz
herkesçe kabul edilmiş bir altın standart olmayışıdır. Bu nedenle prevalans ve insidans
tanıma göre değişmektedir (65).
OP ve kırık yönünden riskli gruplarda (postmenpozal kadın, düşük vücut ağırlığı, kırık
öyküsü, annede kalça kırığı öyküsü, glukokortikoid kullanımı, immobilizasyon) ve AS’ye
özgül riskli gruplarda (yüksek hastalık aktivitesi, persistan hastalık aktivitesi, uzun süreli
hastalık, oksiput duvar mesafesi > 0, minimal bir travma sonrası persistan ağrı) vertebra
kırığı varlığı mutlaka akla getirilmelidir. Tanı ve tedavideki gecikmeleri önlemek için
persistan ağrı durumunda görüntüleme teknikleri endikedir (63). Akut vertebra kırığı
varsa daha önce de vurgulandığı gibi omurga cerrahının değerlendirmesi ve görüşü
mutlaka alınmalıdır. Kırıklar dışında, infeksiyonlar (vertebra ,disk, epidural bölge) ve
metastatik ve primer maligniteler ayırıcı tanıda akla gelmeli ve uygun laboaratuar ve
görüntüleme yöntemleri ile araştırılmalıdır (66).
Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,67± 2,26 ’dır.
Sonuç olarak bu kılavuzda temel olarak ASAS-EULAR önerileri alınmış ve bu önerilere
bazı küçük ilave ve değişiklikler yapılmıştır. Bu ilave ve değişikliklerin henüz yayınlanan
2010 güncellemesi ile örtüşmeler taşıması ve ayrışmalar içermemesi ve önerilerin
17
güçlülük düzeylerinin yeterli olması memnuniyet vericidir. Önerilerin yaygın olarak
kullanılmasını ümit ediyoruz.
KAYNAKLAR
1.Onen F, Akar S, Birlik M, Sari I, Khan MA, Gurler O et al (2008) Prevalence of
ankylosing spondylitis and related spondyloarthritides in an urban area of Izmir, Turkey.
J Rheumatol 35:305-309.
2. Bodur H, Ataman S, Bugdaycı DS , Rezvani A, Nas K, Uzunca K et al. Description of
the registry of patients with ankylosing spondylitis in Turkey: TRASD-IP. Türkiye
Romatizma Arastırma ve Savaş Derneği
Rheumatism)
Ankylosing
Spondylitis
[AS]
[TRASD] (Turkish League Against
Study
Group.
Rheumatol
Int
doi:
10.1007/s00296-010-1599-7.
3. Bodur H, Ataman Ş, Rezvani A, Buğdayci DS, Çevik R, Birtane M et al. Quality of Life
and related variables in patients with ankylosing spondylitis. Qual Life Research 2011
20 (4):543-9.
4.Zochling J, van der Heijde D, Dougados M, Braun J. Current evidence for the
management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the
ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis
2006 ; 65:423-32.
5. Zocling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis Jr JC, Dijmanks B
et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis.
Ann Rheum Dis 2006; 65: 442-52.
6.Kiltz U, van der Heijde D, Mielants H, Feldtkeller E, Braun J, on behalf of the
PARE/EULAR patient initiative group. ASAS/EULAR recommendations for the
management
of
ankylosing
spondylitis:the
patient
version.
Ann
Rheum
Dis
2009;68:1381-6.
18
7.Braun J, van den Berg R, Baraliakaos X, Boehm H, Burgos-Varas R, CollantesEstevez E et al. 2010
Update of the ASAS/EULAR recommendations for the
management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:896-904 .
8.EULAR REPORT EULAR standardised operating procedures for the elaboration,
evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the
EULAR standing commitees. Ann Rheum Dis 2004;63: 1172-1176.
9. Oxman AD, Guyatt GH. Validation of an index of the quality of review articles. J Clin
Epidemiol 1991; 44(1): 1271-1278.
10.Sidiropoulos PI, Hatemi G, Song IH, Avouac J, Collantes E, Hamuryudan V et
al.Evidence-based recommendations for the management of ankylosing spondylitis:
systematic literature search of the 3E Initiative in Rheumatology involving a broad panel
of experts and practising rheumatologists. Rheumatology 2008;47:355–361.
11.Stone MA, Pomeroy E, Keat A, Sengupta R, Hickey S, Dieppe P et al. Assessment of
the impact of flares in ankylosing spondylitis disease activity using the Flare Ilustration.
Rheumatology 2008; 47:1213-18.
12.Rudwaleit M, Schwarzlose S, Hilgert ES, Listing J, Braun J, Sieper J.
Resonance Imaging (MRI) in Predicting a Major Clinical Response
Magnetic
to Anti- TNF-
Treatment in Ankylosing Spondylitis. Ann Rheum Dis 2008 ; 67(9):1276-81
13. Lord PAC, Farragher TM, Lunt M, Watson KD, Symmons DPM, Hyrich KL on
behalf of the BSR Biologics Register Predictors of response to anti-TNF therapy in
ankylosing spondylitis: results from the British Society for Rheumatology Biologics
Register Rheumatology 2010;49:563–570.
14. Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, Cortina EL, Sieper J, Kron M,
Carcereri-De-Prati R, Kupper H, Kary S.
Effectiveness, safety, and predictors of good
clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing
spondylitis. J Rheumatol 2009;36 (4): 801-808.
15.Elewaut D, Matucci-Cerini M. Treatment of ankylosing spondylitis and extra-articular
manifestations in everyday rheumatology practice. Rheumatology 2009;48: 1029-1035.
16.Braun J, Baraliakos X, Listing J, Sieper J. Decreased incidence of anterior uveitis
treated with the anti-tumour necrosis agents infliximab and etanercept. Arhritis Rheum
2005;52: 2247-51.
19
17. Guignard S, Gossec L, Salliot Cet al. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in
reducing uveitis flares in patients with spondyloarthropathy:a retrospective study . Ann
Rheum Dis 2005 2006;65: 1631-4.
18.Braun J, Baraliakos X, Listing Jet al. Differences in the incidence of flares or new
onset of inflammatory bowel disease in patients with ankylosing spondylitis exposed to
therapy with anti-tumour necrosis factor alpha agents. Arthritis Rheum 2007; 57: 639-47.
19.Magrey M, Khan MA. Osteoporosis in ankylosing spondylitis. Curr Rheumatol Rep
2010;12:332-336.
20.Vistanan S, van der Heijde D, Deodhar A, Wagner C, Baker DG et al. Effects of
infliximab on markers of inflammation and bone turnover and associations with bone
mineral density in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68: 175182.
21. Zeidler H, Amor B. The Assessment in Spondylarthritis International Society (ASAS)
classification criteria for peripheral spondylarthritis and spondylarthritis in general :the
spondylarthritis
concept
in
progress
Ann
Rheum
Dis
2011;70:1-3
doi:10.1136/ard.2010.135889).
22. Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, Brandt J,
Braun J, Burgos-Vargas R,
Dougados M, Hermann K-G, Landewe´ R, Maksymowych W, van der Heijde D The
Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to
assess Spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68;ii1-ii44.
23.Lukas C, Landewe R, Sieper J, Dougados M, Davis J, Braun J et al. Development of
an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing. Ann
Rheum Dis 2009;68; 18-24.
24.Van der Heijde D, Lie E, Kvien TK, Sieper J, Van den Bosch ,Listing J, Braun J et al .
ASDAS, a high discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with
ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68: 1811-1818.
25.Pedersen SJ, Sorensen IJ, Hermann KGA, Madesn OR, Tvede N, Hansen MS et al.
Responsiveness of the Ankylosing Spondylitis disease activity score (ASDAS) and
clinical and MRI measures of disease activity in a 1-year follow-up study of patients with
axial spondyloarthritis treated with tumour necrosis factor α inhibitors. Ann Rheum Dis
2010;69: 1065-1071.
20
26..Braun
J,
Baraliakos
X.
Treatment
of
ankylosing
spondylitis
and
other
spondyloarthropathies. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 324-334.
27.Vliet Vlieland TPM, Li LC. Rehabilitation in rheumatoid arthritis and ankylosing
spondylitis: diffrences an similarities. Clin Exp Rheumatol 2009;27 (4 Suppl 55) s171--8.
28. Barlow JH, Barefoot J.Group education for people with arthritis. Patient Educ Couns
1996;27: 257-67.
29. Krauth C, Rieger J, Bonisch A, Ehl-Ebrach-König I.Cost and benefits of an educati
on program for patients with ankylosing spondylitis as part of an inpatient rehabilitation
program-Study design and first results. Z Rheumatol 2003;62 (Suppl.2):II/14-II/16.
30. Foster G, Taylor SJ, Eldridge S, Ramsay J, Griffiths CJ. Self- management
education programmes by lay leaders for people with chronic conditions. The Cochrane
Collaboration Database Syt Rev 2007 Oct 17;(4):CD005108.
31. Kaya T, Atıcı Öztürk P, Göksel Karatepe A, Günaydın R. Impact of peer-led
education on quality of life and knowledge about disease in patients with ankylosing
spondylitis. Rheumatology (2011) 50(suppl 2): ii2 doi:10.1093/rheumatology/ker093
32.Dagfinrud H, Kvien TK, Hagen KB. Physiotherapy interventions for ankylosing
spondylitis. Cochrane Database Syt Rev 2008 issue 1.
33. Durmuş D, Alaylı G, Uzun O, Tander B, Cantürk F, Bek Y, Erkan L. Effect of two
exercise interventions on pulmonary functions in the patients with ankylosing spondylitis.
Joint Bone Spine 2009;76:150-155.
34. Karapolat S, Eyigör S, Zoghi M, Akkoç Y, Kirazlı y, Keser G. Are swimming or
aerobic exercise better than conventional exercise in ankylosing spondylitis patients ? A
randomized controlled study. Eur J Phys Rehabil Med 2009;45: 449-57.
35. Widberg K, Karimi H, Halfstrom I. Self and manual mobilization improves spine
mobility in men with ankylosing spondylitis- a randomized study. Clin Rehabil
2009;23(7): 599-608.
36.Yurtkuran M, Ay A, Karakoç Y: Improvement of the clinical outcome in ankylosing
spondylitis by balneotherapy. Joint Bone Spine 2005;72: 303-308)
21
37.Altan L, Bingöl U, Aslan M, Yurtkuran M. The effect of balneotherapy on patients with
ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol 2006; 35(4): 283-9.
38.Falagas
ME,
Zarkadoulia
E,
Rafailidis
PI.
The
therapeutic
effect
of
balneotherapy:evaluation of the evidence from randomised controlled trials. Int J Clin
Pract 2009; 63(7): 1068-1084.
39. Oosterveld FG, Rasker JJ, Floors M, Landkroon R, van Rennes, Zwijnenberg J et al.
Infrared sauna in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Clin
Rheumatol 2009;28:29-34.
40.Gürçay E, Yüzer S,Ekşioğlu E, Bal A, Çakçı A. Stanger bath therapy for ankylosing
spondylitis: illusion or reality? Clin Rheumatol 2008;27: 913-7.
41.Spadaro A, De Luca T, Massimiani MP, Ceccarelli F, Riccieri V, Valesini G.
Occupational therapy in ankylosing spondylitis:short-term prospective study in patients
treated with ant,-TNF-alpha drugs. Joint Bone Spine 2008;75: 29-33.
42. Song IH, Poddubnyy A,Rudwaleit M, Sieper J. Benefits and risks of ankylosing
spondylitis treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum
2008;58(4): 929-938.
43. Sieper J. Can structurel damage be prevented in ankylosing spondylitis. Curr Opin
Rheumatol 2009; 21: 335-339.
44. Poddubnyy D, Song IH, Sieper J. A systematic comparison of rheumatoid arthritis
and ankylosing spondylitis:non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol
2009; 29:s148-s151.
45.Wanders A, van der Heijde D, Landewe R, Behier J-M, Calin A, Olivieri I, Zeidler H,
Dougadus M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in
patients with ankylosing spondylitis Arthritis Rheum 2005;52(6): 1756-1765.
46.Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E. Opioids for chronic noncancer
pain: a meta-analysis of effectiveness and side effects. CMAJ 2006; 174(11): 15891593.
47.Spies CM, Burmester GR, Buttgereit F. Analyses of similarities and differences in
glucocorticoid therapy between rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis-a
systematic comparison. Clin Exp Rheumatol 2009;27 (4 Suppl 55) s152-8.
22
48.Haibel H, Specker
C. Disease –modifying anti rheumatic drugs in rheumatoid
arthritis and ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2009;27 (4 Suppl 55) s 159-163.
49. Chen J, Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2005, Issue 2.
50.J Braun, J Zochling, X Baraliakos, R Alten, G Burmester, K Grasedyck, J Brandt, H
Haibel, M Hammer, A Krause, F Mielke, H-P Tony, W Ebner, B Gömör, J Hermann, H
Zeidler, E Beck, M Baumgaertner, J Sieper. Efficacy of sulfasalazine in patients with
inflammatory back pain due to undifferentiated spondyloarthritis and early ankylosing
spondylitis: a multicentre randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2006;65: 11471153.
51. Kabasakal Y, Kitapçıoğlu G, Yargucu F, Taylan A, Argın M, Gümüşdiş G. Efficacy of
SLZ and MTX ( alone or combination) on the treatment of active sacroiliitis in early AS.
Rheumatol Int 2009; 29:1523-1527.
52. Benitez- Del-Castillo JM, Garcia-Sanchez J, Iradier T, Banares A. One randomised
controlled trial (RCT) was retrieved showing that sulfasalazine reduces the occurrence
of recurrent acute anterior Uveitis in patients with AS Sulfasalazine in the prevention of
anterior uveitis associated with ankylosing spondylitis. Eye 2000; 14 ( Pt 3A): 340-3.
53. H Haibel, H C Brandt, I H Song, A Brandt, J Listing, M Rudwaleit, J Sieper. No
efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis: a 16-week openlabel trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2007;66:419-421.
54. Haibel, M Rudwaleit, J Braun, J Sieper. Six months open label trial of leflunomide in
active ankylosing spondylitis Annals of the Rheumatic Diseases 2005;64:124-126.
55. Goh L, Samantha A. A systematic medline analysis of therapeutic approaches in
ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2009;29: 1123-1135.
56.Braun J, Baraliakos X, Listing J, Fritz C, Alten R, Burmester G et al. Persistent
clinical efficacy and safety of anti-TNFα therapy with infliximab in patients with
ankylosing spondylitis over 5 years-evidence for different types of response. Ann Rheum
Dis 2008;67: 340-345.
23
57.Saougou I,Markatseli TE, Voulgari PV, Drosos AA. Maintained clinical response of
infliximab treatment in ankylosing spondylitis: A 6-year long-term study. Joint Bone
Spine 2010 ;77(4): 325–329.
58. Davis JC, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz RM et al.
Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing
spondylitis. Ann Rheum Dis 2008;67:346-325.
59. Martín-Mola E, Sieper J, Leirisalo-Repo M, Dijkmans B.A.C, Vlahos B, Pedersen R,
Koenig AS, Freundlich B. Sustained efficacy and safety, including patient-reported
outcomes, with etanercept treatment over 5 years in patients with ankylosing spondylitis.
Clini Exp Rheumatol 2010; 28: 238-245.
60. Van der Heijde D, A Kivitz, M H. Schiff, J Sieper, B A. C. Dijkmans, J Braun, M
Dougados, J D Reveille, R L Wong, H Kupper, J C Davis, Jr,
Group. Efficacy and Safety of Adalimumab in Patients With
for the ATLAS Study
Ankylosing Spondylitis
Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis
Rheum 2006; 54(7): 2136-2146.
61. Van der Heijde DM, Revicki DA, Gooch KL, Wong RL, Kupper H, Harnam N,
Thompson C, Sieper J for the ATLAS Study Group. Physical function, disease activity,
and health-related quality-of-life outcomes after 3 years of adalimumab treatment in
patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther 2009, 11:R124 (doi:10.
1186/ar2790).
62. Van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, Dougados M, Vargas-Burgos R,
Landewe R et al. 2010 Update of international ASAS recommendations for the use of
anti- TNF-agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:905908.
63. Barra L, Pope J, Payne M. Real-World Anti-Tumor necrosis factor treatment in
rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: Cost –efffectiveness
based on number needed to treat to improve health assesment questionnaire. J
Rheumatol 2009;36: 1421-8.
64. Furst DE, Keystone EC, Braun J, Breedveld FC, Burmester GR, De Benedetti
F. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic
diseases, 2010. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 1):i2–i36.
24
65. Geusens P, Vosse D, van der Linden S. Osteoporosis and vertebral fractures in
ankylosing spondylitis. Current Opin Rheumatol 2007;19: 335-339.
66. Bradley, Jr. WG. ACR Appropriateness Criteria Low Back Pain. AJRN
2007;28:990-992
Tablo 1. Kanıt hiyerarşisi
Kanıt grubu
I.a. Randomize kontrollü çalışmaların metaanalizleri
I b. Randomize kontrollü
çalışmalar
II a. Randomize olmayan kontrollü çalışmalar
II b. Yarı deneysel çalışmalar
III.Deneysel olmayan tanımlayıcı
çalışmalar;
örneğin karşılaştırma, korelasyon ya da vakakontrol çalışmaları
IV. Uzman görüşü ve klinik deneyimler
25
Tablo 2. TRASD Ankilozan Spondilit Ulusal Tedavi Önerileri
1. Tedavi, hastanın özelliklerine göre planlanmalıdır. Bu planlama;
• Hastalığın mevcut belirti ve bulguları (aksiyel, periferik, entezal, ekstraartikuler tutulum)
• Semptom ve klinik bulgular ve prognostik göstergelerin düzeyi (hastalık aktivitesi/ inflamasyon, ağrı,
işlevsellik, aktivite ve katılımın kısıtlanması, yapısal hasar, kalça tutulumu ve spinal deformiteler)
• Demografik ve tıbbi ozellikler (yaş, cinsiyet, eşlik eden hastalıklar, diğer ilaclar)
• Hastanın istek ve beklentileri dikkate alınarak yapılmalıdır.
2. Eklem dışı tutulumlar, ilgili uzmanlık alanları ile işbirliği içinde izlenmeli ve tedavi edilmelidir.
3. Hasta izlemi, klinik tablo ve ASAS çekirdek seti dikkate alınarak, hastanın öyküsünü, klinik
parametreleri, laboratuvar testleri ve görüntüleme bulgularını içermelidir. İzlem sıklığına, hastalığın ve
semptomların şiddetine ve ilaç tedavisine göre karar verilmelidir.
4. Ankilozan Spondilit’in ideal tedavisi için farmakolojik ve nonfarmakolojik yöntemler birlikte
uygulanmalıdır.
5. Nonfarmakolojik tedavi yaklaşımları; başta hasta eğitimi ve düzenli egzersiz programı (yer ve su içi
egzersizleri) olmak üzere balneoterapi ve spa terapisi, fizik tedavi modaliteleri, iş ve uğraşı tedavisini
içerir.
• Hasta dernekleri ve yardım grupları yararlı olabilir.
6. Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİ) ağrı ve tutukluğu gidermede ilk basamaktır.
• Gastrointestinal yan etki yönünden daha yüksek risk taşıyan hastalarda, NSAİ ve
gastroprotektif ajan kombinasyonu veya selektif COX-II inhibitörü verilebilir.
7. Ağrı kontrolünde, NSAİ’lerin yetersiz, kontrendike olduğu veya iyi tolere edilemediği durumlarda,
parasetamol ve opioidler gibi analjezikler düşünülebilir.
8. Lokal inflamasyon bölgelerine kortikosteroid injeksiyonu yapılabilir. Aksiyel hastalıkta sistemik
steroidlerin kullanımına dair yeterli kanıt yoktur.
9. Hastalık modifiye edici ajanların (sulfasalazin: SSZ, metotreksat: MTX dahil) aksiyel hastalığa
etkisine dair kanıt yoktur. Sulfasalazin periferal artritte kullanılabilir.
10. ASAS önerilerine göre konvansiyonel tedaviye rağmen hastalık aktivitesi süren olgularda antiTNF tedavi verilmelidir. Aksiyel tutulumlu hastalarda anti-TNF öncesi veya birlikte DMARD kullanma
zorunluluğunu destekleyen kanıt yoktur.
11. Total kalça artroplastisi, refrakter ağrısı veya özürlülüğü olan ve radyolojik olarak yapısal hasarı
bulunan hastalarda, yaşa bağlı olmaksızın düşünülmelidir. Seçilmiş olgularda düzeltici osteotomi ve
stabilizasyon işlemleri gibi spinal cerrahi yöntemleri yararlı olabilir.
12. Hastalığın seyri esnasında aniden gelişen ve doğrudan inflamasyona bağlanamayan omurga
ağrıları araştırılmalıdır. Akut vertebra fraktürü varlığında omurga cerrahının değerlendirmesi ve
görüşü mutlaka alınmalıdır.
ASAS: Spondilartrit Uluslarası Değerlendirme Topluluğu ( The ASsessment in Ankylosing Spondylitis
International Society);
COX: Siklooksijenaz ; DMARD:Hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç ( Disease
26
modifying anti-rheumatic drug); NSAİ: Non-steroidal anti-inflamatuar ilaç; TNF: Tümör nekroz faktör
Tablo 3. ASAS çekirdek set (22).
Alan
Yöntem
Fonksiyon
BASFI
Ağrı
NRS/VAS (geçen hafta / omurga / gece AS’ye bağlı)
NRS/VAS (geçen hafta / omurga / AS’ye bağlı)
Spinal mobilite
Göğüs ekspansiyonu
Modifiye Schober
Oksiput duvar
Servikal rotasyon
Lateral spinal fleksiyon veya BASMI
Hasta global
NRS/VAS ( global hastalık aktivitesi geçen hafta )
Periferik eklemler
Şiş eklem sayısı ( 44-eklem sayısı)
ve entezis bölgeleri
MASES, San Fransisco ve Berlin gibi geçerli entesit skorları
Spinal X-ray
Lateral lomber ve lateral servikal grafi
Tutukluk
NRS/VAS (sabah tutukluğunun süresi/ omurga / geçen hafta)
Akut faz cevabı
C-reaktif protein (CRP) veya eritrosit sedimentasyon hızı
(ESH)
Halsizlik
BASDAI halsizlik sorusu
AS: Ankilozan Spondilit, BASDAI: Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi,
BASFI: Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeks, BASMI: Bath Ankilozan Spondilit
Metroloji İndeksi, MASES: Maastrich Ankilozan Spondilit Entesit Skoru, NRS: Numerik
değerlendirme (rating) skalası 0-10, VAS: Visual analog skala 0-100.
27
Tablo 4. AS hastalık aktivite skoru (22)
ASDASCRP: 0.121 X toplam bel ağrısı + 0.110 X hastanın global değerlendirmesi +
0.073 X periferal ağrı/şişme + 0.058 X sabah tutukluğu süresi + 0.579 X Ln(CRP+1)
ASDASESH: 0.113 X hastanın global değerlendirmesi + 0.293 X √ESR + 0.086 x
periferal ağrı/şişme + 0.069 X sabah tutukluğu süresi + 0.079 X toplam bel ağrısı
ASDASCRP tercih edilir, fakat ASDASESH de CRP verisi bulunmadığında kullanılabilir
(CRP, mg/litre; tüm hasta değerlendirmeleri 10cmlik skala üzerindedir).
Tablo 5. Nonfarmakolojik yöntemlere ilişkin araştırmaların kanıt grupları
Yöntem
Kanıt Grubu
Fiziksel aktivite, egzersizler (yer ve su içi)
Ia
Balneoterapi ve spa terapisi
Ia
Elektro-fiziksel modaliteler
Stangerbath (Diadinamik akım)
Ib
İnfraruj sauna
III
Hasta eğitimi
Ia
Uğraşı tedavisi
Ib
Hasta dernekleri, yardım grupları
IV
28